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Exposición humana a moléculas con efecto hormonal
II JORNADA "ACTUALIZACIÓN EN ALIMENTACIÓN Y SALUD”
Dpt. Nutrición y Bromatología Facultad de Farmacia
Universidad de Granada
Dra. Fátima Olea Serrano
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En1991:Muchos compuestos químicos de diferente origen y naturaleza, introducidos en el medio ambiente por la actividad industrial del hombre, son capaces de modificar el equilibrio del sistema endocrino en animales salvajes, en ganadería e incluso en el propio hombre
Statement from the Work Session on Chemically Induced alterations in Sexual Developement. The Wildlife/Human Connection,1991
A comienzos de los años 60 Carson advirtió que ciertos productos químicos se habían difundido por todo el planeta y estaban afectando al equilibrio entre las especies
Puso en evidencia cómo estas sustancias se iban acumulando y magnificando en los organismos vivos
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Algunas sustancias químicas se comportan como hormonas y alteran la homeostasis normal del sistema endocrino
A estos compuestos se les denomina
DISRUPTORES ENDOCRINOS (DEs)
1. Actúan en los estadios tempranos de la vida, produciendo lesiones irreversibles.
2. No existe un umbral preciso para el desarrollo del efecto tóxico.
3. Su acción puede ser sinérgica, antagónica o aditiva.
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En principio, los disruptores hormonales a los que un individuo de nuestra colectividad está expuesto, sin considerar la utilización farmacológica de sustancias hormonales, pueden tener diferente origen:
1) Hormonas naturales contenidos en carnes y otros derivados animales,
2) Hormonas sintéticas introducidos en el hombre por las mismas vías que los naturales, y utilizados como finalizadores en ganadería e incluso anabolizantes, utilizados por humanos
3) Estrógenos naturales de origen no animal, como los fitoestrógenos y
4) Sustancias químicas de muy diverso origen y estructura contaminantes del medioambiente y los alimentos
estradiol
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Mecanismos de acción de los disruptores endocrinos:
1) Mimetizan la acción hormonal
2) Antagonizan la acción de las hormonas
3) Alteran su patrón de síntesis y metabolismo
4) Modulan los niveles de los receptores correspondientes
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Receptor de membrana
O RR
H. esteroidea H tiroideaH. de crecimiento
Transmision de señal
Sintesis proteina
Expresion de funcion
DNA
RNA
Nucleo
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Disruptor endocrino
H. esteroidea
Transmision de señal
Sintesis proteina
Expresion de funcion
DNA
RNA
Nucleo
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Evidencias epidemiológicas en animales:
alteraciones de la función tiroidea en aves y peces
disminución de la fertilidad en aves, peces, moluscos, reptiles y mamíferos
disminución de la eficacia en el proceso de incubación en peces, aves y tortugas
desmaculinización y feminización de peces, aves y mamíferos
alteraciones del sistema inmune en aves y mamíferos.
(Colborn y col. 1998)
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Riesgo para animales y hombre no totalmente establecido. * Dificultades:
1. Frecuente extrapolación de los resultados de experimentación animal al hombre.
2. Difícil definición de: efecto insignificante y riesgo cero.
3. Posibilidad de efectos aditivos o sinérgicos.
4. Falta de información sobre efectos de coadyuvantes y materiales inertes de formulación (Stimmann, 1994)
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Asociación entre xenoestrógenos y patologías hormonodependientes
Difícil por:
1. Baja potencia hormonal de los xenoestrógenos
2. Naturaleza y estructura química variada
3. Posibilidad de efectos combinados y no disponibilidad de métodos para evaluarlos 4. Incertidumbre sobre el efecto; depende del órgano blanco y de las circunstancias de la exposición.
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Posiblemente las incógnitas planteadas se resolverían con:
Medida de niveles hormonales en individuos de riesgo
y
Estudio comparativo de grandes series de casos y controles apareados
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Plaguicidas organoclorados DDT, Clordecona, Endosulfán, etc.
Bifenilos policlorados (PCBs)
Agentes tensioactivos y alquilfenoles, plastificantes ftalatos, etc
Monómeros del plástico poli carbonato y BFA,BFF... resinas epoxi
Componentes de alimentos no Isoflavonas, esteroideos
Cumestanos, Lignanos, etc.
