Aula sobre Trasplantes Rechazo crónico de Órganos Sólidos · diferentes modalidades de los...

Aula sobre

Trasplantesde ÓrganosSólidos

Con la colaboración de A T O S 2

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Aula sobre

Trasplantesde ÓrganosSólidosRechazo crónico

Edificio Vértice Antonio López, 249 - 1º28041 - MADRIDD.L.ISBN: 84-95033-69-8

©2002 DRUG FARMA S.L.Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida sin el permiso escrito del titular del Copyright.Esta publicación se ha realizado con la colaboración de Roche Farma.

DRUG

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En los últimos años hemos asistido a un cambio im-portante en el campo de la inmunosupresión. La incorpo-ración de nuevos inumosupresores ha permitido mejorarlas tasas de superviviencia y la calidad de vida en todoslos pacientes con trasplantes de órganos solidos. No obs-tante, la comunidad científica tiene todavía grandes retosen la investigación de inmunosupresores más seguros yeficaces con objeto de incrementar la supervivencia de losinjertos. Una de las causas que limita esta expectativa devida es el rechazo crónico. Esta terminología es variadasegún sea al órgano al que nos refiramos: enfermedad vas-cular del injerto en el corazón, nefropatía crónica del tras-plante en el riñon o rechazo ductopénico en el hígado. Seacual sea esta denominación la consecuencia final de esterechazo crónico es la perdida de función del injerto y a suvez, en muchos casos, la muerte del paciente.

En esta nueva edición del Proyecto ATOS (Aula de Tras-plantes de Órganos Sólidos) que tuvo lugar en la HaciendaBenazuza (Sevilla) durante el 30 de Noviembre del 2001,se contó con la presencia de importantes especialistas en lasdiferentes modalidades de los trasplantes de órganos sóli-dos, con objeto de analizar e intercambiar experiencias y co-nocimientos sobre el rechazo crónico. La reunión se dividióen cuatro epígrafes sobre el rechazo crónico analizados des-de el punto de vista de cada órgano (riñon, corazón e híga-do): Concepto y Epidemiología, Patogenia y Factores deRiesgo, Clínica y Diagnóstico y Tratamiento y Prevención.

En esta monografía se ha intentado recoger las inte-resantes y fructiferas discusiones, así como la eviden-cia científica actualizada de cada uno de los cuatro epí-grafes reseñados. La presentación de cada una de losmismos se ha hecho en forma de cuatro mesas redon-das con una introducción realizada por los coordinado-res del Proyecto ATOS. En cada mesa hay un apartadode esa materia dedicado a cada uno de los órganos mo-tivos de este estudio (riñon corazón e hígado). Junto conla ponencia y al final de la misma se adjuntan las dia-positivas que ilustraron el contenido. Finalmente hayun apartado de conclusiones que ayudan a centrar el ex-tenso trabajo presentado previamente.

Este proyecto ha sido posible gracias a inestimablecolaboración de todos los profesionales que han par-ticipado en el mismo, desde la coordinación a los au-tores de la redacción de las ponencias. No obstante, esgracias al patrocinio de la compañía farmacéutica RO-CHE y a su gran ayuda a la comunidad científica laque ha permitido que este segundo volumen salga aluz y esté en vuestras manos. Esperamos que este es-fuerzo os ayude en vuestra práctica clínica y contri-buya en una mejor expectativa de vida para todos lospacientes con trasplantes de órganos sólidos.

JM. Campistol, V. Cuervas–Mons, N. Manito

Editorial

Coordinadores

V. Cuervas-MonsUnidad de Trasplante Hepático.Clínica Puerta de Hierro. Madrid.

J.M. CampistolUnidad de Trasplante Renal.Hospital Clínic i Provincial. Barcelona.

N. ManitoCiutat Sanitària i Universitària de Bellvitge.L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

Índice de Autores

L. Almenar BonetServicio de Cardiología.Hospital Universitario La Fe. Valencia.

M. Arias RodríguezServicio de Trasplante Renal.Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.Santander.

F. CasafontServicio de Digestivo.Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.Santander.

M.G. Crespo LeiroServicio de Cardiología.Complejo Hospitalario Juan Canalejo. A Coruña.

