Aerosoles
Los aerosoles farmacéuticos sonsoluciones o dispersiones conteniendoprincipios activos que se envasan bajopresión y que se liberan con la activaciónde una válvula apropiada. Estándestinados a la aplicación sobre la piel y laaplicación local en vías aéreas superiores(aerosoles nasales), la cavidad oral(aerosoles bucales y sublinguales) o lospulmones (aerosoles para inhalación).
Aplicaciones
• Se administran sobre la superficie corporal o sobre mucosas. Los principios activos habituales son antisépticos, antibióticos, anestésicos locales, esteroides, agentes formadores de películas protectoras para grandes quemaduras, etc.
• También se emplean en cosméticos y otros productos industriales.
Ventajas• rapidez, comodidad y facilidad de uso
• gran superficie de contacto
• protección del producto de factores
ambientales - inviolable
• efecto refrescante sobre la piel por
evaporación del propelente
DesventajasEn el uso tópico: sobreutilización, desperdicio.
FA 7 Ed
• El término aerosol se aplica corrientemente a los productos presurizados que liberan su contenido en forma de una fina niebla, espumas o líquidos semisólidos.
• En los Aerosoles para inhalación, el tamaño de partícula debe ser controlado cuidadosamente y su diámetro medio debe ser menor de 10 m (ver 390. Ensayos farmacotécnicos para aerosoles).
• Los productos que emplean válvula dosificadora se conocen como aerosoles dosificadores.
FA 7 Ed
• Un sistema de aerosol consta de:
– envase,
– válvula y disparador.
– propelente,
– concentrado que contiene el principio activo
o principios activos
FA 7 Ed
• La naturaleza de estos componentes
determina características tales como la
distribución de tamaños de partícula,
uniformidad de la dosis (para aquellos con
válvulas dosificadoras), velocidad de
descarga, densidad de la espuma o
viscosidad del líquido.
FA 7Ed
• Tipos de aerosoles:
En general, los aerosoles están
constituidos por sistemas de:
– dos fases (gas y líquido) o
– tres fases (gas, líquido y sólido o líquido).
FA 7 Ed
• Los aerosoles de dos fases contienen una
solución del o los principios activos en el
propelente licuado que puede ir
acompañado por cosolventes como
alcohol, propilenglicol y polietilenglicoles,
en equilibrio con el propelente vaporizado,
mientras que los sistemas de tres fases
contienen una suspensión o emulsión del
o los principios activos.
FA 7 Ed
• En las suspensiones, el o los p. a. puedendispersarse en el propelente con la ayuda deexcipientes apropiados, como agenteshumectantes y/o soportes sólidos como talco osílice coloidal.
• Una espuma en aerosol es una emulsión quecontiene uno o varios p. a., agentestensioactivos, líquidos acuosos o no acuosos ypropelentes. Si el propelente está en la faseinterna (es decir, una emulsión del tipo o/w), sedescarga una espuma estable, y si el propelenteestá en la fase externa (es decir, una emulsióndel tipo w/o), se obtiene un líquido pulverizable ouna espuma que pierde sus característicasrápidamente después de la descarga.
FA 7 Ed
• Propelentes: Su función principal esproporcionar la presión necesaria dentro delsistema para expulsar el contenido del envase,mientras que la fracción licuada es uno de loscomponentes de la fase líquida. Los propelentesempleados incluyen diversos hidrocarburos,especialmente derivados de metano, etano ypropano e hidrocarburos de bajo PM, comobutanos y pentanos y gases comprimidos comoCO2, N2 y óxido nitroso. Los mismos deben serautorizados por la autoridad sanitaria. Confrecuencia se emplean mezclas de propelentespara obtener las características farmacotécnicasdel aerosol.
Propelentes• Gases comprimidos: a Tº ambiente y presión normal
de trabajo son gases. Pierden presión con el uso a medida que sale gas en cada actuación de la válvula. Al final puede quedar resto de producto que no sale. Son baratos, tienen inercia química y baja toxicidad. Ej. nitrógeno, dióxido de carbono, óxido nitroso.
