Paola Royo Grilles
Master neuropsicología clínica
4ª edición 2011-2013
ISEP
COREA DE
HUNTINGTON
ÍNDICE
ÍNDICE 1. DEFINICION
2. HISTORIA
3. EPIDEMIOLOGÍA
4. PREVALENCIA
5. EPIGENÉTICA
6. ETIOLOGÍA
I. GENÉTICA
II. GENÉTICA EN HUNTINGTON
III. SISTEMA UBIQUITINA PROTEOSOMA (UPS)
7. ANATOMÍA PATOLÓGICA
I. LOS GANGLIOS BASALES
II. OTRAS ÁREAS
8. FISIOPATOLOGÍA
I. FISIOPALOGIA EN EH
II. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS
III. ALTERACIONES DEL METABOLISMO ENERGÉTICO Y DE LA FUNCIÓN MITOCONDRIAL
IV. ESTRÉS EXIDATIVO
V. DESEQUILIBRIO DEL CIRCUITO NEURONAL Y NEUROTOXICIDAD
ÍNDICE 8. BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN EH
I. TECNICAS DE NEUROIMAGEN COMO BIOMARCADORES
RESONANCIA MAGNETICA.
RESONANCIA MAGNETICA FUNCIONAL
TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET)
II. BIOMARCADORES CLINICOS
INVENTARIO DE DEPRESIÓN DE BECK (BDI)
ESCALA UNIFICADA DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON(UHDRS)
RENDIMIENTO COGNITIVO
ATENCIÓN, CONTENTRACIÓN E INHIBICIÓN
APRENDIZAJE Y MEMORIA
FUNCIÓN EJECUTIVA
PERCEPCIÓN:PRUEBAS OCULOMOTORAS
III. BIOMARCADORES BIOQUIMICOS
FUNCIÓN ENDOCRINA Y METABOLISMO
9. SINTOMAS Y DIAGNOSTICO
I. ESTADÍOS
FASE PRESINTOMÁTICA
ESTADIO 1
ESTADÍO 2
ESTADÍO 3
II. SÍNTOMAS EN LOS NIÑOS
III. ASPECTOS A DESTACAR
IV. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
ÍNDICE 10. TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
I. COREA
II. HIPOCINEISA Y RIGIDEZ
III. SIGNOS PSIQUIATRICOS
IV. EPILEPSIA
V. CONSIDERACIONES GENERALES DE LOS TRATAMIENTOS
VI. PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES SECUNDARIAS
VII. VIGILANCIA
VIII.TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN
GEN DE LA HUNTINGTINA (HTT) COMO DIANA TERAPÉUTICA
AGREGACIÓN DE PROTEÍNA DE LA HUNTINGTINA (HTT) Y LA HOMEOSTASIS DE LA PROTEÍNA
TERAPIA ENERGÉTICA
TERAPIAS TRANSCRIPCIONALES
TERAPIA CELULAR
11. ¿ES POSIBLE LA REHABILITACIÓN NEUROLÓGICA?
12. CONCLUSIÓN
13. BIBLIOGRAFÍA
DEFINICIÓN
DEFINICIÓN
Es una enfermedad neurológica degenerativa, genéticamente programada, que se hereda de forma autosómica dominante debido a una mutación en el gen de la huntingtina (Htt), proteína de función desconocida. La mutación consiste en un aumento del número de tripletes de bases nitrogenadas CAG.
Proceso neurodegenerativo que afecta al estriado, provocando trastornos motores (corea, rigidez), conductuales, psiquiátricos y demencia de carácter progresivo.
HISTORIA
HISTORIA Uno de sus primeros nombres fue corea, que proviene del
griego y significa "danza". Este término, corea, describe los movimientos incontrolados.
Otros nombres: “El mal de San Vito”; "corea hereditaria" que de alguna forma recalcaba como la enfermedad se transmitía de padres a hijos; "Corea crónica progresiva" que indicaba cómo la enfermedad progresa y empeoraba al transcurrir el tiempo.
Hay huellas por lo menos desde la Edad Media. Los registros más antiguos de esta enfermedad se remontan al siglo XI.
Durante los siglos XI y del XIII al XVI hay constancia de episodios en los que las víctimas sufrían caídas, calambres, convulsiones y fenómenos pseudoepilépticos, visiones, etc. En ese período se empezó a nombrar esta dolencia como el baile de San Vito o también como la enfermedad del San Juan.
HISTORIA La primera descripción de un paciente con lo que ahora
llamamos la corea de Huntington, data de 1842.
Pero no fue sino hasta 1872, después de la conferencia y la descripción de la enfermedad por George Huntington, que se conoció como la corea de Huntington. En 1872 George Huntington (1850-1916) escribió sobre una enfermedad que llamó "una reliquia de generaciones olvidadas en el confuso pasado".
Hizo la primera descripción clínica completa y clara de una enfermedad familiar, cuyos pacientes había estudiado junto a su abuelo y su padre en Long Island, Nueva York.
Muchos de ellos fueron acusados de brujería.
HISTORIA En esa misma época Gregor Mendel hizo la formulación de los principios
fundamentales de la genética, aportación que seria imprescindible para
llegar al núcleo de dicha enfermedad. Pero paso casi un siglo hasta que se
descubrió el ADN y el interés clínico y genético en la enfermedad de
Huntington (HD).
Maracaibo (Venezuela):
En los años 50 el Dr. Negrette fue enviado a la ciudad de Maracaibo.
Muchos de sus habitantes tenían aspecto de alcohólicos. Tenían el "mal
de San Vito".
Filmó a estos enfermos y mostró las imágenes en un encuentro médico
en Middleport, Ohio, en el año 1972. Médicos y científicos nunca antes
habían visto tantos enfermos de Huntington juntos.
Años después, un equipo dirigido por la Dra. Wexler se dirigió a
Venezuela para comenzar un estudio.
Estudiando el ADN contenido en las muestras de sangre y de piel de
estos individuos se encontró, en el año 1983, el marcador genético.
Se tardaría todavía otros 10 años en encontrar el gen de la EH.
EPIDEMIOLOGÍA
Epidemiología La edad de comienzo entre los 30 y los 45 años.
Puede darse a partir de los dos años.
En algunos casos los síntomas comienzan antes de la edad de 20 años con trastornos de conducta y dificultades de aprendizaje en la escuela (la enfermedad de Huntington juvenil; JHD)
El curso es progresivo conduciendo a la muerte en 10-25 años (x=19 años), generalmente por complicaciones infecciosas o traumatismos. Las formas de inicio juvenil son las de curso más rápido.
Mortalidad 2-3 pacientes/1.000.000 hab./año.
Afecta a mujeres y hombres de igual manera.
PREVALENCIA
PREVALENCIA La EH fue descrita inicialmente en Norteamérica en familias originarias de
Gran Bretaña. La encontramos en todas las regiones del mundo cuya población es de origen europeo. Ciertas áreas presentan una
prevalencia mayor como el oeste de Escocia, norte de Suecia y lago Maracaibo.
En los Estados Unidos se ha aproximado a estar entre 7 y 10 por cada 100.000 habitantes, lo que lleva a la estimación de 30.000 personas enfermas.
En Europa se distribuye de forma homogénea, a excepción de Finlandia (10’5/100.000 h). La prevalencia de la HD puede ser mayor que en EEUU, con hasta 45 mil personas. Por cada persona manifiesta, hay cerca de 5 personas en peligro inmediato de haber heredado el gen de la EH, en promedio, 2 de estas 5 personas heredaran la mutación del gen HD,
mientras que 3 de estos 5 no lo hará.
Prevalencia en España: Cifras similares al resto de Europa (8’4/100.000 h), mientras que en Cádiz es mucho menor (1’3-1’4/100.000 h), según un estudio de la Universidad de Salamanca.
EPIGENÉTICA
Epigenética:
Los distintos estilos de vida, actividad física, alimentación, estrés, rayos ultravioletas, y todo combinado de sustancias químicas, ya sean consideradas como medicamentos o drogas, pueden activar o anular genes del ADN, provocando enfermedades o estados de salud diversos entre gemelos homocigóticos, los cuales tienen idéntico ADN.
Un estudio realizado en ratones transgénicos para el gen de la huntingtina, evidenció que un ambiente estimulante puede frenar el deterioro del cerebro y la pérdida de facultades motoras en individuos que nacen con la mutación genética que predispone a la enfermedad de Huntington.
Esto explicaría el hecho de que algunas parejas de hermanos gemelos que heredan este defecto genético no desarrollan los síntomas del trastorno de la misma manera ya que, en muchos casos, uno de ellos cae enfermo antes que el otro.
ETIOLOGÍA
GENÉTICA
Los humanos poseemos 10 billones de células.
Cada célula tiene un núcleo en el que se almacena la información genética (ADN) en 46 cromosomas,
organizados en 23 pares de cromosomas (genoma
humano).
GENÉTICA
El ADN es un polímero de nucleótidos.
Un polímero esta formado por muchas unidades simples conectadas entre si, llamadas en este caso nucleótido.
El nucleótido tiene la siguiente estructura: azúcar (desoxirribosa) + una base nitrogenada (adenina, timina, citosina o guanina) + un grupo fosfato (actúa como enganche entre nucleótidos formando el polímero, ADN).
Por lo que lo único que distingue a un nucleótido de otro es su base nitrogenada.
GENÉTICA
La disposición secuencial de estas 4 bases nitrogenadas a lo largo de la cadena es la que codifica la información genética.
Su distribución a lo largo del ADN diferencia unos genes de otros, y las variaciones en la frecuencia a unas personas de otras.
GENÉTICA
Para que la información que contiene el ADN pueda ser utilizada por la maquina celular, debe copiarse en unas cadenas de nucleótidos más cortos y con unidades diferentes, llamadas ARN.
Estructura nucleótidos ARN: ribosa + grupo fosfato + 4 posibles bases nitrogenadas (Adenina, Guanina, Uracilo y Citosina)
GENÉTICA
La biosíntesis del ARN está catalizada por la encima ARN polimerasa.
Esta encima reconoce un promotor (una secuencia característica de nucleótidos en el ADN situada antes del segmento que se va a transcribir).
Entonces la doble hélice de ADN es abierta por la actividad de dicha encima.
Entonces es cuando el ARN polimerasa progresa a lo largo de la hebra de ADN sintetizando una molécula complementaria de ARN (elongación).
La secuencia de nucleótidos del ADN determina también donde acaba la síntesis del ARN, gracias a que posee secuencias características que la ARN polimerasa reconoce como señales de terminación.
El ARN resultante copia toda la información genética de la parte del ADN transcrita.
En los genes los exones son los que contienen la información para producir la proteína codificada en el gen.
Dichos exones del gen están separados por regiones largas de ADN llamadas intrones, las cuales no codifican.
Por lo tanto una vez obtenido el ARN se eliminan los intrones en un proceso denominado splicing.
GENÉTICA
El ARNm sale del núcleo, y se dirige hacia los ribosoma, el
lugar en donde se sintetizan las proteínas.
La secuencia de nucleótidos del ARNm, agrupados en
grupos de 3 nucleótidos, conformando lo que se denomina codones, determina la secuencia de
aminoácidos de la proteína.
GENÉTICA
En este punto cobra importancia el ARNt, que funciona como adaptador entre aminoácidos y ARNm.
Los ARNt tiene una región que se une a un aminoácido especifico y otra que reconoce un triplete de nucleótidos en el ARNm.
A medida que el ribosoma se desplaza por el filamento de ARN, lee las instrucciones que le dice qué aminoácidos unir, y en qué orden, para hacer la proteína en cuestión.