J.F. Delgado JiménezServicio de Cardiología. Unidad de Trasplantes.Hospital 12 de Octubre. Madrid.

M. de la MataServicio de Digestivo. Unidad de Trasplantes.Complejo Hospitalario Reina Sofía. Córdoba.

J.M. MoralesUnidad de Trasplante Renal.Hospital 12 de Octubre. Madrid.

M. PrietoServicio de Medicina Digestiva.Hospital Universitario La Fe. Valencia.

L.A. PulpónServicio de Cardiología.Clínica Puerta de Hierro. Madrid.

A. RimolaServicio de Hepatología.Hospital Clìnic. Barcelona.

D. SerónCiutat Sanitària i Universitària de Bellvitge.L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

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Índice de Autores

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• CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍAIntroducciónV. Cuervas-Mons 9

Impacto del rechazo crónicoL. Almenar Bonet 11

Impacto de la nefropatía crónica del injerto en el trasplante renalM. Arias Rodríguez 21

Rechazo crónico del hígado: conceptoy epidemiologíaM. de la Mata 35

• PATOGENIA Y FACTORES DE RIESGOIntroducciónJ.M. Campistol 45

Rechazo crónico en el trasplante hepático: patogenia y factores de riesgoF. Casafont 47

Rechazo crónico: patogenia y factores de riesgoJ.F. Delgado Jiménez 61

Rechazo crónico: patogenia y factores de riesgoJ.M. Morales 75

• CLÍNICA Y DIAGNÓSTICOIntroducciónN. Manito 87

Enfermedad vascular del injerto. Clínica y diagnósticoM.G. Crespo 89

Clínica y diagnósticoM. Prieto 107

Clínica y diagnóstico de la nefropatía crónica del trasplante renalD. Serón 117

• TRATAMIEN TO Y PREVENCIÓNIntroducciónJ.M. Campistol 133

Rechazo crónico. Tratamiento y prevenciónD. del Castillo 135

Rechazo crónico en el trasplante cardíaco. Prevención y tratamientoL.A. Pulpón 151

Tratamiento y prevención del rechazocrónico en el trasplante hepáticoA. Rimola 165

Índice

CONCEPTOy EPIDEMIOLOGÍA

La supervivencia del injerto y del paciente al añode realizado un trasplante renal, cardíaco o hepáticoha aumentado progresivamente durante la última dé-cada. Ello se ha debido a los avances en la inmunosu-presión, en la técnica quirúrgica y en el mejor manejoglobal de los pacientes. El factor individual más im-portante de este hecho es la disponibilidad de una in-munosupresión más potente y más específica. De he-cho, en los cada vez menos frecuentes casos en los quese pierde el injerto durante el primer año después deltrasplante, las causas suelen ser complicaciones técni-cas o lesiones de preservación, y rara vez el rechazoagudo.

Sin embargo, esta mejoría en la supervivencia du-rante el primer año del trasplante no se ha reflejado enuna mejoría similar en la supervivencia del injerto nien la supervivencia del paciente a largo plazo. De he-cho, sólo la mitad de los injertos renales, cardíacos ohepáticos sobreviven al cabo de 8-10 años del tras-plante, a pesar de que el 80% de ellos estaban funcio-nando bien al primer año del trasplante. Además, la ta-sa de mortalidad a partir del primer año del trasplanteno se ha modificado de un modo evidente durante laúltima década.

Los dos obstáculos más importantes para aumen-tar la longevidad de los injertos renales y cardíacos sonel fallecimiento del paciente con injerto funcionante yla pérdida paulatina y progresiva de la estructura y dela función del injerto, por causas no bien conocidas.Esta pérdida progresiva de la función del injerto que

conduce a un fracaso del mismo se denomina rechazocrónico, y es una complicación que ocurre en más dela mitad de los pacientes trasplantados de riñón o decorazón que sobreviven más de cinco años.