• Gases licuados: a Tº amb y presión normal de trabajo (dentro del envase) son líquidos. No pierden presión porque el gas licuado está en equilibrio con su vapor, que se regenera manteniendo la presión. Ej. butano, propano, isobutano, hexano, cloruro de vinilo. La mayoría de los freones se ha dejado de usar, aún se encuentran permitidos el 11, 12 y 114 hasta el 2015 para medicamentos. Se permite usar hidrocarburos halogenados sin cloro (hidrofluorcarbonados). De las tres cifras: la 1º indica el Nº de C - 1, la 2º el Nº de H + 1, la 3º el Nº de átomos de F, y la cantidad de Cl se calcula por diferencia.
Propiedades hidrocarburos
fluorados• No polares
• Inmiscibles con agua
• Disuelven muchas sustancias
• Químicamente inertes
• A mayor proporción de F mayor
estabilidad
• Nocivos para el ambiente
Propiedades de hidrocarburos
• Baja toxicidad
• Miscibles con agua
• Bajo costo
• Estabilidad química
• Inflamables (disminuye con el empleo de
nuevas válvulas)
Aerosol con propelente tipo
gas licuado
FA7 Ed
• Válvulas: Regulan el flujo del contenido que se
libera. En la mayoría de los aerosoles se
emplean válvulas que operan en forma continua.
Sin embargo, los aerosoles para inhalación oral
o nasal a menudo emplean válvulas
dosificadoras, las que permiten liberar una dosis
predeterminada con cada activación, la que
debe estar dentro de las tolerancias
especificadas en <390>. Ensayos
farmacotécnicos para aerosoles.
Válvulas
• Su encastre en el bidón debe asegurar un
cierre hermético. Puede adosarse un tubo
sonda (salvo que sea para uso invertido).
La válvula está constituida por un cuerpo,
juntas para fijación a la abertura del bidón
y un pistón conectado a un resorte para
retornar a la posición original.
Válvula de funcionamiento
continuo
Válvulas de funcionamiento
continuo
Válvula dosificadora
FA 7 Ed
• Disparador: Adaptador adjuntado al
vástago de la válvula que cuando se
oprime o se mueve abre la válvula y
permite dirigir el aerosol al área deseada.
Funcionamiento
• Sistema de gas licuado
• Sistema bifásico
• Sistema trifásico
• Aerosoles de gas comprimido
• Expulsión en forma de semisólido
• Expulsión en forma de espuma
• Sistema tipo barrera
• Tipo pistón
• Tipo bolsa plástica
• Sistemas envase de metal en envase de metal
Tipos de descarga
Tipos de descarga
Tipos de descarga
Tipos de descarga
Boquillas y espaciadores
• En el caso de aerosoles para inhalar, suelen
adosarse boquillas (cilindro acodado) y
espaciadores que permiten que se complete la
evaporación del propelente y disminuya la velocidad
de las gotas de producto. Además el espaciador
reduce los problemas asociados a la dificultad de
coordinar pulsación con inhalación.Aerosol
(medicamento)
boquilla
Espaciador
Cámaras espaciadoras
FA 7 Ed• Envases: Se emplean envases de vidrio,
plástico o metal, o una combinación de estos
materiales. Los envases de vidrio deben
proporcionar seguridad y resistencia a la presión
y los golpes. Se pueden emplear plásticos para
recubrir los envases de vidrio y obtener mayor
seguridad o en el caso de envases metálicos
para mejorar la resistencia a la corrosión y la
estabilidad de la formulación.
Los plásticos de reciente incorporación tienen la
ventaja de estar exentos de corrosión.
Ej. Poliacetal y polipropileno.
Envases (bidón)
• Los de vidrio son gruesos para resistir la presión
entre 8 y 18 kg/cm2.
• Los de plástico se confeccionan en una sola
pieza flexible para propulsión manual.
• Metal: aluminio anodizado de una pieza
(monobloque) con barniz de revestimiento
interior epoxifenólico protector de la corrosión.
Aerosoles para inhalación
FA 7 Ed
• Elaboración: Los aerosoles son elaborados por dos métodos generales.
• En el método de llenado en frío, el concentrado (enfriado a una temperatura por debajo de 0 ºC) y el propelente refrigerado se introducen en envases abiertos (enfriados). La válvula y el disparador son luego engarzados sobre el envase para formar un sello de cierre perfecto. Durante el intervalo entre el agregado del propelente y el sellado del envase, el propelente se volatiliza lo suficiente como para desplazar el aire del envase.
