Vacuna vph dr santos

Prevención Primaria Cáncer de CérvixVacunas VPH profilácticas

Dr. Carlos Santos OrtizGinecólogo Oncólogo

Instituto Enfermedades Neoplásicas

Abril 2012

Profesor Harald zur Hausen

Vacunas VPH profilácticas

Agenda

Estructura , composición y mecanismoEstudios pivotalesInmunogenicidadEficaciaPuente inmunogénicoProtección cruzadaSeguridadImpacto en salud públicaConclusiones

HISTORIA NATURAL DEL CÁNCER CERVICAL

EpitelioNormal

NIC2

Meses Décadas1-15 Años

LEI BG LEI AG

INFECCIÓN PERSISTENTE

CribadoTratamiento

CIN = Cervical Intraepithelial NeoplasiaSIL= Squamous Intraepithelial Lesion

NIC1 NIC3/CISInfección VPH

Inicio actividad sexual

Carcinomainvasor80%

20%

Prevención primaria

Virus papilloma humano - VPH

Número: > 150 tipos

Pequeño - 55kD

Doble cadena ADN

8.000 pb

SM Nicolau

Infección VPH

Epidemiología del Cáncer de Cérvix en el Perú: Importancia de su Prevención

Dr. Carlos Santos

VPH y Cáncer de Cérvix, Lima

Santos y col. Br J Ca, 85 (7), 966 2001

VPH+

Casos 198 94.9%

Controles 196 17.7%

> 120 TIPOS DE PVH

Epidermodisplasia verruciforme

Clasificación del PVH

PVH 3, 4, 5a, 5b, 8-10, 12, 14, 15, 17, 19-21, 23-26, 36-38, 47 e 50

Tipo No genitalPVH 1, 2, 3, 4, 10, 28, 41

Tipo Genital (> de 40 tipos) PVH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 66

VPH - Riesgo

BAJO = 6 - 11 - 40 - 42 - 43 - 44(12) 54 - 61 - 70 - 72 - 81 - CP6108

ALTO = 16 - 18 - 31 - 33 - 35 - 39 (15) 51 - 52 - 56 - 58 - 59 - 68 - 73 – 82

Prob. AR = 26 - 53 - 66(3)

Muñoz y Col

Virus PVH

VLPPartícula similar a

virus

cápside

L2

L1

cápside

L1Producción de vacunas a partir de partículas L1

purificadas de VLP

Bivalente Tetravalente

16,18 6,11,16,18

Virus PVH normal

PRODUCCIÓN DE VACUNAS

Partículas virales sintéticas

genéticamente diseñado en vector Baculovirus

expresadascélulas Hi-5 .

partículas semejantes a VPHno infecciosas

VirusPapiloma

Humano

Gene L1 càpside viral

Proteìna L1 extraìda enforma de pentàmero

subunidad de la càpsidei.e.capsòmeros.

Capsomerosse ensamblan en partìculas

semejante a virus(VLP)

Sistema de Expresión de VLP-L1

+ Sal Aluminio(Hidroxifosfato sulfato

de aluminio amorfo [AAHS])

VPH 16 VLPs VPH 18 VLPs VPH 6 VLPs VPH 11 VLPs

Antígenos

+VPH 16 VLPs VPH 18 VLPs

Antígenos AS04 adyuvante

AS04 – contenido en vacuna

AAHS-contenido en vacuna

Adyuvante

+Sal Aluminio(Al(OH)3)

MPLInmuno-

estimulante

Cervarix™

Gardasil®

CervarixTM es una marca del grupo de compañías GlaxoSmithKline.

Gardasil® es una marca registrada de Merck & Co. Inc.

