antineoplasicos

27/11/2014

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Farmacología

Sexta unidad Temática

Fármacos antineoplásicos

MEDICINA

2014-II

Hilda Jurupe

ANTINEOPLASICOSANTINEOPLASICOS

Aspectos fundamentales del

comportamiento celular

Proliferación Proliferación

Diferenciación

Muerte celular

Cáncer :enfermedades con etiología, evolución natural,pronóstico y tratamiento específico

Característica común: crecimiento celular indiscriminado que escapa a los mecanismos de control celular y con capacidad de metastisación

Cáncer :Conjunto de enfermedades con etiología, evolución natural,pronóstico y tratamiento específico

Característica común: crecimiento celular indiscriminado que escapa a los mecanismos de control celular y con capacidad de metastisación

Presíntesis de ADN

ACCIÓN

ESPECIFICA

6

vinca

ACCIÓN

ESPECIFICA

6- Mercaptopurina,

Metotrexate

,Citarabina

Alcaloides de la vinca

ACCION

INESPECIFICA :

Alquilantes,

Antibióticos

antitumorales ,

Cisplatino

Dacarbacina,

Nitrosourea

ACCION

INESPECIFICA :

Alquilantes,

Antibióticos

antitumorales ,

Cisplatino

Dacarbacina,

Nitrosourea

ANTINEOPLASICOS ( CITOTOXICOS )

Características de los fármacos. Antineoplásicos

a)Margen terapéutico estrecho

b)Actúan también sobre células sanas ( de mayor velocidad de división )

c) Los fármacos son mas eficaces combinados

Debe preferirse combinaciones de fármacos con diferentes

RAMs y diferente mecanismo de resistencia

El tratamiento debe ser secuencial para optimización de

resultados

TOXICIDAD DE LOS FARMACOS ANTINEOPLASICOS

Los fármacos antineoplásicos inhiben la replicación celular en

médula ósea , epitelio gastrointestinal y folículos pilosos ;

estimulan la zona QRZ gatillo y producen nauseas y

vómitos

a) Mielosupresión ( supresión de la médula ósea ) origina

leucopenia ,trombocitopenia o anemia Fármacos : metotrexato,

fluouracilo, ciclofosfamida

La cuenta de leucocitos alcanzalos los valores mas bajos en 7

días y la recuperación ocurre en 2 –4 semanas

♦Las nitrosoureas producen efectos más tardíos y

recuperación más lenta

♦ La bleomicina , cisplatino , vincristina menor mielosupresión

(Toxicidad de antineoplásicos)

b) Severa nauseas : cisplatino

c) Alopecia : reversible

d)Toxicidad en órganos específicos :

Cardiotoxicidad : doxorrubicina

Cistitis hemorrágica : ciclofosfamida

Toxicidad renal : cisplatino

Fibrosis pulmonar : bleomicina o busulfan

Neurotoxicidad : vincristina

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Aparición cronológica de los efectos secundarios Aparición cronológica de los efectos secundarios

Toxicidad inmediata (hs a días)

Emesis

Reacciones anafilácticas

Insuficiencia renal aguda

Toxicidad inmediata (hs a días)

Emesis

Reacciones anafilácticas

Insuficiencia renal aguda

Toxicidad precoz (

Leucopenia

Alopecia

Mucocitis

Toxicidad precoz (días a semanas )

Leucopenia

Alopecia

Mucocitis

Toxicidad retardada (sem. a meses)

Neuropatía periférica

Miocardiopatía

Ototoxicidad

Toxicidad retardada (sem. a meses)

Neuropatía periférica

Miocardiopatía

Ototoxicidad

Toxicidad Tardía (meses o años)

Esterilidad

Carcinogénesis

Toxicidad Tardía (meses o años)

Esterilidad

Carcinogénesis

RESISTENCIA A LOS FARMACOS CITOTOXICOS

A) RESISTENCIA PRIMARIA : algunos tipos de tumores ( cáncer de pulmón ) pueden no responder eficazmente a muchos de los agentes disponibles

