Dra. ISMENIA GAMBOADra. ISMENIA GAMBOA2011

CLASIFICACICLASIFICACI ÓÓN DE LOS N DE LOS TRASTORNOS GENTRASTORNOS GENÉÉTICOSTICOS

a) TRASTORNOS MONOGÉNICOS (HERENCIA MENDELIANA CLÁSICA): 7000

b) T. MULTIFACTORIALES (varios cientos)

c) T. CROMOSÓMICOS: + 1000

d) HERENCIA ATd) HERENCIA AT ÍÍ PICA NO TRADICIONAL:PICA NO TRADICIONAL:

1.- AFECCIONES MITOCONDRIALES.

2.- AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING GENÉTICO (IMPRONTA GENÉTICA).

3.- AFEC. por DISOMIAS UNIPARENTALES.

4.- AMPLIFICACIÓN DE TRIPLETES REPETIDOS.

5.- MOSAICISMO GONADAL.

6.- MOSAICISMO SOMÁTICO

CLASIFICACICLASIFICACI ÓÓN DE LAS N DE LAS TRASTORNOS GENTRASTORNOS GENÉÉTICOSTICOS

PATRONES DE HERENCIA AUTOSPATRONES DE HERENCIA AUTOSÓÓMICAMICADOMINANTEDOMINANTE

CARACTERCARACTER ÍÍ STICASSTICAS:

� Se expresa: heterocigoto

� Riesgo de recurrencia: 50% de los

hijos están afectados (progenitor

afectado)

�Varones y mujeres tienen la misma

probabilidad de transmitir el fenotipo

a sus hijos:

�Las mutaciones de novo: padre tiene

edad avanzada.

� Penetrancia y Expresividad variable.

� Herencia de tipo vertical

Enroscamiento de la lengua Hoyuelo en la barbilla y en las mejillas

El pulgar Izquierdo sobreel derecho.

Dedos entrelazadosAnular más corto que

el índicePico de viuda

Cabello oscuro

CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTETICAMENTE ::

��HADHAD

��LOCUS: 4p16.3LOCUS: 4p16.3

��7070--80% casos MUTACIONES DE 80% casos MUTACIONES DE NOVONOVO

��El 99% de los casos es originado por dos El 99% de los casos es originado por dos mutaciones diferentes en el receptor de mutaciones diferentes en el receptor de FGG3.FGG3.

��El 98% de los casos la mutaciEl 98% de los casos la mutacióón es una n es una sustitucisustitucióón Gly 380 Arg. producida por un n Gly 380 Arg. producida por un cambio de C por A en el nuclecambio de C por A en el nucleóótido 1138tido 1138

ACONDROPLASIAACONDROPLASIA

FRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNVFRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNV

OSTEOGENESIS OSTEOGENESIS IMPERFECTAIMPERFECTA

�Incidencia: aprox. 1:10000.

�Causada por mutación del gen COL1A1 en el cromosoma 17q y COL1A2 en el cromosoma 7q.

� Mayoría HAD, pocos HAR

�Frecuencia: 1 en 3 000 para NFI�El 50% presentan Mutaciones de novo

NEUROFIBROMATOSIS NEUROFIBROMATOSIS

CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTE:TICAMENTE:�HAD.�Penetrancia completa a los 5 años.�Expresión muy variable�Locus: 17q11.2

MOLECULARMENTE:MOLECULARMENTE:> Mutación gen NFI: proteína NEUROFIBROMINA¨ Existen aprox. 100 mutaciones diferentes en el gen ¨ Mutaciones: deleciones, inserciones, duplicaciones, sustituciones puntuales.

SÍNDROME DE MARFAN

�Desorden hereditario del tejido conectivo:

Proteína alterada: fibrilina (glicoporoteina

grande)

�Locus: Gen Fibrilina FBN1: 15q21.1

�Presencia de mas de 15 mutaciones.

