Variabilidad GeneticaMutaciones

Dra. Mary Dominguez

Mutaciones

• Cambio en la secuencia de DNA

• Originan variabilidad genética

• Afecta:– Células somáticas– Células Germinales

Mutaciones Genicas

Deleciones e inserciones• Ganancia o perdida de

uno a mas pares de bases• Ganancia o perdida de un

AA en una proteína• Nocivas • Mutación de cambio del

marco de lectura– Deleciones o inserciones

no múltiplo de 3– Modificación de codones

sucesivos

DuplicacionesEnfermadad de Charcot-Marie-Tooth

•Enf. SNP atrofia progresiva distal extremidades•Duplicación 1.5 millones bases•Cromosoma 17•Gen PMP-22 • DesmielinizaciónPMP-22

Deleción Parálisis por presión hereditariaMutación puntual Sx. Dejerine-Sottas

Sensibilidad de Dosis

Mutacion en el Promotor

Region Codificadora

UTR UTR

Promotor

Codon de iniciacion

Codon determinacion

Mutaciones del Sitio de Ensamblaje

Region Codificadora

UTR UTR

Promotor

Codon de iniciacion

Codon de Terminacion

exon exon

• En uniones intron-exon• Altera las senales de

ensamblaje para la excision del intron

• En: GT del sitio dominante 5’ AG del sitio receptor 3’

“Sitios de ensamblaje ocultos”

• Secuencia DNA pueden producir copias de si mismas

• Inserción de copias en otras localizaciones cromosómicas

• Elementos móviles• Produce cambio del

marco de lectura

Inserción de transposones

Repeticiones expandidas• Repeticiones de codones consecutivas• Incremento de repeticiones enfermedades genéticas• GCAGCAGCA… (normal 20-30)

Enfermedad Secuencia repetida Localizacion de expansion

Huntington CAG Exon

Distrofia Miotonica CTG UTR 3’

Ataxia de Fridreich GAA Intron

Sindrome del Cromosoma X fragil

CGG UTR 5’

Mutación: Consecuencias moleculares

Causas de mutación

Enfermedad de Huntington (HD)• Desorden de poliglutamina

• Expansión inestable– CAG (Ac. Glutámico)– Repeticiones >40 (nl 26)– Gen Huntingtina

• A > # de repeticiones, aparición clínica mas temprana

• Neuropatología:– Degeneración corteza cerebral

Enfermedad de Huntington (HD)

• Herencia dominante• Dominancia intermedia• Edad variable de aparición• Anticipación

– Transmisión paterna

• Penetrancia dependiente edad (según repeticiones)

• Premutaciones– 29-35 CAG

Enfermedad de Huntington

Enfermedad de Huntington (HD)

• Fenotipo– Anormalidades motoras

• Corea• Distonía

– Cambios de personalidad– Perdida gradual del

conocimiento– Muerte

Distrofia Miotónica (DM)

• Expansión inestable– CTG (3’ UTR)– Repeticiones >50 (nl 5-30)– Gen DMPK

• Gralm. transmisión materna• Penetrancia incompleta• Anticipación• Permutación

– 38-54 CTG

• Herencia autosómica dominante

Distrofia Miotónica (DM)

• Fenotipo:– Atrofia musc. Faciales

• “Cara en cuchillo”

– Miotonia– Distrofia muscular– Hipogonadismo– Diabetes– Cataratas– Cambios EEG

Ataxia de Friedreich

• Expansión inestable– AAG (intrón)– Repeticiones >100 (nl 7-34)– Gen FRDA

• Frataxina– Proteína mitocondrial– Metabolismo del hierro

• Herencia autosómica recesiva

• Gralm. transmisión materna

Ataxia de Friedreich• Fenotipo

– Inicio infancia– Incoordinación mov.

extremidades– Dificultad habla– Hipo o arreflexia– Alteración vibración y

posición– Cardiomiopatía– Escoliosis– Deformidad pie

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

• Duplicación del gen PMP22– Proteína integral de

membrana– Compactación de mielina?– Dominancia negativa– Sobreexpresión

• Polineuropatía periférica desmielinizante

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

• Herencia autosómica dominante***

• Heterogeinicidad genética• Dependiente de dosis• Penetrancia completa

• ***variable

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

• Fenotipo– Debilidad y atrofia distal– Alteraciones sensoriales– Alteración marcha– Pie gota– Deformidades pie– Pérdida del equilibrio– Hipo o arreflexia

Ya casi…..