B) ADQUIRIDA : Se desarrolla en el curso del tratamiento

a) Disminución de la acumulación del fármaco

b) Disminuida afinidad de enzimas diana

c) Multiplicación de las enzimas diana

d) Pérdida de enzimas activantes del fármaco

e) Incremento de la capacidad para reparar la célula neoplásica

ANTINEOPLASICOS

ANTINEOPLASICOS

ANTIMETABOLITOS

1) Análogos de folatos ( Antifolatos): METOTREXATO

A) FARMACOCINETICA

Se absorbe en TGI

Sólo 3% llega al SNC ,se requiere administrac.

intratecal para tratamiento en SNC

Se elimina casi intacto por filtración glomerular

Desplazado por sulfonamidas, tetraciclinas ,

B) MECANISMO DE ACCION

Actúa en la fase S del ciclo celular

Transportado activamente al interior de la célula inhibe la folato reductasa impide la formación del ácido TETRAHIDROFÒLICO

c) INDICACIONES TERAPEUTICAS

Leucemia linfocítica aguda ,tumores trofoblásticos , cáncer de mama y vejiga , linfoma no Hodgkin y osteosarcoma; metástasis meningea.( con rescate de ácido folínico)

Psoriasis grave , artritis reumatoide

d) REACCIONES ADVERSAS

Mielosupresión , ulceración oral ( estomatitis) ,debe administrarse ácido folínico ,hepatotoxicidad

Nefrotoxicidad puede cristalizarse ( tomar abundante líquido)

Teratogénico :fisura palatina y meningocele

2. Análogos de purinas :

6-MERCAPTOPURINA ( 6MP Análogo de hipoxantina )

Es específica de la fase S del ciclo celular

A) FARMACOCINETICA

Activa por vía oral , absorción incompleta

Atraviesa la BHE

Metabolizada por la xantinooxidasa ac. 6- tioúrico (

inactivo)

B) MECANISMO DE ACCIÓN

Es activada por conversión a nucleotidos :

(6-MP + ribosa fosfato)* síntesis de purina

(HGPRT)

HGPRT = fosforilribosiltransferasa de hipoxantina-guanina

x

C) INDICACIONES TERAPÉUTICAS (6-MP)

Util para mantener la remisión en pacientes con leucemia linfocítica y mielógena agudas , se administra en combinación con metotrexato

D) INTERACCIONES

El alopurinol aumenta la toxicidad de la 6-MP . La dosis de

mercaptopurina debe reducirse a veces hasta un 50% en

pacientes que toman alopurinol

E) REACCIONES ADVERSAS

Alteraciones digestivas: úlceras , mucositis

Nefropatía

Mielosupresión ( anemia , trombocitopenia,

granulocitopenia )

Hiperuricemia e hiperuricosuria

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3. Análogos de pirimidinas

CITARABINA ARA-C (arabinosido de citocina ) sufre metabolismo de primer paso por la histidina deaminasa ( se administra I.V )

5-FLUOURACILO ( análogo de timidina ) oral

Ambos son convertidos a metabolitos activos

A) MECANISMO DE ACCION

Citarabina + PO4 trifosfato de citarabina inhibe la DNA polimerasa

5- Fluouracilo : sus 2 metabolitos que inhiben la timidilato sintetasa e interfiere con función del RNA ( ver antifungicos)

B) INDICACIONES TERAPEUTICAS :

Citarabina ( IV , intratecal) : Leucemia mielocítica y linfocítica agudas

5- Fluouracilo : Tumores sólidos : ,de mama,

colorectal y gástricos ; cabeza y cuello , páncreas ;

tópicamente para queratosis actínica y cáncer de

piel no invasivo

C) REACCIONES ADVERSAS ( análogos de

pririmidinas)

Nauseas , vómitos , ulceración oral y GI ( mas

lenta con 5-FU .

Mielosupresión mas grave con citaravina

Toxicidad cerebelosa , con citarabina intratecal

II . AGENTES ALQUILANTES

A)

II . AGENTES ALQUILANTES

A) COMPUESTOS

Mostazas nitrogenadas : ciclofosfamida , clorambucilo, ifosfamida, mecloretamina,

melfalán.