Productos químicos sintetizados por el hombre
Sustancias naturales de los alimentos
Diversidad estructural: imposible predecir efecto hormonal
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Pesticida:
Toda sustancia química, natural o sintetizada, utilizada en agricultura para controlar los diversos "organismos perjudiciales", a excepción de los productos de uso en veterinaria
El término pesticida deriva de la palabra inglesa pest que se asigna a todo animal o planta (virus, bacterias, setas, hierbas, gusanos, moluscos, insectos, roedores, pájaros y mamíferos) susceptible de perjudicar al hombre y a su medio ambiente.
Constituyen un conjunto de compuestos muy amplio y heterogéneno. Resulta más cómodo clasificarlos según el tipo de organismo que se desea eliminar:
herbicidas, fungicidas, nematicidas, molusquicidas y los helicidas, rodenticidas, corvicidas y los corvífugos,
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Müller en 1939, descubre las propiedades insecticidas del DDT
Revolución en el campo de los pesticidas y la incorporación de productos derivados de síntesis orgánica a la lucha contra plagas y enfermedades,
DDT significó el espolonazo decisivo hacia tal clase de derivados con los que, hasta entonces, no se había familiarizado el agricultor.
Al ser el DDT un derivado clorado búsqueda de materias activas en este campo, desarrollándose así un conjunto de productos cuya lista no está acabada, y que ocupan un lugar de gran importancia en el total de pesticidas empleados.* Reacción contra el uso de estos derivados, por el hecho de que son insecticidas "persistentes" y "acumulativos",*Pero no puede olvidarse el gran beneficio que para la salud humana ha significado el DDT y otros productos similares.
Müller recibió el Premio Nóbel de Medicina por haber descubierto la acción insecticida del DDT. Pero, como producto químico, fue sintetizado por Zeidler a fines del siglo XIX, por lo que en algunos paises se le denomina también "Zeidane".
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La mayoría de los pesticidas organoclorados:
1) de alta persistencia
2) contaminantes medio ambientales
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Las fuentes de contaminación fundamentales son:
1) Alimentos 2) Agua 3) Exposición laboral.
A través de la cadena alimentaria se pueden encontrar en la leche de los mamíferos (Olzyna-
Marzys, 1978).
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Ejemplo: Población de estudio
* 458 mujeres residentes en Granada y Almería tratadas quirúrgicamente por cualquier tipo de enfermedad en los hospitales Clínico y Virgen de las Nieves de Granada y Torrecárdenas de Almería.
* 200 Mujeres sanas entre 17 a 35 años procedentes de provincias de Almería y Granada parto vaginal y cesáreas
Las pacientes participaron:
♣ Permitiendo la obtención de una muestra de tejido adiposo, suero y en la segunda serie, además, leche/calostro.
♣ Contestando una encuesta epidemiológicaRivas A; Botella B; Crespo J; Jiménez M;Cerrillo I; Campoy C; Olea N; Olea F
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Encuesta epidemiológica
♣ Características socio-demográficas
♣ Historia reproductiva
♣ Aspectos relacionados con la nutrición♣ Hábitos de vida: Consumo de tabaco y/o alcohol
IMC
Nº in
divid
uos
50
40
30
20
10
0
Desv. típ. = 5.21
Media = 29
N = 458.00
EDAD
746658504234
Nº
indi
vidu
os
40
30
20
10
0
Desv. típ. = 10,46
Media = 56
N = 458,00
19
Número de muestras positivas para cada
pesticida.