Composición de Cervarix™ y Gardasil®

Epidemiología del Cáncer de Cérvix en el Perú: Importancia de su Prevención

Dr. Carlos Santos

Santos y col. Br J Ca, 85 (7), 966 2001

PVH y Cáncer Cervical, Lima

•16 = 59.1%•18 = 13.4%•Total = 72.5%

TIPOS DE PVH

Inmunorespuesta a las Vacunas VPH: Mecanismo Propuesto1–5

1. Stanley M. Vaccine. 2005 [Epub ahead of print]. 2. Batista FD, Neuberger MS. EMBO Journal. 2000;19:513–520. 3. Tyring SK. Curr Ther Res. 2000;61:584–596. 4. Roden RB, Hubbert NL, Kirnbauer R, et al. J Virol. 1996;70:3298–3301. 5. Chen XS, Garcea RL, Goldberg I, et al. MolCell. 2000;5:557–567.

PPVsen vacunas

Célula Bvirgen

Célula Plasmática

AnticuerposAnti HPV

Célula BMemoria

Célula TSostenedora

AnticuerposUnido a virus

FagocitosVirus eliminado

Anticuerpos - prevención Infección HPV

Y

El cuerpo fabrica anticuerpos contra PPVs

3 inyecciones

PPVs

Y

Y

Virus Infeccioso

Virus no infeccioso

YY

Unión de anticuerpos

Cómo trabaja la vacuna PPV?


Agenda


Medición de Respuesta a las Vacunas

1. Farrington CP et al. Mol Biotechnol 2001;17:43-58. 2. Clemens J et al. JAMA 1996;275:390-397. 3. World Health Organization Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines to Assure the Quality, Safety and Efficacy of Recombinant Human Papillomavirus Virus-Like Particle Vaccines. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2006. 4. Pagliusi SR et al. Vaccine 2004;23:569-578. 5. Gourley TS et al. Semin Immunol 2004;16:323-333. 6. Crotty S et al. J Immunol 2003;171:4969-4973. 7. Banatvala J et al. Vaccine 2001;19:877-885.

La capacidad de montar una respuesta inmune especifica y mas rápida en un encuentro posterior con el antigeno5

Memoria inmune sugiere que la vacuna protegerá contra el patógeno específico por un periodo de tiempo prolongado5,6

Objetivo de la vacunación contra los patógenos que confieren riesgo a largo plazo de infección y enfermedad7

Medida a través del seguimiento a largo plazo de las cohortes vacunadas*,3

Uno de los primeros pasos en el desarrollo de vacunas1

Utiliza la serología para medir la seroconversión y títulos de anticuerpos frente a antígeno(s) de la vacuna 1

Inmunogenicidad (Respuesta deanticuerpos)

Memoria Inmune(Respuesta

Anamnésica)

Protección de la

enfermedad a largo plazoEficacia y

Seguridad

Medidas clínicamente relevantes de la respuesta a la vacuna2-4

La prevención de enfermedades es el objetivo final de la vacunación contra cualquier patogeno2

*En ausencia de un correlato inmune de protección a largo plazo3

41

• Fase I : 300 sujetos: vacunas monovalentes– Inmunogenicidad y tolerabilidad de diversas dosis de vacunas monovalentes

• Fase II : 3.500 sujetos (incluye, 506 niñas y 508 niños). – Demostración preliminar de la eficacia con la vacuna monovalente contra VPH 16– Estudio de dosis de la vacuna tetravalente (con seguimiento de la eficacia)

• Fase III : >25.000 sujetos – Eficacia de la vacuna tetravalente frente a incidencia genotipo específica de

• CIN 2/3+• CIN 1 • Verrugas genitales

Programa clínico vacuna tetravalente

2001 20102005 2006 2007 2008 20092002 2003 2004

Estudio HPV-001(estudio de eficaciaprimaria)N = 1,113

5.5 años de seguimiento3

4.5 años de seguimiento2

Estudio HPV-007(seguimiento extendido del estudio de eficiacia primaria)N = 776

HPV-023 (seguimientoextendido adicional en una subpoblación hasta9.5 años)N = 433

27 meses de seguimiento1

Estudio de eficacia HPV-015 en mujeresadultas (26–45 años)

Estudio HPV-008 (estudio de eficacia 18–25 años)N = 18,644

Análisis interino14.8 meses (post dosis 1)7

Seguimientoextendido(HPV-027)

Análisis final34.9 meses(post dosis 1)8

1. Harper D, et al. Lancet 2004; 364:1757–1765; 2. Harper D, et al. Lancet 2006; 367:1247–1255; 3. Gall S, et al. AACR 2007; Abstract; 4. Harper D, et al. SGO 2008; Abstract; 5. GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Lancet 2009; 374:

1975–1985; 6. Carvalho ND, et al. IPvC 2009; Abstract; 7. Paavonen J, et al. Lancet 2007; 369:2161-2170; 8.Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314; 9. Carvalho ND, et al. ESGO 2009; Abstract.

