Inmunidad Adaptativa (adquirida ó específica)

Procesamiento y presentación del Antígeno

Receptores de Antígeno (BCR y TCR)

Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Dra Silvina E. Gutiérrez Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

Dra Silvina Gutiérrez

Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

Objetivos:

¿Cuál es la estrategia de la IA para reconocer antígenos?

¿Porqué es necesario el procesamiento del Ag? ¿En qué consiste?

¿Cuáles son sus consecuencias?

¿Qué células y moléculas intervienen?

Introducción a la Inmunidad Adaptativa

Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa Especificidad PMAP – DAMP Epitopes de Ag microbianos y no microbianos Diversidad de limitada muy grande Receptores codificada en la R se forman por recombinación línea germinal somática de segmentos génicos Memoria No Si

Básicamente 2 tipos de Respuestas Humoral inmunitarias Adaptativas Celular

Principales características de las respuestas inmunitarias adaptativas

Especificidad

Diversidad Memoria

Expansión clonal

Especialización

Falta de reactividad contra lo propio

Etapas de la RI adaptativa

Inducción

Reconocimiento y Captura Procesamiento Presentación Reconocimiento por LT y selección de clones Activación Expansión clonal Diferenciación Efectora

Mediante receptores

• Adquirido

– LB: BCR (inmunoglobulina)

– LT: TCR

¿Cómo distingue el sistema inmune lo “no propio”?

• Innato:

– Receptores para estructuras presentes en microorganismos (PMAP)

El sistema inmunitario cuenta con dos formas de reconocer lo extraño

Inmunidad innata Todas las células de una

población tienen los mismos R Una célula puede reconocer

distintos Ag

Inmunidad adaptativa Cada clon de linfocitos tiene un R único:

reconoce un único epitope Gran diversidad de R

LB LT

LB LT

LB LT

Linfocitos T y B ven al antígeno con ojos distintos

l

Los linfocitos B reconocen EPITOPES del Ag en su forma

nativa

Los linfocitos T necesitan que el Ag sea PROCESADO para

reconocer EPITOPES

Procesamiento y presentación de Ag

• Captura del Ag por CPA (células presentadoras de Ag)

• Fragmentación de proteínas en péptidos

• Asociación con una mMHC de algunos de los péptidos.

• Transporte a la superficie celular para su presentación.

• Reconocimiento por LT específicos

Existen diferentes vías de procesamiento

dependiendo de la localización celular del Ag

Células Dendríticas Macrófagos Linfocitos B

Células Presentadoras de Ag “profesionales”

(mMHC II) (y mMHC I)

Maduración de las células dendríticas

Piel y mucosas

Eficientes en captación y procesamiento del Ag

Alta expresión de RFc y de manosa

Baja expresión mMHC II en superficie

Baja expresión de moléculas co-estimulatorias

(CD40, CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2))

En órganos linfoides secundarios

Muy eficientes en la presentación de Ag y activación de

linfocitos

Alta expresión de mMHC I y II en superficie

Alta expresión de moléculas co-estimulatorias

Poca capacidad de captación de Ag

Células dendríticas inmaduras

Células dendríticas maduras

Actividad endocítica

Muy alta Baja Media Alta

Propiedades migratorias

Desde el tejido inflamado al ganglio drenante

Sangre OLS En tejido inflamado

mMHC II Baja Alta Baja (inducible)

Baja (inducible)

Moléculas coestimulatorias

Baja Alta Baja (inducible)

Baja (inducible)

Activación de LT LT vírgenes en OLS

LT efectores en tejidos

periféricos

Activan LThf en los OLS

Activan LT efectores en

tejidos periféricos

Células dendríticas Linfocitos B Macrófagos

Inmaduras maduras

Vía endocítica (exógena o endosómica)

Vía citosólica (endógena o biosintética):

Muestrea ambiente extracelular

Muestrea ambiente intracelular

mMHC II

mMHC I

También puede haber cierto grado de entrecruzamiento de estas vías (presentación cruzada)

Vía citosólica de procesamiento del Ag

Vía endosómica de procesamiento del Ag

Antígeno Cualquier sustancia extraña que puede unirse a receptores específicos de linfocitos

Inmunógeno Es un Ag capaz de inducir una respuesta inmune

Algunos ejemplos:

microorganismos patógenos y no

patógenos

glóbulos rojos de otra especie

células tumorales

proteínas

EPITOPE es la parte del Ag reconocida por un linfocito Lineales (8 a 25 aa)

Conformacionales

Pueden estar expuestos u ocultos

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC o CMH)

Complejo genético con más de 100 genes

Codifica proteínas involucradas en la respuesta inmune

Presente en todas las especies de vertebrados estudiadas

Alta homología estructural y funcional entre especies (especialmente ratón y hombre)

Organizado en genes de clase I

clase II

clase III

Nomenclatura: •Humano: HLA •Ratón: H-2 •Bovino: BoLA •Porcino: SLA •Ovino: OLA

Estructura genética en el humano

Clase II Clase III Clase I

D E F

Moléculas

del MHC

Surco de unión con el péptido

Clase I Clase II

Células nucleadas Células presentadoras de Ag

Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (mMHC)

•son propias de cada individuo

poligenismo

•“DNI” inmunitario polimorfismo

codominancia

•controlan la discriminación “propio/no propio”

HAPLOTIPO: conjunto de moléculas de histocompatibilidad propias de un individuo

Expresión de moléculas de clase I y II del MHC

mMHC I mMHC II

Distribución Todas las células nucleadas APCs (Mf, cél. Dendríticas y LB) en tejidos GR de algunas especies Epitelio tímico

Epitelio tímico Función Presentación de Ag Presentación de Ag extracelulares

intracelulares a LT CD8+ a LT CD4+ Rechazo de transplantes Inmunidad celular y humoral Inmunidad celular

Péptidos

Moléculas MHC

w y x z y x

z w

De todos los péptidos producidos en el procesamiento antigénico, las CPA sólo presentarán aquellos

capaces de unirse al conjunto de mMHC del individuo

APC

polimorfismo en la población (las mMHC

varían entre individuos)

Cada individuo “ve” un antígeno con ojos

distintos.