El término de rechazo crónico no parece el más ade-cuado para definir este fallo progresivo y paulatino dela función del injerto, ya que induce a pesar en una apa-rición tardía, y se sabe que puede aparecer precozmenteen el postrasplante. Además, aunque las causas de es-te proceso no son bien conocidas. Se sabe que en lapatogenia del rechazo crónico interaccionan múltiplesalteraciones, tanto inmunológicas como no inmunoló-gicas, y la importancia de las diferentes alteracionesinvolucradas en la patogenia del rechazo crónico pue-de ser distinta de un tipo de trasplante a otro. Por elloexiste dificultad para definir adecuadamente este pro-ceso.

Existe una denominación distinta en los diferentestipos de trasplante de órgano sólido: en el trasplanterenal se prefiere la denominación de nefropatía cróni-ca del injerto; en el trasplante cardíaco la de enferme-dad vascular del injerto y en el trasplante hepático re-chazo ductopénico.

En el trasplante renal y en el trasplante cardíaco laincidencia del rechazo crónico es muy alta, y esta au-menta con el tiempo transcurrido desde el trasplante.Por el contrario su incidencia es muy baja en el tras-plante hepático, y está en descenso año tras año.

Independientemente de la incidencia, la repercu-sión del rechazo crónico sobre la supervivencia del in-

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Concepto y epidemiología - Introducción

CONCEPTO, INCIDENCIA EIMPACTO EN EL PACIENTE

TRASPLANTADO

Introducción

jerto es muy alta en los tres tipos de trasplante. De he-cho, la nefropatía crónica del injerto es la primera cau-sa de pérdida tardía del injerto renal; la enfermedadvascular del injerto es la primera causa de fallo del in-jerto cardíaco y de muerte después del primer año; yel rechazo ductopénico es la primera causa de retras-plante después del sexto mes en los pacientes con tras-plante hepático.

En las ponencias de esta mesa se aborda más ex-tensamente el problema del rechazo crónico del injer-to y su repercusión sobre la supervivencia del pacien-te al que se le ha trasplantado un riñón, un corazón oun hígado.

V.Cuervas-Mons

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INTRODUCCIÓN

La enfermedad vascular del injerto (EVI) es, sinninguna duda, una terrible complicación que acontecea largo plazo en los corazones trasplantados. De he-cho, es la causa que motiva más fallecimientos en lospacientes que sobreviven más de un año al trasplantecardíaco (1) (TC).

Se manifiesta por una alteración coronaria, espe-cialmente rápida, afectando tanto a las arterias comoa las venas y a nivel epicárdico e intramiocárdico (2).(diapositiva 2).

La enfermedad afecta de forma selectiva al le-cho vascular del aloinjerto, afectando incluso alsegmento aórtico del donante. El desarrollo fulmi-nante de esta enfermedad en el primer año pos-trasplante conlleva una incidencia muy alta de even-tos clínicos importantes (3). También tiene impli-caciones pronósticas serias, sobre todo si la afec-tación vascular es generalizada y severa. (diaposi-tiva 3).

PREVALENCIA YDISTRIBUCIÓN DE LA EVI

El método tradicional para detectar EVI ha de-mostrado poseer baja sensibilidad en el diagnósticoprecoz de esta enfermedad. (diapositivas 4, 5 y 6). Mu-chos centros realizan coronariografías anuales en ladetección de la EVI (diapositiva 7); sin embargo, a me-nudo no detectan la enfermedad hasta que aparecen loseventos clínicos (4, 5).

El relativo poco valor de la coronariografía clásicaen la detección de esta enfermedad ha podido ser con-firmado en estudios necrópsicos (6).

Uno de los grupos de trasplante que más han analiza-do esta problemática es el de la Cleveland Clinic(Cleve-land, Ohio) (7). Publicaron un estudio inicial de 182 pa-cientes trasplantados cardíacos a los que se realizó coro-nariografía intravascular de forma secuencial durante elseguimiento. Los estudios se realizaron a las 2 semanasdel trasplante y luego con frecuencia anual (diapositiva 8).

