Fármacos con efecto inotrópico positivo

Universidad Autónoma de SinaloaVIII-8

Arellano Rodríguez Irene del CarmenGámez Meza Alán HamidLey Haro Martín Manuel

Luna Valenzuela José PabloUrias Cervantes José Carlos

Padilla Duarte Karla GabrielaQuintero Leyva Fernanda

Rangel Duarte Evelyn LorenaZamora Lugo Marco Vinicio

Generalidades

• Del griego “Inos” (fuerza muscular) y “trépein” (dirigir)• Definición: Fármacos que aumentan la fuerza de

contracción del músculo cardíaco.

Insuficiencia cardíaca: el corazón no expulsa la sangre suficiente para requerimientos metabólicos de los tejidos, o sólo es capaz de hacerlo sufriendo una sobrecarga de presión.

VS

Bajo gasto

Edema pulmonar

VBT

A

B A: corazón normalB: corazón insuficienteVS: vol. SistólicoVTD: vol. Tediastólico

Mecanismo de Frank-Starling

Insuficiencia CardíacaDisfunciónVentricular

Congestión

Bajo gasto

> flujo renal

>SNS

>SRAA > Resis. Perifericas

>FC

>Postcarga

>Reabsorción Na+

>Precarga

Fibrosis y remodelado

Dilatación Hipertrofia

Clasificación Fármacos inotrópicos (+)

GRUPO FARMACOLÓGICO MECANISMO DE ACCIÓN

Moduladores de actividad enzimática

Glucósidos cardíacosBipiridinasProtectores de péptido natriurético

Sustrato enzimáticoNa+/K+-ATPasaFosfodiesterasa IIIEndopeptidasas neutras

Moduladores de receptores celulares

Agonistas adrenérgicosDopaminérgicos

Sistema de receptoresReceptores BReceptores DA

Moduladores de sensibilidad al Ca2+

Levosimendán

Sitio de acciónTroponina C

Glucósidos Cardíacos• Digital, digitálicos o glucósidos cardíacos• DIGOXINA, DIGITOXINA, OABAINA• Estructura química similar: esteroides glucosilados• Tratamiento de: ICC, flúter auricular, FA y taquicardia paroxística

supraventricular• Fijan e inhiben la subunidad Alfa fosforilada de ATPasa Na+/K+

sarcolémica Inhibe bomba Na+/K+

>Na en citosol

>Ca

>Fuerza de contracción

Potenciales tardíos

Efectos tóxicos

Pospotenciales tardíos

ARRITMIAS

Efecto Terapeutico

Na

Ca Conducto tipo L

Conducto Na

Ca

RSCa

SERCA2

PL

NCX

Ca

3Na

CaCa ATPasa

3Na

2K

ATPasa

GLUCOSIDOCARDIACO

Ext. Na: 140mM, K: 4mM

Int. Na: 10mM, K: 150mM

1

2

3

Glucósidos Cardíacos

Efectos farmacológicos y tóxicos de los digitálicos en el corazón

•Aumento de la contractilidad del miocardio y reducción de la frecuencia cardiaca.

•Prolongación del período refractario del sistema de conducción AV.

•Acortamiento del período refractario de la aurícula y del ventrículo.

•Depresión temprana de la excitabilidad de la aurícula y depresión tardía de la excitabilidad del ventrículo.

•Exaltación del automatismo de los tejidos de la aurícula, del nódulo AV y del ventrículo

•Depresión temprana de la velocidad de conducción de la aurícula, del nódulo AV y del ventrículo

•Reducción de la velocidad de conducción AV y bloqueo AV

Todos los fármacos antiarrítmicos son a la vez arrítmicos

• Incrementan contractilidad del miocardio con aumento de presión intraventricular (Ley de Frank-Starling), se acorta la sistole (mejoran signos de IC) hay aumento de eficacia cardíaca, no hay aumento del consumo de O2

Glucósidos Cardíacos

GC

Presión telediastólica del VI

Normal

Digital

Normalidad

Bajo Gasto

Adaptación, ley Starling

Corrección de IC por acción digitálica

• Los glucósidos cardíacos se diferencian por su capacidad de acumulación y en su rapidez de acción y de eliminación