FA 7 Ed
• En el método de llenado a presión, el
concentrado se introduce en el envase,
éste se cierra y el propelente se introduce
bajo presión a través del orificio de la
válvula. En este caso, deben tomarse
medidas para evacuar el aire, aplicando
vacío o desplazándolo con una cantidad
apropiada de vapor del propelente.
Controles – FA7 Ed• Los controles durante el proceso de elaboración
incluyen: control de la formulación, peso de llenado delpropelente, control de las presiones y ensayo de pérdidaen el aerosol terminado. Los aerosoles deben cumplircon las especificaciones indicadas en <390> Ensayosfarmacotécnicos para aerosoles.
• Sustancias extraíbles: La composición y la calidad delos materiales empleados en la elaboración de loscomponentes de las válvulas (como por ej., vástago,juntas, etc.) deben seleccionarse con cuidado debido aque en la formulación de aerosoles se empleansolventes orgánicos como propelentes o vehículos quepueden extraer materiales de los componenteselastoméricos y plásticos a la formulación. Lassustancias extraíbles, entre las cuales se pueden incluirhidrocarburos aromáticos, nitrosaminas, aceleradores devulcanización, antioxidantes, plastificantes, monómeros,etc., deben identificarse y minimizarse en lo posible.
<390> ENSAYOS FARMACOTÉCNICOS
PARA AEROSOLES
PROPELENTES
Precaución: algunos hidrocarburos empleados como propelentes en aerosoles son altamente inflamables y explosivos. Tomar las precauciones necesarias y realizar la toma de muestra en un lugar ventilado.
• Procedimiento general para toma de muestra (para propelentes que son gases a 25 ºC y se encuentran en cilindros presurizados)
• Temperatura de ebullición aproximada.
• Residuos de alto punto de ebullición.
• Contenido de agua.
Controles – FA 7 EdAEROSOLES
Aerosoles de válvula continua
• Contenido neto (según <220> Cont neto del envase).• Velocidad de pérdida
• Ensayo de presión: sobre 4 unidades que se les saca la tapa, se sumergen en agua a 25 ºC. Sacar del baño, agitar, retirar el actuador, colocar en posición vertical y determinar la presión con manómetro por accionamiento de la válvula.
• Caudal de válvula: 4 unidades, accionar cada válvula entre 2 y 3 segundos, pesar, sumergir en baño a 25 ºC, secar, accionar válvula 5 segundos exactos y volver a pesar. Volver al baño y repetir 3 veces para cada unidad. Calcular el caudal en g/seg para c/u.
FA 7 EdAerosoles dosificadores
• Número total de descargas por envase: no debe dar menor a lo declarado en el rótulo.
• Peso de la dosis: sobre 10 aerosoles, agitar, y con el extremo de la válvula orientado según el sentido de uso emitir una descarga, repetir 5 veces y pesar (P1). Agitar nuevamente y con el extremo de la válvula como antes emitir una descarga y pesar al minuto (P2). Determinar P1-P2. Dejar el envase en reposo en sentido inverso al uso durante 6 horas, invertir, agitar, emitir una descarga y pesar (P3). Determinar P2-P3. Para cada unidad determinar: 100 (PD2/PD1). No más de uno debe dar fuera del intervalo entre 75 y 125% (si son dos, repetir con 10 unidades más y no más de 2 de los 20 deben caer fuera del intervalo) del peso declarado en la dosis.
FA 7 Ed• Uniformidad de contenido de la dosis: aparato para
toma de muestra y criterios de aceptación en <740> Uniformidad de unidades de dosificación.
• Tamaño de partícula: La distrib del tamaño de partículas y gotas en el rocío descargado por los aerosoles dosificadores es un parámetro importante para juzgar su comportamiento. Las partículas de las susp, envasadas en aerosoles dosificadores, ≯10 m si deben depositarse en el pulmón durante la inhalación. Generalmente, para este caso, se micronizan a tamaños ≺ 5 m, pudiendo emplearse la técnica de Microscopía (pulverizar sobre portaobjetos a 5 cm, observar 25 campos centrales con 500x) para evaluar el Nº de partículas grandes. Sin embargo, la Evaluación aerodinámica del tamaño de partículas con impactadores da una idea más certera del comportamiento. Esta determinación se realiza para definir la fracción respirable, que es la porción de partículas que se espera penetren en los pulmones durante la inhalación de la dosis emitida.