Los parámetros analizados fueron:1- Engrosamiento intimal máximo (mayor distancia

entre el borde interno de la íntima y la adventicia).2- Engrosamiento intimal mínimo (mínima distan-

cia desde la íntima a la adventicia).3- Engrosamiento intimal medio (promedio de los

valores previos).4- Diámetro menor de la luz del vaso.5- Área menor del vaso en la zona afecta.6- Área del vaso tomando como referencia la ad-

venticia.7- Área de la placa (diferencia entre el área de la

luz y del vaso).8- Porcentaje del área estenótica (área de la luz/área

del vaso x 100). También analizaron el patrón de distribución de la

enfermedad con respecto al árbol coronario:A- Enfermedad difusa: Engrosamiento intimal que

se extiende dentro de los segmentos proximal, medioy distal de un vaso.

B- Enfermedad focal: Engrosamiento intimal ais-lado.

Impacto del rechazo crónico

Luis Almenar BonetHospital Universitario La Fe. Valencia.

Concepto y epidemiología - Ponencias

Además, se consideró la presencia de aterosclero-sis cuando existía ≥ 0,5 mm de engrosamiento intimalen alguna localización. La placa se consideró circun-ferencial si el engrosamiento intimal fue ≥ 0,5 mm entodos los lados y no circunferencial si en alguna partedel vaso el engrosamiento fue < 0,5 mm.

Las conclusiones que se obtuvieron, y que poste-riormente se han ratificado siendo aceptadas por todoslos grupos de trasplante, fueron:

- Las dimensiones de la pared del vaso cambiabancon la edad del paciente (mayor engrosamiento en losreceptores mayores que en los más jóvenes). Se de-tectó aterosclerosis en al menos una localización en el76% de los pacientes analizados.

- La prevalencia de la EVI tenía clara relación conel tiempo desde el TC. Así, la prevalencia al año fuedel 56% y a los 9 años del 83%.

- La prevalencia con ecografía intravascular era mu-cho mayor que con coronariografía estándar.

- La distribución de la enfermedad en los estudiossobre pacientes con TC reciente era típica de ateros-clerosis convencional (afectación predominante de seg-mentos proximales y en sitios de bifurcación. La dis-tribución en los pacientes a los años del trasplante mos-tró una afectación en los segmentos distales y mediosmás difusa y circunferencial que en los segmentos pro-ximales.

En este análisis llamó la atención la alta prevalen-cia de la enfermedad al año del trasplante. Ello pare-ce ser debido a que en este estudio de prevalencia nose diferenció entre lesiones de novoy lesiones trans-mitidas del donante.

INCIDENCIA Y PROGRESIÓNDE LA EVI

Para analizar este aspecto se diseñó un estudio mul-ticéntrico que analizó la afectación coronaria con ul-trasonidos intravasculares (8). Se realizó una base dedatos donde se incluyeron 299 trasplantes cardíacos(diapositiva 9).

El análisis de los resultados mostró que la mayorprogresión del engrosamiento intimal sucede duranteel primer año después del TC. A continuación, se pro-duce una lenta, pero inexorable, progresión en prácti-camente todos los pacientes. Se pudo comprobar, conlos estudios iniciales, que la enfermedad coronaria del

donante es bastante prevalente (40%). Por ello, la pre-sencia de un engrosamiento intimal patente al 1er y 2ºaño fue del 60 y 70%.

A pesar de la inexorable progresión del engrosa-miento intimal se observó que esto no ocurría en todoslos pacientes. Ello permite teorizar sobre la existenciade parámetros, ya sean modificables o no, que permi-tan predecir qué subgrupo de pacientes padecerán unamayor incidencia de esta enfermedad coronaria.