GENÉTICA EN HUNTINGTON
La enfermedad de Huntington se debe a una
mutación genética de un gen, denominado a raíz
de esto como gen de la huntingtina.
Esta mutación resulta en una expansión de trinucleótidos CAG en el exón 1 del cromosoma 4
(4p16.3) que codifica para una proteína llamada
Huntingtina.
GENÉTICA EN HUNTINGTON
Este triplete de bases nitrogenadas o codón (CAG), es el encargado de codificar el aminoácido glutamina.
Por esto esta repetición tiene como consecuencia la producción de la proteína de la huntingtina.
Esta proteína se caracteriza por estar conformada por una gran cantidad de aminoácidos glutamina, representado por la letra Q, dando como resultado la conformación de una proteína anormal.
Esta proteína es propensa a agregarse, ya que interfiere en el sistema de degradación dependiente de ubiquitina, siendo dichas proteínas muy resistentes a la degradación.
Esto causa la muerte por varios mecanismos de las células, sobre todo, neuronas, selectivamente en el el cuerpo estriado, que es responsable de los síntomas.
GENÉTICA EN HUNTINGTON SECUENCIA DE AMINOÁCIDOS DE LA PROTEÍNA HUNTINGTINA:
MATLEKLMKAFESLKSFQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQPPPPPPPPPPPQLPQPPPQAQPLLPQPQPPPPPPPPPPGPAVAEEPLHRPKKELSATKKDRVNHCLTICENIVAQSVRNSPEFQKLLGIAMELFLLCSDDAESDVRMVADECLNKVIKALMDSNLPRLQLELYKEIKKNGAPRSLRAALWRFAELAHLVRPQKCRPYLVNLLPCLTRTSKRPEESVQETLAAAVPKIMASFGNFANDNEIKVLLKAFIANLKSSSPTIRRTAAGSAVSICQHSRRTQYFYSWLLNVLLGLLVPVEDEHSTLLILGVLLTLRYLVPLLQQQVKDTSLKGSFGVTRKEMEVSPSAEQLVQVYELTLHHTQHQDHNVVTGALELLQQLFRTPPPELLQTLTAVGGIGQLTAAKEESGGRSRSGSIVELIAGGGSSCSPVLSRKQKGKVLLGEEEALEDDSESRSDVSSSALTASVKDEISGELAASSGVSTPGSAGHDIITEQPRSQHTLQADSVDLASCDLTSSATDGDEEDILSHSSSQVSAVPSDPAMDLNDGTQASSPISDSSQTTTEGPDSAVTPSDSSEIVLDGTDNQYLGLQIGQPQDEDEEATGILPDEASEAFRNSSMALQQAHLLKNMSHCRQPSDSSVDKFVLRDEATEPGDQENKPCRIKGDIGQSTDDDSAPLVHCVRLLSASFLLTGGKNVLVPDRDVRVSVKALALSCVGAAVALHPESFFSKLYKVPLDTTEYPEEQYVSDILNYIDHGDPQVRGATAILCGTLICSILSRSRFHVGDWMGTIRTLTGNTFSLADCIPLLRKTLKDESSVTCKLACTAVRNCVMSLCSSSYSELGLQLIIDVLTLRNSSYWLVRTELLETLAEIDFRLVSFLEAKAENLHRGAHHYTGLLKLQERVLNNVVIHLLGDEDPRVRHVAAASLIRLVPKLFYKCDQGQADPVVAVARDQSSVYLKLLMHETQPPSHFSVSTITRIYRGYNLLPSITDVTMENNLSRVIAAVSHELITSTTRALTFGCCEALCLLSTAFPVCIWSLGWHCGVPPLSASDESRKSCTVGMATMILTLLSSAWFPLDLSAHQDALILAGNLLAASAPKSLRSSWASEEEANPAATKQEEVWPALGDRALVPMVEQLFSHLLKVINICAHVLDDVAPGPAIKAALPSLTNPPSLSPIRRKGKEKEPGEQASVPLSPKKGSEASAASRQSDTSGPVTTSKSSSLGSFYHLPSYLKLHDVLKATHANYKVTLDLQNSTEKFGGFLRSALDVLSQILELATLQDIGKCVEEILGYLKSCFSREPMMATVCVQQLLKTLFGTNLASQFDGLSSNPSKSQGRAQRLGSSSVRPGLYHYCFMAPYTHFTQALADASLRNMVQAEQENDTSGWFDVLQKVSTQLKTNLTSVTKNRADKNAIHNHIRLFEPLVIKALKQYTTTTCVQLQKQVLDLLAQLVQLRVNYCLLDSDQVFIGFVLKQFEYIEVGQFRESEAIIPNIFFFLVLLSYERYHSKQIIGIPKIIQLCDGIMASGRKAVTHAIPALQPIVHDLFVLRGTNKADAGKELETQKEVVVSMLLRLIQYHQVLEMFILVLQQCHKENEDKWKRLSRQIADIILPMLAKQQMHIDSHEALGVLNTLFEILAPSSLRPVDMLLRSMFVTPNTMASVSTVQLWISGILAILRVLISQSTEDIVLSRIQELSFSPYLISCTVINRLRDGDSTSTLEEHSEGKQIKNLPEETFSRFLLQLVGILLEDIVTKQLKVEMSEQQHTFYCQELGTLLMCLIHIFKSGMFRRITAAATRLFRSDGCGGSFYTLDSLNLRARSMITTHPALVLLWCQILLLVNHTDYRWWAEVQQTPKRHSLSSTKLLSPQMSGEEEDSDLAAKLGMCNREIVRRGALILFCDYVCQNLHDSEHLTWLIVNHIQDLISLSHEPPVQDFISAVHRNSAASGLFIQAIQSRCENLSTPTMLKKTLQCLEGIHLSQSGAVLTLYVDRLLCTPFRVLARMVDILACRRVEMLLAANLQSSMAQLPMEELNRIQEYLQSSGLAQRHQRLYSLLDRFRLSTMQDSLSPSPPVSSHPLDGDGHVSLETVSPDKDWYVHLVKSQCWTRSDSALLEGAELVNRIPAEDMNAFMMNSEFNLSLLAPCLSLGMSEISGGQKSALFEAAREVTLARVSGTVQQLPAVHHVFQPELPAEPAAYWSKLNDLFGDAALYQSLPTLARALAQYLVVVSKLPSHLHLPPEKEKDIVKFVVATLEALSWHLIHEQIPLSLDLQAGLDCCCLALQLPGLWSVVSSTEFVTHACSLIYCVHFILEAVAVQPGEQLLSPERRTNTPKAISEEEEEVDPNTQNPKYITAACEMVAEMVESLQSVLALGHKRNSGVPAFLTPLLRNIIISLARLPLVNSYTRVPPLVWKLGWSPKPGGDFGTAFPEIPVEFLQEKEVFKEFIYRINTLGWTSRTQFEETWATLLGVLVTQPLVMEQEESPPEEDTERTQINVLAVQAITSLVLSAMTVPVAGNPAVSCLEQQPRNKPLKALDTRFGRKLSIIRGIVEQEIQAMVSKRENIATHHLYQAWDPVPSLSPATTGALISHEKLLLQINPERELGSMSYKLGQVSIHSVWLGNSITPLREEEWDEEEEEEADAPAPSSPPTSPVNSRKHRAGVDIHSCSQFLLELYSRWILPSSSARRTPAILISEVVRSLLVVSDLFTERNQFELMYVTLTELRRVHPSEDEILAQYLVPATCKAAAVLGMDKAVAEPVSRLLESTLRSSHLPSRVGALHGVLYVLECDLLDDTAKQLIPVISDYLLSNLKGIAHCVNIHSQQHVLVMCATAFYLIENYPLDVGPEFSASIIQMCGVMLSGSEESTPSIIYHCALRGLERLLLSEQLSRLDAESLVKLSVDRVNVHSPHRAMAALGLMLTCMYTGKEKVSPGRTSDPNPAAPDSESVIVAMERVSVLFDRIRKGFPCEARVVARILPQFLDDFFPPQDIMNKVIGEFLSNQQPYPQFMATVVYKVFQTLHSTGQSSMVRDWVMLSLSNFTQRAPVAMATWSLSCFFVSASTSPWVAAILPHVISRMGKLEQVDVNLFCLVATDFYRHQIEEELDRRAFQSVLEVVAAPGSPYHRLLTCLRNVHKVTTC
GENÉTICA EN HUNTINGTON
La cantidad de glutamina tiende a aumentar de una generación a la siguiente.
A esto se le denomina mutaciones dinámicas.
Y lleva al fenómeno conocido como anticipación.
En el fenómeno de anticipación los síntomas van apareciendo antes en las generaciones siguientes, relacionándose una mayor cantidad de repeticiones con una mayor gravedad de los síntomas.
GENÉTICA EN HUNTINGTON Clasificación de las repeticiones de nucleótidos y el
estado de la enfermedad de cada persona dependiendo de la cantidad de repeticiones del trinucleótido CAG.
Numerode
repeticionesCAG
RESULTADO
<28
NodesarrollodeEH.
29-34
ElindividuonodesarrollalaEH,perolasiguientegeneraciónpuedemanifestarla.
35-39
Algunos,peronotodos,desarrollanlaEH.Lasiguientegeneraciónesde
altoriesgo.
>39
DesarrollodelaEH.
SISTEMA UBIQUITINA
PROTEOSOMA
Para la supervivencia es necesario el buen funcionamiento celular, para lo que es esencial la degradación y producción de proteínas constante.
Una proteína que se quiere degradar, a partir de ordenes genéticas, es marcada por proteínas ubiquitinas.
A este proceso de marcaje se le denomina ubiquitinación.
El proceso de ubiquitinación es esencial en numerosos procesos como el acortamiento y degradación de proteínas por medio del proteosoma, la reparación del ARN o la inflamación.
El 5% del total de los genes que conforman el ADN se encarga del funcionamiento de reparación y degradación del material celular.
SISTEMA UBIQUITINA
PROTEASOMA
La ubiquitina es una proteína ubicua, altamente conservada, formada por 76 aminoácidos, con una glicina en el extremo
por donde se une a una lisina del sustrato, aunque en algunos
casos se une a extremos N terminales o residuos de cisteína
del sustrato.
Pueden formarse cadenas de poliubiquitina. En este caso a la
molécula de ubiquitina que ya está unida al sustrato, proteína
que se quiere degradar, se le van incorporando nuevas
moléculas de ubiquitina.
Existen una gran variedad de enzimas que participan en el
proceso de ubiquitinación y desubiquitinación.
SISTEMA UBIQUITINA PROTEOSOMA
En el proceso de ubiquitinación participan 3 tipos de
enzimas
Enzima activadora de ubiquitina E1, (hay 16 diferentes): Esta enzima se encarga de activar a la ubiquitina con gasto energético, estableciendo un enlace entre la enzima y la ubiquitina.
Enzima conjugadora de ubiquitina E2, (hay 53 diferentes): Esta enzima lleva la ubiquitina activa al sustrato.
Ubiquitina ligasa E3, (hay 527 diferentes): No se conoce muy bien su mecanismo de acción.
Una vez marcadas se dirigen directamente estas proteínas hacia el proteosoma, el cual se encarga de descomponerla en aquellos elementos que las componen, reutilizándose de nuevo dicho material celular resultante para la formación de nuevas proteínas.
SISTEMA UBIQUITINA PROTEOSOMA
El proteosoma esta situado tanto en el núcleo como en el
citoplasma celular.
Esta compuesto de tres subunidades:
Núcleo 20S catalizador.
