ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÁMICOS: MECANISMOS DE ACCIÓN Y RESISTENCIA Y LOS EFECTOS ADVERSOS

INTRODUCCIÓN Los antibióticos beta-lactámicos se encuentran entre los fármacos más comúnmente prescritos, agrupados en base a una característica estructural común, el anillo betalactámico. Antibióticos beta-lactámicos incluyen:

• Penicilinas • Cefalosporinas • Cefamicinas • Carbapenemicos • Monobactamas • Inhibidores de beta-lactamasa

Dado que esta categoría de antibióticos es tan amplia, es importante para subdividir estos fármacos en grupos de fármacos funcionales para facilitar la comprensión y las prácticas de prescripción. Dentro de cada grupo funcional, las diferencias entre los antibióticos en la farmacocinética, seguridad, duración de la experiencia clínica con su uso, y el costo permiten opciones individuales razonables que se hacen en la selección de un fármaco. MECANISMO DE ACCIÓN Los Antibióticos beta-lactámicos inhiben el crecimiento de bacterias sensibles por las enzimas que inactivan ubicadas en la membrana celular bacteriana, que están involucrados en la tercera etapa de la síntesis de la pared celular. Es durante esta etapa que hebras lineales de peptidoglicano están reticulados en una malla de polímeros que rodea a la célula bacteriana y confiere estabilidad osmótica en el medio hipertónico de la paciente infectado. Los beta-lactámicos inhiben no sólo una única enzima implicada en la síntesis de la pared celular, sino una familia de enzimas relacionadas (cuatro a ocho en diferentes bacterias), cada uno implicado en diferentes aspectos de la síntesis de la pared celular. Estas enzimas pueden ser detectados por su unión a la penicilina radiactivamente marcada (o otros betalactámicos) covalentemente y por lo tanto han sido llamadas proteínas de unión a penicilina (PBP). PBP parecen tener funciones diferentes para la célula bacteriana. Como un ejemplo, PBP2 en Escherichia coli es importante en el mantenimiento de la forma de varilla del bacilo, mientras PBP3 está involucrado en la tabicación durante la división celular. Diferentes antibióticos beta-lactámicos pueden unirse preferencialmente a e inhibir ciertas PBPs más que otros. Por lo tanto, diferentes agentes pueden producir efectos característicos en la morfología bacteriana y tienen diferentes eficacias en la inhibición de crecimiento bacteriano o matar el organismo. Antibióticos beta-lactámicos son generalmente bactericida contra organismos que inhiben. El mecanismo de muerte celular bacteriana es una consecuencia indirecta de la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana. Las enzimas que median la autolisis de peptidoglicano están normalmente presentes en la pared celular bacteriana,

