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Antimicóticos
Carmine Pascuzzo Lima
La patología dermatológica representa un 5 - 10% de los motivos de consulta en atención primaria. Por
ello, es imprescindible que el médico general pueda manejar los problemas cutáneos más corrientes,
incluyendo las infecciones superficiales por hongos, incluyendo las dermatomicosis, las onicomicosis.
Estas patologías son delatadas frecuentemente por la historia clínica y la presencia de lesiones típicas,
pero la confirmación suele requerir de estudios paraclínicos adecuados, como el examen de
preparaciones en fresco con KOH, el cultivo micológico o incluso la realización de biopsias.
Pese a que las micosis superficiales son aún las más comunes, la frecuencia de las profundas muestra
una fuerte tendencia creciente, por el aumento del número de pacientes con inmunosupresión, no solo
asociada con SIDA, sino también con los pacientes con cáncer (cuya sobrevida es mayor), así como
con el aumento de trasplantes de órganos, cirugías complejas en general, implantación de dispositivos
y/o administración crónica de esteroides o antibióticos de amplio espectro. Todo esto representa un
campo abonado para las infecciones profundas por hongos, que suelen convertirse en oportunistas de
efectos devastadores. Como ejemplo, baste señalar que las candidiasis están actualmente entre las
cuatro primeras causas de infección hemática nosocomial, sobrepasando la frecuencia de infección por
Escherichia coli y mostrando una tasa de mortalidad de alrededor de hasta 50 %.
También debe mencionarse el hecho de que cada día aumenta la resistencia a los agentes “clásicos”, un
hecho que, en conjunto como la epidemiología descrita, le ha dado realce a la investigación sobre
antimicóticos, favoreciéndose la incorporación de nuevos tipos de agentes, como los triazoles, las
alilaminas y los antimicóticos peptídicos (¡hasta 1956 las micosis se trataban con Yoduro de Potasio!
Bueno, aún puede usarse para micosis por Sporothrix schenkii).
Los avances del tratamiento antimicótico vienen marcados también por la preferencia casi universal por
los agentes orales, de elección incluso en el tratamiento de micosis superficiales (especialmente en la
tiña capitis y la tiña unguium). En el siguiente cuadro se resumen los tipos de hongos que han sido
históricamente más importantes desde el punto de vista de la patología humana.
Infecciones Superficiales Infecciones Profundas
no Oportunistas Infecciones Oportunistas
Dermatofitos Coccidioides Candida
Agentes causales de Micetomas Histoplasma Cryptococcus
Sporothrix Blastomyces Aspergillus
Paracoccidioides Zigomicetos
Debe destacarse que las especies de Candida y Aspergillus más involucradas en patología humana han
sido respectivamente C. albicans y A.
fumigatus, pero cada día se hace más
frecuente la participación de agentes
diferentes de estos géneros. Además, aunque
aún con una baja frecuencia, se han venido
reportando casos de micosis oportunistas
causadas por agentes “emergentes”,
incluyendo los géneros Fusarium,
Paecilomyces, Bipolaris, Exserohilum,
Exophiala, Trichosporon e incluso también
de los géneros Malassezia, Penicillium,
Pythiosis y Pseudallescheria.
A continuación se describen los
antimicóticos más importantes, no sin antes
acotar que el mecanismo de acción de la mayoría se relaciona, directa o indirectamente (ver figura),
con la función del ergosterol, que es el análogo fúngico del colesterol presente en células de mamíferos.
Azoles
Los azoles (imidazoles) son agentes antifúngicos que básicamente previenen la síntesis de ergosterol,
que es un componente vital de la membrana plasmática de los hongos. Esta acción se logra por
inhibición de la enzima 14 - á - desmetilasa de lanosterol dependiente de citocromo P - 450,
generándose una depleción de ergosterol y una acumulación de esteroles 14 - metilados. Naturalmente,
la ausencia de ergosterol afecta toda función relacionada con el mismo, especialmente su función
estructural de membrana, así como el transporte de nutrientes y la síntesis de quitina, todo lo cual tiene
como efecto neto la inhibición del crecimiento del hongo. El ergosterol también tiene una función
pseudo - hormonal en el hongo, de estímulo del crecimiento y proliferación, pero la misma solo se ve
afectada cuando su depleción es de más del 99 %. Pese a que la 14 - esterol demetilasa también aparece
en mamíferos, los azoles presentan hasta 250 veces mayor afinidad por la forma fúngica, por lo que a
concentraciones terapéuticas la enzima humana es poco afectada.