2 subunidades reguladoras 19S
SISTEMA UBIQUITINA PROTEOSOMA
En la parte interior del complejo 20S, hay tres tipos de subunidades catalíticas que ejecutan las correspondientes actividades catalíticas del proteosoma:
Tripsina.
Quimotripsina.
PGPH
Las tapas de regulación 19S facilitan el acceso de las proteínas diana al proteasoma 20S abriendo el canal catalítico.
A través del reconocimiento de los sustratos polyubiquitinicos, los complejos 19S se liberan de las cadenas polyubiquitinicas, mediante enzimas Deubiquitylating (DUBS), entonces desmontan las cadenas de polyubiquitinicas en monómeros de ubiquitina que pueden ser reutilizados.
El despliegue del sustrato es especialmente necesario ya que la dimensión de la puerta del 20S es demasiada pequeña para permitir que una proteína con una estructura terciaria pasa a través de él.
SISTEMA UBIQUITINA PROTEOSOMA
El proteosoma se monta y desmonta constantemente, y sus
subunidades constituyentes son el blanco de una gran
número de modificaciones postraduccionales incluyendo la
fosforilación y acetilación.
Por lo tanto este sistema es muy dependiente de energía.
Por lo tanto la función de UPS es vulnerable a diversos
insultos y estrés oxidativo, que se pueden generar durante el
envejecimiento o puede ser causado por proteínas mal plegadas o tóxicas en las enfermedades.
Función UPS en EH: Agregados de huntingtina en células cerebrales:
La alteración en el sistema UPS, es decir, en la degradación de las proteínas
mutadas es fundamental en la patogenia de las lesiones encontradas en EH.
Tanto la Htt normal como la mutada son degradadas por el proteosoma, pero la velocidad de la degradación es inversamente proporcional a la longitud de las expansiones poliQ.
Se ha demostrado que la inhibición de actividad del sistema UB-proteosoma duplica la cantidad de agregados ubicuitinados, indicando que las inclusiones intracelulares se forman cuando se agota la capacidad de dicho sistema para degradar Htt mutada, propensa a la agregación.
Acumulándose de esta forma en citoplasma, núcleo y dendritas.
La presencia de ubicuitina en los agregados debe representar un fallo celular para remover proteínas anormales, fallo que permite su agregación.
La UB puede tener efecto protector: sus propiedades físicas hacen que el recubrimiento por ésta impida mayor agregación, evitando además interacciones con otras proteínas que podrían desencadenar mecanismos dañinos para la célula.
Función UPS en EH:
Últimos estudios
Los últimos estudios realizados al respecto demuestran que el extremo aminoterminal con poliglutamina de la proteína mutada, es reconocido como un plegamiento anormal y es atacada por caspasas específicas para eliminar ese extremo.
Esto provocaría que los restos se agruparan y se fueran acumulando.
Estas acumulaciones producirían problemas y dificultarían la regulación en el núcleo de la célula empeorando con la edad. Serian por lo tanto tóxicas para la célula.
Función UPS en EH:
ALTERACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN GENÉTICA PRODUCIDA POR
LA HUNTINGTINA
Huntingtina mutante se une a los factores de transcripción y al
ADN en si misma para alterar directamente la transcripción
genética normal.
La evidencia de la desregulación se demostró en el exón1 en
animales transgénicos, y en estudios de expresión génica en
modelos animales y en el tejido postmortem de múltiples humanos.
ANATOMIA
PATOLÓGICA
ANOTOMÍA PATOLÓGICA
Desde el punto de vista neuropatológico, la enfermedad EH se caracteriza básicamente por dos hechos:
1. Pérdida de neuronas y gliosis que afecta fundamentalmente al estriado (despoblación selectiva de neuronas medianas que produce atrofia del caudado-putamen) y, en menor medida a la corteza cerebral (pérdida de células piramidales de proyección).
2. Agregación de Htt mutada en forma de cuerpos de inclusión intranucleares y de neuritas distróficas, detectables inmunocitoquímicamente en las neuronas de los territorios afectados.
De este modo quedaron establecidas las bases del diagnóstico morfológico de la EH, según criterios topográficos (afectación del neoestriado) y de selectividad en la afectación neuronal (pérdida de neuronas de pequeño tamaño).
ANATOMÍA PATOLÓGICA
LOS GANGLIOS BASALES
Cada hemisferio está construido por una corteza de sustancia
gris (cuerpos celulares) de unos 1.4 a 4.5 mm de grosor y una
sustancia blanca interna (extensión axonal) que a su vez
contiene núcleos grises.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
LOS GANGLIOS BASALES
Los Ganglios Basales o núcleos grises son islotes de sustancia gris
que se encuentran en la profundidad de cada hemisferio.
La función de los ganglios basales es participar en las actividades
regulatorias motoras, pero también son estructuras centrales en
los circuitos anatómicos que participan en la modulación de los
aspectos no motores del comportamiento.
Reciben aferencia de corteza, se procesa la información de un
núcleo a otro y se envía a corteza cerebral nuevamente vía
tálamo.
Los núcleos motores de los ganglios basales se dividen en varios
grupos.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
LOS GANGLIOS BASALES
El primero y mas grande se denomina núcleo estriado, e
incluye el núcleo caudado y el putamen.
Estas dos divisiones del cuerpo estriado comprenden la zona
de aferencias de los ganglios basales.
El estriado tiene 2 poblaciones neuronales principales:
Una de células nerviosas de tamaño medio que representan
el 90%. La enfermedad de Huntington afecta de forma
selectiva a estas neuronas.
Otra constituida por neuronas de gran tamaño.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
LOS GANGLIOS BASALES
Las aferencias del estriado
Los destinos de los axones que provienen de la corteza son las dendritas de una clase de células denominadas neuronas espinosas medianas en el cuerpo estriado.
Los arboles dendríticos grandes de estas neuronas les permiten integrar las aferencias de distintas estructuras corticales, talámicas y del tronco del encéfalo.
Las proyecciones corticales más importantes provienen de las áreas de asociación en los lóbulos frontal y parietal, pero también de las cortezas temporal, insular y cingular.
A estas proyecciones se denominan como vía corticoestriatal, atraviesan la capsula interna para alcanzar el núcleo caudado y putamen.
Se sabe que los axones colaterales de las vías corticocorticales, corticotalámicas y corticoespinales forman sinapsis glutamatérgicas excitadoras sobre las espinas dendríticas de las neuronas espinosas medianas.
Las únicas áreas corticales que no se proyectan hacia el estriado son las cortezas visual primaria y auditiva primaria.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
LOS GANGLIOS BASALES
Las eferencias del estriado
Los axones que nacen en las neuronas espinosas medianas
convergen sobre neuronas en el globo pálido y la porción reticular
de la sustancia nigra.
Estos son las fuentes principales de eferencias del complejo de los
ganglios basales.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
LOS GANGLIOS BASALES
Las eferencias del estriado
Cuando las neuronas espinosas medianas se tornan activas, su
descarga se asocia con el desarrollo de un movimiento:
Las neuronas del putamen tienden a descargar antes de los
movimientos corporales.
Las del núcleo caudado descargan antes de los movimientos
oculares.
Las neuronas espinosas medianas del núcleo caudado y putamen
dan origen a proyecciones GABAérgicas inhibidoras que terminan en
otro par de núcleos en el complejo de los ganglios basales: la división
interna del globo pálido y una región especifica de la sustancia nigra
denominada porción reticular.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
LOS GANGLIOS BASALES
Las eferencias del estriado
Estos núcleos a su vez constituyen las fuentes principales de eferencias desde los ganglios basales, dan origen a las vías principales que conectan los ganglios basales con las neuronas motoras superiores localizadas en la corteza y en el tronco encéfalo.
La vía hasta la corteza se origina fundamentalmente en el globo pálido interno y alcanza la corteza motora después de un relevo en los núcleos ventral anterior y ventral lateral del tálamo dorsal.
Los axones desde la porción reticular de la sustancia nigra hacen sinapsis sobre neuronas motoras superiores del colículo superior que dirigen los movimientos oculares, sin relevos intermedios en el tálamo.
Aunque muchos axones reticulares también se proyectan hasta el tálamo donde hacen contacto con neuronas de relevo que se proyectan hasta los campos oculares frontales de la corteza premotora.
Estos núcleos se proyectan directamente hasta las áreas motoras de la corteza, y completan así un asa amplia que se origina en numerosas áreas corticales y termina (después de relevos en los ganglios basales y el tálamo) nuevamente en áreas motoras del lóbulo frontal.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
LOS GANGLIOS BASALES
Alteración funcional del circuito corticoestriatal
Como las células eferentes del globo pálido y la porción reticular de la sustancia nigra son GABAérgicas, la eferencia principal de los ganglios basales es inhibitoria.
las neuronas de estas dos zonas tienen niveles altos de actividad espontánea que tienen a impedir los movimientos no deseados al inhibir de forma tónica las células del colículo superior y el tálamo.
el efecto neto de las aferencias excitadoras que alcanzan el cuerpo estriado desde la corteza es inhibir las células inhibidoras tónicamente activas del globo pálido y porción reticular de la sustancia nigra.
En ausencia de movimientos corporales las neuronas del globo pálido brindan inhibición tónica a las células de relevo en los núcleos talámicos lateral y anterior.
Cuando las células palidales están inhibidas por las neuronas espinosas medianas, las neuronas talámicas están desinhibidas y pueden transmitir señales desde otras fuentes hasta las neuronas motoras superiores en la corteza.
Esta desinhibición es lo que normalmente permite que las neuronas motoras superiores envíen ordenes a las neuronas del circuito local y a las neuronas motoras inferiores que inician los movimientos.
Por el contrario una reducción anormal en la inhibición tónica como consecuencia de la disfunción de los ganglios basales conduce a una excitabilidad excesiva de las neuronas motoras superiores, y por lo tanto a los síndromes de movimientos involuntarios que son característicos de los trastornos de los ganglios basales como la enfermedad de Huntington.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
LOS GANGLIOS BASALES
Vías de proyección basal a la base de la enfermedad de Huntington
Existen dos vías de comunicación o proyección basal, con dos funciones opuestas:
vía directa:
Sirve para liberar las neuronas motoras superiores de la inhibición tónica.
Está formada por neuronas que junto al GABA coexpresan sustancia P y dinorfina y poseen receptores de dopamina D1; inhiben y proyectan al pálido interno (GPi-GABA/Dyn/sP/D1) y a la porción reticular de la sustancia negra (SNr-GABA/Dyn/sP/D1). Desaparecen de forma más lenta y progresiva y su pérdida explica la bradicinesia
Neuronas excitatorias procedentes de la corteza y sustancia negra, estimulan a las neuronas del estriado, estas inhiben neuronas GABAérgicas del globo pálido interno, cesando la inhibición de las neuronas de los complejos talámicos, desinhibiéndose de forma que otras aferencias pueden excitarlas lo que conduce a la excitación de la corteza motora, entre otras.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
LOS GANGLIOS BASALES
Las eferencias del estriado
vía indirecta:
Sirve para aumentar el nivel de inhibición tónica:
La constituyen neuronas espinosas que coexpresan encefalina y tienen receptores de dopamina tipo D2 (GPe-GABA/EnkD2); de proyección estriatal, excitadora, a la parte externa del pálido y al núcleo subtalámico. Son las primeras en degenerar y su pérdida es la responsable de los movimientos coreiformes.
Cuando la vía indirecta es activada por señales de la corteza, las neuronas espinosas medianas descargan e inhiben las neuronas GABAérgicas tónicamente activas del globo pálido externo, con esto se para la inhibición de las células subtalámicas que se vuelven mas activas.
