ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Marzo 2005...

ACTUALIZACIÓN ACTUALIZACIÓN SOBRE SOBRE

NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN

Laboratorio de Fisiología de la ConductaLaboratorio de Fisiología de la ConductaFebrero-Marzo 2005Febrero-Marzo 2005

ACTUALIZACIÓN ACTUALIZACIÓN SOBRE SOBRE

NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN

Laboratorio de Fisiología de la ConductaLaboratorio de Fisiología de la ConductaFebrero-Marzo 2005Febrero-Marzo 2005

1. INTRODUCCIÓN

2. PATOGENIA MOLECULAR continuación 1era. Parte...

3. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

4. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA

1. INTRODUCCIÓN

2. PATOGENIA MOLECULAR continuación 1era. Parte...

3. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

4. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA

SERIESSERIES

BIBLIOGRAFÍA:

* Series Neurodegeneration J. Clinical Investigation 111, Jan-Mar 2003

* Special Section: Brain Disease Science 302, 31 Oct 2003

* Neurodegeneration Nature Medicine 10, Jul 2004 Nature Reviews Neuroscience 6, Jan 2005

* Genomic Medicine. Mechanisms of Disease NEJM 348, 3 April 2003

* Encyclopedia of Life Sciences 2000

BIBLIOGRAFÍA:

* Series Neurodegeneration J. Clinical Investigation 111, Jan-Mar 2003

* Special Section: Brain Disease Science 302, 31 Oct 2003

* Neurodegeneration Nature Medicine 10, Jul 2004 Nature Reviews Neuroscience 6, Jan 2005

* Genomic Medicine. Mechanisms of Disease NEJM 348, 3 April 2003

* Encyclopedia of Life Sciences 2000

II

MECANISMOS PATOGÉNICOS MOLECULARES

continuación 1era. Parte...

II

MECANISMOS PATOGÉNICOS MOLECULARES

continuación 1era. Parte...

ESTRÉS OXIDATIVOESTRÉS OXIDATIVOESTRÉS OXIDATIVOESTRÉS OXIDATIVO

NeurodegeneraciónNeurodegeneraciónNeurodegeneraciónNeurodegeneración

apoptosisapoptosisapoptosisapoptosisagregación deagregación de

proteínasproteínasagregación deagregación de

proteínasproteínas

necrosisnecrosisnecrosisnecrosisInflamaciónInflamaciónInflamaciónInflamación

DISFUNCIÓNMITOCONDRIALDISFUNCIÓNMITOCONDRIAL

degradación de proteínas

degradación de proteínas

????microgliamicroglia

Excitotocicidad MetalesMetales

1.MUERTE NEURONAL

2.ESTRÉS OXIDATIVO Y NITRATIVO

3.DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

4.AGREGACIÓN DE PROTEINAS

5.DISFUNCIÓN DEL SISTEMA UBIQUITIN-PROTEOSOMA

6. OTROS

1.MUERTE NEURONAL

2.ESTRÉS OXIDATIVO Y NITRATIVO

3.DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

4.AGREGACIÓN DE PROTEINAS

5.DISFUNCIÓN DEL SISTEMA UBIQUITIN-PROTEOSOMA

6. OTROS

ESTRÉS OXIDATIVO ESTRÉS OXIDATIVO Y LA Y LA

ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVAENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA

ESTRÉS OXIDATIVO ESTRÉS OXIDATIVO Y LA Y LA

ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVAENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA

ESTRÉS OXIDATIVO EN EL CEREBRO ESTRÉS OXIDATIVO EN EL CEREBRO NORMALNORMAL

1.1. Alto metabolismoAlto metabolismo2.2. Alta producción diaria de ROS y RNSAlta producción diaria de ROS y RNS3.3. Alto nivel de ácidos grasos insaturadosAlto nivel de ácidos grasos insaturados4.4. Bajo nivel de antioxidantesBajo nivel de antioxidantes

Cuando la generación de ROS y RNS Cuando la generación de ROS y RNS excedeexcede a los mecanismos antioxidantes hay deterioro a los mecanismos antioxidantes hay deterioro de macromoléculas que lleva a muerte de macromoléculas que lleva a muerte neuronalneuronal

ESTRÉS OXIDATIVO EN EL CEREBRO ESTRÉS OXIDATIVO EN EL CEREBRO NORMALNORMAL

1.1. Alto metabolismoAlto metabolismo2.2. Alta producción diaria de ROS y RNSAlta producción diaria de ROS y RNS3.3. Alto nivel de ácidos grasos insaturadosAlto nivel de ácidos grasos insaturados4.4. Bajo nivel de antioxidantesBajo nivel de antioxidantes

Cuando la generación de ROS y RNS Cuando la generación de ROS y RNS excedeexcede a los mecanismos antioxidantes hay deterioro a los mecanismos antioxidantes hay deterioro de macromoléculas que lleva a muerte de macromoléculas que lleva a muerte neuronalneuronal

EL CEREBROEL CEREBROES ES

MUYMUY

VULNERABLE VULNERABLE ALAL

ESTRÉS OXIDATIVOESTRÉS OXIDATIVO

Sobre todo + 65 añosSobre todo + 65 años!!!!

EL CEREBROEL CEREBROES ES

MUYMUY

VULNERABLE VULNERABLE ALAL


Sobre todo + 65 añosSobre todo + 65 años!!!!

ENFERMEDADES ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVASNEURODEGENERATIVAS

* * NO se sabe si el Estrés Oxidativo es NO se sabe si el Estrés Oxidativo es el evento el evento inicialinicial ** Pero hay evidencias de su Pero hay evidencias de su implicación en daño celularimplicación en daño celular

** El Estrés Oxidativo está en el centro El Estrés Oxidativo está en el centro de un de un ciclo de eventosciclo de eventos

ENFERMEDADES ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVASNEURODEGENERATIVAS

* * NO se sabe si el Estrés Oxidativo es NO se sabe si el Estrés Oxidativo es el evento el evento inicialinicial ** Pero hay evidencias de su Pero hay evidencias de su implicación en daño celularimplicación en daño celular

** El Estrés Oxidativo está en el centro El Estrés Oxidativo está en el centro de un de un ciclo de eventosciclo de eventos

PRODUCCIÓN DE ROS EN LOS EVENTOS QUE LLEVAN A NDPRODUCCIÓN DE ROS EN LOS EVENTOS QUE LLEVAN A ND

* Hay * Hay MARCADORES de estrés oxidativoMARCADORES de estrés oxidativo (4-HNE, MDA) en áreas cerebrales(4-HNE, MDA) en áreas cerebrales de ND: de ND:

Sustancia negra - ParkinsonSustancia negra - Parkinson Cortex, hipocampo - Alzheimer Cortex, hipocampo - Alzheimer LCR - ALSLCR - ALS