Glucósidos Cardíacos

Digoxitoxina Digoxina Oubaína

Absorción gastrointestinal (%)

90-100 50-80 Muy irregular

Biotransformación hepática (%)

90 6 -

Vía principal de excresión

Renal Renal Renal

Semivida 4-6 días 36-48 horas 21 horas

TOXICIDAD• Tienen un margen de seguridad bajo, ya que la

dosis tóxica es 2-3 veces mayor que la terapeutica• Intoxicación por digitálica: inicia con perdida de

apetito, seguida de náuseas y vómitos (no por irritación local, por estimulación de zona quimiorreceptora del bulbo raquídeo), síntomas intestinales como: dolor abdominal y diarrea. Si avanza inician trastornos de origen nervioso como mareos, visión confusa o coloreada de verde o amarillo y alucinaciones. También alteraciones cardiacas (disminuye periodo refractario: arritmias)

TRATAMIENTO INTOXICACIÓN• Supresión del glucósido• Antieméticos (náuseas, vómitos)• Atropina (paro sinusal, BAV)• Cloruro de potasio 4-6 g/día (trastornos del

automatismo) con suero glucosado al 10%• Difehilhidantonína (corrige conducción AV)• Licocaínas(En taquicardias ventriculares)• Anticuerpos específicos para los glucósidos

cardíacos

Glucósidos Cardíacos

CONTRAINDICACIONES• Arritmias Supraventriculares asociadas al síndrome de

preexcitación, BAV2, Sd. Del seno enfermo, Sd. Del seno carotídeo, miocardiopatía hipetrófica obstructiva, derrame pericárdico, aneurisma

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS• Bloqueantes B• Colestiramina• Fenilbutazona, fenobarbital y difenilhidantoína• Quinidina

Glucósidos Cardíacos

• POSOLOGÍA

Glucósidos Cardíacos

Digitoxina

Digoxina Oubaína

Dosis total de digitalización (mg)

1,0-1,5 VO0,125-0,75 IV

1,0-2,5 VO0,75-1,5 IV

0,25-0,5 IV

Dosis de mantenimiento (mg)

0,05-0,2 VO0,05-0,1 IV

0,25-0,75 VO0,125-0,5 IV

0,25 IV

Comienzo de la acción

2-6 hrs VO1-2 hrs IV

1-2 hrs VO5-30 min IV

5-10 min

Acción máxima

8-12 hrs VO6-8 hrs IV

3-5hrs VO2-4hrs IV

45-50 min

Niveles plasmáticos (ng/ml)

16-44 0,7-1,6

Fibrilación y flúter auriculares paroxísticos• Oubaína ampollas 0,25mg IV Insuficiencia cardíaca y fibrilación y flúter auriculares crónicos:• Digoxina con dosis de impregnanción VO (1,0-2,5 – 3mg

divididos en dosis de 0,5 cada 6 horas)• Digitoxina

Glucósidos Cardíacos

DOPAMINA

• La dopamina es una catecolamina endógena que sólo tiene una utilidad limitada en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Simpaticomimético

Efectos farmacológicos

• Tiene acción mixta:– α1:.– α2 – β1: ↑ liberación de noraepinefrina

– D1: Vasodilatación coronaria, renal y mesentérica

↑ FGR y natriuresis

Dosis (mcgr/kg/min) Efecto

2-5 D1

6-10 β1

>10 α1, α2

↑ presión arterial y vasoconstricción

A concentraciones bajas

Afinidad por β1

A concentraciones intermediasAfinidad por

D1

A concentraciones altas

Afinidad por α1, α2

Aplicaciones terapéuticas

Administración IV solamente

Choque cardiógeno.

Insuficiencia renal aguda.

Insuficiencia cardíaca congestiva.

Efectos adversos

• ↑ de la postcarga.• ↓ del rendimiento del ventrículo izquierdo.

Vasoconstricción a dosis altas, ocasionando:

Taquicardia.

Puede provocar isquemia en pacientes con enfermedad coronaria.

Dobutamina

Es el agonista β preferido para el tratamiento de pacientes con disfunción sistólica e insuficiencia cardíaca congestiva.

Efectos farmacológicos

Interacción sobre receptores α y β.

Efectos sobre el miocardio en receptores β1.