10
13 7 72
17
6
2
18
47
5034
100
37
LI NDANO ALDRI N DI ELDRI N ENDRI N MI REX
ENDOS.I ENDOS.I I E.ÉTER E.DI OL E.SULFATO
o- p' DDT p- p' DDT p- p' DDE p- p' DDD METOXI CLORO
100 833
5
64
51
1592797
53
25
293
LI NDANO CLORDANO ALDRI N DI ELDRI N ENDRI N
ENDOS.I ENDOS.I I E.ÉTER E.DI OL E.SULFATO
o- p' DDT p- p' DDT p- p' DDE p- p' DDD METOXI CLORO
tejido adiposo
suero
20
Edad
Más de 6557-6547-5733-47
Med
ia D
DE
580
560
540
520
500
480
460
440
420
400
Mayor edad
Mayores niveles DDE
p=0.055
BMI
Más de 3229-3225-2917-25M
edia
DD
E
580
560
540
520
500
480
460
440
420
400
Mayor IMC
Mayores niveles DDE
p=0.010
21
Mayor edad Aumento de DDE
Bajo nivel escolar
Mayor ruralidad
Actividad agrícola
Mayor IMC
OR=8.882
p=0.040
Bajo nivel escolar Mayores niveles DDE
(p<0.005)
Desarrollo de trabajos agrícolas Mayores niveles DDE
Lactancia Descenso en los niveles medios
de
Endrín
Dieldrín
Endosulfán-eter
Endosulfán-diol
Endosulfán-sulfato
DDT
DDE
Metoxicloro
Embarazo y lactancia: Mecanismos de depuración
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Media ± st. Gr Al
Edad 28,1 ± 4,6 26,2 ± 5,4 Estudios 2,9 ± 0,7 2 ,4 ± 0,7 Sc-econ. 3,1 ± 0,5 2,8 ± 0,9 Peso final 61,3 ± 10,6 59,6 ± 9,0 Altura 160,9 ± 5,4 160,9 ± 7,0
Estudios: 1= Analfabeta; 2= Primarios; 3= secundarios; 4= Superiores. Nivel socio-económico: 1= Bajo; 2= Bajo-medio; 3= Medio; 4= Medio-alto; 5= Alto.
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Pesticidas organoclorados determinados en calostro
Pesticidas en calostro (n= 73)
5168
3327
7330221373
41
5623 18
Lindano aldrin Dieldrin Mirex HCB
Endo- I Endo- I I Endo-sulfato DDE ppDDD
ppDDT opDDT Metoxicloro
ALMERÍA 0.57
15.64
1.62
2.400.24
18.02
LINDANO ALDRÍN DIELDRÍN
MIREX CLORDANO HCB
GRANADA0.61
28.65
1.03
2.681.02
11.72
LI NDANO ALDRÍ N DI ELDRÍ N
MI REX CLORDANO HCB
ng/mL
Paridad Descenso en los
niveles medios de
DDE
DDD
Endrin
Metoxicloro
Endosulfán-diol
Endosulfán-sulfato
Mayor ruralidad
Actividad agrícola
Mayores niveles aldrín Paridad(p<0.005)
(p<0.001)
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Mayores niveles lindanoLactancia
Mayor ruralidad
Trabajos agrícolas
(p<0.05)
(p<0.01)
Uso de pesticidas
(p<0.05)
(Serie mayores)
Resumiendo…
♣ La actividad profesional condiciona significativamente la exposición.
♣ Embarazo y lactancia no han demostrado ser mecanismos de depuración en nuestra serie.
♣ La exposición a pesticidas organoclorados de la mujer de las provincias de Granada y Almería es un hecho frecuente.
♣ Tanto compuestos antiguos de uso histórico como los de empleo actual han accedido y acceden al interior del organismo humano y se depositan en el tejido adiposo.
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BISFENOLES
En 1936 Dodds demostró que derivados dihidroxi fenil metanos administrados ratas ovariectomizadas ocasionaban cornificación vaginal
¿Donde se encuentra el Bisfenol A y sus derivados?Fundamentalmente son los componentes de materiales poliméricos de elevada calidad comercial resistentes a temperaturas elevadas.
Sus oligomeros más frecuentes son: Bis fenol A de glicidil eter (BADGE), Metacrilato del bisfenol A diglicidil eter (Bis-GMA), Di metacrilato del Bisfenol A (BisDMA) y algunos etoxilatos, propoxilatos de Bisfenol A.
Estos materiales se emplean con gran frecuencia como barnices protectores de las latas de conservas de alimentos.