* ROS aumenta alteraciones de proteínas * ROS aumenta alteraciones de proteínas aberrantes:aberrantes: amiloide en ADamiloide en AD synucleina en PDsynucleina en PD SOD1 en ALSSOD1 en ALS

* Hay * Hay MARCADORES de estrés oxidativoMARCADORES de estrés oxidativo (4-HNE, MDA) en áreas cerebrales(4-HNE, MDA) en áreas cerebrales de ND: de ND:

Sustancia negra - ParkinsonSustancia negra - Parkinson Cortex, hipocampo - Alzheimer Cortex, hipocampo - Alzheimer LCR - ALSLCR - ALS

* ROS aumenta alteraciones de proteínas * ROS aumenta alteraciones de proteínas aberrantes:aberrantes: amiloide en ADamiloide en AD synucleina en PDsynucleina en PD SOD1 en ALSSOD1 en ALS

Cuerpos Cuerpos de Lewyde Lewy

DAÑO OXIDATIVO PRODUCIDO PORDAÑO OXIDATIVO PRODUCIDO PORRADICALES GENERADOS EN MITOCONDRIARADICALES GENERADOS EN MITOCONDRIA

DAÑO OXIDATIVO PRODUCIDO PORDAÑO OXIDATIVO PRODUCIDO PORRADICALES GENERADOS EN MITOCONDRIARADICALES GENERADOS EN MITOCONDRIA

* Lípidos* Proteínas* ADN

* Lípidos* Proteínas* ADN

MitocondriaMitocondriaBLANCO de ROSBLANCO de ROSMitocondriaMitocondriaBLANCO de ROSBLANCO de ROS

Mitocondria BLANCO de daño oxidativoMitocondria BLANCO de daño oxidativo

1.1. No hay reparación de ADN mtNo hay reparación de ADN mt

2. ADN mt no está protegido por histonas2. ADN mt no está protegido por histonas

3. ADN mt está cerca de donde se produce ROS3. ADN mt está cerca de donde se produce ROS

4. El número de mitocondrias defectuosas se4. El número de mitocondrias defectuosas se acumula con el envejecimientoacumula con el envejecimiento

Mitocondria BLANCO de daño oxidativoMitocondria BLANCO de daño oxidativo

1.1. No hay reparación de ADN mtNo hay reparación de ADN mt

2. ADN mt no está protegido por histonas2. ADN mt no está protegido por histonas

3. ADN mt está cerca de donde se produce ROS3. ADN mt está cerca de donde se produce ROS

4. El número de mitocondrias defectuosas se4. El número de mitocondrias defectuosas se acumula con el envejecimientoacumula con el envejecimiento

•Disminución de ATPDisminución de ATP•Aumento de ROSAumento de ROS•Disfunción mitocondrialDisfunción mitocondrial

•Las Las macromoléculasmacromoléculas dañadas dañadas deterioran arquitectura celular y deterioran arquitectura celular y llevan a la muertellevan a la muerte

•Se ha demostrado que Vit C y E, Se ha demostrado que Vit C y E, y quelación de metales protegen y quelación de metales protegen al SNC al SNC

•Las Las macromoléculasmacromoléculas dañadas dañadas deterioran arquitectura celular y deterioran arquitectura celular y llevan a la muertellevan a la muerte

•Se ha demostrado que Vit C y E, Se ha demostrado que Vit C y E, y quelación de metales protegen y quelación de metales protegen al SNC al SNC

ESTRÉS OXIDATIVO EN ESTRÉS OXIDATIVO EN ALZHEIMERALZHEIMER

** Reducción de ENZ. ANTIOXIDANTESReducción de ENZ. ANTIOXIDANTES

** Disminución de ÁCIDO ÚRICODisminución de ÁCIDO ÚRICO Aumenta la Nitración de TyrAumenta la Nitración de Tyr

**Aumento de ROS aumenta:Aumento de ROS aumenta: Peroxidación de lípidos Peroxidación de lípidos Acumulación de Zn Acumulación de Zn Agregados de AAgregados de Arápidorápido ApoptosisApoptosis

ESTRÉS OXIDATIVO EN ESTRÉS OXIDATIVO EN ALZHEIMERALZHEIMER

** Reducción de ENZ. ANTIOXIDANTESReducción de ENZ. ANTIOXIDANTES

** Disminución de ÁCIDO ÚRICODisminución de ÁCIDO ÚRICO Aumenta la Nitración de TyrAumenta la Nitración de Tyr

**Aumento de ROS aumenta:Aumento de ROS aumenta: Peroxidación de lípidos Peroxidación de lípidos Acumulación de Zn Acumulación de Zn Agregados de AAgregados de Arápidorápido ApoptosisApoptosis

NITRACIÓN de TYR marcador precoz en NITRACIÓN de TYR marcador precoz en Alzheimer, Parkinson y ALSAlzheimer, Parkinson y ALS

NITRACIÓN de TYR marcador precoz en NITRACIÓN de TYR marcador precoz en Alzheimer, Parkinson y ALSAlzheimer, Parkinson y ALS

Hay nitrotirosina en tau y Hay nitrotirosina en tau y synuclin synuclin Ratones SIN iNOS son más Ratones SIN iNOS son más resistentes a toxicidad por NMDA y resistentes a toxicidad por NMDA y MPTPMPTP

Hay nitrotirosina en tau y Hay nitrotirosina en tau y synuclin synuclin Ratones SIN iNOS son más Ratones SIN iNOS son más resistentes a toxicidad por NMDA y resistentes a toxicidad por NMDA y MPTPMPTP

ESTRÉS OXIDATIVO Y PARKINSONESTRÉS OXIDATIVO Y PARKINSON

La Sustancia Negra esta sometida La Sustancia Negra esta sometida normalmentenormalmente a a Estrés OxidativoEstrés Oxidativo y deterioro del mecanismo y deterioro del mecanismo antioxidanteantioxidante

1. AUTOXIDACIÓN DE DA1. AUTOXIDACIÓN DE DA Presencia de neuromelaninaPresencia de neuromelanina Formación de Formación de DA quinonasDA quinonas y ROS y ROS

2. DEGRADACIÓN DE DA POR MAO 2. DEGRADACIÓN DE DA POR MAO Producción de Producción de HH22OO22 y GSSH y GSSH ( (disminuye disminuye GSHGSH))

3. AUMENTO DE HIERRO3. AUMENTO DE HIERRO La reacción de Fenton produce La reacción de Fenton produce radical radical ººOHOH

ESTRÉS OXIDATIVO Y PARKINSONESTRÉS OXIDATIVO Y PARKINSON

La Sustancia Negra esta sometida La Sustancia Negra esta sometida normalmentenormalmente a a Estrés OxidativoEstrés Oxidativo y deterioro del mecanismo y deterioro del mecanismo antioxidanteantioxidante

1. AUTOXIDACIÓN DE DA1. AUTOXIDACIÓN DE DA Presencia de neuromelaninaPresencia de neuromelanina Formación de Formación de DA quinonasDA quinonas y ROS y ROS