�El 30% presentan mutaciones de novo.

�Frecuencia: 1/ 5,000 RNV

CITOGENÉTICA Y MOLECULARMENTE:

CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTETICAMENTE ::· HAD· Locus: 4p16.3 (5000 genes)· Penetrancia casi completa.

· MOLECULARMENTEMOLECULARMENTE::

· El ARN codifica la proteína HUNTINGTINA (rica en glutaminas)HUNTINGTINA (rica en glutaminas). . Tiene 67 exonesTiene 67 exones· Se expresa en las células del SNC.· Función aún desconocida.· Muy baja tasa de mutación.

Normal: 9-36

Pre mutación: 36-40

Mutación: >40-120

Repetición del trinucleótido CAG en 5'

COREA DE HUNGTINTON (CH)COREA DE HUNGTINTON (CH)

OTRAS ENFERMEDADES DE HAD

��BRAQUIDACTILIAS BRAQUIDACTILIAS

* Acortamiento de los dedos en manos y pies

��HIPERCOLESTEROLEMIAHIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARFAMILIAR

��ENF. POLIQUISTICA DEL RIENF. POLIQUISTICA DEL RI ÑÑONON

��DISTROFIA MIOTDISTROFIA MIOT ÓÓNICANICA

PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

CARACTERÍSTICAS :

�Se expresa en homocigosis. (2 alelos afectados)

� El 25% de los hijos son afectados.

� Igual frecuencia en uno y otro sexo.

� Penetrancia completa.

� La expresión del defecto es uniforme

� Se producen por mutaciones de novo

� Las mutaciones afectan a proteínas

enzimáticas

� Los progenitores pueden ser consanguíneos

� Árbol genealógico horizontal.

PATRONES DE HERENCIA PATRONES DE HERENCIA AUTOSAUTOSÓÓMICA RECESIVAMICA RECESIVA

CUADROS DE PUNNETT’S

CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTETICAMENTE :¨ HAR¨ Locus: 7q21La proteína que codifica es: RTFQ=CFTR regulador transmembranoso de la fibrosis quística.¨ Frecuencia: 1/2 000 a 3 000 (Oeste de Europa)

1/12 000 (negros sudafricanos)Chile: 1/2000 a 4000 RNV

MOLECULARMENTEMOLECULARMENTE :¨ Identificado aprox. 600 mutaciones (mutaciones erroneas del marcode lectura, de puntos de división, sin sentido y por deleción)

¨ La mayoría de estos son infrecuentes.

FIBROSIS QUFIBROSIS QUÍÍ STICA (FQ)STICA (FQ)Defecto transporte Cloro en membranas celulares, presencia de secreciones viscosas: tapones de moco

METABOLISMO DE LA FENILALANINAMETABOLISMO DE LA FENILALANINA

FENILALANINA TIROSINA

H4-biopterina H2-biopterina

Dehidropterina

Trifosfato

NAD+ NAD+ +H

Melanina

Epinefrina

Tiroxina

Ac. Fenilláctico Ac. Fenilacetato

Ac. Fenilpirúvico

OH H 2O

23

1. FENILALANINAHIDROXILASA (FAH)

2. DEHIDROPTERINA REDUCTASA (DHPR)

3. DEHIDROPNEOPTERINA SINTETASA

4. NAD+ (Nicotina Adenina Dinucleótido)

1

CLASIFICACICLASIFICACI ÓÓN DE LAS HIPERFENILALANINEMIASN DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS

CARACTERCARACTER DDÉÉFICIT FICIT ENZIMATICOENZIMATICO FA SANGUINEAFA SANGUINEA CARACT. CARACT.

CLCL ÍÍ NICASNICAS TRATAMIENTOTRATAMIENTO

HFA

BENIGNA

MADUREZ ENZIMÁTICA RETARDADA

INICIO >2-6 mg/dl NORMAL

DIETA HIPOPROTEICA SUPLEMENTO

VIT. C

HFA PERSISTENT

E

> 3% ACTIV. DE FAH

INICIO

>10mg/dl NORMAL NINGUNO

PKUCLÁSICA

AUSENCIA FAH >20 m/dl RM y SIGNOS CARACTERIST.

