Vacunación frente al herpes Vacunación frente al herpes zóster: zóster: una nueva estrategia una nueva estrategia para la prevención de la para la prevención de la neuralgía postherpética.neuralgía postherpética.Angel Gil de Miguel. Angel Gil de Miguel. Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública de la URJCde la URJC

La varicela es una enfermedad exantemática de distribución mundial producida por la infección del virus varicela zoster (VVZ).

Microorganismo causal:Es un alfaherpevirus. Con ADN de doble hélice

que codifica 70 proteínas. Goza de la capacidad de persistir en el

organismo en estado latente después de producir la primoinfección.

La infección primaria da lugar a la varicela, mientras que la manifestación de la reactivación es el herpes zoster.

El herpes zóster (HZ) es el resultado de la reactivación del virus varicela-zóster latente en los ganglios dorsales tras la primoinfección por el mismo virus, que ocurrió habitualmente en la infancia. Se manifiesta por lesiones cutáneas agudas de localización habitualmente en un dermatoma y que suelen producir dolor.

Reservorio:El único reservorio del VVZ es el hombre. En el puede

quedar latente durante años, reactivándose en respuesta a determinadas situaciones.

MECANISMOS DE TRASMISIÓN:Contacto persona a persona: Un paciente infectado es contagioso durante un periodo

de 1 a 4 días antes de la aparición del exantema hasta aproximadamente 1 semana después de la aparición de las primeras lesiones.La infección se produce a través del tracto respiratorio y probablemente de la conjuntiva.

Varicela y embarazo

Enfermedad más grave en embarazadas. Riesgo para el niño:

Varicela congénita: 2-3%.Varicela perinatal: 15-30% de RN (mortalidad

de hasta el 30%). Vacunación de mujeres susceptibles.

Incidencia de zóster

0

20

40

60

80

100

120

0 20 40 60 80 90

Edad

caso

s p

or

10.0

00 p

erso

nas

-añ

o

RCPG (1991-1992)

MSGP4 (1991-1992)

Hope (194-1972)

EdmundsJ. Eurovar 2002 (Londres)EdmundsJ. Eurovar 2002 (Londres)

Gravedad del zóster por edadGravedad del zóster por edad

0

5

10

15

20

250-

4

4-10

a.

10-1

4 a.

15-1

9

20-2

4

25-2

9

30-3

4

35-3

9

40-4

4

45-4

9

50-5

4

55-5

9

60-6

4

65-6

9

70-7

4

75-7

9

80-8

4

Edad

Med

ia d

e es

tanc

ia e

n dí

as

0

100

200

300

400

500

600

Hos

pita

lizac

ione

s po

r 10

.000

ep

isod

iosDias de estancia

Hospitalizaciones

EdmundsJ. Eurovar 2002 (Londres)EdmundsJ. Eurovar 2002 (Londres)

Incidencia anual (por 1.000 personas-año de riesgo) de herpes zóster en estudios en atención primaria en 6 países europeos.

Edad (años) Francia Alemania Italia Reino Unido Holanda

Adultos - - 4,1*  - -

20- 44 2,4 - 2,4

45-64 5,4 - 4,9 4,7

65-75 9,9 6,5   7,1 6,5

≥75 12,8 >10   9,2 9,1

*Mayores de 15 años.

Incidencia anual (por 1.000 personas-año de riesgo) de herpes zóster en estudios en atención primaria en los EEUU y Canadá.

Edad (años) Canadá11 EEUU1,12

20-44 1,9 2,1

45-64 4,2 5,4

65-758,1

6,7

≥75 14,2

Estimación de la tasa de hospitalización por HZ en España (ICD-9-CMcódigos para HZ 053,053.0-053.9)* Población corregida al 98%** Tasa al 100.000

Código Año 1998 Año 1999 Año 2000 Año 2001 Año 2002 Año 2003 Año 2004

N Tasa** N Tasa N Tasa N Tasa N Tasa N Tasa N Tasa

53 35 0,09 40 0,1 31 0,08 38 0,09 42 0,1 40 0,1 1 0

531 946 2.43 954 2,43 1013 2,56 1094 2,72 1128 2,75 1121 2,6 1287 3,04

532 252 0,64 245 0,61 230 0,58 520 0,65 261 0,64 309 0,7 286 0,68

537 139 0,36 134 0,34 146 0,37 173 0,43 161 0,39 173 0,4 182 0,43

538 40 0,1 27 0,07 37 0,09 27 0,07 33 0,08 47 0,1 40 0,09

539 1902 4,87 1781 4,52 1967 4,96 2028 5,03 2040 4,98 2230 5,3 2321 5,48

Población* 39.055.598 39.398.117 39.689.795 40.294.505 41.001.136 41.862.723 42.333.730

Número e incidencia de hospitalizaciones atribuibles a infecciones por herpes zóster por grupos de edad en la Comunidad de Madrid.