2. DEGRADACIÓN DE DA POR MAO 2. DEGRADACIÓN DE DA POR MAO Producción de Producción de HH22OO22 y GSSH y GSSH ( (disminuye disminuye GSHGSH))

3. AUMENTO DE HIERRO3. AUMENTO DE HIERRO La reacción de Fenton produce La reacción de Fenton produce radical radical ººOHOH

** La vía DA nigro-estriatal es particularmente La vía DA nigro-estriatal es particularmente sensible a tóxicos:sensible a tóxicos: 6-0HDA, MPTP6-0HDA, MPTP que producen ROS que producen ROS

** La L-DOPA produce ROS La L-DOPA produce ROS adicionaladicional al al existenteexistente En modelos animales L-DOPA aumenta la En modelos animales L-DOPA aumenta la toxicidad de 6-OHDA y de MPTP!!! toxicidad de 6-OHDA y de MPTP!!! L-DOPA espada de doble filoL-DOPA espada de doble filo

** La vía DA nigro-estriatal es particularmente La vía DA nigro-estriatal es particularmente sensible a tóxicos:sensible a tóxicos: 6-0HDA, MPTP6-0HDA, MPTP que producen ROS que producen ROS

** La L-DOPA produce ROS La L-DOPA produce ROS adicionaladicional al al existenteexistente En modelos animales L-DOPA aumenta la En modelos animales L-DOPA aumenta la toxicidad de 6-OHDA y de MPTP!!! toxicidad de 6-OHDA y de MPTP!!! L-DOPA espada de doble filoL-DOPA espada de doble filo

PÉRDIDA DE NEURONAS Y CUERPOS DE PÉRDIDA DE NEURONAS Y CUERPOS DE LEWYLEWY

ENFERMEDAD DE ENFERMEDAD DE PARKINSONPARKINSONENFERMEDAD DE ENFERMEDAD DE PARKINSONPARKINSON

INICIOINICIODisminución GSHDisminución GSH

TARDETARDEDisminución de DADisminución de DADaño de Complejo IDaño de Complejo IAumento de HierroAumento de HierroMacromoléculas dañadasMacromoléculas dañadas

Compuestos derivados de oxidación de DACompuestos derivados de oxidación de DAque Inhiben el Complejo Enzimático Mitocondrial Ique Inhiben el Complejo Enzimático Mitocondrial I

Compuestos derivados de oxidación de DACompuestos derivados de oxidación de DAque Inhiben el Complejo Enzimático Mitocondrial Ique Inhiben el Complejo Enzimático Mitocondrial I

ESTRÉS OXIDATIVO EN PARKINSONESTRÉS OXIDATIVO EN PARKINSON

La oxidación de DA, y el hierro libre pueden La oxidación de DA, y el hierro libre pueden estar implicados en estar implicados en oxidación de oxidación de synucleinsynuclein

synuclin oxidada libera DA al citoplasma synuclin oxidada libera DA al citoplasma lo que aumenta la lo que aumenta la oxidación de DAoxidación de DA

synuclina oxidada no es reconocida por el synuclina oxidada no es reconocida por el sistema de degradación de proteínas, se sistema de degradación de proteínas, se acumula y agrega en acumula y agrega en Cuerpos de LewyCuerpos de Lewy

ESTRÉS OXIDATIVO EN PARKINSONESTRÉS OXIDATIVO EN PARKINSON

La oxidación de DA, y el hierro libre pueden La oxidación de DA, y el hierro libre pueden estar implicados en estar implicados en oxidación de oxidación de synucleinsynuclein

synuclin oxidada libera DA al citoplasma synuclin oxidada libera DA al citoplasma lo que aumenta la lo que aumenta la oxidación de DAoxidación de DA

synuclina oxidada no es reconocida por el synuclina oxidada no es reconocida por el sistema de degradación de proteínas, se sistema de degradación de proteínas, se acumula y agrega en acumula y agrega en Cuerpos de LewyCuerpos de Lewy

Consecuencias de OXIDACIÓN en una neurona DOPAMINÉRGICAConsecuencias de OXIDACIÓN en una neurona DOPAMINÉRGICA

DAQDAQ

Inhibidores Inhibidores mitocondrialesmitocondriales

OxidaciónOxidaciónasynucleinasynuclein

OxidacióOxidaciónnDA a DAQDA a DAQ

ROSROS

4HNE4HNE

MuerteMuerteprogramadaprogramada

Oxidación/nitraciónOxidación/nitración

ROL CENTRAL PERO ROL CENTRAL PERO NO INICIALNO INICIAL DE PROCESOS OXIDATIVOS DE PROCESOS OXIDATIVOS ROL CENTRAL PERO ROL CENTRAL PERO NO INICIALNO INICIAL DE PROCESOS OXIDATIVOS DE PROCESOS OXIDATIVOS

EN LA PATOGÉNESIS DE PARKINSONEN LA PATOGÉNESIS DE PARKINSONEN LA PATOGÉNESIS DE PARKINSONEN LA PATOGÉNESIS DE PARKINSON

ESTRÉS OXIDATIVO EN ALSESTRÉS OXIDATIVO EN ALS

** En modelos de ALS SOD1 hay peroxidación de En modelos de ALS SOD1 hay peroxidación de lípidos, oxidación de ADN y nitración de lípidos, oxidación de ADN y nitración de proteínasproteínas

** Parece ser por “ganancia tóxica” de SOD1, la Parece ser por “ganancia tóxica” de SOD1, la cual cual actúa como peroxidasa y superóxido actúa como peroxidasa y superóxido reductasa reductasa aumentando aumentando peroxinitrito peroxinitrito (forma más agresiva)(forma más agresiva) anión superóxidoanión superóxido + + NONO ONOO-ONOO-

ESTRÉS OXIDATIVO EN ALSESTRÉS OXIDATIVO EN ALS

** En modelos de ALS SOD1 hay peroxidación de En modelos de ALS SOD1 hay peroxidación de lípidos, oxidación de ADN y nitración de lípidos, oxidación de ADN y nitración de proteínasproteínas

** Parece ser por “ganancia tóxica” de SOD1, la Parece ser por “ganancia tóxica” de SOD1, la cual cual actúa como peroxidasa y superóxido actúa como peroxidasa y superóxido reductasa reductasa aumentando aumentando peroxinitrito peroxinitrito (forma más agresiva)(forma más agresiva) anión superóxidoanión superóxido + + NONO ONOO-ONOO-