Las neuronas del núcleo subtalámico que se proyectan hasta el globo pálido interno y la porción reticular de la sustancia nigra son excitadoras.
En virtud de sus sinapsis excitadoras con células del globo pálido interno y la porción reticular, aumentan la eferencia inhibitoria de los ganglios basales, aumentándose así las influencias inhibitorias sobre las neuronas motoras superiores.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
LOS GANGLIOS BASALES
Circuito nigroestriado
Otro circuito en el interior de los ganglios basales implica las células
dopaminérgicas en la subdivisión de la porción compacta de la
sustancia nigra y modula la eferencia del estriado.
Las neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado se proyectan
directamente hasta la porción compacta de la sustancia nigra, que
a su vez envía proyecciones dopaminérgicas difusas nuevamente a
las neuronas espinosas.
Las propias neuronas nígricas pueden proporcionar aferencias
excitadoras mediadas por receptores dopaminérgicos tipo D1 sobre
las células dopaminérgicas que se proyectan hasta el globo pálido
interno.
Y aferencias inhibidoras mediadas por receptores tipo D2 sobre las
células espinosas que se proyectan hasta el globo pálido externo.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
LOS GANGLIOS BASALES
En resumen
Los movimientos involuntarios son iniciados por descargas anormales de las neuronas motoras superiores que reciben menos inhibición tónica desde los ganglios basales. Sintomatología central en Huntington.
El conocimiento de la vía indirecta en el interior de los ganglios basales ayuda explicar las anomalías motoras que se observan en la EH.
En los pacientes con esta enfermedad, se degeneran las neuronas espinosas medianas que se proyectan hasta el segmento externo del globo pálido.
Las células del globo pálido externo se tornan anormalmente activas, y esa actividad reduce las eferencias excitadoras del núcleo subtalámico hacia el globo pálido interno.
Reduciéndose las eferencias inhibitorias de los ganglios basales.
Sin la influencia limitante de los ganglios basales las neuronas motoras superiores pueden ser activadas por señales inapropiadas lo que conduce a movimientos balísticos y coreicos no deseados que caracterizan a dicha enfermedad.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
AFECTACION DE OTRAS AREAS
Actualmente no existen dudas sobre de la existencia de pérdida neuronal en ciertas capas del córtex.
Mediante estudios cuantitativos se ha demostrado pérdida de células piramidales de las capas III, V y VI, que no guarda relación con el grado de afectación estriatal, por lo que debe tratarse de una degeneración primaria.
Estudios han demostrado que en todo el curso de la enfermedad, los agregados son mucho más concentrados en la corteza en lugar de en el cuerpo estriado, y su distribución a lo largo de la corteza es heterogénea.
Las alteraciones en la corteza cerebral en HD lleva a un menor apoyo trófico corticostriatal y a una fisiología alterada. Además, la corteza proporciona la entrada glutamatérgica importante para el cuerpo estriado y por lo tanto puede desempeñar un papel en la degeneración excitotóxica del estriado.
La atrofia progresiva del pálido, sobre todo de su porción externa, parece deberse a la disminución de las aferencias estriatales, aunque algunos han encontrado pérdida neuronal.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
AFECTACION DE OTRAS AREAS
La sustancia negra muestra retracción de la porción reticular,
secundaria a pérdida de aferencias estriatales.
También hay afectación severa del núcleo tuberal lateral del
hipotálamo, y cambios menos importantes en algunos núcleos
talámicos, núcleo subtalámico y locus coerúleus.
El cerebelo muestra pérdida importante de células de Purkinje en los
casos juveniles, aunque puede tener origen hipóxico en los casos que
cursan con estado convulsivo.
Fisiopatología
Fisiopatología de la EH
Desde el punto de vista neuropatológico, la enfermedad EH se
caracteriza básicamente por dos hechos:
1. Agregación de Htt mutada en forma de cuerpos de inclusión
intranucleares y de neuritas distróficas, detectables
inmunocitoquímicamente en las neuronas de los territorios
afectados.
1. Pérdida de neuronas y gliosis que afecta fundamentalmente al
estriado (despoblación selectiva de neuronas medianas que
produce atrofia del caudado-putamen) y, en menor medida a
la corteza cerebral (pérdida de células piramidales de
proyección).
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS
Las hipótesis que tienden a explicar la muerte neuronal en la EH
implican:
La disminución del metabolismo energético.
Alteraciones de la función mitocondrial.
Estrés oxidativo.
Neurotoxicidad.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS
Alteraciones del metabolismo energético y de la función mitocondrial
El cerebro consume una fracción elevada(20%) del oxígeno
circulante en relación con su peso relativo(2%), ya que las
neuronas presentan una actividad metabólica elevada.
Obtienen la energía, de manera casi exclusiva, a partir del
metabolismo aeróbico de la glucosa, que depende
fundamentalmente de la perfusión sanguínea.
La disfunción mitocondrial ha sido durante mucho tiempo una
hipótesis de la HD, debido a la perdida de peso y la demanda
metabólica de la enfermedad.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS
Alteraciones del metabolismo energético y de la función mitocondrial
Las mitocondrias son los orgánulos celulares encargados de
suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la actividad
celular.
Actúan como centrales energéticas de la célula y sintetizan ATP a
expensas de los carburantes metabólicos (glucosa, ácidos grasos y
aminoácidos).
Pero para producir el metabolismo de dichos carburantes, requiere
de la presencia de complejos enzimáticos que lo lleven a cabo.
Estos complejos actúan como catalizadores en las células y hacen
posibles las reacciones con las que se obtendrá el ATP.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS
Alteraciones del metabolismo energético y de la función mitocondrial
Los complejos enzimáticos se encuentran en la membrana interna de las mitocondrias, y son los siguientes:
Complejo I o NADH deshidrogenasa que contiene flavina mononucleótido (FMN).
Complejo II o succinato deshidrogenasa; ambos ceden electrones
al coenzima Q o ubiquinona.
Complejo III o citocromo bc1 que cede electrones al citocromo c.
Complejo IV o citocromo c oxidasa que cede electrones al O2 para producir dos moléculas de agua.
Fisiopatología de la EH 1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
Alteraciones del metabolismo energético y de la función mitocondrial
Metabolismo energético y función mitocondrial en Huntington
En la EH se produce un déficit del 55% en la actividad de los
complejos mitocondriales II y III y de un 25% del complejo IV, en
el caudado y el putamen.
Afectando a la cadena respiratoria, al metabolismo celular,
reduciéndose así la producción de ATP.
Se ha demostrado que inhibidores del complejo II conduce a la
muerte selectiva de las células del cuerpo estriado que imita a
la observada en el cerebro postmortem de HD.
Fisiopatología de la EH 1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
Alteraciones del metabolismo energético y de la función mitocondrial
Genética y disfunción mitocondrial
PGC-1 alpha es un gen que regula la biogénesis y el metabolismo de la mitocondria.
Dicho gen ha sido anormalmente transcrito en HD, lo que resulta en la disfunción mitocondrial.
El gen PGC-1 alfa es regulado hacia la baja en el cerebro de los pacientes con Huntington.
Demostrándose que las mitocondrias no son defectuosas en la EH, sino más bien que no son correctamente manejadas.
la transcripción de PGC1-alfa es suprimida por la proteína de la EH lo que lleva al mal funcionamiento mitocondrial.
El suministro de PGC-1 a ratones transgénicos EH resulta neuroprotector, mientras que cruzar el ratón EH con un ratón carente de PGC-1 da como resultado síntomas más severos de la enfermedad de Huntington.
Regular hacia la alza el gen PGC-1 alfa parece ser un blanco prometedor para el descubrimiento y desarrollo de un nuevo tratamiento.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
ESTRÉS OXIDATIVO
La utilización del oxigeno y otros factores en nuestra vida origina los radicales libres.
Ellos son moléculas que se caracterizan porque uno de los electrones que gira en su órbita externa se encuentra desapareado y lo torna inestable.
Por esto reacciona inmediatamente con cualquier molécula que encuentra a su alrededor robándole un electrón (oxidación) y así desaparece, pero desencadena una reacción en cadena que los antioxidantes naturales del cuerpo inactivan.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
ESTRÉS OXIDATIVO
Las reacciones de oxidación causada por los radicales libres son
habituales en todo ser vivo, pues las células (mitocondrias) usan
el oxigeno para crear energía, agua y llevar a cabo su
metabolismo.
Solo si las reacciones oxidativas son excesivas ó se localiza en
una zona equivocada pueda alterar peligrosamente la
estructura de las células y conducirlas a la muerte.
Si hay exceso de radicales libres, se crea un estrés oxidativo que
origina daños a los núcleos celulares y membranas originando
demencias y otras patologías.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
ESTRÉS OXIDATIVO
El estrés oxidativo es causado por un desequilibrio entre la
producción de especies reactivas del oxígeno y la capacidad
de un sistema biológico de detoxificar rápidamente los reactivos
intermedios o reparar el daño resultante, dañándose así los
componentes de la célula (incluidos proteínas, lípidos y ADN).
Debido a su localización en la matriz mitocondrial, a la falta de
histonas y a sus mecanismos de reparación limitados, el ADN
mitocondrial es el blanco principal del ataque de las ERO.
En la EH se produce un aumento de las deleciones del ADN
mitocondrial en los lóbulos temporal y frontal de la corteza
Así como un aumento de la concentración de 8-hidroxi-
deoxiguanosina, un marcador de la lesión oxidativa del ADN o
mutación, en el caudado y en la corteza frontal.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
ESTRÉS OXIDATIVO
Se conocen hasta ahora tres tipos principales de radicales libres
del oxigeno :
ANION SUPEROXIDO (O2)
RADICAL HIDROXILO (OH) El más tóxico.
PEROXIDO DE HIDROGENO (H2O2)
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
ESTRÉS OXIDATIVO
El organismo se defiende con una bacteria antioxidativa
compuesta de:
Antioxidantes exógenos: Vitamina E, vitamina C,
Betacarotenos, vitamina A, Selenio y Zinc los cuales deben ser
aportados en nuestra alimentación diaria.
Antioxidantes endógenos: Los antioxidantes endógenos
inhiben la apoptosis neuronal, inducida por diversos estímulos,
y su disfunción está relacionada con el desarrollo de la
neurodegeneración.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
ESTRÉS OXIDATIVO
Antioxidantes Endógenos
Tipos:
SUPEROXIDA DISMUTASA (SOD-CuZn y SOD-Mn) (1969):
Destruye y bloquea producción de radicales a partir del oxigeno. Degradan el anion superoxido (O2) y genera H2O2.
GLUTATION PEROXIDASA :
Bloquea producción y destruye radicales procedentes de las grasas. Es una enzima dependiente de selenio y glutatión reducida, que cataliza la transformación de H2O2 en agua.
La glutatión se oxida al regenerar la vitamina C, oxidada en la regeneración de la vitamina E.
La glutatión reductasa es una enzima que regenera la glutatión reducida.
En la EH se produce un aumento en la concentración de glutatión oxidada en el caudado.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
ESTRÉS OXIDATIVO
Estrés oxidativo y acumulación de hierro en Huntington
Metales de transición, como el hierro y el cobre, agravan el
estrés oxidativo, puesto que se originan más ERO.
El estriado normalmente presenta concentraciones
relativamente elevadas de hierro, que aumentan con la edad.
