Seminario sobre organofosforados 3

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OrganofosforadosLos organofosforados son

un grupo de químicos usados como plaguicidas artificiales aplicados para controlar las poblaciones plagas de insectos

Son Inhibidores reversibles, cuya función es la de actuar como inhibidores competitivos y no competitivos reversibles de los sitios de unión de la colinesterasa y son los que tienen las mayores ventajas terapéuticas.

Si la colinesterasa no es inhibida, entonces la acetilcolina no se destruye y se aumenta la duración y el efecto del neurotransmisor

Organofosforados

Son ésteres del ácido fosfórico

Liposolubles

La mayoría tiene baja presión de vapor

Se hidrolizan fácilmente en medio alcalino

CARACTERISTICASEmpleo: insecticidas, acaricidas,

nematicidas y fungicidas Se hidrolizan en medio alcalino,

algunos también en medio ácido.Son sólidos cristalinos o líquidos

traslúcidos de color amarillo parduzco

Muchos poseen olor desagradable

Formula Química General

C - fosfonato,X N - fosforoamido,S - fosfotiolatoSegún sustituyentes R1 o R2:Alcanos: Malatión, DimetoatoAlquenos: DiclorvosAromáticos: Paratión, DiazinónPirofosfatos: TEPP

Clasificación 4 categorias de acuerdo con el carácter del grupo X:I (X contiene un nitrógeno cuaternario)II (X es flúor)III (X es un grupo CN, OCN, SCN u otro halogenadoque no sea flúor)IV (X es otra molécula). Pesticidas

Mecanismo de Acción1) Inhibición de la enzima CE,

produciendo una sobreestimulación colinérgica, que será la que dominará el cuadro.

Mecanismo de AcciónLos COF pueden producir cuatro

tipos de efectos tóxicos:

2) Acción tóxica directa sobre distintos parénquimas, al igual que cualquier otro tóxico.

3) Disfunción de la placa neuromuscular postsináptica, dando lugar al llamado "síndrome intermedio".

4) Inhibición de la enzima esterasa neurotóxica (ENT), produciendo una neuropatía retardada (NR).

AcetilcolinaLa acetilcolina actúa

como neurotransmisor de todas las fibras autonómicas preganglionares, de todas las fibras parasimpáticas postganglionares y de algunas fibras simpáticas postganglionares; además es un neurotransmisor de la placa motora y de sinapsis interneuronal del SNC.

La enzima CE liberada desde las terminaciones nerviosas hidroliza la acelticolina a dos fragmentos inactivos, colina y ácido acético.

ColinesterasaLa CE tiene un centro activo con dos sitios

reactivos principales: un sitio aniónico (por el que se une a la acetilcolina), y un sitio esterásico ( al que se une los Organofosforados). Hay dos tipos de CE : CE eritrocitaria (CEE) o verdadera ( presente en eritrocitos y en tejido nervioso) y CE sérica (CES)

Tras la exposición a un COF éste o sus metabolitos se unen mediante su radical fosfórico al lugar esterásico de la CE, produciendo una inactivación de la misma, con la consiguiente sobreestimulación colinérgica. Tanto la CEEritrocitaria como la CESérica son inhibidos por los COF

VÍAS DE ABSORCIÓN

DIGESTIVA RESPIRATORIA CUTÁNEA

VÍAS DE ELIMINACIÓN

ORINA HECES AIRE EXPIRADO

MECANISMOS DE ACCIÓN DE ORGANOFOSFORADOS

LA INHIBICIÓN DE LAS COLINESTERASAS, CON LA CONSIGUIENTE ACUMULACIÓN DE ACETILCOLINA ES EL MECANISMO FUNDAMENTAL PERO NO EL ÚNICO.

SÍNDROMES COLINÉRGICOS

INTOXICACIÓN AGUDA:

MECANISMOS DE ACCIÓN DE ORGANOFOSFORADOS

SÍNDROMES COLINÉRGICOS

INTOXICACIÓN AGUDA:

LA ACCIÓN LA EJERCEN SOBRE:

Colinesterasa verdadera (presente en S.N.C., placa neuromuscular, ganglios autónomos y glóbulos rojos)

Butirilcolinesterasa o pseudo-colinesterasa (presente en S.N.C., páncreas, hígado, plasma)

MECANISMOS DE ACCIÓN DE ORGANOFOSFORADOS (CONT.)

SÍNDROME INTERMEDIO

Parece deberse a un deterioro pre y postsináptico de la transmisión neuro-muscular, motivado por prolongada inhibición de la acetilcolinesterasa en la placa motora

MECANISMOS DE ACCIÓN DE ORGANOFOSFORADOS (CONT.)