pero son estrictamente regulado para permitir desglose de los peptidoglicano sólo en los puntos de crecimiento. Inhibición Beta-lactama de síntesis de la pared celular conduce a la activación del sistema autolítico a través de un sistema de dos componentes, VncR / S, lo que inicia un programa de muerte celular. Ciertas bacterias son deficientes en estas enzimas autolíticos o tienen mutaciones en los genes reguladores; estas cepas muestran el fenómeno de la "tolerancia" a los antibióticos beta-lactámicos, es decir, su crecimiento es inhibido por el antibiótico, pero las bacterias no son asesinados. MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA Tres mecanismos generales de resistencia bacteriana a los antibióticos, incluidos los beta-lactámicos, han sido bien caracterizados: disminución de la penetración al sitio de destino; alteración del sitio diana; y la inactivación del antibiótico por una enzima bacteriana. Disminución de la penetración al sitio de destino - la membrana externa de bacilos Gram negativa proporciona una barrera eficaz a la penetración de los antibióticos beta-lactámicos a sus PBPs diana en la membrana plasmática bacteriana. Los beta-lactamas por lo general deben pasar a través de los canales de proteínas porina hidrófilos en la membrana externa de bacilos Gram negativos para llegar a la membrana plasmática y el espacio periplásmico. La barrera de permeabilidad de la membrana externa es un factor importante en la resistencia de Pseudomonas aeruginosa a muchos antibióticos beta-lactámicos. La alteración del sitio diana - Los sitios diana para la beta-lactámicos son los PBP en la membrana citoplasmática. Las alteraciones en PBP pueden influir en su afinidad de unión para los antibióticos beta-lactámicos y por lo tanto la sensibilidad de la célula bacteriana alterada a la inhibición por estos antibióticos. Tal mecanismo es responsable de la resistencia a la penicilina en neumococos, meticilina (oxacilina) resistencia en estafilococos, y para las bacterias con el aumento de la resistencia intrínseca a las beta-lactamas, tales como los gonococos, enterococos, y Haemophilus influenzae. La inactivación por una enzima bacteriana - Producción de beta-lactamasa es un importante mecanismo de resistencia a los antibióticos beta-lactámicos en aislados clínicos. Tales enzimas bacterianas pueden escindir predominantemente penicilinas (penicilinasas), cefalosporinas (cefalosporinasas), o ambos (beta-lactamasas). Su producción puede ser codificado en el cromosoma bacteriano (y por lo tanto ser característica de una especie entera) o los genes puede ser adquirido en un plásmido o transposón (y por lo tanto ser característica de una cepa individual en lugar de la especie). Las bacterias pueden sintetizar la beta-lactamasa de forma constitutiva (como para muchas enzimas mediadas por plásmidos) o síntesis pueden ser inducible en presencia de antibiótico (como para muchas enzimas cromosómicas). Inducibles betalactamasas no se pueden detectar de forma fiable por las pruebas de sensibilidad inicial, sobre todo con los nuevos métodos rápidos.

betalactamasas Cromosómicas - Aunque prácticamente todos los bacilos Gram negativos poseen un gen beta-lactamasa cromosómica, ciertas especies expresan cantidades insignificantes de esta enzima y su susceptibilidad a los betalactámicos se determina en gran medida por las betalactamasas mediadas por plásmidos y la permeabilidad a los antibióticos. Estos incluyen E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, y H. influenzae. Klebsiella pneumoniae produce una cromosómico beta-lactamasa que es principalmente una penicilinasa; Por lo tanto, estas cepas son con frecuencia más susceptibles a las cefalosporinas. El último grupo de especies dentro de la familia Enterobacteriaceae, incluyendo Enterobacter, indol-positivo Proteus, Serratia, Citrobacter y, producir un cromosómica inducible beta-lactamasa que puede ser difícil de detectar en las pruebas de sensibilidad inicial, pero que puede mediar resistencia a todos beta- disponibles actualmente lactamas con la excepción de los carbapenems y quizás cefepima. Además de la producción de esta enzima inducible cromosómica, estas especies pueden dar lugar a mutantes reguladores que son "deprimidos" y producir altos niveles de esta enzima de amplio espectro cromosómico constitutivamente. Beta-lactamasas mediadas por plásmidos - Las beta-lactamasas mediadas por plásmidos más comunes de bacterias Gram negativas (tales como TEM-1, TEM-2, y SHV-1) median la resistencia a las penicilinas y de primer y algunos de la segunda cefalosporinas de generación, pero no cefuroxima, cefamicinas, tercera y cefalosporinas de cuarta generación, o los compuestos beta-lactámicos novedosos como los carbapenems o aztreonam. Más recientemente, beta-lactamasas de espectro extendido mediadas por plásmidos (derivado de la TEM común y enzimas SHV) han surgido, que son capaces de escindir las cefalosporinas más tarde generación y aztreonam. Originalmente se describe en cepas de Klebsiella de Europa, estos beta-lactamasas ahora se han encontrado en una variedad de bacilos Gram negativo en muchas áreas de los Estados Unidos, y se extendió entre los pacientes en unidades de cuidados intensivos se ha documentado. Además, un estudio de Chicago documentado que los pacientes de hogares de ancianos pueden ser un importante reservorio de cepas de enterobacterias productoras de espectro extendido beta-lactamasas plásmido mediada. En un hogar de ancianos, por ejemplo, 18 de 39 pacientes fueron colonizados con cepas resistentes tales, y de los 55 pacientes en un hospital de agudos colonizados con resistentes E. coli o K. pneumoniae, 35 habían sido admitidos de hogares de ancianos y 31 de ellos fueron colonizadas en la admisión. Aunque las cepas de E. coli resistentes y K. pneumoniae diferían, más un plásmido albergado común que codifica una beta-lactamasa de espectro extendido, lo que sugiere intraespecífica y interespecies transferencia del plásmido entre las cepas, en lugar de la transferencia de una sola cepa entre pacientes. Todas estas cepas fueron resistentes a la ceftazidima, gentamicina y tobramicina, y 96 y 41 por ciento también eran resistentes a trimetoprim-sulfametoxazol y ciprofloxacino, respectivamente. Estas enzimas, de las cuales hay muchas variedades, median alto nivel de resistencia a las cefalosporinas de tercera y cuarta generación y aztreonam, pero no a los cefamicinas (cefoxitina y cefotetán) o los carbapenémicos. Sin embargo, el uso de las cefamicinas contra cepas que contienen estas nuevas enzimas está limitada por el desarrollo de

