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REVISTA MEXICANA DE MEDICINA DE LA

Volumen 2, número 2, octubre-diciembre 2009

Asociación Mexicana de Medicina de la Reproducción, A.C.

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Volumen 2, núm. 2, octubre-diciembre, 2009


Volumen 2, núm. 2, octubre-diciembre, 2009

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ARTÍCULOS DE REVISIÓN

47 Miomectomía laparoscópica Gerardo Velázquez Cornejo, Juan Carlos Hinojosa

Cruz, Miriam Guadalupe Serrano García 57 Adiposidad,inflamacióneinfertilidad Rodrigo Ayala Yáñez, Aquiles R Ayala

CASO CLÍNICO 63 Primer nacimiento gemelar obtenido mediante

ICSI en el Centro Médico Nacional 20 de No-viembre del ISSSTE

Jesús Daniel Moreno García, Luciano Francisco Sauceda González, Zoé Gloria Sondón García, Francisco Javier Cedillo Díaz, Álvaro Chávez Hernández, Fernando Gaviño Gaviño, Miguel Regalado Hernández, Lilia Arranz Lara, Fabiola Nares Amezcua

REVIEW ARTICLES

47 Laparoscopic myomectomy Gerardo Velázquez Cornejo, Juan Carlos Hinojosa

Cruz, Miriam Guadalupe Serrano García

57 Adiposity,inflammationandinfertility Rodrigo Ayala Yáñez, Aquiles R Ayala

CLINICAL CASE 63 First twin-birth obtained by ICSI at National

Medical Center 20 de Noviembre, ISSSTE Jesús Daniel Moreno García, Luciano Francisco

Sauceda González, Zoé Gloria Sondón García, Francisco Javier Cedillo Díaz, Álvaro Chávez Hernández, Fernando Gaviño Gaviño, Miguel Regalado Hernández, Lilia Arranz Lara, Fabiola Nares Amezcua

47Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Volumen 2, núm. 2, octubre-diciembre, 2009

Artículo de revisión

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 2009;2(2):47-56

Miomectomía laparoscópica

Gerardo Velázquez Cornejo,* Juan Carlos Hinojosa Cruz,** Miriam Guadalupe Serrano García***

RESUMEN

Los leiomiomas uterinos son los tumores benignos más encontrados en la práctica ginecológica. Hace 25 años las opciones de tratamiento de la miomatosis uterina eran limitadas e incluían observación, histerectomía o, con menos frecuencia, la miomectomía abdominal. Actualmente se ha agregado una amplia variedad de opciones terapéuticas que incluyen el tratamiento farmacológico, la miomectomía laparoscópica con diversas variantes, la miomectomía histeroscópica, la miólisis, la embolización de las arterias uterinas y el tratamiento mediante ultrasonido con foco en la lesión identificada con la ayuda de la resonancia magnética. La miomectomía es una alternativa a la histerectomía abdominal para el tratamiento de la miomatosis uterina, con el objetivo primordial de conservar la función del útero para la reproducción, y está indicada para las mujeres con alteraciones reproductivas asociadas con miomatosis uterina, por lo que es el método de elección para mujeres que desean preservar el útero. La selección entre la miomectomía abdominal y la laparoscópica debe tomar en consideración varios aspectos entre los que se encuentran la preferencia de la paciente, su estado de salud, el tamaño, número y localización de los miomas y el antecedente de cirugía abdominal o pélvica, entre otros. La miomecto-mía efectuada por laparoscopia, especialmente en pacientes con deseo reproductivo, es un procedimiento muy controvertido debido a algunas dificultades técnicas como: la imposibilidad de palpar directamente el útero e identificar miomas intramurales de tamaño pequeño, la dificultad de extraer miomas de gran tamaño, los cuales podrían, incluso, entorpecer la colocación del equipo, la dificultad de abordar áreas delicadas como las cercanas a las salpinges o a los vasos uterinos, uréter y cuello uterino, pero especialmente la dificultad de efectuar la reparación cuidadosa de la pared uterina. Los avances tecnológicos han permitido el desarrollo de mejores instrumentos que facilitan la miomectomía, y entre ellos están: el bisturí armónico, instrumentos en sacacorchos que permiten una mejor fijación del mioma, pinzas tipo bulldog, mejores sistemas de irrigación-succión y, de forma destacada, el desarrollo de morce-ladores eléctricos que permiten la extracción de miomas de prácticamente cualquier tamaño. Todo esto sin menoscabo de mejoría en las ópticas, sistemas de iluminación, insuflación y energías. La ejecución de la miomectomía laparoscópica sólo puede ser ofrecida por cirujanos ampliamente capacitados y con gran experiencia en este tipo de procedimientos y en esta vía.Palabras clave: miomectomía laparoscópica, miomatosis uterina, vía laparoscópica.

ABSTRACT

Uterine leiomyomas are the most frequent benign tumors in gynecological practice. More than 25 years ago, treatment options of uterine miomatosis were limited and included observation, hysterectomy or, with less frequency, abdominal myomectomy. Nowadays, a number of therapeutic options have been added including pharmacological treatment, laparoscopic myomectomy with different va-riants, hysteroscopic myomectomy, myolisis, uterine artery embolization and treatment by ultrasound with focus on the lesion identified with magnetic resonance. Myomectomy is a choice to abdominal hysterectomy for the treatment of uterine miomatosis, with the main objective of maintaining the uterus’ function for reproduction and it is indicated for women with reproductive disorders associated to uterine miomatosis; thus, it is the choice method to women who desire to preserve the uterus. Selection between abdominal and laparoscopic myomectomy should take into consideration several aspects such as: patient’s preference, health status, size, number and localization of myomas and history of abdominal or pelvic surgery, among others. Myomectomy performed by laparoscopy, spe-cially in patients with reproductive desire, is a very controversial procedure due to some technical difficulties, such as: impossibility of touching directly the uterus and to identifying little intramural myomas; the difficulty to remove big myomas, which even may hinder the equipment placement; the difficulty to achieve delicate areas such as those near salpinges or uterine vessels, ureter and cervix, but specially the difficulty to do the careful repair of uterine wall. Technological advances have allowed the development of better ins-truments facilitating myomectomy, among which are: harmonic scalpel, instruments in corkscrew allowing a better myoma’s fixation, better systems of irrigation-suction, and outstandingly the development of electric morcellator allowing the extraction of myomas of any size. Besides the better optics, illumination systems, insufflation and energies. Only widely trained surgeons, with great experience in this kind of procedures and in this way, can offer performance of myomectomy.Key words: laparoscopic myomectomy, uterine miomatosis, laparoscopic way.


Velázquez Cornejo G y col.

* Clínica de Reproducción Asistida, Hospital Español. Presi- dente de la AMMR 2008-2009. ** Director de Educación e Investigación en Salud, UMAE- HGO 3 Centro Médico Nacional La Raza, IMSS.*** Residente de cuarto año de ginecología y obstetricia, Hos- pital Español. Correspondencia: Dr. Gerardo Velázquez C. Correo electrónico: [email protected]: septiembre, 2009. Aceptado: octubre, 2009.

Este artículo debe citarse como: Velázquez CG, Hinojosa CJC, Serrano GMG. Miomectomía laparoscópica. Rev Mex Reprod 2009;2(2):47-56.La versión completa de este artículo también está disponible en: www.nietoeditores.com.mx

Los miomas uterinos son los tumores sólidos más comunes en mujeres en edad repro-ductiva. Aunque la verdadera incidencia se desconoce porque muchas mujeres son

asintomáticas, se estima que se encuentra entre 25 y 45%, dependiendo de la edad y raza.1,2

La principal indicación de histerectomía en Estados Unidos es la miomatosis uterina; más de 200,000 pro-cedimientos se realizan anualmente por esta indicación. Sin embargo, las tasas de histerectomía disminuyeron significativamente desde 1997 a 2003 de 2.13 por 1,000 habitantes a 1.91 (p < 0.001), mientras que las tasas de miomectomía han permanecido estables (0.4 a 0.37 por 1,000 habitantes, respectivamente).3

Históricamente, la histerectomía es el procedimiento quirúrgico más común en el tratamiento de la miomato-sis uterina; mientras que la miomectomía, en general, se reserva para las mujeres que desean preservar su fertilidad.4

El cambio en el abordaje quirúrgico de la miomatosis uterina es evidente, de la tradicional laparotomía a la laparoscopia quirúrgica, lo cual es un importante avance tecnológico que se refleja principalmente en la evolución posoperatoria de las pacientes.

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

Hace 25 años las opciones de tratamiento de la mio-matosis uterina eran limitadas e incluían observación, histerectomía o, con menos frecuencia, la miomectomía abdominal.

En la actualidad se ha agregado una amplia variedad de opciones terapéuticas que incluyen: el tratamiento far-

macológico, la miomectomía laparoscópica con diversas variantes, la miomectomía histeroscópica, la miólisis, la embolización de las arterias uterinas y el tratamiento mediante ultrasonido con foco en la lesión identificada, con la ayuda de resonancia magnética.

La primera miomectomía abdominal exitosa se atribuye a Atlee en 1844; los principios fundamentales de la miomectomía que conocemos los aportó William Alexander, en 1898.

“La restauración y mantenimiento de la función ute-rina es o debe ser el objetivo principal del tratamiento quirúrgico”, dijo Bonney en 1931, uno de los principales impulsores de la miomectomía abdominal por muchos años, quien reportó en Inglaterra más de 800 miomec-tomías realizadas personalmente en 1946.5

De este modo, la miomectomía surge como una alter-nativa a la histerectomía abdominal para el tratamiento de la miomatosis uterina, con el objetivo primordial de conservar la función del útero para la reproducción.