NEUROPATÍA RETARDADA

EL MECANISMO PATOGÉNICO NO DEPENDE DE LA INHIBICIÓN DE LAS COLINESTERASAS

Fuente: Repetto M. & col. Toxicología Avanzada, Madrid: Ed. Díaz de Santos; 1995:580-581

LOS POSIBLES MECANISMOS SON:

La inhibición de una enzima axonal conocida como NTE, definida como esterasa neuropática

El incremento del Ca 2+ intracelular por alteración de la enzima calcio-calmomodulina-quinasa II

INTOXICACIÓN AGUDA

Los efectos agudos aparecen inmediatamente o poco tiempo después de la exposición.Absorción dérmica los signos y síntomas se manifiestan a las 2-3 horas después de la exposición. Dependiendo de las circunstancias de la intoxicación.

INTOXICACIÓN AGUDA

SÍNDROME MUSCARÍNICO

SÍNDROME NICOTÍNICO

SÍNDROME NEUROLÓGICO CENTRAL

TRIPLE CUADRO CLÍNICO DE BASE COLINÉRGICA

CUADRO CLÍNICO DE LA INTOXICACIÓN AGUDA (ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS)

TRIPLE CUADRO CLÍNICO DE BASE COLINÉRGICA

Síndrome muscarínico, por estimulación parasimpática postganglionar

Síndrome nicotínico, por estimulación de la unión neuromuscular. El aumento de acetil colina en la placa neuromuscular conduce a la estimulación sostenida de los receptores nicotínicos post-sinápticos, que disminuye significativamente la relajación muscular.Síndrome neurológico central, con fase inicial de estimulación y fase secundaria de depresión

EFECTOS MUSCARÍNICOS DE LOS INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS

Miosis

Visión borrosaHiperemia conjuntivalDificultad de acomodación

CUADRO

CLÍNICO

HiperemiaRinorrea

Broncorrea

Cianosis

Disnea

Dolor torácico

Tos

Vómito

Tenesmo

Diarrea

SialorreaIncontinencia de esfínterCólicos abdominales

BradicardiaBloqueo cardíacoHipotensión arterialMicción involuntaria

Diaforesis

EFECTOS MUSCARÍNICOS DE LOS INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS

CUADRO

CLÍNICO

EFECTOS NICOTÍNICOS DE LOS INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS

TAQUICARDIA

SINAPSIS GANGLIONARES

CUADRO

CLÍNICO

CEFALEA

HIPERTENSIÓN TRANSITORIA

MAREO

PALIDEZ

EFECTOS NICOTÍNICOS DE LOS INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS

CUADRO

CLÍNICO

SISTEMA MÚSCULO ESQUELÉTICO(PLACA MOTORA)

CALAMBRES

PARÁLISIS FLÁCIDA

MIALGIAS

FASCICULACIONES

DEBILIDAD GENERALIZADA

EFECTOS DE LOS INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Ansiedad

Cefalea

Confusión

Babinski

Irritabilidad

Hiperreflexia

Ataxia

Somnolencia

Depresión de los centros respiratorioy circulatorio

Convulsiones

Coma

INTOXICACIÓN CRONICA

SÍNDROME INTERMEDIO

NEUROPATÍA RETARDADA

LESIÓN NEUROPSICOPATOLÓGICA RETARDADA

La exposición a altas concentraciones o por un período prolongado.Persisten por varios meses.

SÍNDROME INTERMEDIO

CARACTERÍSTICAS

Cuadro clínico desarrollado por el efecto neurotóxico resultante de exposición a organofosforados, que aparece posterior a los efectos agudos (más de 24 horas), pero mucho antes que la neuropatía retardada

Está asociado con la exposición a algunos organofosforados como:

dimetoato

fentión

metamidofós

monocrotofós

SÍNDROME INTERMEDIO

Proximales de las extremidades

Flexores del cuello

Respiratorios.