BPF (FA7)
La elaboración de medicamentos para
inhalación en aerosoles presurizados con
válvulas dosificadoras requiere recaudos
especiales. Debe minimizarse la
contaminación microbiana y por
partículas. Se debe asegurar la calidad de
los componentes de las válvulas y en el
caso de suspensiones es esencial la
uniformidad.
BPF (FA7)
Existen dos métodos de llenado:
a) sistema de dos disparos (llenado a presión): el
ingrediente activo se suspende en propelente de
alto PE, se llena el envase, se coloca la válvula y se
inyecta propelente de PE más bajo. La suspensión
de ingrediente activo en el propelente se mantiene
fría para reducir la pérdida por evaporación.
b) proceso de un disparo (llenado en frío): el p.a. se
suspende en mezcla de propelentes y se mantiene
a alta presión y/o baja temperatura. Se llena el
envase en un disparo.
BPF (FA7)
LOCALES Y EQUIPAMIENTO:
La elaboración y el llenado deben realizarse, en la
medida de lo posible, en un sistema cerrado.
Cuando haya exposición de productos o envases
y accesorios limpios, el área debe contar con
aire filtrado (Grado D) e ingreso a través de
exclusas.
Grado D: no más de 3.520.000 partículas de 0,5
m o más y 29.000 de 5,0 m o más por m2 en
reposo.
BPF (FA7)
PRODUCCIÓN Y CONTROL DE CALIDAD
Las válvulas dosificadoras son piezas muy complejas. Las
especificaciones, el muestreo y los ensayos de control
deben ser apropiados. Es importante auditar el sist. de
aseguramiento de calidad del fabricante.
Los fluidos (propelentes) deben filtrarse inmediatamente
antes del llenado para eliminar partículas > 0,2 m.
Envases y válvulas deben limpiarse por procedimiento
validado que asegure ausencia de contaminantes
(adyuvantes de fabricación, microorganismos).
Mantenerlos con precauciones para evitar su
contaminación posterior. Deben llegar limpios a la línea
de envasado o limpiarse inmediatamente antes.
BPF (FA7)
Deben tomarse precauciones para asegurar la
uniformidad de las suspensiones en el punto de
llenado y durante todo el proceso de llenado.
Cuando el llenado es de dos disparos asegurar que
los disparos sean del peso adecuado para que la
composición sea correcta. Verificar el peso en cada
etapa.
Asegurar la ausencia de fugas por controles
posteriores al llenado. El ensayo para determinarlo
debe evitar la contaminación microbiana o humedad
residual.
Perspectivas
A partir de la restricción en el uso de freones, las investigaciones para reemplazarlos se orientaron en diferentes direcciones:
1.- PROPULSORES:1.1. Viejos: aire, nitrógeno, dióxido de carbono y otros considerados peligrosos, se estudiaron aplicados con nuevos dispositivos.
1.2. Nuevos: búsqueda de nuevos propulsores de características convenientes (solubilidad, estabilidad, presión de vapor, inercia química, etc.).
Perspectivas
2.- ENVASES:
2.1. Nuevos sistemas tipo barrera: separan al propelente del producto:
Tipo pistón: útil para semisólidos. Utiliza un pistón de poliestileno adaptado a un recipiente de aluminio. El concentrado se coloca en la parte superior. La presión del propelente empuja contra el otro lado del pistón y, cuando la válvula se abre, sale el producto. El pistón roza las paredes del recipiente y expele la mayor parte del concentrado de producto.
Perspectivas
Tipo bolsa plástica: consiste en una bolsa de plástico colapsable introducida en un recipiente metálico. El producto se coloca en la bolsa y se agrega el propelente por el fondo del recipiente. La bolsa de plástico está plegada en acordeón. Sistemas de envase de metal en envase de metal: bolsa laminada sellada dentro de envase de aluminio.
Perspectivas
2.2. Bombas manuales.
3.- VALVULAS Y PULSADORES:en general los diseños sofisticados resultan costosos.