La primera miomectomía laparoscópica la reportó Kurt Semm en 1979. La técnica de morcelación se in-trodujo a mediados de 1990.6

Los primeros casos de miomectomía por vía laparos-cópica se realizaron en la década de 1980, en su mayor parte fueron miomas subserosos.7

Las primeras experiencias y series de casos se desa-rrollaron en Europa y Estados Unidos, desde el comienzo de la década de 1990, principalmente en el tratamiento de los miomas intramurales.8-10

Desde entonces, un número importante de equipos ha desarrollado su propia experiencia, lo que demuestra la madurez de esta técnica. También se han propuesto abordajes alternativos, como la utilización de la lapa-roscopia sin gas y los diferentes métodos de miólisis, que continúan en proceso de evaluación.

PROCEDIMIENTOS

Es indispensable distinguir entre la miomectomía que se efectúa totalmente por vía laparoscópica y las diversas variantes de miomectomía asistida por laparoscopia, entre las que se encuentran: minilaparotomía (4 a 5 cm), ultraminilaparotomía (2 a 2.5 cm), vaginal.11 Para fines de esta revisión, se comenta exclusivamente la miomec-tomía que se efectúa totalmente por vía laparoscópica.



SELECCIÓN DE LAS PACIENTES

Uno de los aspectos más difíciles y controvertidos es la selección de las pacientes que serán sometidas a una miomectomía y la vía de abordaje a utilizar.

Quizá el aspecto más importante en la toma de decisiones sea el individualizar las circunstancias parti-culares de la paciente, es decir, considerar los siguientes aspectos:1. El deseo de promover o no su fertilidad.2. El deseo de conservar el útero por razones distintas

a conseguir un embarazo.3. Los síntomas relacionados con la miomatosis ute-

rina.4. El efecto de éstos sobre el estado de salud y la

calidad de vida.5. Su edad.

El algoritmo de la figura 1 puede servir de guía para seleccionar el mejor método de tratamiento para cada paciente de acuerdo, sobre todo, con sus síntomas, su deseo o no de fertilidad futura y la deformación o no de la cavidad uterina.

Existen algunas otras situaciones especiales en las que el tratamiento quirúrgico debe considerarse:• Si existe la sospecha de que el útero, o específica-

mente algún mioma, pueda estar cerca de un uréter y producir compresión del mismo, con ello hidro-nefrosis y riesgo de lesión renal. Es recomendable en estos casos efectuar previamente un ultrasonido renal y una urografía excretora.

• Si existe sospecha de un sarcoma uterino debido a una hemorragia uterina irregular, dolor pélvico e importante crecimiento uterino, es conveniente efectuar un ultrasonido Doppler a color que de-muestre modificaciones en la distribución de la vascularidad en la lesión, generalmente hacia el interior de la misma y no sólo de forma periférica, como ocurre en el caso de los miomas uterinos; la realización de una resonancia magnética con gado-linio y la cuantificación de la deshidrogenasa láctica sérica (LDH) y LDH isoenzima 3 pueden ayudar aún más a mejorar la sospecha diagnóstica.

Para mujeres sintomáticas que no desean promover su fertilidad, pero tampoco desean ser sometidas a tra-

Figura 1. Algoritmo para miomatosis uterina. Hist: histeroscopia; Lap: laparoscopia; Abd: abdominal.

Mujer

Asintomática Sintomática

Sin deseo de fertilidad Con deseo de fertilidad Sin deseo de fertilidad

Observación Observación (Consulta semestral) Miomectomía (Hist, Lap, Abd) Histerectomía (Vag, Lap, Abd)

Evaluar la cavidad uterina US TV Histerosonografía Histeroscopia RM

Cavidad normal Cavidad deformada Cavidad normal

Intentar embarazo Miomectomía Miomectomía (Hist, Lap, Abd) (Hist, Lap, Abd)


tamiento quirúrgico, puede considerarse mantenerlas en vigilancia si sus síntomas lo permiten; pero en caso contrario, debe considerarse el tratamiento quirúrgico y las opciones incluyen miomectomía (histeroscópica, abdominal, laparoscópica) o histerectomía (abdominal o laparoscópica).

En casos en los que el síntoma principal sea la he-morragia uterina anormal, la evaluación de la cavidad uterina y del endometrio es indispensable y ayuda a decidir la mejor opción de tratamiento; esta evaluación puede llevarse a cabo a través de ultrasonido, histero-sonografía, histeroscopia y, si se considera necesario, biopsia de endometrio o legrado uterino biopsia.

Si el endometrio es normal, puede usarse un sistema intrauterino con levonorgestrel. Si la paciente es perime-nopáusica y sus síntomas lo permiten, puede mantenerse vigilancia hasta la menopausia, cuando generalmente los síntomas disminuyen o desaparecen.

Una vez que se ha decidido efectuar una miomectomía con todas las consideraciones previamente señaladas, el paso siguiente es seleccionar la vía de abordaje.

La evaluación precisa del tamaño, número y localiza-ción de los miomas es fundamental para esta selección, de este modo los miomas submucosos deben tratarse por vía histeroscópica; los intramurales y subserosos pueden abordarse mediante miomectomía abdominal o laparoscópica.

La selección entre la miomectomía abdominal y la laparoscópica debe considerar varios aspectos, entre los que se encuentran: la preferencia de la paciente, su estado de salud, el tamaño, número y localización de los miomas y el antecedente de cirugía abdominal o pélvica, entre otros. En el caso específico de considerar la vía laparoscópica, el equipamiento y la experiencia del cirujano son determinantes para seleccionar esta vía.

INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES

IndicacionesLa miomectomía es el procedimiento quirúrgico di-señado para la remoción del o los miomas uterinos sin tener que extirpar el útero, por lo que se indica principalmente en mujeres con problemas reproducti-vos (infertilidad o de pérdida gestacional recurrente),

siempre y cuando la miomatosis uterina esté razona-blemente relacionada con los problemas reproductivos de estas mujeres.

Sin embargo, existen otras indicaciones para llevar a cabo una miomectomía, como los casos de mujeres jóvenes que no tienen el deseo inmediato de promover su fertilidad, pero cuya miomatosis uterina requiere tratamiento quirúrgico debido a los síntomas, así como padecer anemia o hidronefrosis secundaria a la compre-sión ureteral por la miomatosis uterina.

Otro ejemplo lo constituyen pacientes sin interés en la fertilidad y en quienes pueda estar indicada una histerectomía, pero que por razones personales, emocionales, religiosa u otras, deseen conservar el útero.

Salvo las excepciones, las indicaciones para practicar miomectomías por vía laparoscópica son idénticas a las de la miomectomía por medio de laparotomía:1. Sangrado, dolor, síntomas de compresión de dura-

ción y naturaleza significativas.2. Infertilidad con o sin factores asociados.3. Pérdida gestacional recurrente.4. Mioma uterino. En general se acepta un tamaño

menor a 15 cm y menos de tres elementos; sin embargo, existen reportes de miomectomía lapa-roscópica para miomas de gran tamaño y en mayor número.

ContraindicacionesMédicas. Situaciones que afecten seriamente la salud de la paciente y contraindiquen la posición de Trende-lenburg o el uso de neumoperitoneo como: obesidad, afecciones cardiovasculares, respiratorias, hidroelec-trolíticas y hemostáticas.

Quirúrgicas. Se contraindica la cirugía con: a) tama-ño mayor de 15 cm b) número mayor de tres elementos, c) sospecha de malignidad (leiomiosarcoma), d) equipo incompleto o en malas condiciones, e) cirujano con adiestramiento no adecuado.

El resultado más o menos satisfactorio de una mio-mectomía laparoscópica depende básicamente de la selección de las pacientes y de su preparación preope-ratoria. Al incrementar la experiencia de los cirujanos, pueden extenderse los límites de la aplicación del abor-daje laparoscópico.12



TÉCNICA DE MIOMECTOMÍA LAPAROSCÓPICA

La vía laparoscópica para la miomectomía ha traído un gran numero de beneficios para las pacientes; sin embargo, éste es uno de los procedimientos –de entre muchos que se realizan por esta vía– que más controversia ha generado, tal vez por eso su evolu-ción ha sido relativamente lenta, ya que su ejecución se ha enfrentado con múltiples dificultades como: la imposibilidad de palpar el útero, la manipulación de las estructuras a distancia y siempre a través de los instrumentos, la localización del plano de disección, la adecuada reparación de la pared uterina con suturas y la extracción de miomas de mucho mayor tamaño por heridas abdominales pequeñas.

Este procedimiento generalmente se realiza bajo anestesia general balanceada con la paciente en posi-ción de decúbito dorsal, con los muslos en abducción y las piernas en ligera flexión para lo cual se utilizan los estribos de Allen, las nalgas deben sobresalir del borde de la mesa, de tal forma que pueda movilizarse el útero ayudándose de un movilizador uterino tipo Sims, Valtchev o Rumi.