2. Rotrlli-Martins, et al, ESPID, 2010, Abstract

CervarixTM: estudios clínicos clave de eficacia

Seguimiento7.3 años6,9

AnálisisFinal a los6.4 años4,5

Seguimiento8.4 años10


Agenda


VPH Evade el Sistema inmune1-4

1.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13, 2.Tindle, Nat Rev Cancer 2002; 2, 59, 3.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 4. Stanley M. VPH Today 2007; 11: 1-16

Infección local.1-4

Infecta el epitelio a través de micro lesiones1-4No viremia

Entra célula epitelial basal, integra DNA en célula hospedera.1-

Replica en células y permanece intraepitelial1-4Inmunosupresión local.1-4

Usa ciclo de vida natural de las céls epiteliales para liberar nuevos viruses.1-4 No causa muerte celular.1-4No inflamación, no atracción células inmunes

Pobre exposición a células presentadoras de antígeno

VPH 18TGM, EL.U/ml

VPH 16TGM, EL.U/ml

Vacuna contra VPH oncogénico con adyuvante AS04 : niveles altos y sostenidos de anticuerpos contra los VPHs 16/18* hasta 8.4 años

> 11-veces mayor que la infección

natural

> 10-veces mayor que la infección

natural

100% seropositividad

100% seropositividad

Meses tras la1er dosis

Meses tras la1er dosis

Adaptado de Roteli-Martins CM, et al. ESPID 2010; Presentación oral. Data on file: GSKBio_WWMA_DoF051_1_2010.

Niveles de Acs tras la infección natural

=

PRE = pre-vacunación; * Por ELISA.

VPH-023VPH-007VPH-001

1

1000

100

10

10000

PRE [M51-M56]

[M7] [M12] [M18] [M33-M38]

[M39-M44]

[M45-M50]

[M57-M62]

[M63-M68]

[M69-M74]

[M75-M76]

[M77-M82]

[M83-M88]

[M89-M94]

[M95-M101]

1

1000

100

10

10000

PRE [M51-M56]

[M7] [M12] [M18] [M33-M38]

[M39-M44]

[M45-M50]

[M57-M62]

[M63-M68]

[M69-M74]

[M75-M76]

[M77-M82]

[M83-M88]

[M89-M94]

[M95-M101]

* Los niveles de anticuerpos divulgados adelante son medidos por distintos métodos y en estudios separados para Cervarix® y Gardasil® y por lo tanto no pueden ser comparados directamente

10,000

1,000

100

10Seru

m c

LIA

GM

T (m

MU

/ml)

(Esc

ala

log 1

0)

6054363024181276320 1* * * vacunación

Gardasil®

Infección natural

Nivel del anticuerpo más alto que el de la infección natural

10,000

1,000

100

10Seru

m c

LIA

GM

T (m

MU

/ml)

Esca

la (l

arga

)

6054363024181276320 1

meses

* * * vacunación

Nivel del anticuerpo similar al nivel de la

infección natural

Hasta 65% a los 5 años

VPH 16

VPH 18

¿Cómo se comparan los niveles de anticuerpos con Gardasil® con los generados a la infección natural?

Gardasil®

Infección natural

Gardasil® Fase II estudio hasta 5 años

Adaptado de Olsson SE, et al. Vaccine 2007; 25:4931–4939; Villa LL, et al. Vaccine 2006; 24:5571–5583.

Cervarix® es una marca del grupo de compañías GlaxoSmithKline.Gardasil® es una marca registrada de Merck & Co. Inc.