SODSODSODSOD

** La expresión de La expresión de iNOSiNOS en la glia en la glia aumenta aumenta lala NDND

La MINOCICLINA bloquea iNOS , disminuye La MINOCICLINA bloquea iNOS , disminuye

NO, disminuye ROS y previene el daño en NO, disminuye ROS y previene el daño en

modelos de ALS y MPTPmodelos de ALS y MPTP

** La expresión de La expresión de iNOSiNOS en la glia en la glia aumenta aumenta lala NDND

La MINOCICLINA bloquea iNOS , disminuye La MINOCICLINA bloquea iNOS , disminuye

NO, disminuye ROS y previene el daño en NO, disminuye ROS y previene el daño en

modelos de ALS y MPTPmodelos de ALS y MPTP

ESTRÉS OXIDATIVO (ROS y RNS)ESTRÉS OXIDATIVO (ROS y RNS)

yy

Disfunción mitocondrial,Disfunción mitocondrial,

Mal plegamiento de proteínas,Mal plegamiento de proteínas,

Deterioro de la degradación de proteínasDeterioro de la degradación de proteínas

ESTRÉS OXIDATIVO (ROS y RNS)ESTRÉS OXIDATIVO (ROS y RNS)

yy

Disfunción mitocondrial,Disfunción mitocondrial,

Mal plegamiento de proteínas,Mal plegamiento de proteínas,

Deterioro de la degradación de proteínasDeterioro de la degradación de proteínas

TERAPIA RACIONAL DE ESTRÉS OXIDATIVOTERAPIA RACIONAL DE ESTRÉS OXIDATIVO

** Aumentar antioxidantes Aumentar antioxidantes

* * Reducir ROS Reducir ROS Quelantes Quelantes Inhibidores de iNOSInhibidores de iNOS

TERAPIA RACIONAL DE ESTRÉS OXIDATIVOTERAPIA RACIONAL DE ESTRÉS OXIDATIVO

** Aumentar antioxidantes Aumentar antioxidantes

* * Reducir ROS Reducir ROS Quelantes Quelantes Inhibidores de iNOSInhibidores de iNOS

DISFUNCIÓN MITOCONDRIALY

NEURODEGENERACIÓN

DISFUNCIÓN MITOCONDRIALY

NEURODEGENERACIÓN

MITOCONDRIAMITOCONDRIA

Organelo que generaOrganelo que generaenergía para la célulaenergía para la célula


Organelo que generaOrganelo que generaenergía para la célulaenergía para la célula

FOSFORILACIÓNFOSFORILACIÓNOXIDATIVAOXIDATIVA

FOSFORILACIÓNFOSFORILACIÓNOXIDATIVAOXIDATIVA

OxidaciónOxidación::Remoción de HRemoción de H++ o e o e-- de una molécula de una molécula

ReducciónReducción::Adición de HAdición de H++ o e o e-- a una molécula a una molécula

FosforilaciónFosforilaciónAporte de fosfato a una moléculaAporte de fosfato a una molécula

OxidaciónOxidación::Remoción de HRemoción de H++ o e o e-- de una molécula de una molécula

ReducciónReducción::Adición de HAdición de H++ o e o e-- a una molécula a una molécula

FosforilaciónFosforilaciónAporte de fosfato a una moléculaAporte de fosfato a una molécula

FOSFORILACIÓN FOSFORILACIÓN OXIDATIVAOXIDATIVA

Acoplamiento de:Acoplamiento de:

1.1. remoción de H remoción de H++ de una de una molécula ymolécula y

2.2. aporte de fosfato a otra aporte de fosfato a otra

FOSFORILACIÓN FOSFORILACIÓN OXIDATIVAOXIDATIVA

Acoplamiento de:Acoplamiento de:

1.1. remoción de H remoción de H++ de una de una molécula ymolécula y

2.2. aporte de fosfato a otra aporte de fosfato a otra

1. OXIDACIÓN de NADH o FADH 1. OXIDACIÓN de NADH o FADH a NAD o FADa NAD o FAD

2. FOSFORILACIÓN de ADP 2. FOSFORILACIÓN de ADP a ATPa ATP

1. OXIDACIÓN de NADH o FADH 1. OXIDACIÓN de NADH o FADH a NAD o FADa NAD o FAD

2. FOSFORILACIÓN de ADP 2. FOSFORILACIÓN de ADP a ATPa ATP

¿CÓMO ESTÁN ORGANIZADAS LAS MITOCONDRIAS ¿CÓMO ESTÁN ORGANIZADAS LAS MITOCONDRIAS PARA SER GENERADORES DE ENERGÍA?PARA SER GENERADORES DE ENERGÍA?

Ciclo de KREBSCiclo de KREBSAcetilAcetilCoACoA

El El PIRUVATOPIRUVATO de la de la glicólisis anaeróbica glicólisis anaeróbica entra a la entra a la mitocondria mitocondria y se convierte en y se convierte en Acetil CoAAcetil CoA

Acetil CoA Acetil CoA se une alse une alOXALOACETATOXALOACETATOOpara para comenzar el comenzar el Ciclo Ciclo KREBSKREBS

glicólisisglicólisis

Fosforilación Fosforilación oxidativaoxidativa

Metabolismo energéticoMetabolismo energéticoMetabolismo energéticoMetabolismo energético


¿De DÓNDE vienen los H¿De DÓNDE vienen los H++ para la cadena de transporte de e-? para la cadena de transporte de e-?

Ciclo Ciclo KREBKREBSS

* Los H* Los H++ se producen en el Ciclo de KREBS se producen en el Ciclo de KREBS (matríz mitocondrial)(matríz mitocondrial)

* NAD o FAD toman los H* NAD o FAD toman los H++ (NADH y FADH) (NADH y FADH)

* NADH y FADH se dirigen hacia los Complejos* NADH y FADH se dirigen hacia los Complejos Enzimáticos MItocondrialesEnzimáticos MItocondriales (repliegues de membrana interna mitocondrial)(repliegues de membrana interna mitocondrial)

* Los H* Los H++ se producen en el Ciclo de KREBS se producen en el Ciclo de KREBS (matríz mitocondrial)(matríz mitocondrial)

* NAD o FAD toman los H* NAD o FAD toman los H++ (NADH y FADH) (NADH y FADH)

* NADH y FADH se dirigen hacia los Complejos* NADH y FADH se dirigen hacia los Complejos Enzimáticos MItocondrialesEnzimáticos MItocondriales (repliegues de membrana interna mitocondrial)(repliegues de membrana interna mitocondrial)

CADENA RESPIRATORIACADENA RESPIRATORIA

5 5 complejos enzimáticoscomplejos enzimáticos::

I I NADH ubiquinona oxidoreductasaNADH ubiquinona oxidoreductasa

II II Succinato ubiquinona Succinato ubiquinona oxidoreductasaoxidoreductasa

III III Ubiquinona Citocromo c reductasaUbiquinona Citocromo c reductasa

IV IV Citocromo c oxidasaCitocromo c oxidasa V V ATP sintetasaATP sintetasa

2 2 transportadores de electronestransportadores de electrones:: Ubiquinona o Coenzima QUbiquinona o Coenzima Q Citocromo CCitocromo C

CADENA RESPIRATORIACADENA RESPIRATORIA

5 5 complejos enzimáticoscomplejos enzimáticos::