La ejecución de la miomectomía laparoscópica sólo pueden ofrecerla cirujanos ampliamente capacitados y con gran experiencia en este tipo de procedimientos y en esta vía. Deben seguirse los mismos principios seña-lados para la miomectomía abdominal, que en general incluyen una adecuada exposición quirúrgica, evitar dañar las porciones intramurales de las salpinges, los vasos uterinos y los uréteres, realizar el menor número de incisiones posible y efectuar la reconstrucción cuidadosa y en planos de la pared uterina. En términos generales, se coloca un puerto infraumbilical de 10 mm por donde se introduce la lente, la de 0 grados es la preferida. Se colocan dos puertos secundarios laterales, uno de 5 mm y otro de 10 mm, habitualmente a 2 cm de la cresta ilíaca, hacia la línea media. La colocación de los puertos puede ser modificada de acuerdo con el tamaño y localización de los miomas. Se efectúa infiltración alrededor de los miomas con una solución diluida de vasopresina (dilu-ción: 20 U/60 mL de solución salina).11-13

Se prefieren las incisiones transversas que pueden realizarse con varios tipos de energías, pero nosotros preferimos el uso del bisturí armónico, ya que es un

elemento muy versátil que permite cortar y coagular simultáneamente.11-13

Se efectúa la disección hasta identificar el plano avascular y se inicia la disección del mioma, lo cual es facilitado por el uso de instrumentos tipo sacacorchos de 5 mm que fijan el mioma mientras se extrae del mio-metrio que lo circunda.11-13

El o los miomas son colocados en el fondo de saco de Douglas por debajo del útero, hasta completar la sutura de la pared uterina. La sutura se lleva a cabo con poliglactina 910 en dos planos, se inicia en uno de los extremos de la incisión con un plano profundo y con una sutura continua, al llegar al otro extremo de la incisión se inicia el segundo plano con la misma sutura y en sentido inverso, incluida la serosa, y al llegar al punto donde comenzó la sutura se anuda con nudos extracorpóreos.11-13

El uso de sistemas de succión e irrigación actuales permite mantener libre de sangre el campo operatorio y una correcta visualización del mismo, además, permite mantener húmedas las superficies quirúrgicas y verificar la correcta hemostasia.

Es muy común el uso de la energía bipolar que es un excelente coadyuvante para lograr una adecuada hemostasia.

Al final del procedimiento se introduce el morcelador eléctrico a través del puerto de 10 mm, para lo cual a veces es necesario efectuar una pequeña ampliación de la herida quirúrgica, ya que el morcelador tiene un diámetro de 12 mm. El morcelador eléctrico permite en la actualidad la extracción de miomas de prácticamente cualquier tamaño.11-13

El uso de celulosa oxidada sobre las incisiones des-pués de la sutura ha demostrado reducir la formación de adherencias posoperatorias después de la miomectomía laparoscópica o abdominal.11

El momento decisivo para prevenir la adherencia de la superficie peritoneal es durante la etapa de remeso-telialización (de tres a siete días posoperatorios de una cirugía no complicada). Para evitar adherencias es nece-sario colocar una barrera que separe estos tejidos durante esta fase para evitar la migración de los fibroblastos en proliferación entre los tejidos. Los agentes disponibles se agrupan en: agentes fibrinolíticos, anticoagulantes, antinflamatorios, antibióticos, barreras mecánicas y bio-



degradables. Todos estos agentes pueden diferenciarse en específicos de la superficie quirúrgica y soluciones con o sin medicamento que tiene el potencial de prevenir adherencias.14

Las barreras biodegradables (celulosa oxidada re-generada: Interceed, Johnson and Johnson, Cincinnati, OH; película de ácido hialurónico: Seprafilm, Genzyme Corporation, Cambridge, MA; hojas de fibrina: Tacho Comb, Tokio, Japón) están aprobadas para uso en las cavidades abdominal y pélvica en Europa y Asia; sin embargo, solamente están aprobadas para laparotomía en Estados Unidos.14

La barrera mecánica (politetrafluoroetileno expandi-do, ePTFE; membrana quirúrgica Gore-Tex, WL Gore and associates, AZ) se aprobó para la reparación peri-toneal, pero no para disminuir adherencias.14

Las soluciones para separar las superficies peritonea-les dañadas durante el tiempo de reparación quirúrgica (proceso de hidroflotación) incluyen soluciones cristaloi-des como lactato de Ringer, solución salina amortiguada con fosfato, dextran y solución fisiológica.14

Un producto reticulado de ácido hialurónico (Intergel; Sepragel, Gynecare, Somerville, NJ) anteriormente se aprobó para la reducción laparoscópica de las adherencias, pero se retiró del mercado por los proveedores después de una serie de preocupaciones acerca de su uso.14

Otro producto utilizado para la prevención de ad-herencias es el icodextrin al 4% (Adept), del cual se dejan 1,000 mL en la cavidad peritoneal al final de la miomectomía laparoscópica, esta sustancia es la única aprobada por la FDA para evitar adherencias en la cirugía laparoscópica.14,15

MIOMECTOMÍA LAPAROSCÓPICA E INFERTILIDAD

Los miomas uterinos son detectados en 5 a 10% de mujeres en tratamiento por infertilidad y son identifi-cados como factor único incluso en 2.4% de mujeres infértiles.16

Diversos estudios han demostrado una reducción en la fertilidad de mujeres con miomatosis uterina y la recuperación de la misma después del tratamiento quirúrgico. En un estudio prospectivo de cohorte de mujeres con infertilidad de causa no demostrada, 11%

de las mujeres con miomas lograron el embarazo sin intervención alguna, en comparación con 25% de las mujeres sin miomas y 42% de mujeres que se sometieron a miomectomía laparoscópica.16

Diversos metanálisis establecen que los miomas intramurales que distorsionan la cavidad uterina dis-minuyen la fertilidad, y que su remoción aumenta la fertilidad a una cantidad igual a la de controles infértiles sin miomas.17

Los resultados de la FIV en mujeres con miomas pequeños (hasta 5 cm), comparados con los de mujeres sin miomas, mostraron una reducción de 45% en la tasa de nacidos vivos.18

Para ayudar a aclarar la relación entre miomas e infer-tilidad, se llevó a cabo un metanálisis que incluyó once estudios. Los miomas submucosos con distorsión de la cavidad uterina parecen disminuir la fertilidad, ya que las tasas de embarazo se reducen en 70% (RR 0.32, IC 95% 0.13-0.70). En mujeres que iban a ser sometidas a la FIV, la resección de miomas submucosos restauró la fertilidad al mismo rango que la de controles infértiles sin miomas y sometidas a la FIV (RR 1.72, IC 95% 1.13-2.58). La existencia de miomas subserosos e intramurales no parecen disminuir la fertilidad (intramurales: RR 0.94, IC 95% 0.73-1.20; subserosos: RR 1.1, IC 95% 0.06-1.72). La remoción de miomas intramurales y subserosos mediante miomectomía abdominal o laparoscópica no mejora la fertilidad.19

A pesar de que un gran número de series de casos reporta la tasa de embarazos después de la miomec-tomía, los estudios aleatorios son pocos. Una revisión de Cochrane publicada en 2006 al respecto no logró identificar algún estudio aleatorio que comparara la cirugía con el tratamiento expectante. Sin embargo, en un estudio aleatorio, el embarazo espontáneo en mujeres con miomatosis sometidas a tratamiento quirúrgico vs tratamiento expectante fue de 44 y 27% respectivamente, en un seguimiento a 12 meses, mientras que la tasa de nacimientos fue de 25 y 14%, respectivamente.17,20

Existe un estudio prospectivo comparativo que in-vestiga la probabilidad de embarazo en mujeres que se sometieron a miomectomía laparoscópica vs pacientes con tratamiento expectante. En este estudio de 212 mu-jeres con infertilidad y pérdida gestacional recurrente (de las cuales 73% tenían tres o más miomas con al



menos uno mayor de 6 cm) se excluyeron otras causas de infertilidad, se estratificó la población de acuerdo con la cantidad y tamaño de las lesiones para obtener una distribución similar entre los grupos; sin embargo, el estudio no fue aleatorio ni se obtuvieron los datos en grupos separados según la infertilidad o pérdida gestacional recurrente. Se sometieron 106 mujeres a miomectomía laparoscópica mientras que las otras 106 se mantuvieron bajo tratamiento expectante; el seguimiento fue de nueve meses y se encontró una tasa de embarazos significativamente mayor entre el grupo quirúrgico (42 vs 11% p < 0.001).21

COMPARACIÓN DE LAS TÉCNICAS DE MIOMECTOMÍA

Cuando se compara con la laparotomía, la práctica de una adecuada miomectomía por vía laparoscópica se asocia comúnmente con menor sangrado, menor estancia hospi-talaria y tiempo de recuperación, menos complicaciones, menos adherencias posoperatorias y mejores resultados cosméticos. Incluso con estas aparentes ventajas, la ma-yor parte de los ginecólogos se rehúsan a adoptar esta técnica al considerar los siguientes inconvenientes:1. Temor a las complicaciones (especialmente hemo-

rrágicas) y dificultades técnicas intraoperatorias.2. Aprehensión en cuanto al estado en que queda el

útero cicatrizado (en caso de tumores intramura-les).