FA 250-500 mg/día

DÉFICIT

DHPRDÉFICIT DEL

COFACTOR DHPR > 20 mg/dl RM y ESTIGMAS CARACTERIST.

NO RESPONDE A LA DIETA.DISM. FA

ADMIN. COFAC

PKU

MATERNAPKU CLÁSICA EN

LA MADRE > 10 mg/dl

MICROCEFALIA

RM. CARDIOPATÍA

CONGÉNITA EN EL FETO

DIETA IGUAL PKU CLÁSICA

FENILCETONURIA (PKU)

••Olor a moho (Humedad)Olor a moho (Humedad)•Piel seca•Irritabilidad•Vómitos••Cabello claroCabello claro••Piel blancaPiel blanca••Eczema rebelde a tto.Eczema rebelde a tto.•Escleras azules•Convulsiones•Hiperactividad•Trastornos de conducta•Retardo en el desarrollo psicomotor••RM profundoRM profundo

Locus: 12(q22q24)Locus: 12(q22q24)

FENOTIPO

DIETA PKU:DIETA PKU:

• PROHIBE: carne, leche y derivados,

pollo, pescados, mariscos, leguminosas

(por su alto contenido de FA)

• Los cereales, frutas y verduras deben

ser controlados.

• El niño debe tomar LECHE LIBRE FA.

ERR0RES INNATOS DEL METABOLISMO

�Mantener niveles plasmáticos de FA: entre 2 y 6 mg/dl

ENFERMEDADES DE HARENFERMEDADES DE HAR

��ALBINISMO OCULOCUTANEOALBINISMO OCULOCUTANEO

��ANEMIA FALCIFORMEANEMIA FALCIFORME

��ENF. TAYENF. TAY --SACHSSACHS

��RIRI ÑÑON POLIQUISTICOON POLIQUISTICO

��SINDROME DE MECKELSINDROME DE MECKEL

��GALACTOSEMIAGALACTOSEMIA

��HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGHIPERPLASIA SUPRARENAL CONG ÉÉNITANITA

��MUCOPOLISACARIDOSISMUCOPOLISACARIDOSIS

��DALTONISMO (ceguera azDALTONISMO (ceguera azúúl)l)

��FORMA RECESIVA DE OSTEOGENESIS IMPERFECTAFORMA RECESIVA DE OSTEOGENESIS IMPERFECTA

PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA LIGADA AL CROMOSOMA ““ XX””

Hombres y mujeres afectados en la misma proporción

El varón manifiesta la enfermedad de manera uniforme en cuanto a la gravedad, en la mujer es variable.

CRCRÍÍ TERIOSTERIOS

El varón afectado no transmite la enf. a sus hijos varones.

AFECTADO: AFECTADO: XX ** YY

AFECTADO: AFECTADO: XX ** XX* Raquitismo resistente a la vitamina D

* Síndrome de Rett

* OTC

PATRONES DE HERENCIA RECESIVA PATRONES DE HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA LIGADA AL CROMOSOMA ““ XX””

CRCRÍÍ TERIOSTERIOS:

* La incidencia del rasgo es mucho mayor en varones que en mujeres.

* El varón afectado transmite el gen alterado a todas sus hijas.

El gen puede transmitirse a través de una serie de mujeres portadoras.

•Las mujeres heterocigotas generalmente no están afectadas, pero algunas pueden expresar la alteración en grado variable.