I I NADH ubiquinona oxidoreductasaNADH ubiquinona oxidoreductasa

II II Succinato ubiquinona Succinato ubiquinona oxidoreductasaoxidoreductasa

III III Ubiquinona Citocromo c reductasaUbiquinona Citocromo c reductasa

IV IV Citocromo c oxidasaCitocromo c oxidasa V V ATP sintetasaATP sintetasa

2 2 transportadores de electronestransportadores de electrones:: Ubiquinona o Coenzima QUbiquinona o Coenzima Q Citocromo CCitocromo C

Los IONES HIDRÓGENO dan:Los IONES HIDRÓGENO dan:

Protones para las bombas HProtones para las bombas H++

yy

Electrones Electrones ee-- para la cadena para la cadena respiratoriarespiratoria

Los IONES HIDRÓGENO dan:Los IONES HIDRÓGENO dan:

Protones para las bombas HProtones para las bombas H++

yy

Electrones Electrones ee-- para la cadena para la cadena respiratoriarespiratoria

Cadena de transporte Cadena de transporte de e-de e-

m.externm.externaa

m. internam. interna

NADH y FADH2 del NADH y FADH2 del Ciclo de KrebsCiclo de Krebs

Cadena de transporte de e-Bombas sacan H+ de la matríz

Gran gradiente EQ del Gran gradiente EQ del HH++ mueve la ATP mueve la ATP sintetasa a la síntesis de sintetasa a la síntesis de ATPATP

matrízmatríz

1. NADH y FADH AL PERDER H1. NADH y FADH AL PERDER H++

SE SE OXIDANOXIDAN

ESTÁN LISTOS PARA ESTÁN LISTOS PARA ACEPTAR HACEPTAR H++ NUEVAMENTE NUEVAMENTE

1. NADH y FADH AL PERDER H1. NADH y FADH AL PERDER H++

SE SE OXIDANOXIDAN

ESTÁN LISTOS PARA ESTÁN LISTOS PARA ACEPTAR HACEPTAR H++ NUEVAMENTE NUEVAMENTE

MATRÍZMATRÍZ

ESPACIO ESPACIO INTERMEMBRANAINTERMEMBRANA

MEMBRANA EXTERNAMEMBRANA EXTERNA

gradiente gradiente de pH de pH adentroadentroalcalinoalcalino

Síntesis de Síntesis de ATPATPmovida por movida por la fuerza de la fuerza de H+H+

PotencialPotencialeléctricoeléctricoadentro adentro negativonegativo

citoplasmacitoplasma

Membrana intMembrana int

HH++

HH++HH

++

HH++

GRAN GRAN GRADIENTE ELECTROQUÍMICOGRADIENTE ELECTROQUÍMICO

HH++

Desde el espacioDesde el espaciointermembrana a la matríz intermembrana a la matríz

GRAN GRAN GRADIENTE ELECTROQUÍMICOGRADIENTE ELECTROQUÍMICO

HH++

Desde el espacioDesde el espaciointermembrana a la matríz intermembrana a la matríz

ADP + P ADP + P ATPATPADP + P ADP + P ATPATP

ATP ATP sintetasasintetasa

ATP ATP sintetasasintetasa

Gradiente EQ HGradiente EQ H++Gradiente EQ HGradiente EQ H++

2. FOSFORILACIÓN DE ADP2. FOSFORILACIÓN DE ADP2. FOSFORILACIÓN DE ADP2. FOSFORILACIÓN DE ADP

CADENA DE TRANSPORTE DE CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONESELECTRONESEstablecimiento de gradiente de H+Establecimiento de gradiente de H+

CADENA DE TRANSPORTE DE CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONESELECTRONESEstablecimiento de gradiente de H+Establecimiento de gradiente de H+ SÍNTESIS de ATPSÍNTESIS de ATPSÍNTESIS de ATPSÍNTESIS de ATP

FOSFORILACIÓN OXIDATIVAFOSFORILACIÓN OXIDATIVAFOSFORILACIÓN OXIDATIVAFOSFORILACIÓN OXIDATIVA

matrízmatrízoxidaciónoxidación

fosforilaciónfosforilación

1111 2222

M. M. IntInt

UbiquinonaUbiquinona

Citocromo cCitocromo c

½ O½ O22 + 2H + 2H++ = = H2OH2O

II IIIIII IVIV

VVADP + PADP + P

ATPATPATPATP

3333

3. REDUCCIÓN FINAL DE OXÍGENO3. REDUCCIÓN FINAL DE OXÍGENOPARA FORMAR AGUAPARA FORMAR AGUA

2H2H++ + ½ O + ½ O22 ----> H ----> H22OO

PARA MANTENER EL GRADIENTE DE H+PARA MANTENER EL GRADIENTE DE H+Y PODER FORMAR ATPY PODER FORMAR ATP

3. REDUCCIÓN FINAL DE OXÍGENO3. REDUCCIÓN FINAL DE OXÍGENOPARA FORMAR AGUAPARA FORMAR AGUA

2H2H++ + ½ O + ½ O22 ----> H ----> H22OO

PARA MANTENER EL GRADIENTE DE H+PARA MANTENER EL GRADIENTE DE H+Y PODER FORMAR ATPY PODER FORMAR ATP

CitoplasmaCitoplasma

Espacio Espacio entre entre membranasmembranas

MatrízMatríz

Ciclo Ciclo Krebs Krebs

NADH va a INADH va a I

FADH va a IIFADH va a II

El CEREBRO necesita:El CEREBRO necesita:

Glucosa Glucosa Oxígeno Oxígeno MitocondriasMitocondrias

El CEREBRO necesita:El CEREBRO necesita:

Glucosa Glucosa Oxígeno Oxígeno MitocondriasMitocondrias

ATPATPATPATP

Alto consumo energético Alto consumo energético de las de las

neuronasneuronas

Alto consumo energético Alto consumo energético de las de las

neuronasneuronas

** Las Neuronas son altamente Las Neuronas son altamente dependientes del metabolismo dependientes del metabolismo energético oxidativoenergético oxidativo

** Se ha propuesto a la Se ha propuesto a la Disfunción mitocondrial Disfunción mitocondrial como como mecanismo patogénico mecanismo patogénico unificador para NDunificador para ND

** Las Neuronas son altamente Las Neuronas son altamente dependientes del metabolismo dependientes del metabolismo energético oxidativoenergético oxidativo

** Se ha propuesto a la Se ha propuesto a la Disfunción mitocondrial Disfunción mitocondrial como como mecanismo patogénico mecanismo patogénico unificador para NDunificador para ND

LaLa FOSFORILACIÓN OXIDATIVA FOSFORILACIÓN OXIDATIVA genera la mayor parte de ATP genera la mayor parte de ATP

El El deterioro deterioro para producir energía para producir energía puede tener consecuenciaspuede tener consecuencias catastróficascatastróficas::