CUADRO CLÍNICO

Debilidad y parálisis de los nervios craneales

Debilidad de los músculos

SÍNDROME INTERMEDIO

CARACTERÍSTICAS DE LA NEUROPATÍA RETARDADA POR ORGANOFOSFORADOS

Es una neuropatía (axonopatía) simétrica distal sensitivomotora

Se instaura días después de la exposición a algunos organofosforados

El tiempo de latencia varía entre 8 a 21 días

ALGUNOS COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS QUE PRODUCEN NEUROPATÍA RETARDADA

TRICLORFÓN

LEPTOFÓS

METAMIDOFÓS

MIPAFOX

TRICLORNAT

CLORPIRIFÓS

DIMETOATO

CUADRO CLÍNICO DE LA NEUROPATÍA RETARDADA

Calambres

Sensación de quemadura y dolorpunzante simétrico en pantorrillas

Parestesias en miembros inferiores

Debilidad de músculos peroneos,con caída del pie

Disminución en las extremidadesinferiores de sensibilidad al tacto,al dolor y a la temperatura

CUADRO CLÍNICO DE LA NEUROPATÍA RETARDADA (cont.)

Atrofia muscular

Pérdida de reflejo aquiliano

Parálisis

Descenso de la actividad de la Acetilcolinesterasa eritrocitaria

Descenso de la actividad de la Pseudocolinesterasa plasmática

PRUEBAS DE LABORATORIO

DIAGNÓSTICO DE INTOXICACIÓN POR ORGANOFOSFORADOS

Electrolitos GasometríaGlucosa ElectrocardiogramaCreatinina Rx de tóraxASAT y ALAT Hemograma(transaminasas)

Metabolitos en orina por cromatografía de gases

Otros estudios:

DIAGNÓSTICO DE INTOXICACIÓN POR ORGANOFOSFORADOS

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Síndrome convulsivo

Estado de coma hipo o hiperglicémico

Enfermedad diarreica aguda

Edema pulmonar agudo asociado a otras etiologías

Insuficiencia cardíaca congestiva

Hiperreactividad bronquial

Cuadros neurosiquiátricos

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Intoxicaciones con otros agentestóxicos:

Fluoroacetato de sodio

Depresores del S.N.C

Hidrocarburos clorados

TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO

Medidas de soporte de las funcionesRespiratorias y cardiovascular

Descontaminación

Eliminar la ropa contaminada

Lavar la piel conabundante agua y jabón

Lavar las mucosas con solución salina

En caso de ingestión:

Administrar carbón activado

ADULTOS: 1 g/kgNIÑOS: 0,5 g/kg

Inducir la emésis

Lavado gástrico

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

En intoxicaciones por organofosforados:

ATROPINA + REACTIVADOR DE LA COLINESTERASA

TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONESPOR ORGANOFOSFORADOS Y

CARBAMATOS

Antidototerapia

ATROPINA

DOSIS: ADULTOS: 1-5 mg/dosisNIÑOS: 0,05 mg/kg/dosis

Cada 5-10 min, hasta atropinización

Después de lograda la atropinización, espaciar la dosis y mantener el tiempo que sea necesario

Vías de administración:

Intramuscular

Subcutánea

Intravenosa

CONSIDERACIONES SOBRE LA ATROPINA

Antagoniza los efectos muscarínicosde la excesiva concentración deAcetilcolina

Cuando su efecto desaparece, puedehaber recrudecimiento de lossíntomas de intoxicación

Signos de atropinización:

rubor, sequedad de las mucosas,midriasis, taquicardia

Signos de intoxicación por atropina:

No reactiva la enzima colinesterasa

No actúa contra los efectos nicotínicos ni del S.N.C.

Está contraindicada en pacientescianóticos

CONSIDERACIONES SOBRE LA ATROPINA

fiebre, agitación psicomotora ydelirio

PRALIDOXIMA

REACTIVADORES DE LA COLINESTERASA

PROTOPAM, 2-PAM, CONTRATHION

DOSIS INICIAL:

ADULTOS: 1-2 gNIÑOS: 20 a 40 mg/kg I.V. en 30 a 60 minutos

CONTINUAR CON: Infusión I.V. de una soluciónal 1% (1 g en 100 ml de solución salina) yadministrar a la dosis de 200 a 500 mg/hora enadultos y 5-10 mg/kg/hora en niños

Pralidoxima

Toxogonín

DOSIS

ADULTOS: 250 mg/dosis. Repetir a las 2 y 4 horas, si es necesario

NIÑOS: 4-8 mg/dosis única

EFECTOS ADVERSOS:

TAQUICARDIA MODERADAHIPERTENSIÓNPARESTESIA TRANSITORIARUBOR FACIALHEPATOTOXICIDAD

PRALIDOXIMA

REACTIVADORES DE LA COLINESTERASA

Obidoxima

Tratamiento de las intoxicaciones por organofosforadosMantener una buena hidratacion

por vía oral o parenteralCorregir la acidosis con

bicarbonato de sodioTratar las convulsiones

DiazepamTratar la neumonitis química

producidapor hidrocarburos asociados a laformulación