Los azoles en uso clínico contienen dos o tres nitrógenos en el anillo azol, clasificándose como
imidazoles (ketoconazol, miconazol, clotrimazol) o triazoles (ver más adelante) respectivamente. Con
excepción del ketoconazol, el uso de los imidazoles se limita al tratamiento de micosis superficiales.
Dado que son capaces de producir también la inhibición de otras enzimas ligadas a la membrana
celular, se acepta que el mecanismo de acción de los imidazoles es más complejo que el de los
triazoles.
Ketoconazol
Fue el primer antifúngico oral, activo frente a las tres micosis superficiales más frecuentes
(dermatofitosis, candidiasis y pitiriasis versicolor).
Su absorción oral es buena aunque bastante variable, muy dependiente de la acidez gástrica (requiere
medio ácido para absorberse). La ingestión de alimentos puede disminuir su absorción.
Distribución limitada, con poca penetración al SNC, exceptuando cuando se utilizan dosis altas (1200
mg). Alcanza niveles relevantes en queratinocitos, líquido vaginal, leche materna. Tiene una alta unión
a proteínas plasmáticas (> 90%).
El metabolismo del ketoconazol es muy extenso, generando derivados inactivos excretados fecalmente.
La vida media es dosis dependiente. La rifampicina disminuye la concentración de ketoconazol por
inducción enzimática. El ketoconazol puede inhibir la síntesis de ciertos esteroides endógenos, sobre
todo de los de origen adrenal y testicular.
Debe notarse que el ketoconazol alcanza el estrato córneo de la piel principalmente por la secreción
ecrina y sebácea, y se detecta en esta localización una hora después de la primera dosis oral de 400 mg;
esta propiedad lo hace particularmente adecuado para tratar dermatomicosis.
Reacciones adversas más importantes del ketoconazol: Trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos,
diarreas, constipación), vértigo, cefalea, fotofobia, alteraciones hepáticas transitorias (en 1/10.000
pacientes à hepatitis tóxica, de tipo idiosincrásico), alteraciones endocrinas (ginecomastia, impotencia
y oligospermia), reacciones de hipersensibilidad. Es teratogénico en animales de laboratorio, por lo que
no debe usarse en embarazadas.
Triazoles
El mecanismo básico de acción de los triazoles no difiere del de los imidazoles; sin embargo, estos
agentes muestran una mayor afinidad por las enzimas fúngicas, por lo que su perfil de toxicidad es
mucho mejor, dado principalmente por trastornos gastrointestinales. Pese a ser relativamente nuevos,
los triazoles ya están bien establecidos en la terapia tanto de micosis profundas como superficiales. El
itraconazol es el prototipo, siendo la de mayor importancia clínica junto con el fluconazol, al punto en
que son de primera o segunda elección en muchos casos de micosis profundas (apéndice).
El fluconazol es un agente particularmente eficaz y seguro, además de que alcanza niveles
particularmente altos en el SNC. Se excreta inalterado por la orina en gran proporción.
Agentes más recientes incluyen moléculas relacionadas con el Fluconazol (Voriconazol, Ravuconazol)
o con el Itraconazol (Posaconazol). Estos agentes suelen reconocerse como triazoles de segunda
generación, que, de manera general, tienden a presentar mejor biodisponibilidad oral, mayor eficacia y
mejor perfil de seguridad que sus congéneres de primera generación, pudiendo ser particularmente
útiles en el tratamiento de micosis en pacientes inmunocomprometidos.
Los avances en la farmacología de los triazoles no han llevado solo a la obtención de nuevos agentes,
sino también a nuevas formulaciones de agentes ya existentes. El caso más notable de esta tendencia
implica al itraconazol, cuya biodisponibilidad en forma de cápsula es baja y errática; hoy existen
formulaciones líquidas como la solución en ciclodextrina, que no solo tienen mejor biodisponibilidad
oral, sino que también pueden ser usadas parenteralmente. En general, se espera poder lograr el
reemplazo de los polienos por los triazoles en el tratamiento de elección de las micosis profundas.
Polienos
Son agentes anfipáticos (extremos hidrofóbico e hidrofílico), que de manera general se intercalarían en
las membranas, generando la formación de poros a través de los cuales se pierden componentes
celulares, especialmente potasio, lo cual genera pérdida del gradiente protónico de la membrana (por
tanto, tienden a ser fungicidas). Este grupo incluye fármacos como la nistatina y la anfotericina B.
La Anfotericina B se deriva del Streptomyces nodosus, que se aisló de una muestra de tierra recogida
en el río Orinoco. Es fungistático o fungicida según la dosis y se une a los esteroles de membrana,
especialmente al ergosterol. Se ha propuesto un mecanismo de acción secundario dado por la inducción
de daño oxidativo, pero ciertos reportes indican lo contrario, es decir, que la anfotericina B in vivo
muestra un efecto antioxidante, protector del hongo.