1. Disminuye ATP1. Disminuye ATP2. Aumentan ROS2. Aumentan ROS3. Se altera homeostasis del calcio3. Se altera homeostasis del calcio

LaLa FOSFORILACIÓN OXIDATIVA FOSFORILACIÓN OXIDATIVA genera la mayor parte de ATP genera la mayor parte de ATP

El El deterioro deterioro para producir energía para producir energía puede tener consecuenciaspuede tener consecuencias catastróficascatastróficas::

1. Disminuye ATP1. Disminuye ATP2. Aumentan ROS2. Aumentan ROS3. Se altera homeostasis del calcio3. Se altera homeostasis del calcio

LA MITOCONDRIA ES EL ÚNICO ORGANELO LA MITOCONDRIA ES EL ÚNICO ORGANELO CON PROPIO GENOMA (ADN mt)CON PROPIO GENOMA (ADN mt)

** El ADN mt codifica para un pequeño número de El ADN mt codifica para un pequeño número de proteínas para Respiración Celular proteínas para Respiración Celular -algunos ARN ribosómicos y ARN transportadores--algunos ARN ribosómicos y ARN transportadores-

** El ADN mt sólo se hereda de la madre, se divide y replica El ADN mt sólo se hereda de la madre, se divide y replica independientemente del ciclo celular y se distribuye al azar independientemente del ciclo celular y se distribuye al azar

** Las mutaciones en ADN mt tiene que afectar alto porcentaje Las mutaciones en ADN mt tiene que afectar alto porcentaje para causar alteraciones funcionales pues la mayoría de las para causar alteraciones funcionales pues la mayoría de las Enf. Mitocondriales por mutaciones son recesivasEnf. Mitocondriales por mutaciones son recesivas

LA MITOCONDRIA ES EL ÚNICO ORGANELO LA MITOCONDRIA ES EL ÚNICO ORGANELO CON PROPIO GENOMA (ADN mt)CON PROPIO GENOMA (ADN mt)

** El ADN mt codifica para un pequeño número de El ADN mt codifica para un pequeño número de proteínas para Respiración Celular proteínas para Respiración Celular -algunos ARN ribosómicos y ARN transportadores--algunos ARN ribosómicos y ARN transportadores-

** El ADN mt sólo se hereda de la madre, se divide y replica El ADN mt sólo se hereda de la madre, se divide y replica independientemente del ciclo celular y se distribuye al azar independientemente del ciclo celular y se distribuye al azar

** Las mutaciones en ADN mt tiene que afectar alto porcentaje Las mutaciones en ADN mt tiene que afectar alto porcentaje para causar alteraciones funcionales pues la mayoría de las para causar alteraciones funcionales pues la mayoría de las Enf. Mitocondriales por mutaciones son recesivasEnf. Mitocondriales por mutaciones son recesivas

ENF. ND POR DISFUNCIÓN ENF. ND POR DISFUNCIÓN MITOCONDRIALMITOCONDRIAL

** Mutaciones de ADN mitocondrialMutaciones de ADN mitocondrial Típicamente heterogéneas y multisistémicasTípicamente heterogéneas y multisistémicas Encefalocardiomiopatías (tej. dependen energía)Encefalocardiomiopatías (tej. dependen energía)

** Mutaciones ADN nuclearMutaciones ADN nuclear cuyos productos van a la mitocondriacuyos productos van a la mitocondria Ataxia FriederichAtaxia Friederich Enf. WilsonEnf. Wilson

* * De causa desconocida y asociadas a De causa desconocida y asociadas a mutaciones no mitocondrialesmutaciones no mitocondriales

LaLa MAYORÍAMAYORÍA de las de las Enf. NDEnf. ND

ENF. ND POR DISFUNCIÓN ENF. ND POR DISFUNCIÓN MITOCONDRIALMITOCONDRIAL

** Mutaciones de ADN mitocondrialMutaciones de ADN mitocondrial Típicamente heterogéneas y multisistémicasTípicamente heterogéneas y multisistémicas Encefalocardiomiopatías (tej. dependen energía)Encefalocardiomiopatías (tej. dependen energía)

** Mutaciones ADN nuclearMutaciones ADN nuclear cuyos productos van a la mitocondriacuyos productos van a la mitocondria Ataxia FriederichAtaxia Friederich Enf. WilsonEnf. Wilson

* * De causa desconocida y asociadas a De causa desconocida y asociadas a mutaciones no mitocondrialesmutaciones no mitocondriales

LaLa MAYORÍAMAYORÍA de las de las Enf. NDEnf. ND

ENF. NEURODEGENERATIVASENF. NEURODEGENERATIVASUBICACIÓN INTRAMITOCONDRIAL DE PROTEÍNAS MUTADASUBICACIÓN INTRAMITOCONDRIAL DE PROTEÍNAS MUTADAS

ENF. NEURODEGENERATIVASENF. NEURODEGENERATIVASUBICACIÓN INTRAMITOCONDRIAL DE PROTEÍNAS MUTADASUBICACIÓN INTRAMITOCONDRIAL DE PROTEÍNAS MUTADAS

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL Y Y

ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL Y Y

ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN ALZHEIMER

* En la Hipótesis Amiloide el péptido amiloide beta (A) derivado de APP se considera el centro de la patogenia

* En AD familiar hay evidencia de disfunción mitocondrial, A inhibe cadena respiratoria. En trisomia 21 hay aumento de A y alteración de Vm mt

* Para algunos ND comienza en la sinapsis donde hay más mitocondrias

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN ALZHEIMER

* En la Hipótesis Amiloide el péptido amiloide beta (A) derivado de APP se considera el centro de la patogenia

* En AD familiar hay evidencia de disfunción mitocondrial, A inhibe cadena respiratoria. En trisomia 21 hay aumento de A y alteración de Vm mt

* Para algunos ND comienza en la sinapsis donde hay más mitocondrias

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN ALZHEIMERDISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN ALZHEIMER

Exposición a amiloide: disregula calcio, activa caspasas, generaROS y NO, reduce Vm mt, apoptosis

INICIO en sinapsis?INICIO en sinapsis?