3. Incertidumbre en torno a la extensión de las adhe-rencias posoperatorias.

4. Dudas respecto a los resultados reproductivos y a la eficiencia en el alivio de los síntomas, la recurrencia de los mismos y la posibilidad de reintervencio-nes.12

MIOMECTOMÍA POR LAPAROTOMÍA VS LAPAROSCOPIAEn un estudio se eligieron al azar 131 mujeres de 34 años de edad en promedio, infértiles, con miomas como única causa de infertilidad, con tamaño promedio de 7.3 cm de diámetro de los miomas y localizaciones similares. Los resultados al comparar los grupos de laparotomía vs laparoscopia fueron: embarazo intrauterino 55.9 y 54.6%, aborto 12.1 y 20%, embarazo ectópico 0 y 1%,

nacimientos a término 27 y 20%, nacimientos pretérmi-no 7.4 y 5%, partos 22.2 y 35%, cesáreas 77.8 y 65%; no hubo casos de rotura uterina con ninguna de las dos técnicas.22

En un estudio de seguimiento, los mismos autores reportaron de un grupo de 514 pacientes, a quienes se les había realizado miomectomía laparoscópica con incisión vertical, 158 embarazos (27.2% fueron abortos espontá-neos, 2.6% embarazos ectópicos). De los 67 nacimientos, solamente 25.5% lograron parto vaginal mientras que a 74.5% se les realizó cesárea y no se reportaron roturas uterinas.23 Otros autores también reportan resultados similares.24-26

Series de casos con controles han demostrado que el uso de la vía laparoscópica es posible para la remoción de miomas grandes. En una serie de 144 mujeres en quienes el mioma más grande fue de 18 cm (promedio 7.8 cm), solamente 2 (1.4%) requirieron conversión a laparotomía.27 De 332 mujeres en quienes se efectuó miomectomía laparoscópica por miomas sintomáticos de menos de 15 cm, solamente 3 (0.9%) mujeres requirieron conversión a laparotomía.28

Uno de los principales riesgos de la miomectomía con respecto a la restitución de la fertilidad es el riesgo de rotura uterina durante el trabajo de parto, debido en parte a este riesgo hay un incremento en la incidencia de cesáreas, que alcanzan más de 70% de las resoluciones del embarazo por vía abdominal, sea por laparoscopia o laparotomía.24-26

La incidencia de rotura uterina después de la mio-mectomía, por laparoscopia o laparotomía es muy baja, entre 0 y 1%.22,26

Las series permiten afirmar que, en comparación con la miomectomía por laparotomía, la miomectomía laparoscópica no expone a un mayor riesgo de compli-caciones preoperatorias o posoperatorias inmediatas. Es más, en estudios controlados se sugiere una disminución del riesgo de hemorragia perioperatoria (110 vs 340 mL), y de complicaciones posoperatorias (5 vs 17).29

Desde el punto de vista estético, la ausencia de cicatriz es muy apreciada por las pacientes. Desde el punto de vista funcional, un ensayo clínico confirmó el mayor bienestar de las pacientes: su utilización reduce el dolor posoperatorio y abrevia la duración de la hos-pitalización.30



La miomectomía laparoscópica podría reducir considerablemente el riesgo de adherencias tras la miomectomía. En una serie, 36% de las pacientes con-troladas tuvieron adherencias después de esta técnica, porcentaje menor comparado con el observado tras la miomectomía por laparotomía: cerca de 90%.31-33

Dos estudios controlados sugieren también disminu-ción del riesgo de adherencias posoperatorias después de la miomectomía laparoscópica, en uno de ellos se realizó laparoscopia de control para valorar la formación de ad-herencias posterior a los procedimientos (3 vs 6.5). Dicha reducción es interesante cuando la miomectomía se realiza en un contexto de infertilidad porque podría contribuir a mejorar la fertilidad de las pacientes intervenidas.29,34

Se han evaluado los efectos de la miomectomía laparoscópica sobre la fertilidad. En una serie de 91 pacientes infértiles, se ha observado una tasa acumu-lativa de concepción de 44% a los dos años. Esta tasa es de 70% cuando no se había detectado ningún otro factor de infertilidad aparte del mioma. Estos resultados son comparables a los de series de miomectomía por laparotomía.26

Hay varios estudios de miomectomía laparoscópica, el más grande de ellos reporta poco más de 2,000 pacien-tes en un periodo de seis años, estas cohortes reportan complicaciones entre 8 y 11%, y una tasa de embarazos de 59 a 61%.35,36

En un ensayo clínico controlado, el tratamiento prequirúrgico por tres meses con agonistas de GnRH no disminuyó la formación de adherencias en compa-ración con el placebo. Por cada centímetro adicional de extensión de la incisión, las adherencias totales sobre la superficie uterina se incrementan 0.55 cm. El número de miomas extirpados y el número de incisiones se correla-cionan directamente con el área de adhesión.37

Existen reportes en la bibliografía de miomectomía laparoscópica con asistencia robótica, su costo es sig-nificativamente mayor que el de una laparotomía; sin embargo, el abordaje robótico tiene menor tiempo de recuperación y de estancia hospitalaria.38

Miomectomía por minilaparotomía vs laparoscopiaSe ha comparado la técnica laparoscópica con la minila-parotomía, se encontró que esta última puede ser benéfica para los cirujanos que no se sienten cómodos con la sutura

laparoscópica o en casos de múltiples miomas, lo que permite una reconstrucción más rápida de los defectos miometriales importantes; sin embargo, aparentemente no existen ventajas importantes entre una y otra técnica.39

Un estudio multicéntrico aleatorio que comparó la miomectomía laparoscópica vs minilaparotomía para miomas uterinos sintomáticos encontró que el tiempo para la enucleación del mioma y la reparación de la histerotomía fueron significativamente más cortos por minilaparotomía, además de que el grado de dificultad fue significativamente mayor por laparoscopia. La pérdida hemática transquirúrgica, la cantidad de medi-camentos prescritos para controlar el dolor posquirúrgico y el tiempo de estancia hospitalaria fueron significativa-mente menores en el grupo de laparoscopia, a diferencia del grupo de minilaparotomía.40

Miomectomía por minilaparotomía asistida por laparoscopia vs laparoscopiaEn otro ensayo clínico aleatorio, que comparó la mio-mectomía por minilaparotomía asistida por laparoscopia vs laparoscopia para el tratamiento de miomas uterinos mayores de 5 cm, se encontraron tres parámetros con diferencia significativa: menor tiempo quirúrgico (75.5 ± 25.7 vs 96 ± 26.2 minutos); menor pérdida hemática (71.9 ± 18.9 vs 96.3 ± 32.4 mL), y menor disminución en el nivel de hemoglobina (1.2 ± 0.6 vs 1.6 ± 0.6). No se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos relacionados con el tiempo de hospitalización, ni en la incidencia de íleo posoperatorio.41

COMPLICACIONES

Las complicaciones de la miomectomía pueden dividirse en: 1) las que ocurren durante la cirugía y que incluyen: las asociadas con el procedimiento anestésico, hemorra-gia, lesiones viscerales (vejiga, uréter, intestino, etc.) y 2) las complicaciones posoperatorias que incluyen: dolor, hemorragia, infección, formación de adherencias posoperatorias y un pequeño riesgo de rotura uterina durante el embarazo.

Las complicaciones también pueden estar relaciona-das con la vía de abordaje, en el caso de la laparoscopia se incluyen las complicaciones asociadas con el neu-moperitoneo, la colocación de los trocares (lesiones



viscerales o a grandes vasos), uso de electrocirugía y del morcelador eléctrico, entre otras.

La rotura uterina después de una miomectomía ab-dominal parece ser extremadamente rara. En un reporte de 98,872 nacimientos durante un periodo de 30 años, en la década de 1960, se encontraron 76 casos de rotura uterina en el tercer trimestre, pero solamente una de esas mujeres tuvo una miomectomía previa y 16 mujeres no habían tenido ninguna incisión uterina previa.42

En otra revisión de la misma época, de 137,582 emba-razos se encontraron 133 casos de rotura uterina después de la semana 28 de la gestación; de éstas, tres ocurrieron después de una miomectomía por laparotomía.43

Sin embargo, en estudios controlados realizados en el 2000, la incidencia de rotura uterina después de la miomectomía, por laparoscopia o laparotomía, demostró ser muy baja, entre 0 y 1% .22,26

Además, en una revisión actualizada al 2007, hay solamente 11 reportes de rotura uterina después de la miomectomía laparoscópica. Este número aparente-mente incrementado de roturas uterinas reportadas –con respecto a los datos del 2000– puede estar relacionado con un mayor riesgo asociado con el uso de la vía lapa-roscópica y con las dificultades técnicas para su correcta realización; pero también puede deberse a un mayor cuidado en el seguimiento y en el reporte de estos casos, debido al interés académico sobre un procedimiento y una técnica recientemente desarrollados.44

Miyake comunicó un caso de miomatosis peritoneal diseminada posterior a una miomectomía laparoscópica en la que se utilizó morcelación, se realizó análisis molecular genético de todos los miomas en la primera cirugía y pos-teriormente en los encontrados en las dos miomectomías subsecuentes. Se encontró que los tres primeros miomas extirpados dos años después y los 14 miomas extirpados seis años después eran tumores diseminados originados del mioma encontrado durante la cirugía inicial, lo que sugiere que la morcelación previa al retiro del mioma du-rante la miomectomía laparoscópica puede estar asociada con la patogénesis de este caso.45

CONCLUSIONES

Los nuevos procedimientos quirúrgicos deben demostrar ser, al menos, igual de eficaces, costeables e inocuos que

los que se han efectuado de forma tradicional, y éste, sin duda, ha sido el caso de la miomectomía laparoscópica que ha demostrado ser una técnica que no sólo iguala en resultados a la miomectomía por laparotomía, sino que la supera al ofrecer todos los beneficios de la cirugía de mínima invasión. Sin embargo, es muy importante insistir en que esta técnica sólo debe ser ofrecida por cirujanos que cuenten con todo el equipo indispensable para la realización de este procedimiento pero, sobre todo, con el adiestramiento y la experiencia necesarios para la ejecución exitosa y segura del procedimiento.