Consecuencias:

Procesamiento y presentación de Ag

Localización del patógeno

Vía de procesamiento

Molécula presentadora

Célula activada Respuesta predominante

Citoplasma (virus)

Citosólica mMHC I LTc (CD8+) Celular (lisis de cél. Infectada)

Fagolisosoma (bacteria

extracelular o virus)

Endosómica mMHC II LTh2 (CD4+)

Humoral (producción de Ac por plasmocitos)

Fagosoma (bacteria

intracelular) Endosómica mMHC II LTh1 (CD4+)

Activación de Mf

(lisis de la bacteria)

Superfamilia de las Inmunoglobulinas

BCR

TCR: Receptor de Ag del linfocito T colaborador

Co-receptor

Unión a mMHC clase II Colaborador

dominio ITAM

Espacio extracelular

Membrana plasmática

Citoplasma

LT

CD4+

TCR: Receptor de Ag del linfocito T citotóxico

Co-receptor

Unión a mMHC I Citotóxico

dominio ITAM

Espacio extracelular

Membrana plasmática

Citoplasma

LT

CD8+

Función

Reconocimiento específico del antígeno

Transducción de señales

Adhesión

Reconocimiento del péptido procesado por el LT: reconocimiento dual

Péptido Péptido

Receptor para Ag del linfocito B

sitio de unión al Ag

Espacio extracelular

Membrana plasmática citoplasma Motivos ITAM

Regiones variables (V)

Regiones constantes (C)

LB

Cada clon de LB reconoce una forma distinta (epitope) específicamente

A

B

Z

A

B

Z

P

X

T

N

Selección clonal

Localización del microbio

La vía de procesamiento del Ag determina qué subpoblación de LT se activará

¿Cómo se genera una gran (> 1016) diversidad de receptores distintos en un genoma acotado

(aproximadamente 25.000 genes)?

¿Dónde ocurren estos procesos?

Bibliografía recomendada: Abbas, Lichtman y Pillai. Inmunología celular y Molecular. Elsevier 7ma edición Capítulo 6: Moléculas del complejo principal de histocompatibilidad y presentación de Ag a los linfocitos T Capítulo 7: Receptores inmunitarios y transducción de señales. De este capítulo las siguientes secciones: - La familia de receptores inmunitarios (pg 143 y 144) - El complejo receptor del linfocito T y señales en el linfocito T (pg 145 a 149) - El complejo receptor para el Ag del linfocito B (pg 159 a 161) Tizard, I. Veterinary Immunology. 9na edición.

Taller 3: Inmunidad Adaptativa. Linfocitos . Receptores de Ag. Procesamiento y presentación del Ag

Pregunta 1: Reconocimiento del antígeno por la Inmunidad Adaptativa a. Compare el reconocimiento del antígeno por las células de la inmunidad innata vs células de la inmunidad adaptativa. (Considere: receptores involucrados, necesidad de procesamiento del Ag, estructuras reconocidas, si los receptores de una misma célula son iguales o distintos, diversidad de los receptores etc). Realice un esquema para el reconocimiento del Ag por un LB y por un LT.

Pregunta 2: Procesamiento y presentación del antígeno Responder las consignas a, b y c para las siguientes situaciones: Un animal que sufre una infección por una bacteria de vida extracelular que ingresó a través de una herida de la piel. Un animal que sufre una infección por una bacteria de vida intracelular, que se localiza en los fagosomas de macrófagos. a. ¿Qué células procesarán el antígeno (Ag)? ¿Cómo reconocen el Ag? ¿Pueden reconocerlo y procesarlo todas las células de esa población? b. ¿Qué vía de procesamiento seguirá este antígeno preferencialmente? c. ¿En qué moléculas será presentado? ¿Qué subpoblación celular reconocerá el Ag procesado? ¿Responden todas las células de esa subpoblación? Indicar los receptores involucrados y hacer un esquema del reconocimiento del Ag procesado.

Pregunta 3: Procesamiento y presentación del antígeno Responder las consignas a, b y c para las siguientes situaciones: Un animal que sufre una infección por un virus que ingresó a través de la mucosa respiratoria (Considere la etapa de viremia, es decir cuando el virus se encuentra fuera de las células). Un animal infectado por un virus (considere la etapa en que el virus se está replicando dentro de una célula) a. ¿Qué células procesarán el antígeno (Ag)? ¿Cómo reconocen el Ag? ¿Pueden reconocerlo y procesarlo todas las células de esa población? b. ¿Qué vía de procesamiento seguirá este antígeno preferencialmente? c. ¿En qué moléculas será presentado? ¿Qué subpoblación celular reconocerá el Ag procesado? ¿Responden todas las células de esa subpoblación? Indicar los receptores involucrados y hacer un esquema del reconocimiento del Ag procesado.

Algunas preguntas…… (más en la guía de TP) ¿Porqué es necesario que un Ag sea degradable para que se lleve a cabo una respuesta inmunitaria adaptativa? ¿Cuántos péptidos diferentes puede presentar una misma célula presentadora? ¿Cuántos epitopes diferentes puede reconocer un LB? ¿Y un LT? Explique ¿Por qué decimos que una proteína COMPLEJA y de ALTO PESO MOLECULAR es un buen antígeno?