En la EH se produce un aumento precoz y significativo de la
concentración de hierro en el cuerpo estriado, favorecido por el
estrés oxidativo, así como la reducción del pH intracelular, lo
que probablemente contribuye a la selectividad de la pérdida
neuronal de la enfermedad.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
ESTRÉS OXIDATIVO
Estrés oxidativo y acumulación de hierro en Huntington
Moléculas reguladoras del metabolismo del hierro.
La aconitasa:
• Es una enzima dependiente del hierro y, como tal, es inactivada cuando el ión hierro se transfiere por oxidación o por ataque de los radicales libres.
• Participa en el ciclo del ácido cítrico que proporciona equivalentes reductores (NADH y FADH 2 ), tanto en el citoplasma como en la matriz mitocondrial.
• Los equivalentes reductores colaboran en la regeneración de los sistemas antioxidantes en los que participa el glutatión.
• En la EH, la actividad de la aconitasa se reduce un 92% en el núcleo caudado, un 73% en el putamen y un 48% en la corteza [36], disminuyendo el metabolismo energético y la actividad antioxidante neuronal.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
ESTRÉS OXIDATIVO
Estrés oxidativo y acumulación de hierro en Huntington
Moléculas reguladoras del metabolismo del hierro.
Ceruloplasmina:
Está implicada en la efusión del hierro celular, pues su déficit
produce un aumento de la concentración de hierro en
diversos órganos, principalmente en los núcleos de la base.
La concentración de la ceruloplasmina cerebral aumenta
en la EH, precisamente en las áreas menos afectadas por la
pérdida neuronal.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
ESTRÉS OXIDATIVO
Estrés oxidativo y acumulación de hierro en Huntington
Moléculas reguladoras del metabolismo del hierro.
El ácido ascórbico :
Aunque sea directamente un antioxidante, en presencia de metales como el hierro y el cobre aumenta la producción de radicales libres, debido a su capacidad de reducir.
La concentración cerebral del ácido ascórbico es aproximadamente 10 veces mayor que la plasmática.
Por lo tanto, el uso de suplementos de ácido ascórbico con la finalidad de disminuir el estrés oxidativo en la EH podría ser perjudicial, debido al aumento de la concentración de hierro en las áreas afectadas.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS
Desequilibrio del circuito neuronal y neurotoxicidad
La expresión de la huntingtina no es exclusiva de las áreas
cerebrales afectadas por la neurodegeneración.
Por lo que algún tipo de neurotransmisión puede contribuir en la
pérdida neuronal preponderante en el cuerpo estriado.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
DESEQUILIBRIO DEL CIRCUITO NEURONAL Y NEUROTOXICIDAD
Factores contribuyentes al desequilibrio del circuito neuronal y neurotoxicidad en el estriado
Receptores D2 de la dopamina
- En la EH, la pérdida de neuronas del cuerpo estriado que presentan
receptores D2 de la dopamina, las cuales hacen posible la inhibición
GABAérgicas en la parte externa del globo pálido, provoca la
desinhibición del tálamo y el exceso de excitación del tálamo sobre
la corteza motora.
- El aminoácido glutamato es el principal neurotransmisor excitante
del sistema nervioso central y el cuerpo estriado recibe una densa
estimulación glutamatérgica de la corteza.
- El aumento de la liberación del glutamato en el estriado puede
contribuir en el estrés oxidativo a través de la inhibición por
competitividad de la absorción del aminoácido cisteína, cuya
disponibilidad es un factor limitante en la síntesis de glutatión.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
DESEQUILIBRIO DEL CIRCUITO NEURONAL Y NEUROTOXICIDAD
Factores contribuyentes al desequilibrio del circuito neuronal y neurotoxicidad en el estriado
Receptores del glutamato: la NMDA:
Las neuronas del estriado presentan receptores del glutamato en
abundancia, principalmente los sensibles a la N-metil-D-aspartato
(NMDA), que alteran la permeabilidad de los iones Ca2+, Na+ y
K+.
Los agonistas de los receptores de la NMDA provocan
degeneración del cuerpo estriado y constituyen un modelo
experimental de la EH.
En Huntington el bloqueo de los receptores NMDA por Mg2+,
dependiente del potencial de membrana, se vuelve ineficaz, de
manera que incluso bajas concentraciones de glutamato se
vuelven capaces de activar a sus receptores, aumentando la
concentración intracelular de Ca2+.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
DESEQUILIBRIO DEL CIRCUITO NEURONAL Y NEUROTOXICIDAD
Factores contribuyentes al desequilibrio del circuito neuronal y neurotoxicidad en el estriado
Receptores del glutamato: la NMDA:
El calcio puede participar en la muerte celular a través de
mecanismos que implican la activación de la óxido nítrico
sintetasa, la fosfolipasa A2 (PLA2), proteasa y proteincinasas.
El aumento de la producción de óxido nítrico, que origina el
potente radical peroxinitrito, contribuye en el aumento del estrés
oxidativo y en la concentración de hierro libre.
El estrés oxidativo también contribuye en la excitotoxicidad del
glutamato, ya que los radicales libres inhiben la captación del
mismo por parte de las células de la glía, aumentando su
concentración extracelular.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
DESEQUILIBRIO DEL CIRCUITO NEURONAL Y NEUROTOXICIDAD
Factores contribuyentes al desequilibrio del circuito neuronal y neurotoxicidad en el estriado
Neurotransmisor GABA
Entre los cambios bioquímicos en Huntington también
encontramos una deficiencia de ácido gamma-aminobutírico
(GABA) y disminución de la descarboxilasa del ácido
glutámico, la enzima responsable de la síntesis del GABA.
Las quinureninas
Algunas quinureninas, como el ácido quinurénico, son
antagonistas de los receptores del glutamato y estimulan la síntesis
del factor del crecimiento neuronal, inhibiendo la excitotoxicidad.
La concentración cerebral del ácido quinurénico, que disminuye
en la hipoglucemia y en la disfunción del metabolismo energético,
disminuye en la EH.
Fisiopatología de la EH
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
DESEQUILIBRIO DEL CIRCUITO NEURONAL Y NEUROTOXICIDAD
Factores contribuyentes al desequilibrio del circuito neuronal y neurotoxicidad en el estriado
El triptófano:
En la EH la concentración sérica del triptófano parece ser
inversamente proporcional al déficit cognitivo y al tiempo de vida.
El triptófano es el precursor de la serotonina, un importante neurotransmisor implicado en la modulación del afecto y la cognición.
Del metabolismo del triptófano se originan dos tercios de la coenzima
NAD importante en el metabolismo oxidativo y en la regeneración de antioxidantes. Por lo que la restricción del triptófano seria perjudicial para la función neuronal, especialmente en EH.
La disminución del triptófano aún se relaciona con la recurrencia de la
depresión, disminución de la actividad neuronal en varias áreas cerebrales, entre ellas el núcleo caudado, y la disminución de la formación de la memoria a largo plazo.
BIOMARCADORES Y
NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN HUNTINGTON
En la actualidad, la presencia de signos motores son los que definen el diagnóstico clínico de HD.
La acumulación de evidencia clínica, neuropsicológica y de neuroimagen indica que los cambios subclínicos pueden preceder a la aparición de la disfunción motora desde varios años a décadas.
Los individuos que portan la mutación de HD, pero que permanecen "presintomáticos" de los trastornos motores (preHD), muestran una gama de síntomas psiquiátricos, sutiles cambios neurológicos, y deterioro cognitivo.
Sin medidas enérgicas y prácticas de la progresión de la enfermedad (es decir, los marcadores biológicos), la eficacia de las intervenciones terapéuticas en la población de esta enfermedad de Huntington premanifest no se puede evaluar fácilmente.
Los estudios transversales de neuroimagen han demostrado que los cambios en las estructuras y en la función neural entre preHD y controles se puede detectar incluso cuando hay ausencia de diferencias en el comportamiento:
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON
BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
Resonancia magnética
Imágenes por resonancia magnética (RM) en preHD indican cambios
estructurales iniciales. que pueden incluir:
Reducciones de volumen sutiles del cuerpo estriado. El volúmen
estriatal podría disminuir en preHD aproximadamente una década
desde el comienzo de los signos motores de la enfermedad
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON
BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
Resonancia magnética
Con el uso de imágenes potenciadas en T2 se han mostrado más
hipointensidades (indicadores de depósito de hierro) en individuos
con enfermedad premanifesta que en los controles. El número de
hipointensidades correlaciona con la disfunción motora, longitud de
repetición CAG, y una mayor probabilidad de desarrollar síntomas
dentro de los 5 años.
Ha sido identificada una atrofia importante en la sustancia blanca
cerebral de los individuos prodrómicos en comparación con los
controles, incluso 15 años antes de la predicción de la aparición de
la enfermedad.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON
BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
Resonancia magnética
También se ha observado pérdida sustancial de la materia blanca
difusa en pacientes con enfermedad de Huntington, y se correlaciona
con la disminución en el rendimiento cognitivo y motor.
Tensor de difusión (DTI) ha demostrado alteradas las conexiones de la
sustancia blanca de la corteza sensoriomotora en preHD, y su
correlación con el deterioro fenotípico y las estimaciones de la
probabilidad de aparición de la enfermedad.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON
BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
Resonancia magnética
Cambios más generalizados de las regiones corticales. Reducción de volumen de la materia gris focal y global en preHD, que afecta principalmente a la corteza prefrontal sobretodo a la izquierda:
Volumen de materia gris:
Al inicio, los individuos preHD muestran disminución de GMV(volumen materia gris) en el lóbulo parietal inferior izquierdo, precúneo la derecha y la ínsula izquierda, en comparación con los controles.
En el seguimiento, la disminución de GMV en preHD se encuentra en el lóbulo parietal inferior izquierdo, precúneo derecho, la ínsula izquierda, la corteza cingulada posterior y el lado izquierdo de la corteza frontal medial.
Teniendo en cuenta las comparaciones dentro de los grupos, no se detectaron cambios significativos de GMV en el tiempo en ninguno de los grupos.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON
BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
Resonancia magnética funcional
Los estudios han demostrado diferencias relacionadas con las tareas de activación cerebral en preHD durante la ejecución de tareas cognitivas.
Los cambios de la activación cerebral se ha observado incluso en ausencia de los déficits de rendimiento o cambios de comportamiento de la estructura del cerebro.
Podría ser un método más sensible para detectar la disfunción neuronal en preHD, en particular en ausencia de cambios estructurales evidentes.
Lo que sugiere que la fMRI podría proporcionar un método más sensible para la detección de la disfunción durante las primeras etapas presintomáticas.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON
BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
Resonancia magnética funcional
Cambios encontrados en portadores:
Destacan dos hallazgos totalmente opuestos, que se podrían dividir en dos etapas distintas de la enfermedad:
Primera etapa:
fMRI mostró una activación selectiva mayor en las regiones corticales, a pesar del rendimiento cognitivo normal de las personas.
Una posible explicación de la activación cortical supranormal es que podría ser una respuesta fisiológica para compensar la disfunción cortical primaria o localizada en el cuerpo estriado.
Se estima que las personas con este patrón de actividad estarían lejos del inicio de la enfermedad.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON
BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
Resonancia magnética funcional
Segunda etapa:
La corteza prefrontal dorsolateral izquierda era menos activa en
preHD que en los controles durante el desempeño de la memoria
de trabajo.
La corteza prefrontal dorsolateral izquierda no mostraron una
mayor pérdida de actividad con el tiempo.
Se asocia con detectables anormalidades clínicas.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONEES (PET)
Es otra de las técnicas de imagen funcional que se ha utilizado para
evaluar la absorción de glucosa y la señalización dopaminérgica como
marcadores potenciales de enfermedad de Huntington:
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
PET
Dopamina en preHD:
En preHD la disminución de los receptores de dopamina estriatal
esta relacionada con la proximidad del inicio de la enfermedad.