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Artículo de revisión


Adiposidad,inflamacioneinfertilidadRodrigo Ayala Yáñez,* Aquiles R Ayala**

* Instituto Nacional de Perinatología, SSA.** Centro Médico American British Cowdray IAP, México, DF.

Correspondencia: Dr. Rodrigo Ayala Y. Correo electrónico: [email protected]: septiembre, 2009. Aceptado: octubre, 2009.

Este artículo debe citarse como: Ayala YR, Ayala AR. Adiposidad, inflamacion e infertilidad. Rev Mex Reprod 2009;2(2):57-62.La versión completa de este artículo también está disponible en: www.nietoeditores.com.mx

RESUMEN

Pese a la relación clínica establecida entre obesidad, resistencia a la insulina e infertilidad, aún no se conoce la secuencia de fac-tores que intervienen en su aparición, por lo que este artículo revisa elementos anatómicos y bioquímicos con lazos potenciales de interacción, entre los que destacan el adipocito, la producción de células inflamatorias y factores de transcripción que pueden resultar en cambios metabólicos susceptibles de entorpecer la fertilidad en humanos.Palabras clave: adipocito, inflamación, infertilidad, metabólico, insulina, factor de transcripción, ovario poliquístico, aplasia germinal, macrófago.

ABSTRACT

Despite a clinical correlation observed among obesity, insulin resistance and infertility, the sequence of factors that intervene in its disclosure remains unknown. Hence we review the anatomical and biochemical elements of interaction that could be potentially in-volved in such association, particularly those related with the adipocyte, production of inflammatory cells and transcription factors that eventually may lead towards metabolic changes capable of interference upon human fertility.Key words: adipocyte, inflammation, infertility, metabolic, insulin, transcription factor, polycystic ovary, germinal aplasia, macrophage.

Desde el punto de vista teleológico, el cuerpo humano es una máquina diseñada para el de-sarrollo de energía, defensa y reproducción. Por su carácter vital, cada célula del organis-

mo asume un grado de compartimentalización singular y complejo (figura1), pero dúctil en el procesamiento e interacción de moléculas diversas, con caducidad pre-determinada (calculada en aproximadamente 120 años, en ausencia de enfermedad) que en tanto es alcanzada, tiene lugar multitud de fenómenos biológicos, químicos, gaseosos y eléctricos, dependientes de un sistema me-tabólico e inmunitario eficientes con capacidad de perfeccionamiento o adaptación al entorno a través de nuevas generaciones de células. Así, energía y de-fensa constituyen la base de la vida, y su equilibrio, la

salud (figura 2); de tal suerte que cualquier instancia de disfunción energética (diabetes mellitus) inexorablemen-te repercute en disfunción inmunitaria (susceptibilidad a las infecciones o mayor riesgo de cáncer) en forma semejante que una violación abrupta del espacio inmune,

Figura 1. Compartimentalización celular. La distribución por compartimentos en la célula ayuda a preservar el equilibrio entre defensa y energía en el tiempo, a expensas de múltiples organelos (no indicados en la figura), como lisosomas, aparato de Golgi, mitocondrias, retículo endoplásmico y ribosomas que fungen como terminales reguladoras de las señales bioquímicas y factores de transcripción que hay entre la membrana, citoplasma, núcleo y gen (ADN).


Ayala Yáñez R y Ayala AR

como en el caso de una salmonelosis, suele correlacio-nar con pérdida aguda de energía expresada en forma de diarrea, anorexia y pérdida de peso. Curiosamente, esta interdependencia energético-inmunológica exhibe características anatómicas y fisiológicas semejantes que a continuación se analizan.

EL EJE ADIPOSO-INMUNITARIO Y SU EVOLUCIÓN

La obesidad es vista en la actualidad como un factor asociado con problemas diversos de salud que inclu-yen: aumento en el riesgo de resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad por hígado graso, aterosclerosis, enfermedades degenerativas (artritis y demencia), enfermedades respiratorias (asma) e, inclu-so, ciertas formas de cáncer.1 Por tanto, es ineludible pensar en la participación del adipocito (célula grasa) durante el proceso de inflamación. Destaca, al respecto, que los trastornos señalados poco tienen que ver con los elementos que caracterizan a la inflamación tradicional, como la tumefacción, enrojecimiento, dolor y fiebre (tumor, rubor, dolor y calor),2 los cuales forman parte de una respuesta aguda a un estímulo nocivo, que reparan algún daño tisular y comprenden señales químicas pro-venientes de distintas células y órganos. Sin embargo, la inflamación crónica o prolongada dista de ofrecer efectos benéficos y un ejemplo pueden ser las enfermedades metabólicas, sin que hasta ahora se haya podido demos-trar alguna interacción, lo que no invalida la existencia de alguna forma de inflamación con poca repercusión inicial, pero cuya cronicidad pudiera verse expresada en una disfunción energética a largo plazo. Lo difícil, por ahora, ha sido reconocer mecanismos mediante los que la célula grasa o adipocito pueda inducir trastornos meta-

Figura 3. Evolución de los tejidos adiposo, hepático y hemato-poyético. La evolución del tejido adiposo, junto con el hígado y sistema hematopoyético, se halla organizada en la mosca Drosophila en una sola unidad funcional denominada “cuerpo graso”. En la medida que los organismos se vuelven más com-plejos, tal es el caso del humano, por su carácter evolutivo dichas unidades tienden a ser menos interdependientes a expensas de un perfeccionamiento de sus componentes celulares.

Figura 2. Equilibrio de la vida y contrapesos. Defensa y energía constituyen el objeto biológico del diseño anatómico humano. El desequilibrio de uno u otro siempre acarrea deterioro recíproco (ver texto).

bólicos. Aunque una ojeada a la ontogenia del adipocito, hígado y sistema hematopoyético hace comprensible la existencia de un eje adiposo-inmunitario.

Las unidades funcionales encargadas de controlar actividades metabólicas e inmunitarias vitales en los organismos superiores han evolucionado a partir de es-tructuras ancestrales comunes. Una de estas estructuras, el “cuerpo graso” de la mosca Drosophila melanogas-ter (figura 3), que incorpora elementos homólogos al mamífero, como el hígado, sistemas hematopoyético e inmunitario, sirve como sensor de energía y nutrientes, además de coordinar las respuestas metabólicas y de supervivencia.3,4 También es el sitio donde se coordi-nan la respuesta a patógenos con estado metabólico (demandantes de consumo de energía). En organismos superiores, el tejido adiposo, hepático y hematopoyético se han especializado en unidades funcionales u órganos distintos. Pese a ello, estos órganos han preservado su herencia de desarrollo compartido con organismos pri-mitivos, lo que hace plausible que compartan también sustancias mediadoras de la respuesta química celular.

El tejido adiposo y el hígado tienen una organización topográfica, en la que células metabólicas (adipocitos y


Adiposidad, inflamacion e infertilidad

hepatocitos) exhiben una estrecha proximidad con las células inmunitarias (células de Kupffer o macrófagos) y ambas tienen acceso inmediato a una vasta red de vasos sanguíneos que les permite un contacto eficaz con estructuras como el páncreas y músculos, receptores potenciales para el inicio y evolución de enfermedades metabólicas.5,6

LA CONEXIÓN METABÓLICO-INFLAMATORIA

La respuesta inflamatoria a la obesidad, al parecer yace predominantemente en el tejido adiposo, aunque existen otros sitios importantes desde el punto de vista metabó-lico, en especial el hígado, que finalmente puede verse implicado en el curso de una enfermedad,6 por lo que un punto de interfase inicial a evaluar sería el comporta-miento de las células de naturaleza inmune o metabólica, como es el caso de adipocitos y macrófagos, así como el de sistemas cuya respuesta pudiera compartirse. Así, una característica del proceso inflamatorio es la infiltración de tejidos inflamados por células inmunitarias como neutrófilos, eosinófilos y macrófagos. Recientemente se demostró la infiltración de tejido adiposo por macrófagos en humanos y en roedores,7,8 que puede ser originada por una especie de quimiotactismo o señales químicas a partir de preadipocitos y adipocitos en fase de expan-sión, que provocan el reclutamiento de macrófagos.5 Sin embargo, la interacción de macrófagos con el sistema metabólico aún dista de ser clara; no obstante que con la manipulación genética de IKK-b (inhibidor del factor nuclear-beta o NF-kB-cinasa-b) el sistema de señales de la serie mieloide puede afectar la regulación del siste-ma metabólico vía interferencia del efecto insulínico.9 La participación de otras células, como el caso de los linfocitos, se desconoce.