De este estudio no se pudo extraer conclusiones so-bre las causas que favorecen la aparición y desarrollode la EVI. No obstante, parece adivinarse que algunosfactores podrían producir un impacto positivo sobre eldesarrollo de esta enfermedad. Los más importantesserían: incidencia del rechazo agudo, tipo de inmuno-supresión utilizada, dislipemia y otros factores de ries-go, inhibidores de la enzima conversora de angioten-sina y calcioantagonistas.

Impacto del rechazo agudo en el

desarrollo de la EVI

Esta idea parte de algunos estudios como el de Uretskyet al(9) y Randovancevic et al(10) que sugieren que lospacientes que experimentan 2 o más episodios de rechazoposeen una riesgo mayor de desarrollar EVI.

También, Zerbe et al(11), revisando 146 casos, ob-tuvieron correlaciones positivas entre la presencia derechazo moderado en los primeros 90 días del tras-plante y el desarrollo de EVI diagnosticada por coro-nariografía estándar. Winters et al(12) sugirieron quelos rechazos ligeros no tratados parecían asociarse auna incidencia mayor de EVI.

Para analizar estos hechos se diseñó un estudio mul-ticéntrico dirigido por el Dr. Kobashigawa (13). Se es-tudiaron con ultrasonidos intravasculares 68 pacientestrasplantados cardíacos (diapositiva 10).

La conclusión del estudio fue que los rechazos mo-derados o severos tratados no parecen correlacionarsecon el engrosamiento intimal durante el primer año.Sin embargo, los episodios recurrentes de rechazo li-gero (habitualmente no tratados) pueden tener un im-portante papel en el desarrollo de EVI. Ello se atribu-ye a una daño endotelial que afecta de forma insidio-sa y que contribuiría a la progresión de esta enferme-dad. El papel del rechazo humoral y su impacto sobrela EVI no fue analizado.

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Impacto de la inmunosupresión en el

desarrollo de la EVI

No existen muchos estudios que analicen este as-pecto. Actualmente los estudios multicéntricos quecomparan varios inmunosupresores no suelen estu-diarlo como objetivo primario, probablemente por lodifícil que resulta extraer conclusiones fiables. Sin em-bargo, sí hay estudios que analizaron el efecto de losniveles y dosis de ciclosporina en el desarrollo de es-ta patología. Así Winters et al(14), al analizar este he-cho, no encontraron correlación. Ello pudo ser debidoa que en su trabajo se estudia la afectación vascularexclusivamente con coronariografía estándar, y ya pa-rece demostrado que el método de elección más fiabley útil en el estudio de la EVI es la coronariografía in-travascular.

Con el propósito de estudiar el impacto que pose-en las dosis y niveles de ciclosporina en la progresiónde la EVI se diseñó un estudio multicéntrico dirigidopor el Dr. Miller (15) (diapositivas 11 y 12).

Los datos de este estudio sugirieron que las dosisy niveles de ciclosporina pueden tener un impacto po-sitivo en el desarrollo de engrosamiento intimal en losreceptores de TC. Hubo un menor engrosamiento in-timal en los estudios del primer año postrasplante, en-tre los pacientes que recibieron un promedio de dosisde 5 mg/Kg/día de ciclosporina, al compararlos conlos que la dosis media fue de 3 mg/Kg/día. Cuando seanalizó el grado de progresión del engrosamiento in-timal después del primer año, no se encontraron dife-rencias estadísticamente significativas. Hay que hacernotar que el primer año es cuando se produce un en-grosamiento intimal mayor y, por tanto, es más fácildemostrar estos cambios.

Impacto de los lípidos en el desarrollo

de la EVI

Es clásica la asociación subjetiva entre la presen-cia de niveles elevados de lípidos y el desarrollo deEVI. De hecho, a esta enfermedad se le denominabaaterosclerosis del injerto. Poco a poco se ha visto que,aunque la prevalencia de alteraciones lipoproteicas enestos pacientes es alta, con gran probabilidad estamosante una enfermedad distinta. Por ello, actualmente seprefiere denominarla, enfermedad vascular del injerto

en un intento de clasificarla y analizarla de forma dis-tinta.