La enfermedad en etapa temprana mostró la pérdida progresiva
de los receptores D2 en el estriado y la corteza frontal y temporal.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
PET
Metabolismo en preHD:
En preHD se encontró hipometabolismo en regiones como el
núcleo caudado y el putamen, junto con hipermetabolismo
relativo en las estructuras del tálamo, con posterior disminución
metabólica anormal.
Estos aumentos pueden indicar la actividad talámica de
compensación metabólica durante un período de pérdida de
neuronas tempranas, y su reversión estuvo asociada con la
aparición de los síntomas de inicio.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
PET
Microglía en preHD:
La activación microglial generalizada en HD, y en estudios preclínicos de HD ocurridos antes del inicio de los síntomas se correlaciona con la disfunción neuronal estriatal.
Estos resultados indican que la activación microglial es un evento temprano en los procesos patogénicos de HD y se asocia con la progresión de la enfermedad subclínica.
En condiciones normales, la microglía actúa como apoyo trófico en el cerebro, y por lo tanto, alimenta a las células circundantes.
En un ambiente patológico agudo, la microglía activada es necesaria y sus acciones son beneficiosas (Nguyen et al., 2002).
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
PET
Microglía en preHD:
Cuando la degeneración neuronal se mantiene, la microglía
activada liberan factores numerosos, incluyendo citoquinas
proinflamatorias y prostaglandinas, así como las especies
reactivas de oxígeno y nitrógeno.
Estos factores, que son tóxicos para las neuronas a alta
concentraciones puede mantener una cascada de
degeneración neuronal provocado por la activación de la
microglía y la inflamación.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
PET
N-acetil aspartato (NAA) en preHD:
En el putamen se identificaron concentraciones más bajas N-
acetil aspartato en pacientes con enfermedad pre-Huntington y
en la fase temprana de la enfermedad que en los controles, lo
que indica principios de pérdida neuronal estriatal o problemas
de salud neuronal.
La disminución de las concentraciones de N-acetil aspartato
correlaciona con la disminución de la función motora.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
PET
Creatina en preHD
Disminución de creatina. Lo que muestra un problema en el metabolismo celular.
Glutamato y glutamina en preHD
Aumento de las concentraciones de glutamato y glutamina estriatal, de acuerdo con un estado potencial de excitotoxicidad en la enfermedad de Huntington.
Tal como era de esperar, la progresión fenotípica de la enfermedad de Huntington podría correlacionar más con el cambio metabolitico que con la imagen volumétrica regional.
Lo que sugiere que el MRS podría tener una alta sensibilidad para detectar la modificación terapéutica de la enfermedad, y podría ser un biomarcador de neuroimagen reversible en Huntington desease.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES CLÍNICOS: Pruebas neuropsicológicas
Inventario de Depresión de Beck (BDI)
Fueron significativamente mayores en preHD que en los controles al
inicio del estudio (p = 0,01) y en el seguimiento (p = 0,04).
Dentro de los grupos, las puntuaciones en el BDI no fueron
significativamente diferentes.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES CLÍNICOS: Pruebas neuropsicológicas
Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS)
En preHD, la puntuación UHDRS en las subpruebas motoras y
cognitivas aumentó significativamente con el tiempo. A mayor
puntuación correlaciona con una reducción de volumen de materia
gris más marcada y alteraciones neuropsicológicas.
En los análisis transversales, estas evaluaciones cuantitativas motoras
tenían una excelente sensibilidad clínica para diferenciar los
pacientes según el estadio de la enfermedad.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES CLÍNICOS: Pruebas neuropsicológicas
RENDIMIENTO COGNITIVO
El uso de tareas cognitivas pueden ayudar a diferenciar entre los
controles, los individuos presintomático, y los pacientes con la
enfermedad manifiesta en los análisis de corte transversal.
La disfunción cognitiva en preHD no pueden evolucionar de manera
uniforme, y el patrón de déficits cognitivos también pueden variar
con una mayor cercanía a la aparición de la sintomatología motora.
Por esta razón puede que no se encuentren diferencias
estadísticamente significativas.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES CLÍNICOS: Pruebas neuropsicológicas
RENDIMIENTO COGNITIVO
Atención, concentración e inhibición:
Las pruebas más sensibles para determinar las alteraciones en los
procesos de atención y concentración en pacientes con EH son:
Trail making test (tanto la parte A como la B).
Test de Stroop.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES CLÍNICOS: Pruebas neuropsicológicas
RENDIMIENTO COGNITIVO
Aprendizaje y memoria:
Dichos trastornos pueden aparecer en etapas preclínicas de la enfermedad, varios años antes de la aparición de los movimientos coreicos
A medida que evoluciona la enfermedad, suele ser frecuente encontrar alteraciones de la memoria explícita, principalmente en lo que se refiere al aprendizaje y la retención de la información, así como en el aprendizaje de habilidades y procedimientos.
Presentan trastornos en la recuperación de la información, y además, suelen tener afectado, igualmente, el reconocimiento, tanto en la modalidad visual como en la verbal.
Las pruebas más sensibles para detectar la disfunción cognitiva en estos sujetos fueron:
El recuerdo diferido en los test de memoria lógica de la escala de memoria Weschsler.
La reproducción visual de la escala de memoria Weschsler.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES CLÍNICOS: Pruebas neuropsicológicas
RENDIMIENTO COGNITIVO
función ejecutiva:
Wisconsin Card Sorting Test [WCST]
Puntuaciones alteradas a principio de HD. Se relacionaba con
atrofia cortical en tálamo bilateral, tanto del núcleo dorsomedial y
ventromedial, ínsula bilateral además de la atrofia de los ganglios
basales.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON BIOMARCADORES CLÍNICOS: Pruebas neuropsicológicas
RENDIMIENTO COGNITIVO
Percepción: Pruebas oculomotoras:
En la EH es frecuente encontrar alteraciones en el control del movimiento voluntario de los ojos, y principalmente en los movimientos sacádicos.
Reflejan el funcionamiento de las regiones de los ganglios basales y frontales, y sus conexiones, que son alterados a principios de HD
Las pruebas más sensibles son:
Test del dibujo del reloj (Presentan dificultades gráficas. Cometieron errores visuoespaciales/ visuoconstructivos).
La prueba de emparejamiento de caras no familiares
Tareas de discriminación entre diferentes emociones (trastornos en el reconocimiento de la emoción de asco en preHD)
Los pacientes con EH mostraron mayores trastornos, principalmente en las tareas de manipulación del espacio personal.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON
BIOMARCADORES BIOQUIMICOS
El liquido cefalorraquídeo o CSF tiene un gran atractivo para la
investigación de la enfermedad de Huntington debido a su alta
concentración de proteínas especificas del cerebro.
Las muestras de sangre son comunes en la investigación de
biomarcadores.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON
BIOMARCADORES BIOQUIMICOS
HALLAZGOS:
Función endocrina y metabolismo:
Los informes de aumento de la ansiedad, el estrés y la depresión
han llevado al estudio del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.
Los resultados han mostrado un aumento de las concentraciones
de cortisol y ACTH en plasma, suero y orina.
SINTOMAS,
DIAGNÓSTICO
SINTOMAS, DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de HD se basa en:
Pruebas genéticas (incluido diagnóstico prenatal y genético preimplantacional): La detección de una expansión de 36 o más repeticiones de trinucleótidos CAG en HTT.
La historia familiar positiva.
La característica de los hallazgos clínicos.
La apariencia y la secuencia de los trastornos motores, cognitivos y psiquiátricos pueden ser variables en HD.
El diagnóstico y la edad de inicio de la enfermedad se determina clínicamente, por lo general basado en los signos motores.
La enfermedad avanza lenta e inexorablemente hacia la incapacidad total y la muerte en 15 o 20 años.
Aunque la enfermedad afecta fundamentalmente al Sistema Nervioso Central, la mayoría de los individuos que la padecen fallecen por complicaciones cardiacas, por complicaciones respiratorias o por lesiones en la cabeza originadas por las frecuentes caídas.
SINTOMAS, DIAGNÓSTICO
ESTADÍOS EH
La evolución de la enfermedad de Huntington la podemos dividir
en:
Fase presintomática.
Estadío 1
Estadío 2
Estadío 3
SINTOMAS, DIAGNÓSTICO
FASE PRESINTOMÁTICA
Los síntomas aparecen unos 10 años antes de su correcto a Diagnóstico clínico (alteraciones motoras), siempre que no se haga diagnostico genético.
Los trastornos psiquiátricos y cognitivos pueden ser las primeras manifestaciones de la enfermedad, tienden a aparecer meses o años antes de los motores.
A diferencia de los trastornos cognitivos y motores, los cambio psiquiátricos no tienden a avanzar con la gravedad de la enfermedad.
La incidencia de depresión en las personas preclínicos y sintomáticas es más del doble que en la población en general.
Ansiedad.
Ansiedad fóbica.
Inquietud o impaciencia.
Hostilidad, Irritabilidad, Malhumor, Comportamientos antisociales.
Trastorno obsesivo-compulsivo.
Sensibilidad interpersonal.
Psicoticismo.
SINTOMAS, DIAGNÓSTICO
ESTADÍO 1
Presentación de síntomas psiquiátricos y neurológicos, entre los cuales la corea suele ser más prominente que otros trastornos motores.
Además, se observan trastornos cognitivos, principalmente de la memoria a corto plazo, y en las funciones ejecutivas (atención y concentración), aunque el paciente conserva su autonomía e independencia.
Se caracteriza por:
Síntomas neurológicos o psiquiátricos.
Progresión estable
Corea pero que no altera las AVD
En la EH Juvenil: rigidez
Muerte muy rara, salvo suicidios.
Evolución de la enfermedad
SINTOMAS, DIAGNÓSTICO
ESTADÍO 1
Síntomas estadio 1
Muecas extrañas son el primer aviso.
Torpeza: Deterioro de la función motora voluntaria es una señal temprana. Las personas afectadas y sus familias describen torpeza común en las actividades diarias. La velocidad motora, el control motor fino, y la marcha se ven afectados.
Mioclonias: A veces es síntoma de inicio. Contracciones musculares bruscas e irregulares en ritmo y amplitud, que suelen desencadenarse por un estímulo sensorial.
Agitación
Irritabilidad
Apatía
Ansiedad
Desinhibición
Delirios
Alucinaciones
Movimientos oculares anormales. Empeoran progresivamente. Dificultad para iniciar movimientos oculares sacádicos siendo lentos, y problemas en la fijación de la mirada
Depresión.
SINTOMAS, DIAGNÓSTICO
ESTADÍO 2
Existe una alteración motora más generalizada.
Aumento de las conductas agresivas, y de los trastornos cognitivos en distintas áreas.
Mayor discapacidad funcional, que suele acompañarse de problemas laborales y de dependencia para la realización de ciertos tipos de actividades.
Se incrementa la carga, tanto física como psicológica, que supone el enfermo dentro del grupo familiar.
Se caracteriza por:
Aumenta la incapacidad física y ahora si afecta a la AVD.
Aumenta la corea. (Movimientos involuntarios, fluctuantes, arrítmicos, de velocidad y amplitud variables y que implica a grandes grupos musculares, especialmente de la cintura escapular y pélvica.)
Aumenta la dependencia por parte del paciente.
Aumenta la carga para los familiares y cuidadores.