• (-) Agonista α adrenérgico.• (+) Antagonista α adrenérgico.

Es una mezcla racémica (dos isómeros):

Efectos farmacológicos

Inotropismo positivo (↑ de la contractilidad).

Cronotropismo positivo (↑ moderado de la frecuencia cardíaca).

↑ de la conducción AV.

↑ del GC

Aplicaciones terapéuticas

Tratamiento a corto plazo de la descompensación cardíaca después de cirugía o en personas con Insuficiencia

cardíaca congestiva

Dosis

Infusiones continuas iniciales de 2-3 µg/kg/min y se va

aumentando hasta alcanzar la respuesta hemodinámica

deseada.

Sólo IV

Efectos adversos

↑ de la presión arterial.

↑ de la frecuencia cardíaca(taquicardia).

Arritmias supraventriculares o ventriculares.

FOSFODIESTERASA

Inhibidores de la

Estos fármacos tendrán los siguientes efectos:• Inhiben la F-III -> lo que se traduce AMPc intracelular • Lo que a su ves favorece la entrada de Ca en la célula y la

movilización del Ca intracelular = facilita a contracción muscular.

• Estos produce una mejora del gasto cardíaco, disminución de las resistencias vasculares pulmonar y sistémica sin aumento de la frecuencia cardíaca .

F-III

AMPc

Calcio extra c.

Calcio intra c.

Celula miocardica

Inhibidores de la Fosfodiesterasa

Clasificacion de los inhibidores de la fosfodiesterasa:

• derivados bipiridínicos (amrinona y milrinona)• imidazólicos (enoximona y piroximona) • benzimidazólicos (sulmazol y pimobendan).

Estan indicados en la IC a corto plazo los mas utilizados son los derivados de bipiridinicos.

Amrinona• Sólo se utiliza la vía i.v. • semivida es dos tres horas en personas sanas y ocho-doce IC.• Se excreta por orina en un 10-40% y el resto sufre metabolismo

hepático. • Se une a proteínas plasmáticas en un 23-35%.• Después de una inyección intravenosa el efecto máximo se alcanza

a los diez minutos y dura entre treinta minutos y dos horas .Los efectos adversos: • disfunción hepática, fiebre, hipotensión, aparición de arritmias

ventriculares o exacerbación de las mismas y trombocitopenia.

MILRINONA• Igual que amrinona, pero 15-20 veces más potente• Indicada en IC a corto plazo y solo i.v• semivida 0,8 horas en individuos sanos y de 1,7-2,7 horas

con IC. • eliminación renal (80-85%) efectos adversos :• arritmias ventriculares , hipotensión , cefalea , hipokaliemia

y trombocitopenia .

ENOXIMONA• Es un derivado imidazólico que tiene propiedades inotrópicas y

vasodilatadoras. es metabolizada en el hígado , se elimina por orina.

• La semivida en individuos sanos es de una a dos horas y en IC tres y veinte horas.

• Produce una mejora en la función ventricular sin alteraciones significativas en la frecuencia cardíaca ni en la presión arterial.

efectos adversos :• diarrea, náuseas y vómitos, cefalea, fiebre, oliguria,

trombocitopenia , elevación de las enzimas hepáticas , arritmias ventriculares y supraventriculares

Levosimendan

• Uso intrahospitalario• Insuficiencia Cardíaca

Crónica Descompensada• IV, vía periférica o

central• Dosis de carga 6-

12mcg/kg infundidos durante 10 minutos

• Seguido de infusión continua de 0.1mcg/kg/min

• Máximo 24hrs.

Levosimendan

• Sensibilizador al Ca• ↑ contractilidad al ↑ sensibilidad del

musc. Cardiaco al Ca• Inotrópico +

Levosimendan

TRES MECANISMOS DE ACCIÓN1. Sensibilización al Ca– Unión selectiva a troponina C cardíaca– ↑ fuerza contráctil sin afectar relajación

2. Apertura de canales de K en cel. musculares lisas– Vasodilatación arterial y venosa– Mejora circulación coronaria

3. Apertura de canales de K en mitocondrias de cardiomiocitos– Efecto cardioprotector

Levosimendan

Sensibilización al Ca

• Músculo cardiaco:

Miofibrillas

Filamentos Actina

Tropomiosina

Troponinas(TnC, TnL, TnT)

Filamentos Miosina

Cuando concentración ic de Ca↑, la TnC se convierte en Ca-saturada contracción.