Un importante estudio multicéntrico sobre este he-cho fue dirigido por la Dra. Valantine (16). Se inclu-yeron 264 pacientes a los que se realizó, de forma pe-riódica, ultrasonidos intravasculares y controles lipí-dicos durante 2 años (diapositiva 13).

Los resultados de este estudio apoyaron la hipóte-sis de que las alteraciones de las lipoproteínas se aso-cian de forma significativa con la EVI. La asociaciónmás importante fue entre los niveles de HDL-coleste-rol y el grado de engrosamiento intimal. También, losvalores aumentados de la relación LDL/HDLy los tri-glicéridos tuvieron un impacto positivo en el grado deengrosamiento intimal; sin embargo, el colesterol to-tal no se asoció de forma significativa con la EVI. Es-tos resultados sugieren que las alteraciones de las li-poproteínas que se presentan, particularmente en el pri-mer año después del TC, contribuyen de forma signi-ficativa al desarrollo de esta enfermedad, incluso enausencia de estenosis arterial coronaria previa. Se re-comienda por tanto, el seguimiento analítico de los lí-pidos y un correcto tratamiento.

Impacto de los factores de riesgo en el

desarrollo y progresión de la EVI

Este hecho fue analizado en un estudio multicén-trico dirigido por el Dr. Hauptman (17). El análisis fuesobre 204 pacientes y se estudiaron varios parámetros(diapositiva 14):

- Edad y sexo del receptor.- Edad y sexo del donante.- Combinación de sexos entre donante y receptor.- Diagnóstico pretrasplante (cardiopatía isquémica

vsno isquémica).- Tiempo de isquemia.- Desarrollo de hipertensión tras el TC (necesidad

de fármacos antihipertensivos en el momento de rea-lizar los ultrasonidos).

- Índice de masa corporal (punto de corte en 29Kg/m2).

- Infección por citomegalovirus.Se encontraron asociaciones significativas con el

mayor grado de engrosamiento intimal en los siguien-tes casos: mayor edad del donante, mayor edad del re-ceptor, sexo del donante y receptor varón, diagnóstico


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pretrasplante de cardiopatía isquémica, combinaciónCMV R-/D- y obesidad.

Podemos decir, por tanto, que a la vista de los re-sultados, existen muchos factores de riesgo que po-drían tener relación con el desarrollo y progresión dela EVI. No obstante, hay que decir que este estudiotiene muchas limitaciones, por lo que hay que ser cui-dadosos a la hora de interpretar y extrapolar sus da-tos. El principal problema es que la definición de cier-tos factores de riesgo no fueron uniformes entre todoslos centros participantes del estudio multicéntrico.

Existen publicaciones recientes que orientan a pen-sar que la infección por CMVes una factor crítico enel desarrollo de esta enfermedad. Cada vez aparecenevidencias más claras en esta línea. Por ello, sería re-comendable el tratamiento profiláctico en subgruposde alto riesgo para disminuir la incidencia de esta en-fermedad (18).

Impacto de los inhibidores de la enzima

conversora de angiotensina

y los calcioantagonistas en la EVI

Estos dos grupos de fármacos podrían tener un im-pacto negativo en el desarrollo y progresión de esta pa-tología. Los mecanismos de actuación serían:

• IECAs:1- Supresión del factor de crecimiento derivado de

las plaquetas.2- Inhibición directa de la angiotensina II.3- Modulación de la vía de transformación del fac-

tor de crecimiento ß1.

• Calcioantagonistas:1- Inhibición de la proliferación y migración de cé-

lulas musculares lisas.2- Incremento del umbral de la oxidación lipídica.3- Estabilización de la función endotelial.4- Influencia sobre el depósito de colágeno extra-

celular.5- Inhibición de la agregación plaquetaria. No obstante, aunque existen estudios en animales,

son pocos los que se han diseñado en humanos. Proba-blemente, los dos más importante son los realizados por:

- Schroeder et al (19) que demostraron que en lospacientes no tratados con diltiacem el área luminal eramenor.