Asimismo, existen procesos metabólicos, inflama-torios e inmunitarios cuya coordinación está dada por lípidos;10 es el caso de varias familias de factores de transcripción como el peroxisoma-proliferador de re-ceptor activado (PPAR) y receptor X del hígado (LXR), cuya activación inhibe la expresión de varios genes que intervienen en la respuesta inflamatoria de macrófagos y adipocitos.11 Por ejemplo, los ligandos transcripcio-nales de PPAR suprimen normalmente la producción de citocinas proinflamatorias, predominantemente por

la supresión de NF-kB (IKK-b), mientras que los no ligandos de PPAR parecen tener funciones inflamatorias, mediadas, en parte, a través de su asociación con repre-sores transcripcionales como BCL-6 (proteína-6-linfoma de células B, un inhibidor de apoptosis o muerte celular programada). Al igual que PPAR, LXR suprime la pro-ducción de mediadores de inflamación en correlación negativa con su papel regulador del metabolismo de lípidos; de tal suerte que en el caso de recibir señales a partir de unas proteínas receptoras tipo heraldo o censor (TLR), éstas inhiben la actividad de LXR sobre macró-fagos, lo que provoca que se les acumule colesterol, y son, en parte, la razón de los procesos aterogénicos debidos a infección. También las TLR pueden estar en los adipocitos y ser susceptibles de activación por nu-trientes diversos, los ácidos grasos en particular.12 Otro grupo de moléculas que coordinan la respuesta lipídica en adipocitos y macrófagos por vías ligadas a las des-critas son las proteínas chaperonas (proteínas ubicuas de diversos componentes de la células, encargadas de envolver o desenvolver, ensamblar o desensamblar estructuras macromoleculares de síntesis reciente, para evitar su agregación a estructuras no funcionales) de lípidos. Se ha visto que algunas especies animales sin proteínas fijadoras de ácidos grasos (FABP) macrófago-adipocito, denominadas aP-2 y MAL-1 (proteínas fijadoras de adipocito y de macrófago, respectivamente), se ven protegidas de casi todas las manifestaciones del síndrome metabólico, incluidas la obesidad visceral, la resistencia a la insulina, la esteatosis hepática y la aterosclerosis.13 A mayor abundamiento, se ha visto que roedores con deficiencia de aP-2 (proteína activadora 2, de la familia FABP) son resistentes al asma, hecho que constituye un enlace potencial entre regulación meta-bólica e inflamación de las vías aéreas. Aunque nuestra comprensión del sistema de proteínas fijadoras de ácidos grasos todavía es incompleta, es claro que su ausencia es antinflamatoria y protectora de la función metabólica ante la sobrecarga de nutrientes; también poseen acción moduladora en el flujo y composición de lípidos. Esto también podría explicar diferencias de respuesta meta-bólica en poblaciones con obesidad.

Respecto al efecto biológico de la insulina y su posi-ble entorpecimiento a expensas del proceso inflamatorio, amerita tener en mente que los receptores de insulina


y factores insulinoides de crecimiento pertenecen a la familia de receptores tirosina-cinasa y que, a diferencia de otros receptores de la misma estirpe, utilizan pro-teínas muelles para mediar el flujo de señales. Entre un vasto número de sustratos intracelulares utilizados por estos receptores, seis pertenecen a la familia del sustrato receptor de insulina (IRS 1-6). La insulina estimula la fosforilación tirosina del IRS, un evento fundamental en la mediación del efecto de insulina. Este paso de señales insulina-receptor es defectuoso en la mayor parte de casos con insulinorresistencia sis-témica en modelos experimentales y humanos.5 El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una proteína cuyo objetivo es inhibir la fosforilación de serina en IRS-1 en el intercambio de señales con el receptor de insulina y dado que se han registrado modificaciones postransduc-cionales de IRS-1 en células insulinorresistentes, se han convertido en el blanco de investigación en los últimos años. Por último, debe aludirse a que la fosforilación de los residuos serina en el IRS está dada por la interven-ción de varias cinasas que interfieren con la capacidad de esta proteína para incorporarse al sistema de señales entre insulina y su receptor, con la consecuente aparición de anomalías en la acción de insulina.14,15 Además, las proteínas supresoras de la señal de citocinas parecen inhibir la acción de insulina a nivel de los sustratos del receptor de insulina por mecanismos diferentes. Entre los sistemas enzimáticos modificadores de los sustratos del receptor de insulina se hallan la activación de cinasa-jun-amino terminal, inhibidor del factor nuclear y la proteína-cinasa convencional, vitales para la mediación de resistencia a la insulina como respuesta a diversas si-tuaciones apremiantes (estrés) suscitadas por la obesidad y otras condiciones de insulinorresistencia. Todas ellas con capacidad para inhibir la acción de la insulina por la fosforilación serina de IRS-1 interrumpiendo la señal entre insulina y su receptor, con efectos notables sobre la expresión del gen, incluida la promoción de los genes de inflamación por activación de proteína activadora-1 (AP-1) y NF-kB. También es sobresaliente el incremen-to en la actividad de cinasa-jun-amino terminal sobre sitios metabólicos decisivos, como los tejidos adiposo y hepático, así como el hipotálamo, sin dejar de lado al retículo endoplásmico que, en condiciones de apremio o estrés, es decisivo para el inicio e integración de las

vías de inflamación y la acción de insulina en obesidad y diabetes mellitus tipo 2.

GÉNESIS POSIBLE DE ALGUNAS FORMAS DE INFERTILIDAD ADIPOCÍTICA-INMUNITARIA

La causa más común de infertilidad en la pareja son los defectos en la ovulación. Para que ésta última tenga lu-gar, deben intervenir diversas señales que desemboquen en una maduración folicular apropiada y en la expul-sión del óvulo listo para ser fecundado. El desarrollo folicular y la ovulación se hallan bajo el control de la hormona luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH). La LH provoca remodelación folicular vía expansión y terminación de la división celular en las células de la granulosa, meiosis en el ovocito y proteólisis de la pared folicular. Estas modificaciones están determinadas por receptores nucleares de las células de la granulosa, adenosin-monofosfato cíclico (AMP-c) y miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico. Re-cientemente se demostró que grupos de proteín-cinasas mitógeno-activadas, denominadas proteín-cinasas de regulación extracelular (ERK-1 y 2), intervienen en las señales de las células de la granulosa para provocar la ovulación, colapso del folículo y desarrollo del tejido sucesor, el cuerpo lúteo.16 Incluso la activación de la esteroidogénesis por LH está mediada por la proteín-cinasa de regulación extracelular.

El ovario poliquístico, como causa más frecuente de anovulación, se asocia con diversas anomalías de origen hipotalámico –como la hipersensibilidad del gonadotro-po hipofisario a la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (GnRH)–, ovárico –como la deficiencia de la 3-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa– y otros factores como hiperprolactinemia, disfunción tiroidea y resistencia a la insulina, cuyo estigma clínico sobre-saliente es la obesidad en todas las instancias citadas. De no haber obesidad o sobrepeso, pueden existir grados variables de estrés o apremio implicados en su expresión anímica (psicológica) y celular (hipoglucemia o aterosclerosis). Potencialmente podríamos invocar cualesquiera de los factores transcripcionales referidos, como elementos participativos de la fisiopatología de la poliquistosis ovárica, pues todos ellos tienen como denominador común intervenir en el equilibrio de



defensa-energía. Lo interesante es localizar el punto de partida y componentes principales, en una palabra la motivación. En lo anatómico, el ovario preserva enigmas, como el de la inervación-irrigación, dado que se desconocen los elementos estructurales y fun-cionales por los que el sistema nervioso pueda regir la unidad folicular o cómo ésta logra ultrafiltrar el plasma circulante para la promoción y desarrollo del folículo y del óvulo. Tal vez por ello, no es de extrañar que en las descripciones microscópicas del ovario poliquístico sólo destaquen múltiples quistes foliculares rodeados de estroma ovárico abundante, quistes subcapsulares, hiperplasia de la teca interna con luteinización, sin acumulación de eosinófilos, basófilos o macrófagos como expresiones únicas del proceso inflamatorio, me-tabólico, o ambos, que lo harían un tanto sui generis. Por su parte, la presencia celular y su funcionamiento normal o anormal requiere energía, cuyo sustrato mayor es la glucosa que puede metabolizarse por varias vías, incluida la glucólisis, la cual se degrada a piruvato para generar adenosin-trifosfato (ATP), una reacción mediada por el flavinadenindinucleótido o NADH. El piruvato es encaminado a la mitocondria, donde en presencia de oxígeno se metaboliza para producir grandes cantidades de ATP y, aunque el oxígeno es esencial para la génesis máxima de energía mediante la degradación de glucosa, también puede dañar la célula mediante formas diver-sas de estrés oxidativo. La glucosa ayuda a prevenirlo cuando elude la glucólisis y se incorpora al ciclo de las pentosas, lo que produce menos ATP pero más NADH, un mediador poderoso de reacciones antioxidantes que protegen la célula del daño oxidativo.17 Suponemos que a partir de este daño oxidativo, puede comenzar a modificarse adversamente la integración de señales bioquímicas como las de transcripción.

Las anomalías del semen ocupan el segundo lugar en frecuencia como causa de infertilidad en las parejas; de hecho, el llamado factor masculino representa cerca de la mitad de elementos causales de infertilidad. Si dejamos de lado el efecto tóxico que pueden ejercer diversas sustancias (cimetidina, flutamida, digoxina, ciproterona, tetraciclina, alcohol y antipsicóticos), así como los impedimentos de carácter mecánico de que puede ser objeto el espermatozoide a su paso por el sistema genitourinario y las alteraciones hormonales,

nos quedaríamos casi sólo con trastornos genéticos o idiopáticos. Entre las causas desconocidas, se halla la aplasia de células germinales entre las más misteriosas, en buena medida por desconocerse la fisiopatogenia de la célula de Sertoli cuyas funciones de soporte y capa-citación espermática, además de complejas, parecieran verse supeditadas a un determinado medio hormonal. La célula de Sertoli posee en abundancia: retículo endoplásmico liso, complejos de Golgi, mitocondrias, lisosomas y componentes de citoesqueleto, por lo que no es de extrañar que contenga múltiples sustancias con efecto metabólico además de paracrino (mediadores lo-cales). Se ha visto que puede secretar estradiol y diversas proteínas que, en conjunto, regulan la espermatogénesis y esteroidogénesis de las células de Leydig. Entre su producción proteica, destaca la de factor insulinoide de crecimiento o IGF-1 y globulina fijadora de IGF o IGFBP-3 con interacción recíproca para la regulación de energía, puesta de manifiesto en el número y despliegue cinético del zoosperma, que puede afectarse seriamente en casos de disfunción energético-inmunitaria, como la diabetes mellitus, cáncer, infecciones y obesidad.