* por 100.000 habitantes

Grupos edad

2001n

Incidencia*

2002n

Incidencia*

2003n

Incidencia*

TOTALn

Incidencia*

0-14 años

19 2,59 32 4,32 33 4,39 84 3,77

15-20 años

5 1,41 8 2,34 12 3,64 25 2,44

21-30 años

11 1,29 11 1,32 20 2,45 42 1,68

31-50 años

82 5,32 81 5,14 80 4,96 243 5,14

50-64 años

80 9,94 82 9,97 70 8,36 232 9,42

≥65 años

294 34,53 348 39,94 346 41,15 988 38,54

TOTAL 491 9,65 562 10,93 561 10,82 1614 10,47

Riesgo de NPH en el zóster

0

5

10

15

20

25

30

35

400-

4

4-10

a.

10-1

4 a.

15-1

9

20-2

4

25-2

9

30-3

4

35-3

9

40-4

4

45-4

9

50-5

4

55-5

9

60-6

4

65-6

9

70-7

4

75-7

9

80-8

4

Edad

Neu

ralg

ia p

osth

erpé

tica

por e

piso

dio

Hope-Simpson (1947-172)

MSGP4 1991-1992)

EdmundsJ. Eurovar 2002 (Londres)EdmundsJ. Eurovar 2002 (Londres)

NPH: Incidencia

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

mayor 70 51 - 70 21- 50 menos 20

NPH: Tratamiento generalidades No existe un tratamiento único que mejore el

dolor a estos pacientes Gran variedad de opciones analgésicas si bien

ninguna es efectiva al 100 % Positivo: alivios del 30 al 70 %, con pocos

efectos indeseables Cronicidad múltiples visitas a diferentes

especialistas

NPH: Tratamiento preventivoEs el tratamiento del HZ:

Antivirales: Aciclovir Famciclovir Idoxuridina Brivudina

Corticoesteroides: controvertido Tratamiento local y general:

Antiexantema: Sol sulfato cinc 2 % Analgésicos AINE y opioides ADT: Amitriptilina Bloqueos simpáticos: efectividad dudosa

Vacuna antiherpes zóster

NPH: Tratamiento sintomático

NPH: Pilares básicos de la analgesia Antiepilépticos (FAE) y Antidepresivos: modulan

la excitabilidad neuronal y la transmisión nociceptiva por los axones

Otros fármacos que actúen sobre las modificaciones generadas en las sinapsis de las neuronas lesionadas (antagonistas NMDA)

Agentes tópicos que actúen sobre nociceptores periféricos lesionados: EMLA y gel de capsaicina

NPH: Pilares analgésicosde segundo orden

Anestésicos locales parenterales Mexiletina AINE y opioides Otros: Baclofeno, Clonidina,

Dextrometorfano, Levodopa

NPH: Tratamientopor síntomasDolor urgente, continuo:

ADT: amitriptilina 25-75 mg/día duloxetina 60 mg/día

venlafaxina 150-300 mg/día FAE: gabapentina 900-3600 mg/día pregabalina 300-600 mg/día Opioides: tramadol, buprenorfina transdérmica, fentanilo

transdérmico, oxicodona Anestésicos locales intravenosos Agentes tópicos: Crema EMLA Capsaicina 0,075 %

NPH: Tratamiento por síntomasDolor paroxístico, lancinante:

De elección: FAE ADT Clonazepam a dosis reducidas adicción y

somnolencia Anestésicos locales intravenosos: lidocaina

100-200 mg/día/10-14 días

si efectivo se pasa a mexiletina oral

NPH: Tratamientopor síntomasPara Alodinia e Hiperalgesia:

FAE, ADT, Anestésicos locales y mexiletinaBloqueos ganglionares simpáticos:

epidurales, ganglio estrellado, bloqueo regional intravenoso con guanetidina

Antagonistas NMDA: KetaminaClonidina: epidural o tópica

NPH: Técnicas especialesen las Unidades del Dolor

TENS (Estimulación Electrica Transcutánea) EEM en casos muy rebeldes y con eficacia

relativa Bloqueos espinales e infiltración subcutánea Bloqueos simpáticos Infusión espinal de morfina y anestésicos

locales con bomba interna

PREVENCIÓN DE HERPES ZOSTER

A mediados de 2006, ha sido aprobada en Estados Unidos por la FDA, una vacuna frente al herpes zóster, que contiene virus vivos atenuados de la misma cepa (Oka) que las vacunas frente a la varicela, pero en cantidad muy superior (al menos 19.400 UFP, que equivalen a unas 14 veces la dosis de la vacuna de la varicela).