MOVIMIENTO CINTURA ESCAPULAR
SINTOMAS, DIAGNÓSTICO
ESTADÍO 2
Síntomas estadío 2:
Distonía: Aumento del tono muscular, ocasiona movimientos repetitivos, y anormales. Progresa a lo largo de la EH y tiende a sustituir a la corea.
Movimientos involuntarios
Problemas con el equilibrio y la marcha
Corea
Problemas con las actividades que requieren destreza manual
Movimientos lentos voluntarios, dificultad para iniciar el movimiento (bradicinesia, Incapacidad para controlar la velocidad y la fuerza del movimiento)
Tiempo de reacción lento
Debilidad general
Pérdida de peso
Dificultades en el habla (disartria, dificultades en la articulación de fonemas, disminución del nivel de complejidad sintáctica, errores parafásicos, y las dificultades para encontrar palabras)
La terquedad (rigidez en su conducta habitual y en su dificultad para cambiar hábitos, debido a que la capacidad de planificación, de organización, la toma de decisiones, y la flexibilidad mental se ven afectados, encontrándose también lentitud de procesos de pensamiento)
SINTOMAS, DIAGNÓSTICO
ESTADÍO 3
La alteración motora suele hacerse más grave e incapacitante, puesto que se suelen generalizar más los movimientos involuntarios en diferentes partes del cuerpo.
Además, aumentan los problemas de conducta y se acentúan las alteraciones de la memoria y el lenguaje.
El paciente se vuelve prácticamente dependiente e incapaz de llevar una vida autónoma, y requiere atención y cuidados constantes, ya que también suelen producirse incontinencia urinaria y pérdida de peso.
Con todo ello, la carga para los familiares es mayor, sobre todo físicamente.
Se caracteriza por:
Trastornos severos y generalizados con incapacidad física total y dependencia absoluta.
Pérdida de peso, aspiraciones bronquiales, inmovilización.
Mayor frecuencia de muertes, causadas por:
Infecciones -> Neumonía (42%)
Alteraciones cardiovasculares (33%) - Suicidios (3%)
SINTOMAS, DIAGNÓSTICO
ESTADÍO 3
Síntomas estadio 3:
Rigidez
Bradicinesia (dificultad para iniciar y seguir los movimientos)
Corea grave (menos común)
Pérdida de peso grave
Incapacidad para caminar
Incapacidad para hablar
Los problemas para tragar (disfagia), el peligro de asfixia (disfagia,
dificultad para la deglución)
Incapacidad para cuidar de uno mismo.
SINTOMAS, DIAGNÓSTICO
SÍNTOMAS EN LOS NIÑOS
Rigidez
Movimientos lentos
Temblor
SINTOMAS, DIAGNÓSTICO
ASPECTOS A DESTACAR
El síndrome general cognitivo y de comportamiento en los individuos
con HD es mas similar a la demencia frontotemporal que a la
enfermedad tipo Alzheimer.
La demencia empeora lentamente, incluyendo:
Pérdida de la memoria
Pérdida de la capacidad de discernimiento
Cambios en el lenguaje
Cambios de personalidad
Desorientación o confusión
Falta de conciencia de su propia discapacidad
SINTOMAS, DIAGNÓSTICO
ASPECTOS A DESTACAR
Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS)
Integra en una sola escala la valoración del déficit neurológico, la
capacidad funcional, el rendimiento cognitivo y las alteraciones
conductuales del paciente con enfermedad de Huntington.
Integra, además, una escala de independencia.
Se ha convertido en el estándar de una valoración amplia de la
enfermedad de Huntington. Con ella se establecen los estadíos y
la progresión de la enfermedad.
SINTOMAS, DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
En algunos casos es posible detectar alteraciones sutiles a nivel cognitivo y motor, sin embargo, el diagnóstico definitivo solo se puede realizar mediante un examen genético.
Cuando la investigación genealógica es positiva, el diagnóstico diferencial debe plantearse con:
Corea de Sydenham: es benigna, no hay atrofia del núcleo caudado y es causada por la fiebre reumática. Tiene evolución rápida.
Corea Vascular: se presenta a edades más tardías y no hay factor hereditario. No hay trastornos psiquiátricos acentuados. Tendencia a la mejoría espontánea.
Coreas Infecciosas: provocadas por sarampión, viruela, fiebre tifoidea. Tienen un inicio brusco y la evolución no es progresiva, frecuentemente localizada y con ausencia de alteraciones mentales.
Coreas Tumorales: No hay factor hereditario y trastornos mentales en las etapas iniciales. Su evolución es rápida y localizada.
Enfermedad de Wilson: Se presenta a edades más tempranas, no hay demencia, presencia de trastornos hepáticos.
Síndromes Coreicos secundarios a lesiones: Resultado de traumas o ingestión de fármacos, hipertiroidismo, infartos o encefalitis.
TRATAMIENTOS Y
CUIDADOS
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
Las limitaciones del paciente en la vida diaria determinar si se requieren o no medicamentos.
Muy poca evidencia disponible sobre el fármaco o la dosis a prescribir para todos los signos y síntomas.
El tratamiento farmacológico es, por tanto, individualizado y basado en opiniones de expertos y la práctica diaria.
Aunque no existe un tratamiento establecido para retrasar la aparición o evitar la progresión de la enfermedad asociada con la enfermedad de Huntington (HD), el tratamiento sintomático de la corea puede ser beneficioso en algunos individuos.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
COREA
La corea puede ser tratada con neurolépticos o tetrabenazina.
Estos agotan los movimientos coreicos, parkinsonianos, agentes
de hipocinesia y rigidez.
Clase de droga
(acción principal)
Subclase de
droga
Ejemplo de
medicación
Efectos
colaterales
potenciales
Anticoreico Neurolépticos y
antipsicóticos
atípicos
Tiapride (Tiapridex,
Synthelaba)
Fluphenazine
(Prolixin) Risperidona
(Risperdal)
Olanzapine
(Ziprexa) Pimozide
(Orap) Geodon
(Ziprasidone)
Somnolencia, apatía, síntomas extrapiramidales, distonía, akathisia (falta de descanso), hipotensión, confusión,
dolor de cabeza, insomnio, constipación, boca seca, aumento de peso, disquinesia tardía
Benzodiacepinas Clonazepan
(Klonopin);
Diazepan (Valium);
Temazepan
(Restoril)
Sedación, ataxia,
apatía, negación,
rechazo, fatiga
Agente depletor
de Dopamina.
Tetrabenazina
(Nitoman)
Hipotensión,
somnolencia, depresión, disturbios gastrointestinales, síntomas extrapiramidales
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS COREA
Neurolépticos
Los neurolépticos típicos y atípicos (bloquea los receptores de
dopamina): haloperidol y la olanzapina:
Reducen la corea, pero producen efectos secundarios
extrapiramidales.
Los efectos adversos de los neurolépticos como tratamiento
anticoreico incluyen parkinsonismo, el equilibrio disminuido,
acatisia, síndrome neuroléptico maligno, reacciones
distónicas agudas, discinesia tardía, embotamiento del
afecto, y la apatía generalizada.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS COREA
Tetrabenazina
Es el único tratamiento sintomático que ha demostrado su eficacia en la reducción de la corea en pacientes ambulatorios con HD y desde entonces ha sido aprobado para uso clínico.
1. Mecanismo de acción:
TBZ se une con alta afinidad y selectividad al trasportador vesicular de monoaminas en el SNC (VMAT2), agotándose así monoaminas y serotoninas de forma efectiva en las terminales nerviosas mediante la inhibición de su transporte dentro de las vesículas presinápticas.
TBZ agota la dopamina extracelular preferentemente ante la norepinefrina o 5-HT.
La mayor densidad de unión para TBZ se encuentra en el núcleo caudado, el putamen y el núcleo accumbens, áreas más afectadas por la HD.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS COREA
Tetrabenazina
2. Dosis:
Tetrabenazina (TBZ), a dosis ajustadas de hasta 100 mg / día,
reduce eficazmente la corea en pacientes ambulatorios con
enfermedad de Huntington.
La dosis correcta a suministrar, a pesar de que se debe de realizar
d forma individual es de 50 mg días.
TBZ se debe dosificar de forma individual sobre la base de la
evaluación continua de los posibles efectos secundarios
adversos.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS COREA
Tetrabenazina
3. Efectos secundarios:
La TBZ tanto no ha sido asociada con efectos secundarios periféricos molestos como hipotensión, como produce la Reserpina, un tratamiento anticoreico usado en la actualidad.
TBZ se asoció con un aumento significativo en los informes de somnolencia y el insomnio
Otros efectos adversos limitantes de la dosis incluyen depresión (n = 2), parkinsonismo (n = 2), y la acatisia (n = 4). Estos eventos adversos generalmente se resolvieron con un ajuste de dosis.
Los médicos deben tener cuidado con el aumento del riesgo de suicidio en HD. En general las tasas de suicidio se estiman en el 7,3% hasta el 25% de los pacientes pueden intentar suicidarse en algún momento de la enfermedad. El aumento de los suicidios puede ser debido a la alta frecuencia de la impulsividad que presentan estos pacientes, pero la incidencia del suicidio en los sujetos no puede ser totalmente atribuida a la impulsividad y, posiblemente, puede estar relacionado con la exposición a TBZ o a otros aspectos de la enfermedad subyacente.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS COREA
Tetrabenazina
4. Resultados:
La tetrabenazina (TBZ) mejora los trastornos del movimiento
hipercinéticos, reduce significativamente la carga de la corea, se
consigue una mejora global, y es en general segura y tolerada
por enfermos de HD. Produce un 23,5% de reducción en la
severidad de la corea, contra el 9.8% de la remacemida, el 18%
del riluzol y el 0% de la amantadina.
Tetrabenazina no logra mejorar los déficits cognitivos y
psiquiátricos, o retrasar la progresión de la enfermedad.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
HIPOCINESIA Y RIGIDEZ
Tratados con agentes antiparkinsonianos.
Aunque pueden aumentar la corea.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
SIGNOS PSIQUIÁTRICOS
Se tratan con sustancias psicotrópicas o algunos tipos de
fármacos antiepilépticos.
La depresión y el comportamiento agresivo son los signos más
devastadores dentro de la vida familiar.
Clase de droga
(acción principal)
Subclase de
droga
Ejemplo de
medicación
Efectos
colaterales
potenciales
Antidepresivos Inhibidores
selectivos de la
recaptación de
serotonina(ISRS)
Fluaxetine(Prozac)
Sertraline (Zoloft)
Paraxetine (Paxil)
Citalopram
(Celexa)
Insomnio, diarrea,
rastros
gastrointestinales,
falta de
descanso,
perdida de peso,
boca seca,
ansiedad, dolor
de cabeza
Tricíclicos Nortriptylino
(Pamelar)
Amitryptiline
(Elavil)
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
EPILEPSIA
Clase de droga
(acción principal)
Subclase de
droga
Ejemplo de
medicación
Efectos
colaterales
potenciales
Antiepilépticos Valproato
(Depakote)
Topiramate
(Topamax)
Carbamezapine
(Tegretol)
Náuseas, vómitos,
suba o pérdida
de peso, efectos
cognitivos,
temblor y
elevado nivel de
enzimas.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
CONSIDERACIONES GENERALES DE LOS TRATAMIENTOS
o El tratamiento médico y no médico debe ser individualizado, ya que los síntomas y signos se diferencian por persona y con el tiempo enormemente.
o Lo ideal sería que el tratamiento de los pacientes y sus familias fuera organizado por un equipo multidisciplinario.
o El tratamiento está destinado a mejorar la calidad de vida.
o Intervenciones no médicas disponibles son: fisioterapia, terapia ocupacional, logopeda, nutricionista, psicólogo, trabajador social, y la enfermera.
o Durante el curso de la enfermedad, el paciente requiere cada vez de más cuidados, hasta llegar a una fase de dependencia máxima que requiere de atención las 24 horas del día.
o La carga para el cuidador puede llegar a ser demasiado pesada y por lo tanto puede requerir de la ayuda de una tercera persona en casa, una enfermera e incluso la necesidad de internarlo en residencias de ancianos o hospitales especializados.
o A lo largo de todo el proceso de aumento de la dependencia, la ayuda psicológica es a menudo necesaria para el cuidador, quien tiene que lidiar con responsabilidades cada vez mayores.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES SECUNDARIAS
Para algunas personas, los efectos secundarios de las terapias
pueden ser peores que los síntomas.