Brotons, JA; Pulgar R, López MJ; Granada A;Olea N; Olea F
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Lacker coatedW/can (g)mL/can ug/can PE
Peas 300 50 22.9 ± 8.83.9±0.2*
Artichokes 390 150 18.6 ± 6.52.2±0.1*
Green beans 400 190 11.9 ± 5.32.0±0.2*
Mixed vegetables 450 220 10.1 ± 4.31.8±0.2*
Corn 300 15 4.5 ± 2.61.5±0.1*
Mushrooms 350 145 4.2 ± 4.11.7±0.1*
Asparagus 230 80 ND -
Palm hearts 500 280 ND -
Peppers 390 140 ND -
Tomatoes 390 140 ND -
BFA ug/ can
22.9
18.611.9
10.1
4.5 4.2 0000
Peas
Artichokes
Green beans
Mixed vegetables
Corn
Mushrooms
Asparagus
Palm hearts
Peppers
Tomatoes
31
0
200
400
600
800
1000
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19
muestra nº
Bisphenol- A (µg)/muestra
Sample Sex Volume Sexo Volumen Bisphenol- A*
nº (µg) (µg/ml)
1 F 29 320.6 11.1
2 F 31 931 30
3 F 35 174.6 4.9
4 F 33 865.6 26.2
5 M 26 91.2 3.5
6 M 31 249.6 8.1
7 F 27 165.7 6.1
8 F 38 263.6 6.9
9 M 32 105.3 3.3
10 M 27 230.5 8.5
11 M 36 181.4 5
12 M 35 324.2 9.3
13 M 29 353 12.2
14 M 39 810.8 20.8
15 M 32 230.8 7.2
16 M 27 130.4 4.8
17 M 27 89.8 3.3
18 F 29 112.4 3.9
32
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
%
BPA 60 60 70 88
España Bélgica Italia Portugal
Frecuencia de BPA en los envases alimentarios
Procedencia de las muestras
BPA (μg/Kg)
Media ± DE%
positivas
Españolas235.48 ±
25.0760
Belgas 3.11 ± 0.53 60
Italianas18.42 ±
1.9670
Portuguesas
177.35 ± 22.97
88
Estudio realizado en colaboración con OCU y grupo Conseur (Bélgica, Italia y Portugal), publicado en OCU-Compra Maestra de enero, 2002
33
FTALATOS
C
O
O
OC
O
Dibutil ftalato
O
C O
O
O
C
Butilbencil ftalato
Los ésteres del ácido ftálico se han utilizados como plastificantes y sus concentraciones en los artículos ha sido tanto como el 50% del peso final de producto.
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...........Ftalatos
La primera evidencia de los efectos causados sobre órganos reproductivos en ratas machos fue un estudio del National Toxicology Program (UK) en 1991, Aparecen anormalidades en el tracto reproductivo:
•Ausencia o subdesarrollo de epidídimo y vesículas seminales,•Hipospadias, •Disminución del peso de los órganos reproductivos, •Pérdida de células germinales a nivel testicular •Alteraciones en la fertilidad.
Otros estudios dentro del mismo protocolo muestran que algunos ftalatos son tóxicos reproductivos tanto en el desarrollo embrionario como en la edad adulta.
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DBP en las muestras de envases alimentarios
DBP (μg/Kg)
Media ± DE%
positivas
Españolas384.48 ±
30.2590
Belgas390.51±
35.15100
Italianas469.24 ±
52.6080
Portuguesas
1974.9 ± 173.2
100
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%
DBP 90 100 80 100
España Bélgica Italia Portugal
Estudio realizado en colaboración con OCU y grupo Conseur (Bélgica, Italia y Portugal), publicado en OCU-Compra Maestra de enero, 2002
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En definitiva
El empleo de material reciclado en la constitución de envases alimentarios debería considerar la contaminación por compuestos químicos de interés toxicológico como bisfenoles y ftalatos
La transferencia de monómeros del material polimérico y de aditivos del papel/cartón a los alimentos contenidos debería ser investigada desde el punto de vista de la actividad hormonal
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ALQUILFENOLESALQUILFENOLESSe utilizan ampliamente como surfactantes y aditivos de materiales plásticos.
Componente clásico de los detergentes son los tensioactivos, responsables de la dispersión de la materia grasa.