mutantes de permeabilidad en la proteína porina, OmpF. El inhibidores de beta-lactamasa, clavulanato, sulbactam, tazobactam y generalmente han conservado la capacidad de inhibir estas nuevas beta-lactamasas mediadas por plásmidos. Otra beta-lactamasa mediada por plásmidos se ha descrito en Klebsiella, que es homóloga a la AmpC cromosómica beta-lactamasa de Enterobacter cloacae. Esta beta-lactamasa mediada por plásmidos es capaz de escindir todas las beta-lactamas disponibles en la actualidad (con la excepción de los carbapenems) y su actividad no es inhibida por ácido clavulánico, sulbactam, o tazobactam. Esta beta-lactamasa mediada por plásmidos confiere un amplio patrón de resistencia similar a desreprimida establemente mutantes de Enterobacter. En los últimos años, las enzimas de carbapenem-hidrolizar se han descrito en Klebsiella pneumoniae y otros miembros de la familia Enterobacteriaceae. Estos son codificadas en plásmidos transmisibles, que facilitan su propagación. En un informe de la Ciudad de Nueva York en 2005, 45 por ciento de los 602 aislamientos de K. pneumoniae tuvo una codificada por plásmidos, extendida espectro beta-lactamasa, y de ellos, un 3,3 por ciento también llevaba una beta-lactamasa carbapenem-hidrólisis denomina KPC-2 (Klebsiella pneumoniae carbapenemasas-2). En un informe posterior de la Ciudad de Nueva York en 2007, siete cepas de Escherichia coli de cada 1.417 ensayadas tiene una enzima similares. La resistencia a los carbapenems en estas cepas no siempre fue detectado por métodos de susceptibilidad automatizados actualmente disponibles. La Nueva Delhi metalo-β-lactamasa 1 (NDM-1) es otra enzima mediada por plásmidos que media amplia resistencia a todos los beta-lactámicos actualmente disponibles (incluidos los carbapenémicos) y está vinculado a otros genes de resistencia en el plásmido que confieren resistencia a antibióticos todos disponibles, con las excepciones de colistina y tigeciclina. Esta enzima se encontró originalmente en una serie de enterobacterias en la India y Pakistán, así como en las personas que regresan al Reino Unido, Estados Unidos, y otros países que han viajado allí, sobre todo por la atención médica; que ahora se han descrito más ampliamente. Estos organismos han sido mencionados en los medios laicos como "superbacterias" debido a su amplia resistencia. EFECTOS ADVERSOS Una serie de reacciones adversas han sido descritos para los antibióticos beta-lactámicos. Reacciones alérgicas mediadas por IgE - Tipo I, reacciones mediadas por IgE presentes con varias combinaciones de prurito, rubor, urticaria, angioedema, sibilancias, edema laríngeo, hipotensión y / o anafilaxia. Los síntomas suelen aparecer dentro de las cuatro horas de la administración de drogas y pueden comenzar en cuestión de minutos. Cuando la alergia se desarrolla en primer lugar, los síntomas iniciales pueden aparecer durante los días posteriores de tratamiento y luego escalar rápidamente. Enfermedad del suero - La enfermedad del suero es una reacción alérgica tardía caracterizada por fiebre, erupción cutánea (urticaria por lo general), adenopatía, artritis y ocasionalmente glomerulonefritis. Se asocia con complejos inmunes circulantes y se ha