Nitrosoureas : carmustina , streptozocina

Esteres sulfónicos : Busulfan

Dacarbazina

Metilhidrazinas: Procarbazina

B) MECANISMO DE ACCION

Los agentes alquilantes ejercen su efecto

tóxico mediante transferencia de grupos (CH3, C2H5 )

alquilo a constituyentes celulares.

Forman enlaces cruzados entre las bandas

de ADN , mediante enlaces covalentes de los

grupos alquilo y bases de guanina en

posición 7 bloqueando la transcripción

Producen ruptura del anillo imidazólico con

separación del resto de guanina produciendo ruptura

de la hélice del ADN

C) FARMACOCINETICA

Mostazas nitrogenadas

Ciclofosfamida : Se administra por vía oral o IV , se convierte

a 4-4 hidroxiciclofosfamida activos por CP450

Mecloretamida : Es rápidamente convertida en un

intermediario alquilante en fluidos corporales

Melfalan y clorambucilo : Se absorben por vía oral , la mayor

parte sufre biotransformación

Nitrosoúreas

Carmustina : muy liposoluble , se metaboliza rápidamente

dando metabolitos activos de prolongada semivida, buena

penetración al SNC

Busulfan : poco soluble , bien absorbido por vía oral , se

concentra en hígado , pulmón y riñón

Se elimina en parte por la respiración

D) INDICACIONES TERAPEUTICAS

Ciclofosfamida : Leucemia linfocítica aguda y crónica, enfer.

de Hodgkin, linfomas no Hodgkin , cáncer de mama , pulmonar

,ovario , cuello uterino, testicular

Manejo de desordenes reumáticos y en preoperatorio en

trasplantes de médula ósea ( es inmunosupresor)

Mecloretamida ( asociado a vincristina ,procarbacina y

prednisona (MOPP)

i.v para enf. de Hodgkin , linfomas no Hodgkin

Clorambucilo

Principalmente para el manejo de leucemia linfocítica

crónica , Enf. Hodgkin, linfomas no Hodgkin.

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USOS TERAPEUTICOS ( AGENTES ALQUILANTES)

Melfalán : principalmente para tratar mieloma múltiple

Carmustina : I.V. Tumores cerebrales, enf. Hodgkin,

linfoma no Hodgkin, gliomas malignos.

Estreptozotocina :Tumores carcinoides , tumores de

islotes pancreáticos.

Busulfan ; Mayor eficacia en C.de células mieloides

usado para leucemia mielógena crónica

Dacarbacina : Principalmente melanomas malignos,

enfermedad de Hodgkin , sarcomas de tejidos

blandos

E) EFECTOS ADVERSOS ( AGENTES ALQUILANTES )

Relacionado con la dosis

Efectos vesicantes directos ( daño tisular) con las mostazas nitrogenadas

Nauseas y vómitos de origen central severas con cisplatino

Depresión de médula ósea severa con busulfan ; menor con cisplatino , lenta y prolongada con carmustina

Trastornos digestivos semejantes a los antifolatos

Cistitis hemorrágica con ciclofosfamida ( requiere administ. de buena hidratación y 2-mercaptosulfonato sódico (MESNA) )

Fibrosis pulmonar y cataratas con busulfan

Alopecia

Nefrotoxicidad severa con cisplatino

COMPUESTOS DE COORDINACIÓN DE PLATINO

proteinas plasmáticas no se metaboliza y se elimina

por el riñón. Se acumula en hígado riñón intestino ,

testículos.

Usos Terapéuticos

uterino,

pulmones

Reacciones adversas

COMPUESTOS DE COORDINACIÓN DE PLATINO

Cisplatino : Vía i.v , Unido mas del 90% a

proteinas plasmáticas no se metaboliza y se elimina

por el riñón. Se acumula en hígado riñón intestino ,

testículos.