No iónicos: alcoholetoxilatos, esteres de ácidos grasos y de poliglicoles, alquilfenoles polietoxilatos etc. La concentración media de los lodos de estaciones depuradoras puede elevarse hasta 1g/Kg de peso seco.
Los alquil fenoles desde C-4 a C-12 presentan efecto estrogénico. • inductor de proliferación celular de líneas estrógeno dependientes (MCF-7)
• manifestó efecto mitótico en útero de ratas.
• capacidad de estos derivados para estimular la expresión génica de vitelogenina de los hepatocitos de truchas y ratas.
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BIFENILOS POLICLORADOS (PCBs)
Los PCB (bifenilos policlorados) son organohalógenos,Se utilizan principalmente en forma de refrigerantes incorporados en los condensadores y transformadores de las subestaciones eléctricas209 isomeros.La eliminación de estos componentes refrigerantes es muy costosa, pero si no se eliminan bien, llegan tarde o temprano a los océanos.
Al principio se creía que la gran masa oceánica podría disolverlos sin problema No son solubles en agua, pero lo son en grasas y aceites.
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DIOXINASIncineradoras
Seveso, 1976
* Niveles importantes de dioxinas en los humos de las incineradoras* Cuando compuestos orgánicos clorados y no clorados se incineran juntos
40
Dioxinas: sustancias de origen natural y sintético que contienen oxigeno en su molécula unido en forma de enlace éter y generalmente entre dos anillos de 6 C.
Dibenzo-p-dioxinas cloradas quizá tóxicos sintetizados por el ser humano más potentes que se conocen
Tertacloro dibenzo-p-dioxina (TCDD): 22 isomeros en medio ambiente2,3,7,8 tetracloroisomero mayor grado de
toxicidad.Solido cristalino incoloro p de f= 305ºC
A 700ºC se descomponelipofílica, se une fuertemente a materia orgánica
sólida.
41
Modo de acción toxica y toxicidad
TCDD: amplio rango de efectos en humanos y en animales de experimentación.
Lesiones diferentes según la especie animalManifestación mas frecuente: cloro-acné. (2-3 semanas tras exposición) tarda años en desaparecer.
1.- Riesgo cero no existe
2.- El daño celular no se repara aunque la exposición sea a bajas dosis, similar a exposición a la radiación
3.- Es preciso considerar el principio de precaución
4.- ALARA (tan bajo como sea posible)
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La exposición accidental en Seveso, en 1976, escape producido en una fabrica de triclorofenol
efectos claramente establecidos:-cloroacné-fatiga-alteración en respuesta de terminaciones nerviosas periféricas-toxicidad hepática:hepatomegalia y modificación en niveles enzimáticos
Estudios sobre la contaminación de Seveso concluyen:
-No hay un aumento de casos de cáncer de mama
-Inversión de la ratio (relación ) macho/ hembraHabitualmente en todos los países es Macho/hembra= 0,517 de niños llegados a termino
43
Regiones donde se ha detectado contaminación por dioxinasmanifestación constante: cloroacné
en Seveso, en Bupal (India), Agente naranja en Vietnamen Brasil en fabricas de DDT, (1998 declaraciones en un congreso de Sao Paulo) Efecto teratogénico? Estudio en los veteranos de VietnamSin conclusión Estudio epidemiológico sugieren sin embargo la influencia de TCDD en canceres de tejidos blandos en humanos (Suecia)
Análisis rutinarios de alimentos como leche, pescados, carnes, grasa animales presentan concentraciones del orden de 1ppt.
Los informes hasta el momento de exposición humana: accidentales y a través de la piel.
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FITOESTROGENOS
Los fitoestrógenos son moléculas que han recibido este nombre por tratarse de compuestos derivados de las plantas que han demostrado tener algún tipo de actividad estrogénica, y dentro de los cuales se incluyen los siguientes grupos químicos: lignanos, isoflavonas, cumestanos, y lactonas del ácido resorcílico
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ISOFLAVONAS
DIETA PRECURSOR
FORMOMETINA
GENISTEINA
DIETA PRECURSOR
DAIDZEINA
demetilacion
glicosidadsas
DAIDZEINGENISTIN
BIOCHANINA A
BACTERIA
S IN
TESTIN
ALE
S
46
FITOESTROGENOS se comportan como hormonas
-alteran las funciones de los tejidos hormono-dependientes.