La administración de esta vacuna (0,65 ml) por via subcutánea, a personas mayores de 60 años, con antecedentes de varicela, actuaría como un “booster” para reactivar la inmunidad frente al virus.

Anónimo. Ficha técnica de Zostavax. Laboratorios Merck & CO, INC. USA 2006. Disponible en URL: http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zostavax/zostavax_pi.pdf(consulta 7-7-2006)

Thomas SL, Whwwlwe JG, Hall AJ. Contacts with varicella or with children and protection against herpes zoster in adults: a case control study. Lancet 2002;360:678-82

Gilden DH. Varicella-Zoster Virus Vaccine. Grown-ups Need It, Too. N Engl J Med 2005;352:2344-46.

Estudio N Objetivos

001 276Inmunogenicidad: Rango de dosis (6 niveles de potencia); personas ≥60 años de edad seropositivos para VVZ; Seguridad

002 397Inmunogenicidad: Selección de dosis (2 niveles de potencia); personas ≥60 años de edad sanos y con enfermedades crónicas (EPOC y DM)

003 21Inmunogenicidad: Personas sanas ≥30 años de edad con títulos de Ac frente a VVZ prevacunación bajos o indetectables

005 196 Inmunogenicidad: Personas previamente vacunadas

007 210Inmunogenicidad: 1 vs 2 dosis en personas sanas ≥60 años de edad

009 696Estudio de seguridad con dosis elevadas en adultos ≥50 años de edad

Desarrollo clínico

Estudio N Objetivos

012 202Inmunogenicidad: Personas ≥55 años de edad; un subgrupo recibió una segunda dosis

030 21Inmunogenicidad: Personas sanas ≥55 años de edad con niveles bajos de inmunidad específica frente a VVZ

004 38.546

Ensayo de eficacia aleatorizado y controlado en personas ≥60 años

Oxman MN y col. N Engl J Med 2005 Jun 2; 352 (22): 2271-84

Estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo (22 centros)

Resultado de la colaboración con el Departamento de Asuntos de Veteranos (VA) y los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos

Los 38.546 participantes (personas >60 años) fueron aleatorizados para recibir una dosis de vacuna frente al herpes zóster o placebo

Criterio primario de valoración de eficacia Carga de enfermedad (CDE) debida al HZ

Criterio secundario de valoración de eficacia Incidencia de la NPH

Seguimiento de todos los casos de HZ durante al menos 6 meses

Oxman MN y colaboradores N Engl J Med 2005 Jun 2; 352 (22): 2271-84..

Estudio 004: Eficacia protectora

Eficacia con relación a la carga de enfermedad debida al HZ

Periodo medio de seguimiento: 3,1 años

HZ CDE = Incidencia x Gravedad x Duración del dolor asociado a HZ

La Eficacia es similar cuando los resultados se estratifican de acuerdo con el sexo o la edad

Eficacia de la vacuna con relación a la carga de enfermedad debida al HZ

EV CDE = 61,1%

(95% IC 51,1 - 69,1%)

5,6

2,2

0

2

4

6

8

Pun

tuac

ión

de la

ED

C

Placebo

Vacuna

p< 0,001

Oxman Oxman MN y colaboradores MN y colaboradores N Engl J Med 2005 Jun 2; 352 (22): 2271-84N Engl J Med 2005 Jun 2; 352 (22): 2271-84..

Eficacia con relación a la incidencia total del HZ

Eficacia de la vacuna con relación a la incidencia total de HZ

EV HZ = 51,3%

(95% IC 44,2 - 57,6%)

11,1

5,4

0

5

10

15

Inci

denc

ia d

e H

Z /

100

0 P

-añ

o PlaceboVacuna p< 0,001

Oxman MN y colaboradores Oxman MN y colaboradores N Engl J Med 2005 Jun 2; 352 (22): 2271-84.N Engl J Med 2005 Jun 2; 352 (22): 2271-84.