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN PARKINSONPARKINSON

** Falla del Complejo IFalla del Complejo I (NADH oxidoreductasa)(NADH oxidoreductasa)

Disminución de ATPDisminución de ATP Aumento de ROS Aumento de ROS Apoptosis Apoptosis


** Falla del Complejo IFalla del Complejo I (NADH oxidoreductasa)(NADH oxidoreductasa)

Disminución de ATPDisminución de ATP Aumento de ROS Aumento de ROS Apoptosis Apoptosis

MATRÍZMATRÍZ

ESPACIO ESPACIO INTERMEMBRANAINTERMEMBRANA

MEMBRANA EXTERNAMEMBRANA EXTERNA

gradiente gradiente de pH de pH adentroadentroalcalinoalcalino

Síntesis de Síntesis de ATPATPmovida por movida por la fuerza de la fuerza de H+H+

PotencialPotencialeléctricoeléctricoadentro adentro negativonegativo

citoplasmacitoplasma

membrana internamembrana interna

Complejo IComplejo INADH oxidoreductasaNADH oxidoreductasaComplejo IComplejo INADH oxidoreductasaNADH oxidoreductasa

NADHNADH NADNAD

INHIBICIÓN DEL COMPLEJO IINHIBICIÓN DEL COMPLEJO I

1. Disminuye función mitocondrial (1. Disminuye función mitocondrial (disminuye ATPdisminuye ATP))

2. Aumenta el estrés oxidativo (2. Aumenta el estrés oxidativo (aumenta ROSaumenta ROS) )

3. Aumento de DA en citoplasma porque no es 3. Aumento de DA en citoplasma porque no es cargada dentro de la vesícula (se necesita ATP)cargada dentro de la vesícula (se necesita ATP)

4. Se generan más productos de 4. Se generan más productos de oxidación de DAoxidación de DA

5. Se 5. Se oxida oxida synuclein synuclein, se agrega y aumentan , se agrega y aumentan Cuerpos de LewyCuerpos de Lewy

INHIBICIÓN DEL COMPLEJO IINHIBICIÓN DEL COMPLEJO I

1. Disminuye función mitocondrial (1. Disminuye función mitocondrial (disminuye ATPdisminuye ATP))

2. Aumenta el estrés oxidativo (2. Aumenta el estrés oxidativo (aumenta ROSaumenta ROS) )

3. Aumento de DA en citoplasma porque no es 3. Aumento de DA en citoplasma porque no es cargada dentro de la vesícula (se necesita ATP)cargada dentro de la vesícula (se necesita ATP)

4. Se generan más productos de 4. Se generan más productos de oxidación de DAoxidación de DA

5. Se 5. Se oxida oxida synuclein synuclein, se agrega y aumentan , se agrega y aumentan Cuerpos de LewyCuerpos de Lewy


** Factores ambientales tóxicos Factores ambientales tóxicos inhibidoresinhibidores selectivos Complejo Iselectivos Complejo I

MPTP (MPP+)MPTP (MPP+) ROTENONEROTENONE PARAQUATPARAQUAT Producen:Producen:

º Inclusiones con º Inclusiones con synuclein synuclein

º Muerte Neuronas DAº Muerte Neuronas DA


** Factores ambientales tóxicos Factores ambientales tóxicos inhibidoresinhibidores selectivos Complejo Iselectivos Complejo I

MPTP (MPP+)MPTP (MPP+) ROTENONEROTENONE PARAQUATPARAQUAT Producen:Producen:

º Inclusiones con º Inclusiones con synuclein synuclein

º Muerte Neuronas DAº Muerte Neuronas DA

Cuerpos Cuerpos de Lewyde Lewy

¿Defecto en Complejo I ¿Defecto en Complejo I es central en la es central en la

patogénesis de Parkinson?patogénesis de Parkinson?

¿Defecto en Complejo I ¿Defecto en Complejo I es central en la es central en la

patogénesis de Parkinson?patogénesis de Parkinson?

MPTPMPTP (1metil4 fenil1,2,3,6 tetrahidropiridina)(1metil4 fenil1,2,3,6 tetrahidropiridina)

** Al inicio de los años 80 adictos a Al inicio de los años 80 adictos a narcóticos narcóticos súbitamente se volvieron súbitamente se volvieron parkinsonianos!!!parkinsonianos!!!

** El responsable fue MPTP un intermediario El responsable fue MPTP un intermediario en síntesis de meperidinaen síntesis de meperidina El metabolito activo es MPPEl metabolito activo es MPP+ + ((1metil4fenilpiridium)1metil4fenilpiridium)

MPTPMPTP (1metil4 fenil1,2,3,6 tetrahidropiridina)(1metil4 fenil1,2,3,6 tetrahidropiridina)

** Al inicio de los años 80 adictos a Al inicio de los años 80 adictos a narcóticos narcóticos súbitamente se volvieron súbitamente se volvieron parkinsonianos!!!parkinsonianos!!!

** El responsable fue MPTP un intermediario El responsable fue MPTP un intermediario en síntesis de meperidinaen síntesis de meperidina El metabolito activo es MPPEl metabolito activo es MPP+ + ((1metil4fenilpiridium)1metil4fenilpiridium)

MPP+ es selectivamente tomado en N. DA MPP+ es selectivamente tomado en N. DA No hay defecto sistémicoNo hay defecto sistémico de complejo I por lo de complejo I por lo que se considera no es buen modelo de que se considera no es buen modelo de ParkinsonParkinson

Aumenta ROS, disminuye ATP, aumenta DA en Aumenta ROS, disminuye ATP, aumenta DA en citoplasma, aumentan productos oxidados de DA que se citoplasma, aumentan productos oxidados de DA que se unen a GSH y dan GSH-DAQ que inhiben Complejo Iunen a GSH y dan GSH-DAQ que inhiben Complejo I

Aumenta ROS, disminuye ATP, aumenta DA en Aumenta ROS, disminuye ATP, aumenta DA en citoplasma, aumentan productos oxidados de DA que se citoplasma, aumentan productos oxidados de DA que se unen a GSH y dan GSH-DAQ que inhiben Complejo Iunen a GSH y dan GSH-DAQ que inhiben Complejo I

ROTENONEROTENONE

** Es un insecticida y veneno para peces, Es un insecticida y veneno para peces, causa parkinsonismo en ratas por causa parkinsonismo en ratas por administración crónica ivadministración crónica iv

** Produce Produce inhibición inhibición sistémicasistémica de de complejo Icomplejo I Bloquea transferencia de e- en la NADH Bloquea transferencia de e- en la NADH reductasa, previene su uso como sustrato reductasa, previene su uso como sustrato para para la fosforilación oxidativala fosforilación oxidativa

** Es considerado un mejor modelo de Parkinson Es considerado un mejor modelo de Parkinson

ROTENONEROTENONE

** Es un insecticida y veneno para peces, Es un insecticida y veneno para peces, causa parkinsonismo en ratas por causa parkinsonismo en ratas por administración crónica ivadministración crónica iv

** Produce Produce inhibición inhibición sistémicasistémica de de complejo Icomplejo I Bloquea transferencia de e- en la NADH Bloquea transferencia de e- en la NADH reductasa, previene su uso como sustrato reductasa, previene su uso como sustrato para para la fosforilación oxidativala fosforilación oxidativa

** Es considerado un mejor modelo de Parkinson Es considerado un mejor modelo de Parkinson

RotenoneRotenoneRotenoneRotenone

Estructura diferente a MPTPEstructura diferente a MPTPEstructura diferente a MPTPEstructura diferente a MPTP

Pero, ¿Pero, ¿por quépor qué sólo daña N. sólo daña N. DA nigroestriatales si su acción DA nigroestriatales si su acción

es sistémica?es sistémica?