informado con todos los antibióticos beta-lactámicos. Cada uno de los antibióticos beta-lactámicos también es capaz de causar fiebre de drogas. Reacciones dermatológicas - Una variedad de erupciones ocurren con los antibióticos beta-lactámicos, de los cuales morbiliforme erupción es la más común. El eritema multiforme es una erupción aguda caracterizada por lesiones cutáneas objetivo distintivos y la histología de diagnóstico; cuando las superficies mucosas están involucrados, así, la reacción se denomina el síndrome de Stevens-Johnson. Dermatitis exfoliativa es un trastorno grave de la piel con eritema generalizado y descamación. Necrólisis epidérmica tóxica es una reacción severa aguda con eritema generalizado y desprendimiento de la epidermis; puede ser un signo de Nikolsky positivo. La Angeitis por Hipersensibilidad es una vasculitis de pequeños vasos que involucra principalmente las vénulas de la piel y que se caracteriza por púrpura palpable. Los antibióticos beta-lactámicos también pueden causar reacciones de fotosensibilidad. Reacciones neurológicas - Entre los antibióticos, las penicilinas son las más comunes para causar encefalopatía. Neurotoxicidad penicilina se caracteriza por un cambio en el nivel de conciencia (somnolencia, estupor, coma o) con generalizada hiperreflexia, mioclonía y convulsiones. Este síndrome ocurre con la terapia de la penicilina en dosis altas (> 20 millones de unidades por día), sobre todo si se retrasa la excreción por la enfermedad renal subyacente, o si preexistente enfermedad neurológica está presente. Neurotoxicidad penicilina potencialmente puede confundir el manejo de pacientes con meningitis bacteriana. Las altas dosis de los antibióticos beta-lactámicos (en particular penicilinas) pueden causar convulsiones. Imipenem puede causar toxicidad en el SNC y convulsiones, especialmente con dosis altas, disfunción renal, o enfermedad del SNC subyacente. La cefepima también se ha asociado con convulsiones, en particular en el ajuste de la insuficiencia renal. Entre 1996 y 2012, se reportaron 59 casos de estado epiléptico no convulsivo durante el uso de cefepima en pacientes con disfunción renal a los Estados Unidos Food and Drug Administration. La mayoría de los casos ocurrieron en pacientes cuya dosis no se ajustó adecuadamente para la función renal y se resolvieron después de la hemodiálisis o la interrupción de cefepima. Reacciones pulmonares - antibióticos beta-lactámicos en ocasiones causan el infiltrado pulmonar con eosinofilia (PIE) síndrome, que tiene un comienzo brusco con fiebre, escalofríos, disnea, infiltrados pulmonares y eosinofilia periférica (ver "Las causas de la eosinofilia pulmonar"). Antibióticos beta-lactámicos también pueden causar lupus inducido por fármacos, con manifestaciones que incluyen serositis (derrames pleurales o pericarditis), fiebre y neumonía. Reacciones gastrointestinales - La diarrea es una complicación frecuente inespecíficos de la terapia antibiótica, especialmente con ciertos antibióticos orales como la ampicilina o amoxicilina. Todos los antibióticos pueden predisponen a Clostridium difficile colitis, y ampicilina es un beta-lactámicos comúnmente implicados.

Reacciones hepatobiliares - Las penicilinas semisintéticas, como oxacilina y nafcilina, pueden causar hepatitis hipersensibilidad acompañada de fiebre, sarpullido, y eosinofilia [19]. Este síndrome se observa con mayor frecuencia en dosis más altas. Ceftriaxona puede causar barro biliar y pseudocholelithiasis, sobre todo en los niños. Reacciones renal - Varios tipos de reacciones pueden ocurrir en los riñones.

• Glomerulonefritis puede ser visto en asociación con angiitis de hipersensibilidad o enfermedad del suero después de la administración de los antibióticos beta-lactámicos.

• Los antibióticos de cefalosporina pueden potenciar la toxicidad renal de los aminoglucósidos.