•Ej. DALTONISMO (ceguera rojo y verde)

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNEDISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTETICAMENTE ::

��HERENCIA Ligada al cromosoma XHERENCIA Ligada al cromosoma X

��Gen. Xp21.3Gen. Xp21.3

��Gen de la proteGen de la proteíína afectada: DISTROFINA na afectada: DISTROFINA

��UbicaciUbicacióón: Membrana celular (sarcolema) n: Membrana celular (sarcolema)

de las cde las céélulas musculares estriadas, lulas musculares estriadas,

esquelesquelééticas, y cardiacas. ticas, y cardiacas.

FRECUENCIA:FRECUENCIA:

1/3000 RNV VARONES1/3000 RNV VARONES

PSEUDOHERMAFRODITISMO

MASCULINO

PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO

• Genitales externos femeninos

ó ambigüos, vagina corta.

No útero ni ovarios

* Gónadas : Testículos normales

* CARIOTIPO: 46,XY

* CAUSAS:

• Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producida

• Defecto de los receptores celulares para andrógenos.

SÍNDROME DE FEMINIZACIÓN TESTICULAR o INSENSIBILIDAD CONGÉNITA A LOS ANDRÓGENOS

PATRPATRÓÓN DE HERENCIA LIGADO AL N DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA CROMOSOMA ““ YY””

CRITERIOSCRITERIOS :

* Sinónimo: HERENCIA HOLANDRICA .

* Los varones transmiten el gen afectado solo a sus hijos varones, nunca a las hijas.

* Las mujeres no sufren la enfermedad ni la transmiten.

Hipertricosis

HERENCIA POLIGHERENCIA POLIG ÉÉNICA (Multifactorial)NICA (Multifactorial)

F. GENF. GENÉÉTICO TICO ++ F. AMBIENTALF. AMBIENTAL TRASTORNOTRASTORNO

SUCEPTIBILIDAD GENSUCEPTIBILIDAD GEN ÉÉTICATICA

MALF. LIMITADO A UN SOLO ÓRGANO /SÍSTEMA:Hendiduras facial (labio y paladar hendido). Espina bífida (defectos del tubo neural)Hidrocefalia AnencefaliaDefectos cardiacos. Onfalocele. Luxación de cadera. Estenosis pilórica. Malformaciones del tracto urinario Cardiopatías

INTERACCIINTERACCI ÓÓNN

HERENCIA POLIGÉNICA

�Muchas enfermedades tienen TENDENCIA FAMILIAR

�Factores: GENÉTICOS + AMBIENTALES

�Genes implicados tienen efecto aditivo

�No hay genes dominantes ni recesivos con respecto al otro.

�Sin patrón de herencia definido

�2 – 4% se presentan en familiares de individuos afectados

�Ejm.: Presión arterial

Talla

Color de la piel

Inteligencia

Tamaño de los ojos, etc.

ENFERMEDADES DE HERENCIA POLIGENFERMEDADES DE HERENCIA POLIG ÉÉNICANICA

�Diabetes mellitus

�Epilepsia

�Glaucoma

�Enf. Cardiaca isquémica

�Obesidad

�Huellas digitales

HEREDABILIDADHEREDABILIDAD :

�Esquizofrenia 85%

�Asma 80%

�Labio leporino 76%

�Hipertensión Arterial 65%

1.1. AFECCIONES AFECCIONES

MITOCONDRIALESMITOCONDRIALES

MUTACIONESMUTACIONESY Y

DELECIONESDELECIONES

•16,569 pb

•37 genes

2 ARNr2 ARNr

22 ARNt22 ARNt

13 polip13 polipééptidos de ptidos de

cadena respiratoriacadena respiratoria

HERENCIA MITOCONDRIALHERENCIA MITOCONDRIAL

�Herencia materna�Afecta a tejidos dependientes de energía en forma de ATP: corazón, cerebro, músculo , oído.