Gases medicinales
• Se entiende por gas medicinal el gas o mezcla de gases destinados a entrar en contacto directo con el organismo humano o animal y que, actuando principalmente por medios farmacológicos, inmunológicos o metabólicos, se presenta dotado de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias.
Se consideran gases medicinales:-Los utilizados en terapia de inhalación, anestesia, diagnóstico como radiofármacos y diagnóstico "in vivo". -Los destinados a conservar o transporar órganos, tejidos y células destinadas al transplante, siempre que estén en contacto con ellos.
Usos• Terapia respiratoria (oxígeno, aire)
• Tratamiento de enfermedades pulmonares
obstructivas graves (mezcla oxígeno-helio)
• Criocirugía (óxido nitroso, dióxido de carbono,
nitrógeno)
• Láser (dióxido de carbono)
• Anestesiología (protóxido de nitrógeno)
• Diagnóstico (oxígeno, dióxido de carbono, helio,
mezclas)
• Conservación y transporte de órganos, tejidos y
células (nitrógeno, helio)
Riesgos
• Características de los envases y
propiedades de los gases
• Dosificación
• Red de distribución
• Calidad del gas (pureza, impurezas)
• Usos no indicados (mal uso)
Gases puros
• Los gases puros están formados de un sólo componente:
– Aire medicinal.
– Nitrógeno.
– Helio.
– Argón.
– Aire sintético.
– Dióxido de carbono.
– Octoflúorpropano.
Mezclas de gases
• Las mezclas están formadas por varios
gases:
– Mezclas esterilizantes.
– Mezclas de análisis.
– Mezclas respiratorias.
– Mezclas analgésicas.
– Mezclas bajo pedido.
Oxígeno medicinal
•Principales aplicaciones–Oxigenoterapia.
–Anestesia.
–Insuficiencia respiratoria crónica grave, respiradores.
–Aerosolterapia.
•Principales características• Incoloro, inodoro.
• Comburente, oxidante.
• Los aceites y grasas se pueden inflamar espontáneamente en presencia de oxígeno medicinal.
• No tóxico.
• Acondicionamiento: gas comprimido y líquido.
• Peso específico (15ºC. y 1,013 bar abs.): 1,35 Kg/m3.
Oxígeno medicinal
Métodos de obtención:
Por vía criogénica (Res 1130/2000)
Por PSA (Disp 4373/2002)
cisterna
Tanque fijo
Recipientes
Recipientes criogénicos, tanques, cisternas,
cilindros, baterías o cualquier otro envase
que esté en contacto directo con el gas
medicinal.
Tanque: recipiente estático para el
almacenamiento de gas líquido o
criogénico.
Cisterna (FA7)
Recipiente fijado sobre un vehículo para el
transporte de gas líquido o criogénico.
Gas líquido: gas que, al ser acondicionado a
presión, es parcialmente líquido (gas
sobre un líquido) a -50ºC
Gas criogénico: gas que se transforma en
líquido a 1,013 bar a temperaturas
inferiores a -150ºC.
Cilindros (FA7)
Recipiente a presión, transportable, con
capacidad no superior a 150 litros de
agua.
Batería: Conjunto de cilindros unidos en una
misma estructura e interconectados por
una válvula distribuidora, transportados y
utilizados como si fueran una sola unidad.
Cilindros (botellas)
• Los cilindros permiten
almacenar entre 1 y 10
m3 de Oxígeno
gaseoso comprimido,
con una pureza
superior al 99,5%.
Tulipa
Válvula
Ojiva
Identificación
por colores
(IRAM 2588)
Cruz griega
verde
Identificación de cilindros
GAS MEDICINAL COLOR NORMA IRAM 2588
ROSCA
Oxígeno (O2) Ojiva y cuerpo blanco 21,8 mm macho derecha
Protóxido de nitrógeno (N2O)
Ojiva y cuerpo azul 3/8 macho derecha
Helio (He) Ojiva y cuerpo castaño 5/8 hembra derecha
Nitrógeno (N2) Ojiva y cuerpo negro 5/8 hembra derecha
Dióxido de carbono (CO2)
Ojiva y cuerpo violeta brillante
5/8 hembra derecha
Aire Ojiva negra y cuerpo blanco
¾ macho derecha
Recipiente criogénico
Recipiente estático o móvil con aislamiento
térmico diseñado para contener gases
líquidos o criogénicos. El gas se extrae en
forma gaseosa o líquida.