Aparte de los efectos locales por efecto de la inyección, durante la infusión de Anfotericina B
(clásicamente en forma de deoxicolato) pueden ocurrir cefaleas, trastornos gastrointestinales diversos,
fiebre, escalofríos, malestar general, mialgias, artralgias, hipertensión arterial, arritmias cardíacas,
reacciones anafilácticas, visión borrosa, tinnitus, sordera, vértigo, alteraciones hepáticas, neuropatía
periférica y convulsiones; sin embargo, la más importante manifestación de su toxicidad es sin duda a
nivel renal, con aumento manifiesto de creatinina y uratos, con pérdida urinaria de potasio y magnesio.
Esta toxicidad renal también puede manifestarse por anemia normocítica normocrómica secundaria a
disminución de la síntesis renal de de eritropoyetina (también se reportan trombocitopenias,
leucopenias, agranulocitocis, eosinofilias y coagulopatías).
Pese a su gran toxicidad, sobre todo desde el punto de vista renal, la anfotericina B es realmente el
“estándar de oro” para tratar las micosis profundas (apéndice). Por eso, hay gran interés en el desarrollo
de agentes y/o formulaciones que retengan su eficacia con mejor tolerancia. En este sentido, existen las
“formulaciones de anfotericina B en asociación con lípidos”, como la dispersión coloidal, el complejo
lipídico o la presentación liposomal (aunque esta es de las formas menos tóxicas, tiene un alto costo).
Griseofulvina
Aislada en 1939, se trató del primer agente con actividad antimicótica importante desde el punto de
vista clínico, comenzándose su uso desde 1958. Se deriva del Penicilium Griseofulvum. Dado que el
mecanismo de acción implica la detención de la mitosis del hongo al interaccionar con los
microtúbulos, puede considerarse que la griseofulvina es básicamente fungistática; sin embargo, la
misma es captada activamente por los dermatofitos, lo cual, junto a su especial afinidad por los tejidos
ricos en queratina, favorece su acción específica.
La reacción adversa más frecuente de la griseofulvina es la cefalea intensa, que puede aparecer hasta en
15 - 20 % de los pacientes; sin embargo, también puede inducir otras manifestaciones relacionadas con
el SNC, como neuritis periférica, letargo, confusión, fatiga, síncope, vértigo, visión borrosa; también
puede aumentar los efectos depresores del alcohol. A nivel gastrointestinal puede provocar trastornos
diversos, como náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, boca seca y estomatitis angular; también se le ha
asociado a hepatotoxicidad. La griseofulvina también se ha asociado con trastornos hematológicos
(leucopenia, neutropenia, basofilia, mononucleosis), cutáneos (Eritema, erupciones, liquen plano,
fotosensibilidad, angioedema) y renales (albuminuria, cilindruria); además, puede inducir las enzimas
microsomales, por lo que reduce la eficacia terapéutica de la warfarina y de los anticonceptivos orales.
5 - Fluorocitosina
También conocida como 5 - Flucitosina, se trata de una pirimidina fluorada, originalmente desarrollada
como antimetabolito para el tratamiento de la leucemia. La 5 - Flucitosina es desaminada a 5 -
Fluoracilo por la citosina deaminasa fúngica, incorporándose al ARN del hongo, lo cual causa
alteración de la síntesis proteica; además, el 5 - Fluoracilo puede convertirse también en monofosfato
de 5 - fluorodeoxiuridina, un potente inhibidor de la timidilato sintetasa, una enzima crucial en la
síntesis de ADN y la división celular. Un aspecto importante de la flucitosina es que la misma es
incorporada a la célula fúngica gracias a la acción de la una permeasa (la citosina permeasa).
Aunque la reacción descrita no es tan importante en mamíferos como en hongos (los mamíferos tienen
poca o ninguna actividad citosina deaminasa), la 5 - fluocitosina puede producir depresión de la médula
ósea, leucopenia, anemia y trombocitopenia. Son frecuentes además los trastornos gastrointestinales
diversos, como naúseas, vómitos y diarreas. Un 5 - 10 % de los pacientes puede presentar
hepatotoxidad, que desaparece con la suspensión de la droga.
Alilaminas
Inhiben la síntesis de ergosterol en una etapa más temprana que los azoles, pues alteran la actividad de
la escualeno - epoxidasa. Es interesante el notar que aparentemente la muerte celular del hnogo no se
debe primariamente a la deficiencia de ergosterol, sino a la acumulación de escualeno, el cual en altas
concentraciones aumenta la permeabilidad de la membrana celular.