Estas personas se beneficiarían con la reducción de la dosis, o
de periodos de descanso del tratamiento.
Los medicamentos actuales utilizados para el tratamiento de la
corea son particularmente propensos a efectos secundarios
significativos.
Las personas con corea leve y moderada puede ser mejor
asistido con terapias no farmacológicas, tales como
entrenamiento del movimiento y del habla.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS VIGILANCIA
Evaluaciones periódicas deben hacerse para hacer frente a la
aparición y la severidad de la corea, rigidez, problemas de la
marcha, depresión, cambios de comportamiento, y el deterioro
cognitivo.
El BOSH es una escala desarrollada para la evaluación rápida y
longitudinal de las capacidades funcionales de las personas con
HD en un entorno de hogar de ancianos [Timman et al 2005].
Para los estudios longitudinales, es utilizada la UHDRS.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN
Una amplia gama de productos terapéuticos potenciales están
bajo investigación, tanto en modelos animales de HD como en
ensayos clínicos con humanos.
Esta diversidad refleja la variedad de vías celulares que son
conocidos por estar perturbadas en HD.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN
1. HTT como diana terapéutica
La manera más rápida para modificar el curso de HD sería la de
impedir la expresión o función de Htt en sí misma.
Existen dos métodos:
Un método utiliza oligonucleótidos antisentido (OSS) para
degradar los ARNm de los dos alelos del gen de la
huntingtina (HTT) y se entrega a través de infusión en los
espacios ventricular o intratecal.
La terapéutica de siRNA dirigidos a los dos alelos a través
de la administración intraparenquimatosa.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN
1. HTT como diana terapéutica
Aspectos perjudiciales:
Pérdida significativa de la expresión de WT HTT se sabe
que es perjudicial, tanto en contextos de desarrollo y de
adultos.
Terapias se están desarrollando para mitigar en diana
efectos debidos a la disminución excesiva de la proteína
WT HTT.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN
2. Agregación HTT y la homeostasis de la proteína
Las proteínas mutadas forman inclusiones intracelulares.
Una posibilidad es manipular los mecanismos celulares que
aseguran el plegamiento correcto de proteínas o la eliminación
de las proteínas mal plegadas: el sistema ubiquitina proteosoma
y la autofagia
Cualquier estrategia para reequilibrar este proceso es un
enfoque terapéutico potencial.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN
3. Terapia Energética
La disfunción mitocondrial está implicada en la mayoría de los trastornos del sistema nervioso central y alteraciones energéticas en HD están bien documentados
La ausencia de mutaciones en el genoma mitocondrial sugiere efectos indirectos de la mHtt sobre la integridad mitocondrial.
Muchos ensayos clínicos han intentado aliviar la disfunción mitocondrial, utilizando una variedad de antioxidantes y suplementos energéticos como el etil-EPA, la idebenona (coenzima Q 10 [CoQ10]), o la creatina sin mucho éxito.
Un análogo de la CoQ10 más potente con una distribución mejorada de los tejidos está siendo desarrollado para el tratamiento de las miopatías mitocondriales y HD.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN
4. Terapias trascripcionales
Los cambios transcripcionales que se producen son robustos y altamente conservadas entre los modelos de roedores y cerebros postmortem en HD.
Alteraciones en la expresión de receptores de neurotransmisores específicos pueden ser rastreados en los estudios de imagen humanos y posibles influencias de la excitabilidad de las neuronas vulnerables, haciéndolas susceptibles a la señalización del calcio, lo que lleva a la muerte celular.
Rolipram, un inhibidor de la PDE4(regulador de procesos de transducción), se ha demostrado que modificar algunos de los síntomas en los modelos de HD, y otros inhibidores selectivos de la PDE tales como PDE10 están siendo investigados.
Del mismo modo, los efectos beneficiosos de los inhibidores no selectivos de HDAC como SAHA.
Basándose en estos hallazgos, HDAC de clase II-los inhibidores selectivos se encuentran en fase de desarrollo preclínico.
Las proteínas Sirt, reparadora de daños en el material genético, regulan muchos caminos que son importantes en la patogénesis de HD, y tanto la activación e inhibición de la SIRT1 se ha divulgado para ser beneficioso en modelos de HD.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN
5. Terapia celular
Reemplazar las neuronas degeneradas mejora los síntomas de los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Huntington.
Los injertos sobreviven bien a los 18 meses en un paciente con enfermedad de Huntington, pero la supervivencia del injerto fue significativamente atenuada tras 10 años en tres pacientes de esta cohorte trasplante.
El trasplante puede durar al menos 5 años.
La similitud del patrón de degeneración, tanto en neuronas del cuerpo estriado en paciente con enfermedad de Huntington, así como los componentes del cuerpo estriado procedente de los injertos neurales no relacionados genéticamente, sugiere que algunos de los eventos patogénicos de muerte neuronal en la enfermedad de Huntington son también responsables de la degeneración a largo plazo de los trasplantados.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN
5. Terapia celular
Eventos patogénicos responsables de la degeneración a largo plazo de los trasplantados
La activación microglial:
En condiciones normales, la microglía apoyo trófico en el cerebro, y por lo tanto, alimentar a las células circundantes, incluyendo las células injertadas.
En un ambiente patológico agudo, la microglía activada es necesaria y sus acciones son beneficiosas.
Cuando la degeneración neuronal se mantiene, la microglía activada liberan factores numerosos, incluyendo citoquinas proinflamatorias y prostaglandinas, así como las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno.
Estos factores, que son tóxicos para las neuronas a alta concentraciones, puede mantener una cascada de degeneración neuronal provocado por la activación de la microglía y la inflamación.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN
5. Terapia celular
Eventos patogénicos responsables de la degeneración a largo plazo de los trasplantados
Excitotoxicidad del glutamato:
Prominentes conexiones anatómicas entre la corteza y el estriado participan en la ejecución motora normal y otras funciones corticales.
Las neuronas del estriado están muy inervados por proyecciones glutamatérgicas excitadoras procedentes de la capa 5 de la corteza.
Las neuronas corticales de la capa 5, expresan de manera significativa la forma mutada de la proteína huntingtina.
La proteína huntingtina disminuye el transportador de glutamato-1 mRNA y la captación de glutamato en los cerebros de pacientes con enfermedad de Huntington.
La vulnerabilidad preferencial de neuronas del estriado en la enfermedad de Huntington ha sido sospecha de que esta se origina a partir de la entrada aberrante glutamatérgica cortical.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN
5. Terapia celular
Eventos patogénicos responsables de la degeneración
a largo plazo de los trasplantados
Posible estrategia terapéutica:
La modulación de la vía glutamato corticostriatal (antagonistas
mGluR5 de receptores NMDA).
La mejora de la captación de glutamato estriado (transportador
EAAT2).
El bloqueo de la activación microglial / infiltración.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
¿ES POSIBLE LA REHABILITACION NEUROLOGICA?
El objetivo de la rehabilitación neurológicas es el de ayudar al
paciente a recuperar el máximo nivel posible de funcionalidad e
independencia y a mejorar su calidad de vida general tanto en el
aspecto físico como en los aspectos psicológico y social.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
¿ES POSIBLE LA REHABILITACION NEUROLOGICA?
Para poder conseguir dichos objetivos los programas de rehabilitación neurológica pueden incluir lo siguiente:
Ayuda con las actividades cotidianas como comer, vestirse, bañarse, ir al baño, escribir a mano, cocinar y las tareas básicas de la casa.
Logoterapia para ayudar a los pacientes a hablar, leer, escribir o tragar.
Control del estrés, la ansiedad y la depresión, y apoyo emocional.
Reentrenamiento de la vejiga y el intestino.
Ejercicios para mejorar la movilidad (el movimiento), el control muscular, la marcha (la forma de caminar) y el equilibrio.
Reeducación de las habilidades sociales y de conducta.
Consejo dietético.
Participación en los grupos de apoyo de la comunidad.
Actividades para mejorar los deterioros cognoscitivos, como por ejemplo las dificultades de concentración, atención, memoria y juicio.
Ayudar a obtener dispositivos de asistencia para promover la independencia.
Educación y asesoramiento del paciente y su familia.
Control del dolor.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
¿ES POSIBLE LA REHABILITACION NEUROLOGICA?
La continua revisión y control con médicos especialistas es de vital importancia para el proceso de rehabilitación del paciente, teniendo en cuenta un grupo de médicos como:
Neurólogo / neurocirujano.
Ortopeda / cirujano ortopédico.
Fisiatra (trata y evita complicaciones a nivel del aparato musculoesquelético y visceral, derivados del síndrome de inmovilización y procesos deformantes musculoesqueléticos).
Internista.
Enfermera o enfermero de rehabilitación.
Dietista.
Fisioterapeuta.
Terapeuta ocupacional.
Trabajador social.
Psicólogo / psiquiatra.
Terapeuta recreativo.
Coordinadores de la atención médica.
CONCLUSIÓN
CONCLUSIÓN La enfermedad de Huntington es un trastorno físico, psicológico y socialmente
devastadora.
El conocimiento sobre la enfermedad y el cuidado de los pacientes ha aumentado enormemente durante las últimas dos décadas.
La identificación del gen de la HD, el rápido ritmo de los descubrimientos científicos, y la expansión del conocimiento sobre las características clínicas y biológicas de la manifestación y premanifestación de la HD es una gran promesa para sustantivos avances terapéuticos en los próximos 25 años.
La opción de ser consciente del estado de ser portador del gen, el grupo mayor de personas que se enteran que son portadores antes de que la enfermedad se manifieste, los avances tecnológicos tales como el diagnóstico genético preimplantacional, y las ganancias incrementales en el desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad implican riesgos, así como beneficios.
Siguen habiendo desafíos, pero ahora hay un camino racional y basado en la evidencia de avances para disminuir la carga y mejorar la calidad de vida de los pacientes y las familias afectadas por la EH.
Los estudios básicos se centran principalmente en la fisiopatología y la búsqueda de biomarcadores.
Una mejor comprensión de la fisiopatología seguramente conducirá al desarrollo de fármacos para interferir en el proceso patológico.
Los medicamentos que pueden retrasar o detener la aparición de la enfermedad se están buscando.
BIBLIOGRAFÍA
BIBLIOGRAFÍA Xiao-Jiang Li, Shihua Li. Review: Proteasomal dysfunction in
aging and Huntington disease. Department of Human Genetics, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30322, USA. 2010.
Huntington Study Group. Tetrabenazine as antichorea therapy in Huntington disease. A randomized controlled trial. NEUROLOGY 2006;66:366–372.
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Ira Shoulson, MD1 and Anne B. Young, MD. Review: Milestones in Huntington Disease. Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011.
David W Weir, Aaron Sturrock, Blair R Leavitt. Review: Development of biomarkers for Huntington’s disease. www.thelancet.com/neurology Vol 10 June 2011.
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