Definición de caso = PCR + +o cultivo o comité de evaluación clínica +

Eficacia con relación a la incidencia de NPH

Casos de NPH: Grupo Vacuna: 27 vs Grupo Placebo: 80 Eficacia similar cuando los resultados se estratifican de

acuerdo con el sexo o la edad

EV NPH = 66,5%

(95% IC 47,5 -79,2%)

1,38

0,46

0

0,5

1

1,5

PlaceboVacuna

Eficacia de la vacuna con relación a la incidencia de NPH

Inci

denc

ia d

e N

PH

/ 1

000

P-a

ño

p< 0,001

Oxman MN y colaboradores Oxman MN y colaboradores N Engl J Med 2005 Jun 2; 352 (22): 2271-84.N Engl J Med 2005 Jun 2; 352 (22): 2271-84.

Conclusiones En la población > 60 años, una dosis de Vacuna frente a HZ ha

demostrado que reduce sustancialmente el riesgo de herpes zoster y neuralgia post-herpética (1)

Se observó tambien efecto sobre la gravedad y duración del dolor asociado a zoster (1)

La eficacia de la vacuna en términos de incidencia de HZ ha sido claramente mejor en el grupo de edad de 60-69 años (1)

Sin embargo, el beneficio de la vacunación ha sido también evidente en personas > 70 años de edad (1)

La reducción de la incidencia fue menos significativa, pero se observó un efecto más pronunciado de la vacunación sobre la duración del dolor clínicamente significativo y la gravedad de la enfermedad (1) (1) Zostavax. European Public Assessment Report. www.emea.europa.eu

Valor Clínico: Conclusiones La vacuna es eficaz y segura en personas >60 años de edad

Los resultados de eficacia son similares a los descritos para vacunas actualmente financiadas y recomendadas en España para personas >65 años de edad y/o grupos de riesgo: Vacunas de gripe:

Eficacia del 58% en >60 años (1)

Efectividad del 30 - 40% en personas mayores institucionalizadas (1)

Vacuna neumocócica polisacarídica: Efectividad del 44 - 72% en prevencion de enfermedad

invasora en >65 años (2,3)

(1) MMWR. Prevention and Control of Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) 2006; 55 (RR-10)

(2) Jackson LA et al. N Engl J Med 2003; 348: 1747-55

(3) Dominguez A et al. CID 2005: 40 1250-7

CONCOMITANT ADMINISTRATION OF ZOSTAVAX AND INACTIVATED INFLUENZA VACCINE IN ADULTS ≥50 YEARS OLD

KERZNER ET AL. 17 TH ECCMID 2007. MUNICH

CONCLUSIONES

LA VACUNA SE PUEDE EMPLEAR SIMULTÁNEAMENTE CON LA VACUNA DE GRIPE EN MAYORES DE 60 AÑOS.

NO HAY DIF. SIGNIFICATIVAS EN LOS TÍTULOS DE AC FRENTE A VVZ Y GRIPE EN AMBOS GRUPOS DE ESTUDIO.

NO HAY DIF. SIGNIFICATIVAS LA INMUNOGENICIDAD Y SEGURIDAD EN AMBOS GRUPOS DE ESTUDIO.

Evaluación económica de la vacunación frente a herpes zoster en España

Dr Antonio González. Departamento Médico. Sanofi Pasteur MSD España. Itziar Oyagüez. Departamento Médico. Sanofi Pasteur MSD España.Natalie Largeron. Health Economic Unit. Sanofi Pasteur MSD Internacional.

Objetivo Evaluar la eficiencia de la vacunación frente a herpes zoster en España en población > 60 años de edad

El estudio se ha basado en un modelo internacional desarrollado por INNOVUS RESEARCH para evaluar la relación coste-efectividad en otros países, como Reino Unido.

Se utilizó un modelo de decisión para evaluar los costes y beneficios asociados a la vacunación frente a HZ a partir de los 60 años de edad

El modelo se ha adaptado con datos específicos relativos a España

Todos los datos médicos y económicos han sido validados por expertos (clínico y epidemiólogo) nacionales

- Indicación (según la ficha técnica): prevención de herpes zoster y neuralgia post-herpética en personas de 60 años de edad o mayores.

- Asunción: vacuna solamente recomendada en personas > 60 años de edad con patología crónica de base, en las que el herpes zoster y/o la neuralgia post-herpética puedan suponer un riesgo adicional, una interferencia con su patología de base o un compromiso adicional de su calidad de vida.

Estos serían fundamentalmente pacientes con enfermedades crónicas (por ejemplo enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar, diabetes mellitus, cirrosis, etc.), es decir, pacientes que actualmente están incluidos en las recomendaciones de vacunación antigripal y antineumocócica.

- Cobertura de vacunación: se ha considerado una cobertura del 20% a alcanzar a largo plazo.