Agenda


Indicador Tiempo

Infección 3 años

NIC - B G 5 - 10 años

NIC - A G 5 - 12 años

Cáncer 12 - 30 años

VPH - VACUNAS

Future I / II - Gardasil:La eficacia contra las enfermedades causadas por el VPH 6/11/16/18

ATP TVC-naïve* ITT

NIC 2 100%CI 88.7 – 99.6

100%CI 91.9 – 100

54.8%CI 40.8 – 65.7

NIC 3 96.8%CI 88.1 – 99.6

100%CI 90.5 – 100

45.3%CI 29.8 – 57.6

NIV / NIVa2/3

100%CI 82.6 – 100

95.4%CI 71.5 – 99.9

78.5%CI 55.2 – 90.8

Verruga genital No reportada 96.4%CI 91.4 – 98.9

79.5%CI 73.0 – 84.6

* Seronegativas a 6/11/16/18, ADN negativo 6/11/16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59

Kjaer et al Cancer Prev Res 2009; 2:868 and Munoz et al JNCI; 102:325

Seguimiento medio de 3.6 años

Cervarix™: desempeño de la vacuna frente a VPH 16/18 hasta 8.4 años

* Esta eficacia inicial no tuvo el poder de calcular la eficacia vacunal contra NIC confirmada histopatológicamenteN = número de sujetos incluidos en cada grupo, análisis ITT

En una subcohorte de 436 mujeres brasileñas seguidas por 8.4 años :– Infección incidente continua en el grupo control (n = 5), ninguna en el grupovacunal6

– No nuevos casos de NIC2+ relacionado a VPH 16 o 18 en ambos grupos6

NIC2+ relacionados a

VPH 16/18

Casos en Vacunados

(N)

Casos en Control (N)

Eficacia Vacunal

% 95% CI

Estudio de Eficacia Inicial 2.3 años1 0 (560) 3 (553) NA* NA*

Análisis combinado del estudio de eficiacia inicial y seguimiento extendido

4.5 años2 0 (481) 5 (470) 100 < 0–100

5.5 años3 0 (481) 7 (470) 100 32.7–100

6.4 años4,5 0 (481) 9 (470) 100 51.3–100

1. Harper D, et al. Lancet 2004; 364:1757–1765; 2. Harper D, et al. Lancet 2006; 367:1247–1255; 3. Gall S, et al. AACR 2007; Abstract; 4. Harper D, et al. SGO2008; Abstract; 5. GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Lancet 2009; 374:1975–1985; 6. Data on File: GSKBio_WWMA_DoF053_1_2010.

Eficacia vacunal contra NIC2+ de VPH 16/18 (PATRICIA)

CTV-naïveSe aproxima a mujeres

jóvenes antes del debut sexual :

≥ 1 dosis

Paavonen J, et al. IPvC 2010; Poster P-689; McKeage K and Romanowski B. Drugs 2011; 71:465–468.

Análisis de fin de estudioPunto final para VPH 16/18 Casos en

GrupoVacunal

N = 5,466

Casos en GrupoControl

N = 5,452

Eficacia, %

95% CI Valor de p

NIC2+(Análisis pre - especificado) 1 97 99.0 94.2–100 < 0.0001

NIC2+ (TAA) 1 93 98.9 93.9–100 < 0.0001

• TAA : el algoritmo asigna al tipo de VPH más relacionado a ser responsable de la lesión (tipo de VPH tenía que ser detectado ≥ 1 de las 2 muestras de citología precedentes, en adición a la detección en la lesión)

ATP-E = de acuerdo a protocolo para eficacia; NIC = neoplasia intraepitelial cervical ; TAA = algoritmo de asignación de tipo


Agenda


15-25 a10-14 a

HPV-16 y 18 TGMs (Mes 7)

TGM

(UE/

ml)

0

2000

4000

6000

8000

10000

HPV- 180

5000

10000

15000

20000

25000

HPV- 16

HPV-16 HPV-18

Puente Inmune 10‐14 años (VPH‐012)

TGMs en ♀10-14a >2-veces mayores vs 15-25a de edadPerfil de seguridad similar en ♀10-14a vs 15-25a de edad

Dubin et al, ICAAC 2005

TGM

(UE/

ml)

Estudio Eficacia en Mujeres 15–25 años: Títulos Altos de Anticuerpos hasta por 6.4 años.