El fenotipo dependerá: �Gene(s) implicados > Tipo de mutación�% de mitocondrias normales vs anormales�Tejido implicado

HERENCIA MITOCONDRIALHERENCIA MITOCONDRIAL

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HEREDADOS MAS FRECUENTES:

�NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON)

�MELAS (encefalopatía, acidosis láctica, episodios seudo isquémicos)

�MERRF (Epilepsia mioclónica, miopatía mitocondrial)

�OFTALMOPLEJIA CRONICA PROGRESIVA EXTERNA (ptosis)

2. AFECCIONES DEBIDO A 2. AFECCIONES DEBIDO A

IMPRINTING GENIMPRINTING GEN ÉÉTICOTICO

SINDROME DE ANGELMANSINDROME DE ANGELMAN

Retardo mental severo, hipotonía, ausencia de lenguaje, convulsiones,

ataxia, microcefalia y/o braquicefalia, facie típica con mueca de risa, macrostomía y prognatismo

F: 1/12.000 - 20.000 RN

SINDROME DE PRADER WILLISINDROME DE PRADER WILLI

Hipotonía congénita, hipogenitalismo e hipogonadismo, hiperfagia con obesidad de inicio en edad preescolar, talla baja, manos y pies pequeños y retardo mental

F: 1/10.000 - 15.000 RN

46,XY,del(15)(q11q13)46,XY,del(15)(q11q13)

3. AFECCIONES POR 3. AFECCIONES POR

DISOMIAS UNIPARENTALESDISOMIAS UNIPARENTALES

DISOMIA UNIPARENTALDISOMIA UNIPARENTAL

AMBOS CROMOSOMAS DE UN PAR, DERIVAN DE UNO DE SUS PROGENITORES

> FIBROSIS QUÍSTICA

> SPW ------ 25% DUM

> SA ------ 02% DUP

DISOMIA UNIPARENTALDISOMIA UNIPARENTAL

4. AMPLIFICACI4. AMPLIFICACI ÓÓN DE N DE

TRIPLETESTRIPLETES

EXPANSIEXPANSIÓÓN DE TRIPLETESN DE TRIPLETES

* DISTROFIA MIOTÓNICA (HAD) cr. 19

CGG > 50 repeticionesCGG > 50 repeticiones

* * ENF. DE HUNTINGTON

CAG > 40 repeticionesCAG > 40 repeticiones

* SINDROME X FRÁGIL

CGG > 200 repeticiones

A mayor número de repeticiones:

La enf. se presentará a menor edad y > gravedad.

SINDROME DE DE ““ XX”” FRAGILFRAGIL

SINDROME DE SINDROME DE ““ XX”” FRAGILFRAGIL

Genealogía de una familia con Retardo Mental

27.327.3

46,Y,fra(X)(q27.3)46,Y,fra(X)(q27.3)

SINDROME DESINDROME DE““ XX”” FRAGILFRAGIL

SINDROME SINDROME ““ XX”” FRAGILFRAGILMOLECULARMOLECULAR

Categoría Nº de CGGs Metilación FMR-1 Mujeres VaronesEstable 6 – 45 No metilado No afectadas No afectadosZona gris 45 – 55 No metilado No afectadas No afectadosPremutación 55 – 200 No metilado Gral no afectadas Gral no afectadosMut. Completa >200 Metilado Afectadas el 50% Todos afectados

5555

5. MOSAICISMO GERMINAL5. MOSAICISMO GERMINAL

MOSAICISMO GERMINALMOSAICISMO GERMINAL

� Individuo que posee dos o más líneas

celulares genéticamente diferentes, resultado de una

mutación durante la proliferación y diferenciación de la

línea germinal.

Ej. Osteogénesis imperfecta, DMD

6. MOSAICISMO SOMÁTICO

MOSAICISMO SOMÁTICO

Mutación que se produce durante el desarrollo embrionario y afecta la morfogénesis, y el desarrollo embrionario.

Los individuos afectados no tienen el gen mutado en todas sus células y los síntomas

Dependerá: Etapa en la que se produce,

Linaje de la cél. en que se origina

Ej.: NF tipo I , DMD.