Usos Terapéuticos : C . testicular , ovarios , cuello

uterino, cervix , vejiga , cabeza y cuello, tiroides,

pulmones

Reacciones adversas : Nefrotoxicidad severa

III AGENTES QUE ACTUAN POR

INTERCALACION AL ADN

ANTIBIOTICOS ANTINEOPLASICOS

1.ANTRACICLINAS - Daunorrubicina , doxorrubicina


Se intercalan en el DNA Fase S ,bloquean la

Generan radicales libres de novo ADN y ARN

Inhiben la topoisomerasa II

B) FARMACOCINETICA

Solo se administran por vía i.v

Concentraciones importantes hasta 20 horas

Metabolismo hepático y circulación enterohepática

C) USOS CLINICOS

Daunorrubicina : Leucemia no linfocítica aguda, sarcoma

de Kaposi relacionado con SIDA

Doxorrubicina : Mayor espectro . Es mas activa

para tratamiento de enf. de Hodgkin, linfomas no

Hodgkin, otros cánceres hematológicos y

tumores sólidos: mama, tiroides, pulmones , GU ,

sarcomas de tejidos blandos , cáncer testicular

D) REACCIONES ADVERSOS

Mielosupresión

Nauseas ,vómitos, alopecia, ulceraciones mucosas

Cardiotoxicidad aguda o crónica , cardiomiopatia

aguda o crónica , ICC

2. BLEOMICINAS

Aisladas del Streptomices verticillius (11 glucopéptidos)


Formación de radicales libres mediante reacción de quelación

catalizada por Fe2+ y Cu2+

Intercalación al ADN y ruptura de la banda de ADN

B) INDICACIONES TERAPEUTICAS

Específica de la fase G2 del ciclo celular

Se administra por infusión continua o inyecciones

repetidas a dosis bajas

Amplio espectro :Enf. Hodgkin , linfoma no Hodgkin,

cáncer vesical , testicular y tumores sólidos

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C) REACCIONES ADVERSAS

Mielosupresión leve , reacciones anafilactoides

Hiperkeratosis, hiperpigmentación ,eritmema .

Fibrosis pulmonar irreversible en 5% mortal (1%)

3. DACTINOMICINA D


Previene la transcripción y la síntesis de RNAm

B) REACCIONES ADVERSAS

Diarrea , nauseas, vómitos,Alopecia ; moderada ,mielosupresión ,

ulceras orales

C) USOS TERAPEUTICOS I.V .

Tumores trofoblásticos gestacionales , coriocarcinoma , sarcoma de

kaposi, tumores en pediatría

IV. INHIBIDORES MITOSICOS

1. ALCALOIDES DE LA VINCA ROSEA

por bilis

Disfun. hepática ( bilirrubina > 3mg/dL) .Se administran por vía intravenosa

IV. INHIBIDORES MITOSICOS

1. ALCALOIDES DE LA VINCA ROSEA

Vincristina y vinblastina

A. MECANISMO DE ACCION

Se enlazan a la tubulina y bloquean la polimerización

en los microtúbulos Fases M y S

B) FARMACOCINETICA

Metabolismo hepático extenso. Metabolitos eliminados por bilis

Disfun. hepática ( bilirrubina > 3mg/dL) ↓ la dosis en 75% .Se administran por vía intravenosa

C) USOS TERAPEUTICOS

Vinblastina : tumores metastásicos de testículo, de vejiga ,

ovario, mamario , .Enf. Hodgkin , linfoma no Hodgkin

,,neuroblastomas

Vincristina : inducción de remisiones en leucemia infantil ,

Enf. de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, neuroblastomas,

tumor de Wilms, tumor pulmonar de células pequeñas , mieloma

múltiple

D) REACCIONES ADVERSAS

Evitar extravasación ( irritación y ulceración)

Vinblastina

La mielosupresión limita su uso . Poca neurotoxicidad

Vincristina :Neurotoxicidad limita su uso supresión

de reflejos tendinosos profundos .

V. INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA II

Etopósido –Tenipósido


Producen ruptura de bandas y previenen el resellado

permanente de la banda de ADN

Dependientes del ciclo celular en las fase G2tardia y S

B) USOS TERAPEUTICOS

Cánceres hematológicos y tumores sólidos,(testicu- (lar , de

pulmón) , Enf. Hodgkin ,linfoma no Hodgkin

C) REACCIONES ADVERSAS

Mielosupresión dosis dependiente

Nauseas y vómitos , alopecia

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