Equivalencia Entre Mujeres 26–55 añosy Mujeres 15–25 años.

Harper D et al. Lancet 2006;367:1247–1255; Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14–18, 2007; Harper DM, Dubin G. ESGO, Berlin, Germany, October 28 - November 1, 2007, Late breaker Abstract, Wheeler CM, et al. ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008; Poster Abstract 698, Schwarz TF, Descamps D. EUROGIN, Monte Carlo, Monaco, October 4 - 6, 2007; Abstract SS2-3, Schwarz TF, Dubin G. J Clin Oncol 2007; 25 (18S): 3007

Anti-HPV-16 IgG

Tiempo seguimiento (meses)

Anti-HPV-18 IgG

Tiempo seguimiento (meses)

1,000

100

10

1

10,000

70 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68

TGM

(EU

/ml)

69-74 75-76

≥8-veces mayor infección natural

TGM

(EU

/ml) 1,000

100

10

1

10,000

70 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69-74 75-76

≥8-veces mayor infección natural

Eficacia contra infección persistente, NIC, NIC 2/3 + y lesiones glandulares debidas a VPH 6/11/16/18. Mujeres 24 a 45 años

32

Infección persistente NIC LG

90% Reducción

(95% CI: 79.3, 95.4) 94% Reducción

(95% CI: 62.5, 99.9)100%

Reducción (95% CI: 30.8, 100)

GARDASIL Placebo

GARDASIL™ [Quadrivalent Human Papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine]

CI = confidence interval; CIN = cervical intraepithelial neoplasia; EGLs = external genital lesions.

Análisis por protocolos. Seguimiento promedio 3.8 años

Rel

ated

Cas

es

1. Castellsagué X et al. Br J Cancer. 2011. Epub ahead of print. 2. Ferris D et al. Presented at: EUROGIN 2010 Congress. February 17–20, 2010; Monte Carlo. Abstract SS 3-3.

n=1581 n=1586 n=1581 n=1584 n=1600 n=1599NIC 2/3 o peorn=1581 n=1584

83% Reducción

(95% CI: -37.6, 99.6)


Agenda


Virus papiloma – Arbol filogenético

de Villiers EM y col. Virología 2004; 324: 17–27.

Humanos

Tipos oncogénicos

Animales

Eficacia Vacunal frente a otros tipos no vacunales (CTV-naïve) – resultados de fin de estudio VPH-008

Infección persistente a los 6 meses

Tipo de VPH n casosVPH/Control

VE %(95% CI)

HPV-31 38/163 77.1 (67.2, 84.4)

HPV-33 53/92 43.1(19.3, 60.2)

HPV-45 13/61 79.0(61.3, 89.4)

12 tipos de VPH no vacunales*

907/1087 19.0(11.5, 25.9)

Cualquier tipooncogénico**

925/1307 33.1(27.1, 38.5)

* VPH-31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68** VPH-16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68

NIC2+ (excluyendo coinfecciones

16/18 )

n casosVPH/Control

VE %(95% CI)

3/18 83.4(43.3, 96.9)

5/21 76.3(35.5, 93.0)

0/2 100(<0, 100)

45/54 17.1(<0, 45.4)

- -

NIC2+ (incluyendo coinfecciones

16/18 )

n casosVPH/Control

VE %(95% CI)

3/28 89.4 (65.5, 97.9)

5/28 82.3(53.4, 94.7)

0/8 100(41.7, 100)

45/102 56.2(37.2, 69.9)

46/151 69.8(57.8, 78.8)

B. Romanowski et al. International Papillomavirus Conference 2010

Contribución relativa de los 8 tipos más comunes de VPH en Cáncer Cervical

Contribución relativa (%)95% Intervalo de confianza

50% 60% 70% 80% 90% 100%

GLOBAL

CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS

ADENOCARCINOMA

70.876.784.291.2

70.075.483.591.0

82.394.295.295.6

Contribució n

relativa (%)