• Los antibióticos beta-lactámicos, sobre todo a la meticilina, pueden causar nefritis intersticial alérgica, que se caracteriza por insuficiencia aguda, a menudo graves, renal, con un sedimento urinario activo con hematuria, proteinuria y piuria, pero en general no hay moldes de glóbulos rojos. Los signos de hipersensibilidad están generalmente presentes, incluyendo fiebre, eosinofilia periférica y erupción cutánea; eosinofiluria es característico, aunque no siempre se encuentra.

Hay varios informes de casos de sensibilidad cruzada entre los antibióticos beta-lactámicos desencadenantes nefritis intersticial alérgica aguda, por lo que la aparición de este síndrome con un antibiótico betalactámico general advierte contra el uso de otros agentes en esta clase. Las penicilinas antipseudomonas, particularmente ticarcilina (que es una sal disódica), pueden provocar sobrecarga de sodio y alcalosis hipopotasémica. Reacciones hematológicas - antibióticos beta-lactámicos pueden estar asociados con la destrucción inmunomediada de leucocitos polimorfonucleares, que se caracteriza por un inicio brusco de neutropenia con fiebre, erupción cutánea y eosinofilia. Del mismo modo, los antibióticos beta-lactámicos pueden causar anemia hemolítica inmune mediada, caracterizado por un positivo no gamma-Coombs prueba o por la hemólisis extravascular subaguda con una gamma positiva de Coombs prueba. Esta última reacción requiere generalmente, terapia de dosis alta prolongada y signos de hipersensibilidad son generalmente ausente. Trombocitopenia inmune aguda se ha asociado con la administración de antibióticos beta-lactama. El recuento de plaquetas generalmente normaliza dentro de dos semanas después de suspender el medicamento. Disfunción de plaquetas puede ser causada por altas dosis de ticarcilina; la penicilina más reciente antipseudomona, piperacilina, tiene menos de un efecto sobre la función plaquetaria. La terapia con antibióticos de amplio espectro suprime la flora intestinal y puede contribuir a la deficiencia de la vitamina K. Hipoprotrombinemia ha sido un problema particular con antibióticos que contienen la cadena lateral N-methylthiotetrazole. Esta misma cadena lateral está asociado con la intolerancia a etanol.

RESUMEN

• Los antibióticos beta-lactámicos inhiben el crecimiento de bacterias sensibles mediante la inactivación de enzimas localizadas en la membrana celular bacteriana, conocidas como proteínas de unión a penicilina, que están involucrados en la síntesis de la pared celular. Estos antibióticos son generalmente bactericida contra organismos susceptibles. (Ver 'Mecanismo de acción' arriba.)

• El principal mecanismo de resistencia a los antibióticos beta-lactámicos en los aislados clínicos es la producción de enzimas que escinden penicilinas (penicilinasas), cefalosporinas (cefalosporinasas), o ambos (beta-lactamasas). Disminución de la penetración al sitio de destino membrana plasmática y alteraciones en las proteínas de unión a penicilina son otros mecanismos de resistencia.

• Enterobacter, indol-positivo Proteus, Serratia, Citrobacter y producen una cromosómica inducible beta-lactamasa que puede ser difícil de detectar en las pruebas de sensibilidad inicial, pero puede mediar resistencia a todas las beta-lactamas disponibles en la actualidad distintos de carbapenems.

• Los beta-lactamasas mediadas por plásmidos más comunes en las bacterias Gram negativas median la resistencia a las penicilinas y cefalosporinas de primera y algunos de segunda generación. Espectro extendido beta-lactamasas mediadas por plásmidos pueden escindir adicionalmente cefalosporinas tarde-generación y aztreonam. Estos plásmidos pueden transferirse a otras especies y géneros.

• El uso de betalactámicos se asocia con varios efectos adversos, incluyendo reacciones mediadas por IgE alérgicas, erupción, diarrea, toxicidad renal, y otra hipersensibilidad y reacciones autoinmunes. Las penicilinas son los antibióticos más comunes para causar encefalopatía y altas dosis de beta-lactámicos puede causar convulsiones.

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