CONCLUSIONES

La afluencia de informes sobre el papel que puede te-ner el adipocito en la aparición de infertilidad es vasta e inconclusa. Se requiere abundar en tres aspectos principales: 1) análisis de ultraestructura y bioquímica orientado a distinguir las distintas facetas del proceso inflamatorio (inflamasoma) en las células; 2) jerarquizar actividades de elementos transcripcionales o postrans-cripción y 3) identificar su expresión clínica.

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Caso clínico


Primer nacimiento gemelar obtenido mediante ICSI en el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTEJesús Daniel Moreno García,* Luciano Francisco Sauceda González,** Zoé Gloria Sondón García,*** Francisco Javier Cedillo Díaz,*** Álvaro Chávez Hernández,*** Fernando Gaviño Gaviño,*** Miguel Regalado Hernández,**** Lilia Arranz Lara,1 Fabiola Nares Amezcua2

* Jefe de Servicio.** Jefe de Sección.*** Médico adscrito.**** Embriólogo.1 Intervención psicológica.2 Residente de segundo año de Biología de la Reproducción Humana. Servicio de Biología de la Reproducción Humana, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE.

Correspondencia: Dr. Jesús Daniel Moreno García. Servicio de Biología de la Reproducción Humana, Centro Médico Nacional

RESUMEN

Se comunica el caso de una pareja con infertilidad de tres años de evolución, sin antecedentes de métodos de anticoncepción. El esposo de 37 años de edad, con ambos testículos hipotróficos, varicocele y oligozoospermia e hipospermia severa. La paciente de 27 años de edad, con ovarios poliquísticos y datos de anovulación diagnosticada por irregularidad menstrual, alteraciones de FSH/LH. Ambas salpinges permeables. Antecedente de dos ciclos de estimulación con citrato de clomifeno e inseminaciones homólogas, sin resultados favorables. La paciente recibió estimulación ovárica con acetato de leuprolide (Lucrin), 20 UI en el día 20 del ciclo previo y 10 unidades, a partir de la estimulación, con folitropina beta FSHr 300 UI diarias (Puregon). El día 12 se aplicaron 15,000 UI hGC (Choragon). Se obtuvieron 35 ovocitos. Se efectuó la ICSI en cada óvulo, la tasa de fertilización fue de 54%. Se transfirieron 4 de 19 que fertilizaron. Uno se bloqueó en su crecimiento y catorce se congelaron. Se logró el nacimiento de un embarazo gemelar obtenido mediante esta técnica.Palabras clave: reproducción asistida, inyección intracitoplasmática, ICSI.

ABSTRACT

It is presented the case of a couple with infertility of three years, without antecedents of contraception. The husband of 37 years old had hypotrophic testicles, varicocele and severe failure in the count and motility of sperms. The patient was a 27 years old woman with polycystic ovary, anovulation, menstrual irregularity and FSH/LH inversion. Permeability was found in both tubes. Two cycles of stimulation with clomifen citrate were performed. Negative results were obtained on inseminations. She was stimulated with acetate of leuprolide (Lucrin) 20 IU in the previous cycle and 10 IU with the stimulation of Folitropin beta FSHr 300 U (Puregon) daily. 35 oocytes were obtained. It was performed ICSI of one sperm in each oocyte. They were transferred 4 of 19 fertilized eggs. Fourteen were frozen and one was arrested. As a result it was obtained the birth of twins.Key words: assisted reproduction, intracytoplasmic sperm injection, ICSI.

20 de Noviembre. Félix Cuevas 540, colonia Del Valle, CP 03100, México, DF. Correo electrónico: [email protected]: agosto, 2009. Aceptado: septiembre, 2009.

Este artículo debe citarse como: Moreno GJD, Sauceda GLF, Sondón GZG, Cedillo DFJ y col. Primer nacimiento gemelar obtenido mediante ICSI en el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE. Rev Mex Reprod 2009;2(2):63-66.La versión completa de este artículo también está disponible en: www.nietoeditores.com.mx

Entre las instituciones de salud pública que ofrecen procedimientos de reproducción asistida en nuestro país se encuentran: la Clínica de Especialidades de la Mujer de la

Secretaría de la Defensa Nacional, el Instituto Nacional de Perinatología de la Secretaría de Salud y el Instituto

de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE).

El ISSSTE es una institución gubernamental que atiende a 10,980,931 derechohabientes, entre trabajado-res y sus familiares. En el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre está el Servicio de Biología de la Repro-


Moreno García JD y col.

ducción Humana, donde se efectúan esos procedimientos y da cobertura a toda la República Mexicana. (Anuario Estadístico del ISSSTE. http:estadística. issste.gob.mx/población/index.htm la República Mexicana).

La primera gestación en humanos mediante la técnica de fecundación in vitro (FIV) se logró en 1978, por los doctores Edwards y Steptoe, y culminó con el nacimiento de Louis Brown. Las técnicas de reproducción asistida han evolucionado de forma considerable y se han aplica-do en la mayor parte de los países industrializados.1-3

Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) puede tra-ducirse como microinyección espermática o inyección intracitoplasmática del espermatozoide. La técnica consiste en la inyección de un único espermatozoide en el interior del óvulo para conseguir su fecundación. Este procedimiento se incluye entre las técnicas de micromanipulación y requiere una gran especializa-ción de los embriólogos que lo realizan, es una de las técnicas más novedosas y que mayor repercusión ha tenido en el tratamiento de la infertilidad.

A partir de 1992, con la introducción de la ICSI, inició una nueva era en la medicina reproductiva, que hizo posible el tratamiento de parejas con factor masculino severo. Sin embargo, con la difusión y el dominio de la ICSI, y con la idea de disminuir al máximo las fallas de fecundación por medio de la FIV, muchos centros de fertilidad han optado por considerar a la ICSI la técnica de elección, incluso cuando no existen indicaciones claras para su uso.

A pesar de haber transcurrido más de una década desde la introducción de la técnica, todavía no existe información suficiente que respalde su utilización en forma indiscriminada. Varios grupos de investigación continúan estudiando los efectos y las alteraciones de la ICSI, en relación con los mecanismos fisiológicos de la fecundación humana y sus posibles implica-ciones.4-9

El desarrollo de esta técnica estuvo encaminada inicialmente al tratamiento del la infertilidad por factor masculino severo; actualmente también puede apli-carse en todos los casos en los que pueda haber fallas de fertilización tras realizar una FIV convencional, y de acuerdo con cualquiera de las causas que puedan impedir la fecundación. Las actuales indicaciones para la ICSI son:

1) Los casos en los que por la presencia o ausencia de determinados factores (conocidos o no), que afectan directamente al proceso de fecundación (alta tasa de anticuerpos anti-espermatozoides o la ausencia de receptores en la zona pelúcida o en los mismos espermatozoides que permitan la adhesión de éstos al ovocito), no es posible lograr embriones en un número adecuado mediante técnicas de FIV convencional.

2) En pacientes con fallas repetidas de inseminación intrauterina homóloga o FIV.10

CASO CLÍNICO

Paciente femenina de 27 años de edad, casada, originaria de Guanajuato, residente del DF. APP: apendicectomía a los nueve años. Antecedentes ginecoobstétricos: pubarca a los 11 años, menarca y telarca a los 12 años. Ciclos de amenorrea de 120-140 x 5, eumenorreica. Inicio de la vida sexual a los 22 años, sin métodos de planificación familiar. Papanicolaou negativo para malignidad.

Los exámenes de laboratorio del día 3 del ciclo menstrual reportaron: FSH: 6.65 UI/mL, LH: 9.92 UI/mL, Prl: 9.1 ng/mL, estradiol: 21.1 pg/mL, TSH: 1.4 UI, testosterona: 0.63 nmol/L, 17OH, DHEA: 36.4, proges-terona: 3.0 en el día 21 del ciclo.

Con el ultrasonido endovaginal se encontró el útero en retroversoflexión, con endometrio de 7 mm, de bor-des regulares; ovario izquierdo de 26 x 19 mm, con 13 folículos menores de 10 mm; ovario derecho de 30 x 19 mm, con 11 folículos menores de 10 mm.

El esposo, de 37 años de edad, con diagnóstico de infertilidad primaria, con antecedentes de descenso testicular desde el nacimiento. Pubertad a los 13 años, inicio de la eyaculación a los 16 años. Inicio de la vida sexual a los 22 años.

EF: testículo derecho hipotrófico con volumen de 15 cc. Testículo izquierdo hipotrófico con volumen de 10 cc; con varicocele y un quiste en el epidídimo de 0.5 cm.

La espermatobioscopia directa reportó volumen 2 mL con 1 millón de espermatozoides por mL, pH 8, móviles 0%, ovales 0%, detritus celulares ++++, células redondas incontables, grumos de mucina, leucocitos de 80-100 por campo. Se repitió el estudio y se obtuvieron los mismos resultados. Se diagnosticó oligozoospermia e hipospermia severa.