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

De Sanjose. Et al. Lancet Oncology. 2010


Agenda


19.4

2.81.7

0.4

21.4

3.11.7

0.3

0

5

10

15

20

25

CondiciónMédica

Significativa

Mujeresreportando

> 1 EAS

Enfermedad crónicaDe nueva presentación

EnfermedadAutoinmune

De nueva presentación

Even

tos

repo

rtad

osen

Muj

eres

,

% d

e la

pob

laci

ón

11 estudios con el mismo esquema de vacunación y similar metodología de evaluación de seguridad

Vacuna VPH bivalente con adyuvante AS04(N = 16,142)

Control (N = 13,811)

Descamps D, et al. Hum Vaccin 2009; 5:1–9.SAE = severe adverse event.

Pool de estudios de Cervarix®:Análisis de seguridad

Críticas frecuentes a la vacuna VPH y evidencia

Dr. Carlos Santos

Sumario de Reporte de Eventos Adversos Publicados en JAMA“Basados en la revisión de la información brindada por FDA y CDC, la vacuna contra el

HPV continúa segura y efectiva, y los beneficios superan los riesgos

http://.................cinesafety/Vaccines/HPV/jama.html

Conclusiones Seguridad

Las vacunas contra el papilomavirus humano son seguras.

No existe asociación entre las vacunas y anomalías congénitas o abortos espontáneos en mujeres embarazadas vacunadas de manera accidental

No se ha encontrado asociación entre vacuna y la aparición de enfermedades autoinmunes

Conclusiones Seguridad

No se ha encontrado asociación entre vacuna y tromboembolismo, muerte y síndrome de GB

Sincope esta asociado a la vacunación es decir a la inyección del producto

Infección local de la piel (celulitis/abscesos) posiblemente está asociada con la vacuna pues podría ser una reacción en el lugar de la inyección


Agenda


Lesiones NIC1 Lesiones NIC 2&3

Casos de Cáncer Cervical Muertes por Cáncer Cervical

Efecto Estimado en Salud para un Programa de Vacunación contra VPH en el Perú

0

1.000

2.000

3.000

4.000

5.000

11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 76Age

CIN

1 L

esio

ns p

reva

lanc

e

NIC 1 (nuevos casos) – población 1NIC 1 (nuevos casos) – población 2

0

1.000

2.000

3.000

4.000

11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 76Age

Cin

2&

3 p

reva

lanc

e

NIC 2&3 (nuevos casos) – población 1NIC 2&3 (nuevos casos) – población 2

0

50

100

150

200

250

300

11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 76Age

Can

cer P

reva

lenc

e

Cáncer Cervical (nuevos casos) – población 1

Cáncer Cervical (nuevos casos) – población 2

05

10152025303540

11 21 31 41 51 61 71

Can

cer M

orta

lity

Age

Muertes por Cáncer Cervical (nuevos casos) – población 1

Muertes por Cáncer Cervical (nuevos casos) – población 2

Colantonio et al. Vaccine 2009; 27: 5519 – 5529

70.1%70.1%

70.2%46.1%

* Sin descuentos

0

50000000

100000000

150000000

11 21 31 41 51 61 71

Sin Vacunación

Con Vacunación

Cos

tos

Acu

mul

ados

del

Tra

tam

ient

o y

Segu

imie

nto

Edad

64%


Agenda

Estructura , composición y mecanismoEstudios pivotalesInmunogenicidadEficaciaPuente inmunogénicoProtección cruzadaImpacto en salud públicaConclusiones

Vacuna VPH profilácticaConclusiones

Vacuna: partícula compuesta por proteína solamenteNo contiene mercurioInmunogénicaEficaz para prevenir infección y el precursor inmediato de cáncer (NIC AG)Evidencia de protección por diez añosEvidencia de protección cruzadaEs profiláctica

Profesor Harald zur Hausen

Vacuna vph dr santos

Health & Medicine

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