Pero, ¿Pero, ¿por quépor qué sólo daña N. sólo daña N. DA nigroestriatales si su acción DA nigroestriatales si su acción

es sistémica?es sistémica?

PARAQUATPARAQUAT

** Herbicida común que causa intoxicación Herbicida común que causa intoxicación inadvertida mortal y también es agente en inadvertida mortal y también es agente en suicidios, no hay tratamiento antídoto.suicidios, no hay tratamiento antídoto. Muerte horrible por falla sistémica de Muerte horrible por falla sistémica de órganos!!!órganos!!!

** Tiene estructura similar a MPTP Tiene estructura similar a MPTP Afecta también a neuronas DAAfecta también a neuronas DA

PARAQUATPARAQUAT

** Herbicida común que causa intoxicación Herbicida común que causa intoxicación inadvertida mortal y también es agente en inadvertida mortal y también es agente en suicidios, no hay tratamiento antídoto.suicidios, no hay tratamiento antídoto. Muerte horrible por falla sistémica de Muerte horrible por falla sistémica de órganos!!!órganos!!!

** Tiene estructura similar a MPTP Tiene estructura similar a MPTP Afecta también a neuronas DAAfecta también a neuronas DA

ParaquatParaquatParaquatParaquat

5.Cys-DA5.Cys-DA es un es un derivadoderivadodel metabolismo de DAdel metabolismo de DA

que que inhibe inhibe al al Complejo I MitocondrialComplejo I Mitocondrial

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN PARKINSONDISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN PARKINSONDISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN PARKINSONDISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN PARKINSON

MODELO DE ALS SOD1MODELO DE ALS SOD1

** Motoneuronas con Motoneuronas con degeneración mitocondrialdegeneración mitocondrial masivamasiva, daño oxidativo y apoptosis vía mitoc, daño oxidativo y apoptosis vía mitoc

** La La Cu-Zn SODCu-Zn SOD está en citosol y en el espacio está en citosol y en el espacio intermembranas mitocondriales, la SOD podría intermembranas mitocondriales, la SOD podría dañar directamentedañar directamente la mitocondria la mitocondria

* * Acumulación de Acumulación de mitocondrias anormalesmitocondrias anormales en en motoneuronas en pacientes ALSmotoneuronas en pacientes ALS

MINOCICLINAMINOCICLINA inhibe directamente permeabilidad inhibe directamente permeabilidad mitocondrial, evita apoptosis y aumenta mitocondrial, evita apoptosis y aumenta

sobrevida de los animalessobrevida de los animales

MODELO DE ALS SOD1MODELO DE ALS SOD1

** Motoneuronas con Motoneuronas con degeneración mitocondrialdegeneración mitocondrial masivamasiva, daño oxidativo y apoptosis vía mitoc, daño oxidativo y apoptosis vía mitoc

** La La Cu-Zn SODCu-Zn SOD está en citosol y en el espacio está en citosol y en el espacio intermembranas mitocondriales, la SOD podría intermembranas mitocondriales, la SOD podría dañar directamentedañar directamente la mitocondria la mitocondria

* * Acumulación de Acumulación de mitocondrias anormalesmitocondrias anormales en en motoneuronas en pacientes ALSmotoneuronas en pacientes ALS

MINOCICLINAMINOCICLINA inhibe directamente permeabilidad inhibe directamente permeabilidad mitocondrial, evita apoptosis y aumenta mitocondrial, evita apoptosis y aumenta

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DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN ALSDISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN ALSDISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN ALSDISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN ALS

MODELO DE HUNTINGTONMODELO DE HUNTINGTON (huntingtin mutada Htt ) (huntingtin mutada Htt )

** Htt mutada se ha encontrado en membrana Htt mutada se ha encontrado en membrana mitocondrialmitocondrial

** Mitocondrias cerebrales tienen un Mitocondrias cerebrales tienen un bajo potencialbajo potencial de Vm mt y tendencia a despolarizarse a de Vm mt y tendencia a despolarizarse a bajos niveles de calcio y vulnerabilidad a bajos niveles de calcio y vulnerabilidad a

excitotox.excitotox.

** Htt mutada interacciona con Htt mutada interacciona con factores de factores de trascripcióntrascripción críticos en el metabolismo energético críticos en el metabolismo energético mitocondrial y en la apoptosis vía mitocondrialmitocondrial y en la apoptosis vía mitocondrial

MODELO DE HUNTINGTONMODELO DE HUNTINGTON (huntingtin mutada Htt ) (huntingtin mutada Htt )

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** Mitocondrias cerebrales tienen un Mitocondrias cerebrales tienen un bajo potencialbajo potencial de Vm mt y tendencia a despolarizarse a de Vm mt y tendencia a despolarizarse a bajos niveles de calcio y vulnerabilidad a bajos niveles de calcio y vulnerabilidad a

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** Htt mutada interacciona con Htt mutada interacciona con factores de factores de trascripcióntrascripción críticos en el metabolismo energético críticos en el metabolismo energético mitocondrial y en la apoptosis vía mitocondrialmitocondrial y en la apoptosis vía mitocondrial

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN HUNTINGTONDISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN HUNTINGTONDISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN HUNTINGTONDISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN HUNTINGTON

A pesar de muchas evidencias delA pesar de muchas evidencias deldaño funcional mitocondrial en daño funcional mitocondrial en

estas enfermedades, todavía hoy estas enfermedades, todavía hoy continua el dilema: continua el dilema:

QUIEN ES PRIMERO QUIEN ES PRIMERO

A pesar de muchas evidencias delA pesar de muchas evidencias deldaño funcional mitocondrial en daño funcional mitocondrial en

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QUIEN ES PRIMERO QUIEN ES PRIMERO

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En las En las ENF. NEURODEGENERATIVAS ENF. NEURODEGENERATIVAS

hay hay

APOPTOSISAPOPTOSIS

eeimplicación de:implicación de:


DISFUNCIÓN MITOCONDRIALDISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

En las En las ENF. NEURODEGENERATIVAS ENF. NEURODEGENERATIVAS

hay hay

APOPTOSISAPOPTOSIS

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DISFUNCIÓN MITOCONDRIALDISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

ESTRÉS ESTRÉS OXIDATIVOOXIDATIVOESTRÉS ESTRÉS

OXIDATIVOOXIDATIVODISFUNCIÓNDISFUNCIÓN

MITOCONDRIALMITOCONDRIALDISFUNCIÓNDISFUNCIÓN

MITOCONDRIALMITOCONDRIAL

APOPTOSISAPOPTOSISAPOPTOSISAPOPTOSIS

sigue...sigue...

2da. parte 2da. parte Mecanismos PatogénicosMecanismos Patogénicos

MolecularesMoleculares

sigue...sigue...

2da. parte 2da. parte Mecanismos PatogénicosMecanismos Patogénicos

MolecularesMoleculares

ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Marzo 2005...

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