- Mehra et al(20) que demostraron que los pacientestratados con IECAs tenían al año un menor grado deproliferación intimal.

Aunque inicialmente estos estudio fueron impac-tantes, no han sido contrastados por estudios posterio-res bien diseñados (diapositiva 15).

IMPACTO DE LA EVI EN ELREGISTRO INTERNACIONAL

El Registro de la Sociedad Internacional de Tras-plante Cardíaco y Pulmonar comprende los datosde los trasplantes cardíacos de aquellos centros quedeciden enviarlos. No es, por tanto, un registro ho-mogéneo, pero reúne los datos de muchos trasplantesofreciéndonos una aproximación fiable a la reali-dad. Por ello, es de referencia y lectura obligada pa-ra todos los equipos de trasplante cardíaco mun-diales.

El último publicado (21) analiza 57.818 trasplantesy ofrece algunos datos sobre la EVI (diapositivas 16y 17):

- Esta enfermedad posee un impacto negativo so-bre la supervivencia tanto al año (OR: 1,1, IC95%:1,04-1,17, p: 0,002) como a los 5 años (OR: 1,1,IC95%: 1,03-1,17, p: 0,002).

- Es causa importante de morbilidad (al año 7,8%,a los 5 años 20,8%).

- Es causa importe de mortalidad fundamentalmentea largo plazo.

Se puede observar en este registro cómo tanto lamorbilidad como la mortalidad, relacionadas con laEVI, se incrementan a medida que nos alejamos delmomento del trasplante.

En este registro también se analiza el impacto dedeterminadas características sobre le EVI. Aunquecon las limitaciones propias de un estudio con estediseño, se puede apreciar cómo a los 3 años del tras-plante:

• Impacto positivo (favorecen su aparición):- Diagnóstico en el receptor de cardiopatía isqué-

mica.- Donantes mayores (>35 años).• Impacto negativo (no favorecen su aparición).- Donantes de sexo femenino- Receptores mas jóvenes (< 20 años) y más ma-

yores (> 50 años).

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IMPACTO DE LA EVI EN ELREGISTRO ESPAÑOL

El Registro Español de Trasplante Cardíaco com-prende todos los trasplantes realizados en España. Esde actualización anual y, al tener unas posibilidades derespuesta homogéneas y contrastadas por todos losequipos de trasplante, hace que los resultados poseanuna alta fiabilidad a la vez que expresan la realidad deesta técnica en nuestro país.

Los datos que podemos extraer de la EVI en esteregistro (22) nos ofrecen una idea del impacto tan ne-gativo que posee sobre la supervivencia, fundamen-talmente a largo plazo (diapositiva 18). Así, la EVI:

- Es causa del exitusen el 16% de los pacientes quese trasplantan.

- Es causa del exitusen el 38% de los pacientes quese trasplantan y sobreviven más de 10 años (sólo su-perada por los tumores).

- Se asocia de forma significativa a la mortalidadtardía (OR: 2,3, IC95%: 1,4-3,3, p: 0,03).

RESUMEN

- La prevalencia depende de la técnica diagnóstica em-pleada. Los UIVes el método de detección de elección.

- Posee un impacto negativo sobre la calidad de vi-da y la supervivencia, sobre todo a largo plazo.

- La prevalencia al año es del 50%. Donde se in-cluyen las lesiones previas del injerto.

- La incidencia de progresión es del 10-20% poraño desde el TC (diapositiva 19).

1- Kaye MP. The Registry of the International Society for Heart

and Lung Transplantation. Tenth Official Report-1993. J He-

art Lung Transplant 1993; 12:541-548.

2- Billingham ME. Histopathology of graft coronary disease. J He-

art Lung Transplant 1992; 11:S38-S44.