Primer nacimiento gemelar obtenido mediante ICSI en el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre

Espermocultivo con E. coli y Enterococcus, para los que se dio tratamiento, durante 14 días a dosis habituales a la pareja, de trimetoprima-sulfametoxazol. Los cultivos de control postratamiento fueron negativos.

Se tomó un ultrasonido transrectal y se encontró la próstata y las vesículas seminales normales. El ultraso-nido testicular reportó varicocele derecho. Se descartó proceso obstructivo.

La FSH: 12.6 UI/mL, LH: 4.2 UI/mL, prolactina: 15 ng/L, estradiol: 19.8 pg/L, testosterona: 21.3 nmol/L. El carioipo XY.

Se inició protocolo de estimulación con esquema largo con análogos de GnRH (Lucrin), a dosis de 20 UI diarias en el día 20 del ciclo previo; se disminuyó la dosis a 10 UI diarias a partir del inicio del esquema de estimu-lación ovárica con 300 UI de FSHr (Puregon), durante 11 días. La dosis total de FSHr fue de 3,300 UI.

Las cifras hormonales del día 3 del ciclo fueron: FSH: 2.7 UI/mL, LH: 1.6 UI/mL, estradiol: 14 pg/mL.

Se efectuó seguimiento ultrasonográfico endovaginal durante la estimulación.

En el día 11 de estimulación se encontraron 48 fo-lículos entre 17 y 23 mm, un día después se aplicaron 15,000 UI de hGC (Choragon, ampolleta de 5,000). El día 14 del ciclo se efectuó la captura. Se obtuvieron 35 ovocitos.

En la muestra en fresco para la ICSI, en la Unidad de Reproducción Asistida, se encontró un volumen de 3 mL, con una concentración total de 300,000, con movilidad in situ. Se realizó sólo un lavado de la muestra.

De los 35 ovocitos obtenidos fertilizaron 19, la tasa de fertilización fue de 54%. De éstos se transfirieron cuatro que estaban con calidad 1+, con 5% de fragmentación y de cuatro células cada uno.

Uno se bloqueó en su crecimiento y los 14 embriones restantes, todos de buena calidad, se congelaron.

El soporte de la fase lútea se efectuó a diario con tabletas de 17b estradiol de 2 mg (Promogyn), a dosis de 8 mg. Progesterona oleosa de 50 mg, intramuscular. (Cuerpo amarillo) y tabletas de prednisona de 5 mg (Meticorten), a dosis de 10 mg.

Catorce días posteriores a la transferencia, la fracción b-hCG sérica fue positiva con 500 UI/mL. Posterior-mente se corroboró mediante ultrasonido un embarazo gemelar. Se llevó un control prenatal adecuado. Como

una seguridad, por ser embarazo gemelar, se adminis-traron inductores de madurez pulmonar.

La interrupción de la gestación fue mediante cesárea en la semana 30 por trabajo de parto pretérmino. El gemelo 1 pesó 1,420 g, con Apgar de 6-8. El gemelo 2 pesó 750 g, Apgar de 8-8. Ambas del sexo femenino. La atención se dio en el Servicio de la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE. En la actualidad ambas hijas están vivas y sanas, sin malformaciones ni alteraciones en su desarrollo psicomotor.

DISCUSIÓN

En la mitad de las parejas infértiles, la causa es un factor masculino alterado de muy diverso grado, ya sea aislado o en combinación con algún factor femenino.10 En el hombre, entre las causas más frecuentes de infertilidad están las inflamatorias e infecciosas, el varicocele es la siguiente causa.11

La esposa tenía diagnóstico de poliquistosis ovárica por la disociación LH/FSH en varias determinaciones hormonales, así como periodos de opsomenorrea y amenorrea.12

En este caso había alteraciones en el factor mascu-lino y el femenino, y con dos inseminaciones fallidas, por lo que se decidió hacer la estimulación ovárica y el procedimiento de la ICSI.

El síndrome de hiperestimulación ovárica es más frecuente que ocurra en las mujeres menores de 35 años, con datos clínicos o de laboratorio de síndrome de ovarios poliquísticos.13

La técnicas de reproducción asistida requieren personal capacitado y comprometido con estos proce-dimientos, así como un laboratorio equipado. Hay que prever antes de iniciar un ciclo que se tengan los medios de cultivo, insumos, medicamentos y disponibilidad de la pareja para que se lleven a cabo estos procedimientos.

En el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre se habían efectuado previamente tres ciclos, sin resultados favorables.

Más de un millón de bebés en el mundo han sido conce-bidos con técnicas de reproducción asistida. En 2003, cerca de 3% de los niños nacidos en Escandinavia y 1.7% de los nacidos en Francia se concibieron por ICSI.14


En general, la FIV y FIV-ICSI están asociadas con gestaciones múltiples, por lo que hay más complica-ciones obstétricas y neonatales relacionadas con estos procedimientos.15

CONCLUSIONES

Las técnicas de FIV-ICSI son un gran avance en la me-dicina, que han beneficiado a miles de parejas infértiles en todo el mundo. Haber logrado el nacimiento de un producto mediante la técnica de ICSI es relevante, sobre todo por haberlo hecho en una institución hospitalaria pública.

En vista de estos resultados iniciales, nuestros planes son reducir esquemas agresivos de estimulación en pa-cientes con mayor riesgo de hiperestimulación ovárica, así como transferir menos embriones para evitar emba-razos de mayor orden fetal.

La hiperestimulación ovárica y los embarazos múltiples son las principales complicaciones de la repro-ducción asistida, lo cual es completamente justificable en un programa que inicia.

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Moreno García JD y col.

Los manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (N Engl J Med 1997;336:309-15) y se ajustan a las siguientes normas:1. El texto deberá entregarse impreso, por cuadruplicado, en hojas tamaño carta

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10. Abstract. Es una traducción correcta del resumen al inglés.11. Texto. Deberá contener introducción, material y métodos, resultados y dis-

cusión, si se tratara de un artículo experimental o de observación. Otro tipo de artículos, como comunicación de casos, artículos de revisión y editoria-les no utilizarán este formato.a) Introducción. Exprese brevemente el propósito del artículo. Resuma

el fundamento lógico del estudio u observación. Mencione las refe-rencias estrictamente pertinentes, sin hacer una revisión extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo que está dando a conocer.

b) Material y método. Describa claramente la forma de selección de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes

o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Identifique los mé-todos, aparatos (nombre y dirección del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron y evaluando sus limitaciones. Identifique exacta-mente todos los medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración.

c) Resultados. Preséntelos siguiendo una secuencia lógica. No repita en el texto los datos de los cuadros o figuras; sólo destaque o resuma las observaciones importantes.

d) Discusión. Insista en los aspectos nuevos e importantes del estu-dio. No repita pormenores de los datos u otra información ya pre-sentados en las secciones previas. Explique el significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la investigación futura. Establezca el nexo de las conclusiones con los objetivos del estudio y absténgase de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nueva hipótesis cuando haya justificación para ello.

e) Referencias. Numere las referencias consecutivamente siguiendo el orden de aparición en el texto (identifique las referencias en el tex-to colocando los números en superíndice y sin paréntesis). Cuando la redacción del texto requiera puntuación, la referencia será anotada después de los signos pertinentes. Para referir el nombre de la revis-ta utilizará las abreviaturas que aparecen enlistadas en el número de enero de cada año del Index Medicus. No debe utilizarse el término “comunicación personal”. Sí se permite, en cambio, la expresión “en prensa” cuando se trata de un texto ya aceptado por alguna revista, pero cuando la información provenga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, citarse como “observaciones no publi-cadas”. Se mencionarán todos los autores cuando éstos sean seis o menos, cuando sean más se añadirán las palabras y col. (en caso de autores nacionales) o et al.(si son extranjeros). Si el artículo referido se encuentra en un suplemento, agregará Suppl X entre el volumen y la página inicial.

La cita bibliográfica se ordenará de la siguiente forma en caso de revis-ta:

Torres BG, García RE, Robles DG y col. Complicaciones tardías de la diabetes mellitus de origen pancreático. Rev Gastroenterol Mex 1992;57:226-9.

Si se trata de libros o monografías se referirá de la siguiente forma: Hernández RF. Manual de anatomía. 2ª ed. México: Méndez Cervan-

tes, 1991;pp:120-9. Si se tratara del capítulo de un libro se indicarán el o los autores del ca-

pítulo, nombre del mismo, ciudad de la casa editorial, editor del libro, año y páginas.

12. Trasmisión de los derechos de autor. Se incluirá con el manuscrito una carta firmada por todos los autores, conteniendo el siguiente párrafo: “El/los abajo firmante/s transfiere/n todos los derechos de autor a la revista, que será propietaria de todo el material remitido para publicación”. Esta cesión tendrá validez sólo en el caso de que el trabajo sea publicado por la revista. No se podrá reproducir ningún material publicado en la revista sin autorización.

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción se reserva el derecho de realizar cambios o introducir modificaciones en el estudio en aras de una mejor comprensión del mismo, sin que ello derive en un cambio de su contenido. Los artículos y toda correspondencia relacionada con esta publicación pueden diri-girse a la siguiente dirección: WTC Montecito 38, piso 15, oficina 29, colonia Nápoles, CP 03810, México, DF. Tel.: 9000-2863. Correo electrónico: [email protected]

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