Los representantes son la naftifina (tópica) y la terbinafina (oral). Aunque la terbinafina tiene amplio
espectro in vitro y puede persistir en la piel 2 - 3 semanas después de la última dosis, pero su
farmacocinética limita su uso a ciertas micosis superficiales.
Péptidos: Las Candinas
Puesto que los triazoles se relacionan funcional y químicamente con los imidazoles, estos fármacos
pueden considerarse, junto con las alilaminas, como los únicos antimicóticos realmente nuevos en la
práctica clínica. Los péptidos antimicóticos pueden clasificarse según su mecanismo de acción en dos
grandes grupos: Primero, el de los péptidos líticos, que son capaces de generar la ruptura de la célula
por diversos mecanismos y, en segundo lugar, el de los péptidos que interfieren con la síntesis de la
pared u otros componentes celulares como los glucanos o la quitina.
Las candinas son lipopéptidos que inhiben la síntesis de la pared fúngica por disminución de la síntesis
de glucanos (acción en la (1,3) - beta - D - glucano - sintetasa). Esto lleva a cambios citológicos y
ultraestructurales en los hongos y, de manera secundaria, a la reducción de la síntesis de ergosterol y
lanosterol, así como al aumento del contenido de quitina de la pared fúngica. Las células se tornan
osmóticamente sensibles, pero la lisis se restringe sobre todo a las ramificaciones de las células madres.
Entre estos agentes se incluyen las equinocandinas, las neumocandinas y las mulundocandinas. Son
fungicidas contra todas las especies de Candida, teniendo también actividad contra Aspergillus sp. (aún
con cepas azoles-resistentes). Los representantes más importantes son la caspofungina, la micofungina
y la anidulafungina (perfil farmacológico similar). Ya que el blanco celular de las candinas está ausente
de las células de los mamíferos, se presuponen ventajas desde el punto de vista de la toxicidad.
Otros agentes
Existen muchos prospectos de interés en la terapia antimicótica. Entre los más prometedores están los
nuevos agentes peptídicos, como las nikkomicinas (inhiben la síntesis de quitina), las sordarinas
(inhiben la síntesis proteica, por acción en un factor de elongación) y los péptidos catiónicos, como las
cecropinas, las dermaseptinas, la indolicina, las histatinas, el factor bacteriano de incremento de
permeabilidad, la lactoferrina, las defensinas y la dolastatina 10 (unión a ergosterol en la membrana
celular y/o a las tubulinas intracelulares). También hay nuevos inhibidores de la síntesis de ergosterol:
- Nuevos congéneres de la anfotericina (como el SPA - S - 843.).
- Morfolinas (como la amorolfina): Acción sobre C - 8 esterol isomerasa y C - 14 esterol reductasa.
- Tiocarbamatos (tolnaftato y tolciclato): Inhibición de la escualeno epoxidasa (no son alilaminas).
Como agentes con nuevos mecanismos de acción se tiene a las pradimicinas y benanomicinas, que
muestran una unión calcio - dependiente a las manoproteínas de la pared. Otro blanco farmacológico
está dado por las bombas de extrusión, cuya función en los hongos es facilitar el eflujo de citotóxicos
desde el citoplasma: La inhibición de estas bombas favorecería la permanencia intracelular de los
antimicóticos, por lo que drogas con este mecanismo mostrarían gran sinergismo con otros agentes.
Otros posibles avances en la farmacología antimicótica incluirían el uso extenso de combinaciones de
antimicóticos y la quimioprofilaxis, que sería indicada en poblaciones con riesgo epidemiológico de
infección micótica igual o superior al 10 %. También se baraja la posibilidad de la combinación de
antimicóticos con diversos inmunoterápicos, buscando la inmunoreconstitución en el paciente.
Apéndice. Fármacos de Elección para el Tratamiento de Micosis Profundas Seleccionadas
Patógeno Agente(s) de primera línea Agente(s) de segunda línea
Candida Anfotericina B, Fluconazol Itraconazol
Aspergillus Anfotericina B, Itraconazol
Zigomicetos Anfotericina B Itraconazol
Fusarium Anfotericina B Itraconazol
Feohipomicosis Itraconazol
Trichosporon Fluconazol
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El saber no se obtiene por azar, hay que buscarlo con afán y alimentarlo con diligencia Abigail Adams
No te tomes la vida demasiado en serio. Después de todo, no lograrás salir vivo de ella
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La educación es el proceso de vivir, no la preparación para la vida futura John Dewey
Sabemos más acerca de la guerra que de la paz, más acerca de matar que lo que sabemos acerca de vivir
Omar N. Bradley