- Eficacia: resultados ensayo clínico de Oxman et al.

Criterios utilizados

Costes de la vacunación

VACUNA Coste unitario

PVL 120 €

PVP 180 €

PVP + IVA 187 €ADMON POR ENFERMERA

0.30 €/min 1.50 €ADMON POR MÉDICO

0.50 €/min 2.50 €

Total 188,55 €

- La vacunación frente a Herpes Zoster en personas >60 años de edad con patología crónica de base, en las que el HZ y/o la NPH puedan suponer un riesgo adicional, una interferencia con su patología de base o un compromiso adicional de su calidad de vida, es una estrategia eficiente.

- La estrategia resulta en 15.152 € por AVAC.

- Globalmente se evitarían:

- 110.809 casos de herpes zoster

- 620.395 meses de dolor asociado al herpes zoster

- 44.565 casos de neuralgia post-herpética

Conclusiones del estudio

Tratamiento del HZ con antivirales

Se prescriben para tratar de limitar la gravedad y duración del proceso. No evitan la enfermedad, ni previenen la NPH.

Eficacia estimada del 30% en reducción del dolor.

Efectividad depende del inicio del tratamiento en las primeras 72 h de exantema.

Coste de tratamiento con antivirales: entre 109 y 332 euros.

Hay que sumar los costes en analgésicos, protectores gástricos, corticoides etc

El antiviral más prescrito en España para el tratamiento del HZ es Famciclovir, que es el más caro (296-332€) y está reembolsado por el SNS.

Vicente D. y col. Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud 2003; 27: 81-89

- La vacuna frente a HZ supone una innovación terapéutica de primer orden.

- Es capaz de evitar la aparición del Herpes Zoster y la Neuralgia Post-Herpética.

- Previene al menos 1 de cada 2 Herpes Zoster- Previene al menos 2 de cada 3 Neuralgias Post-Herpéticas (3 de cada 4 Graves)

- Hoy en día no existe alternativa terapéutica eficaz para la prevención de estas patologías

Conclusiones

- El impacto potencial clínico y social de esta intervención es enorme: Herpes Zoster es un problema de salud que afecta fundamentalmente a las personas mayores, con unas consecuencias clínicas muy relevantes, especialmente en las personas con patología crónica de base y polimedicadas.

- El beneficio clínico y social de la vacunación se obtiene con un elevadísimo grado de eficiencia económica: el coste por año de vida ajustado por calidad (AVAC) adicional es muy bajo y está muy por debajo de la gran mayoría de intervenciones terapéuticas que el Sistema Nacional de Salud habitualmente lleva a cabo.

Conclusiones

-INDICACIONES:-DIABÉTICOS

-EPOC EN TTO CON CORTICOIDES INHALADOS.

-ASMA BRONQUIAL.

-DEPRESIÓN MAYOR.

-PERSONAS INMUNOCOMPETENTES EN LAS QUE ESTÁ PREVISTO UN PERIODO DE INMUNOSUPRESIÓN PLANEADA O POSIBLE EN UN FUTURO, COMO ES EL CASO DE PACIENTES QUE ESTÉN ESPERANDO UN TRANSPLANTE, PACIENTES QUE VAN A RECIBIR QUIMIOTERAPIA O TERAPIA INMUNOSUPRESORA (INCLUYENDO ALTAS DOSIS DE CORTICOESTEROIDES ORALES) FRENTE A CÁNCER, ARTRITIS REUMATOIDE, LUPUS U OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES.

Conclusiones del Consenso de Conclusiones del Consenso de Sociedades Científicas.Sociedades Científicas.

-OTROS GRUPOS PRIORITARIOS PARA LA VACUNACIÓN:

-EPOC CON LIMITACIONES DE LA ACTIVIDAD FÍSICA

-INSUFICIENCIA CARDIACA.

-CIRROSIS.

-FIBROMIALGIA.

Conclusiones del Consenso de Conclusiones del Consenso de Sociedades Científicas.Sociedades Científicas.

Grupo de Trabajo para la elaboración de “Documento de Consenso para la Prevención del Herpes Zóster y la Neuralgia Postherpética”

María José Álvarez Pasquín (AEV) Carlos de Barutell (SED) Carmen Batalla (semFYC) Antonio Cerrillo (MPSP) José Luis Cañada (SEMERGEN) Pedro Jaén (AEDV) Ángel Gil (Comité Asesor de Vacunas de la CAM) Jordi Montero i Homs (SEN) Carlos Rodríguez (SEGG/SEMEG) Pedro Javier Cañones (SEMG)

Muchas gracias por su atención