Sensibilización al CaLevosimendan: se une selectivamente a la TnC cardiaca Ca-saturada.

-Potencia sensibilidad del miofilamento-Facilita formación puente actina-miosina.

-Incrementa la fuerza contráctil en la sístole cuando se ↑ la concentración de Ca intracel.-No deteriora la relajación durante la diástole

Sensibilización al Ca

La sensibilización al calcio con Levosimendan ofrece una contractilidad cardiaca incrementada:

• Sin ↑ el calcio intracelular• Sin ↑ el consumo de oxígeno• Sin afectar el ritmo cardiaco y la relajación

Apertura de canales de KATP en células musculares lisas vasculares

• La vasodilatación:–↓ precarga y

poscarga–Mejora aporte de

oxígeno al miocardio

Apertura de canales de KATP en las mitocondrias de los miocardiocitos

•Protege el corazón contra lesiones de reperfusión isquémicas

Farmacocinética:

• Distribución:– Volumen de distribución

0.2l/kg– Se une a albumina

• Metabolismo:– Conjugación a la

cisteinilglicina cíclica o N-acetilada y conjugados de cisteína.

– Metabolito activo OR-1896

Farmacocinética

• Eliminación y excreción:– Depuración

3.0ml/min/kg– Cmáx de

metabolitos: 2 días después de terminada la infusión

– Vida media de metabolitos: 75-80hrs

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a Levosimendan.• Hipotensión severa y taquicardia.• Marcada obstrucción mecánica que

afecta el llenado ventricular, flujo de salida o ambas.

• Deterioro renal severo (depuración creatinina <30ml/min).

• Deterioro hepático severo.• Historia de Torsade de Pointes.

Precauciones Generales

• ↓ PA sistólica y diastólica• Corregir hipovolemia antes de

infusión• Efectos sobre la PA 3-4 días• Efectos sobre la FC 7-9 días• Monitorear: ECG, PA, FC y medir

volumen urinario durante tratamiento.

INOTROPICOS DIGITALICOS

• Inhiben la bomba Na+/K+ ATPasa del sarcolema. • Aumenta la concentración intracelular de Na+,el cual se

intercambia por Ca2+. El aumento del Ca2+ intracelular es responsable del efecto inotrópico positivo (que es su efecto más importante).

• Otros efectos son cronotrópico negativo y disminución de la conducción AV por un efecto vagotónico.

• En dosis terapéuticas aumenta el tono cardíaco vagal, sobre todo a nivel sinusal y nodo A-V, lo que explica la disminución de la FC y el retraso de la conducción A-V, prolongando el período refractario del mismo.

• Sin embargo no prolonga el período refractario del músculo auricular

DIGITALICOS

• En dosis tóxicas aumenta el tono simpático central, lo que facilita la aparición de arritmias cardíacas.

• También aumenta el automatismo (nodo A-V y His Purkinje), lo que explica la frecuencia

de extrasístoles y otras arritmias.• El digitálico más utilizado es la digoxina.

DIGITALICOS

• Intoxicación Aguda: predomina la toxicidad digestiva (náuseas, vómitos y diarrea), y también hay

hiperpotasemia y bloqueo AV completo. • La forma crónica destaca la aparición de arritmias (lo

más frecuente son los extrasístoles ventriculares seguidos de los bigeminismos y lo más típico la TSV con bloqueo AV variable ) y de hipopotasemia.

• Pueden aparecer otros síntomas como alteraciones visuales (halos de colores), trastornos psíquicos, etc. El descenso del ST que puede aparecer en pacientes tratados con digoxina.

DIGITALICOS

• Digital está contraindicada en la FA con Sd. Wolf-Parkinson-White y en el bloqueo AV sin

marcapasos o en alteraciones de la conducción intraventricular.

• Hay muchos factores que incrementan la posibilidad de que aparezcan algunas situaciones incrementan la toxicidad por digoxina: hipopotasemia, la hipercalcemia, la hipomagnesemia y el hipotiroidismo.

"Un mar tranquilo nunca hizo un buen marinero."  - Anónimo