Termos (freelox)
• Permite el almacenamiento de 32L de Oxígeno Líquido, equivalente a 27.000L de Oxígeno gaseoso.El sistema es acompañado de una mochila portátil de 1.2L de Oxígeno Líquido que permite el desplazamiento y autonomía del paciente por aproximadamente 7 horas (a 2 L/min).
Concentradores
• Son equipos que permiten, mediante un tamiz molecular (zeolita) separar el oxígeno contenido en el aire y entregarlo al paciente con una pureza entre 90% y 94%.Entregan un caudal entre 1/8 a 5 L/min y son alimentados por corriente eléctrica (consumo de 350 W/h)
Forma de administración
• Cánulas nasales (narinas)
• Máscaras
• Tubo endotraqueal
• Carpa
Precauciones en el manejo de
Oxígeno• Las zonas de uso y almacenamiento
deben estar bien ventiladas.
• No fumar ni hacer llamas cerca.
• No engrasar ni aceitar válvulas o
accesorios.
• Al manipular líquido usar guantes,
mangas largas y protector facial (puede
causar quemaduras).
Oxido nitroso medicinal
• Principales aplicaciones– Analgésico.
– Anestésico.
– Criocirugía.
• Principales características– Incoloro, prácticamente desprovisto de olor.
– Sabor ligeramente dulzón.
– Comburente y oxidante.
– No tóxico, ligeramente narcótico.
– No corrosivo.
– Acondicionamiento: gas licuado.
– Tensión de vapor a 15º C.: 44 bar.
– Peso específico (15º C. y 1,013 bar abs.): 1,872 kg/m3.
– Densidad respecto al aire: 1,53.
Nitrógeno líquido medicinal
• Principales aplicaciones
– Criobiología.
• Principales características
– Incoloro, inodoro e insípido.
– No inflamable.
– No tóxico, no mantiene la respiración.
– Acondicionamiento: Gas licuado a -195,8 º C y 1
atmósfera.
– Densidad respecto del aire: 0,97.
Res. 1130/2000INSTALACIONES Y EQUIPOS
La fabricación de gases medicinales se desarrolla en circuito
cerrado (menor riesgo de contaminación.
Espacio suficiente y disposición adecuada para las
operaciones de fabricación, llenado y controles. Limpieza
y orden.
Garantizar que se introduce el gas correcto en el envase
adecuado.
No se pueden usar los mismos recursos en la cadena de
llenado de gases medicinales y no medicinales.
Mantenimiento y reparación no deben poner en riesgo la
calidad.
Pruebas periódicas de estanqueidad en líneas de
abastecimiento.
BPF – FA7
• La fabricación suele realizarse en equipo
cerrado por lo que la contaminación por el
entorno es mínima, pero puede haber
riesgo de contaminación cruzada con
otros gases.
• Personal entrenado en BPF
• Llenado en zonas separadas de gases no
medicinales y no mezclar envases.
• Se debe garantizar que se introduce el
gas correcto en el recipiente adecuado.
BPF – FA7
Debe haber zonas separadas, identificadas
para los diferentes gases medicinales.
Identificación y segregación de recipientes
vacíos y los que están en distintas fases
de procesamiento (en espera de llenado,
lleno, cuarentena, aprobado, rechazado)
Realizar pruebas periódicas de
estanqueidad en las líneas de
abastecimiento.
BPF – FA7Los datos incluidos en protocolos de cada lote deben
garantizar que se puedan seguir los aspectos
significativos del lote:
- Denominación del producto
- Fecha y hora de llenado
- Línea de llenado utilizada
- Denominación del lote y especificación del gas
- Operaciones previas efectuadas
- Cantidad y tamaño de recipientes
- Persona que realizó la operación
- Resultados de ensayos
- Muestra de la etiqueta de trazabilidad
- Problemas o eventos no habituales
- Liberación o rechazo con firma del DT
BPF – FA7
Todos los procesos deben ejecutarse de
acuerdo a procedimientos escritos y las
etapas críticas deben estar validadas.
Ensayo de presión hidrostática: Se realiza
por motivos de seguridad para garantizar
que los cilindros o tanques son aptos para
soportar altas presiones.
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