-hormonas no serian convenientes para ningún animal o humano.
-fitoestrógenos aplicados en un momento equivocado pueden presentar efectos adversos para la salud.
"Los estrógenos son claramente un arma de doble filo"
47
EVALUACIÓN DE LOS EFECTOS BENEFICIOSOS DIFICIL Y DEPENDE:
- Clase y dosis de fitoestrógeno consumido- Edad, genero y estado de salud de la persona
- Muchos alimentos pueden interferir con los centros de mensajes endocrinos durante el desarrollo del feto o del bebé
Pueden proteger al adulto de cáncer de próstata o de mama ¿ Por qué?
Evidencia alta exposición a estrógenos naturales (E2) incrementa el riesgo de cáncer hormonodependiente
Fitoestrógenos ayudan al reducir tiempo de exposición al competir con el receptor de estrógenos
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Posibles mecanismos de acción
Isoflavonoides y Lignanos compiten con el E2 por el RE
Isoflavonas y enterolactona inhiben la aromatasa que permitela conversión de androstendiona en estrona
Producen efectos similares a hormonas estrogénicas in vivo e in vitro
49
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%
EPR 100 37.01 0 38.8 0
Coumestrol A. Coumárico Oleoeuropeina Floretin Catequina
Estrogenicidad de los fitoestrógenos Ensayo E-Screen
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%
EPR 23.57 61.2 45.9 100 92 100
Tangeritina Luteolina Apigenina Biochanina Daidzeina Genisteina
50
Andrógenos y anabolizantes
Testosterona principal andrógenoSintetizado por testículos, ovarios y corteza suprarrenalReducida por la enzima 5-alfa reductasa a dihidrotestosteronaMediador intracelular de la mayoría de las acciones de la hormona
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¿QUÉ SON LOS ANABOLIZANTES?
Drogas que mimetizan los efectos de la hormona natural masculina testosterona.
Se comercializan bajos diferentes nombres
¿POR QUÉ SE USAN?Generalmente en el deporte con el fin de obtener un mejor
rendimiento.
Para: Incrementar la masa muscular Incrementar su potencia/resistencia muscular Entrenar con más dureza Reducir el tiempo de recuperación tras el esfuerzo físico
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¿CUÁLES SON LOS RIESGOS-DAÑOS ASOCIADOS AL USO DE ANABOLIZANTES?
Incremento del riesgo de ataques cardíacos. Aparición de acné. Alteración del estado de ánimo y agresividad. En hombres puede causar:
Infertilidad Reducción de los testículos Crecimiento de los pechos
En mujeres puede ocasionar: Voz más grave Crecimiento del vello corporal Crecimiento del clítoris
Algunos de estos efectos en las mujeres pueden ser irreversibles.
¿SON ADICTIVOS LOS ANABOLIZANTES?Según se desprende de los últimos estudios este tipo de
drogas sí puede causar adición. Algunas personas necesitan asistencia médica cuando
desean dejar de tomar anabolizantes y experimentan síndrome de abstinencia.
nandrolona
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Motivos para el uso de EAA por los deportistas:
a) causas psicofisiológicas p. ej., alivio del dolor, rehabilitación de lesiones, aumento de la energía y la alerta y control del peso
b) efectos psicológicos y emocionales p. ej., miedo al fracaso, para ser competitivo, confianza en sí mismo, el "complejo de Supermán" y el perfeccionismo
c) causas sociales p. ej., querer parecerse o comportarse como otros deportistas de elite, presión de los compañeros y para recibir apoyo social. (Anshel, en prensa)
Por los efectos perjudiciales del consumo de EAA en el organismo humano, la Sociedad Internacional de Psicología del Deporte respalda la prohibición del uso de EAA por los deportistas
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Comisión de las Comunidades Europeas
Estrategia comunitaria en materia de disruptores endocrinos
“Cuando existen dudas sobre la existencia o alcance de riesgos para la salud de las personas, las instituciones pueden adoptar medidas de protección sin tener que esperar a que se demuestre plenamente la realidad y gravedad de tales riesgos”