3- Gao SZ, Hunt SA, Schroeder JS, Alderman E, Hill IR, Stinson

EB. Does rapidity of development of transplant coronary ar-

tery disease portend a worse prognosis ?. J Heart Lung Trans-

plant 1994; 13:1119-1124.

4- Uretsky BF, Kormos RL, Zerbe TR, Lee A, Tokarczyk TR, Mu-

rali S et al. Cadiac events after heart transplantation: incidence

and predictive value of coronary arteriography. J Heart Lung

Transplant 1992; 11:S45-S51.

5- Pflugelder PW, Boughner DR, Rudas L, Kostuk WJ. Enhanced

detection of cardiac allograft arterial disease with intracoronary

ultrasonographic imaging. Am Heart J 1993; 125:1583-1591.

6- Dressler FA, Miller LW. Necropsy versus angiography: how

accurate is angiography?. J Heart Lung Transplant 1992;

11:S56-S59.

7- Murat E, De Franco AC, Hobbs R, Rincon G, Bott-Silverman

C, McCarthy Pet al. Prevalence and distribution of transplant

coronary artery disease: Insights from intravascular ultrasound

imaging. J Heart Lung Transplant 1995; 14:S202-S207.

8- Yeung AC, Davis SF, Hauptman PJ, Kobashigawa JA, Miller

LW, Valantine HAet al. Incidence and progression of transplant

coronary artery disease over 1 year: results of a multicenter

trial with use of intravascular ultrasound. J Heart Lung trans-

plant 1995. 14:S215-S220.

9- Uretsky BF, Murali S, Reddy S, rabin B, Lee A, Griffith BPet

al. Development of coronary artery disease in cardiac trans-

plant patients receiving immunosuppressive theraphy with

cyclosporine and prednisone. Circulation 1987; 4:827-834.

10- Radovancevic B, Poindexter S, Birovljev S, Velebit V, McA-

llister HA, Dunlan JM et al. Risk factors for development of ac-

celerated coronary disease in cardiac transplant recipients. Eur

Cardiothorac Surg 1990; 4:309-312.

11- Zerbe T, Uretsky B, Kormos R, Armitage J, Wolyn T, Griffith BP

et al. Graft atherosclerosis: effects of cellular rejection and human

lymphocyte antigen. J Heart Lung Transplant 1992; 11:S104-S110.

12- Winters GL, Johnson MR, Costanzo MR. Prognostic signifi-

cance of mild acute rejection. Mod Pathol 1991; 4:22A.

13- Kobashigawa JA, Miller L, Yeung A, Hauptman P, Ventura H,

Wilensky R et al. Does acute rejection correlate with the deve-

lopment of transplant coronary artery disease?. A multicenter

study using intravascular ultrasound. J Heart Lung Transplant

1995; 14:S221-S226.

14- Winters G, Kendall T, Radios S, Wilson JE, Costanzo-Nordin

MR, Switzer BLet al. Posttransplantant obesity and hyperlipi-

demia: mayor predictors of severity of coronary arteriopathy

in failed human predictors of severity of coronary arteriopathy

in failed human heart allografts. J Heart Lung Transplant 1990;

9:364-371.


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BIBLIOGRAFÍA

15- Miller L, Kobashigawa J, Valantine H, Ventura H, Hauptman

P, O’Donnell J et al. The impact of cyclosporine dose and le-

vel on the development and progression of allograft coronary

disease. J Heart Lung Transplant 1995; 14:S227-S234.

16- Valantine HA. Role of lipids in allograft vascular disease: a

multicenter study on intimal thickening detected by intravas-

cular ultrasound. J Heart Lung Transplant 1995; 14:S234-S237.

17- Hauptman PJ, Davis SF, Miller L, Yeung AC. The role of no-

nimmune risk factors in the development and progression of

graft arteriosclerosis: preliminary insights from a multicenter

intravascular ultrasound study. J Heart Lung Transplant 1995;

14:S238-S242.

18- Valantine HA. Role of CMVin transplant coronary artery di-

sease and survival after heart transplantation. Transpl Infect

Dis 1999; 1(Suppl.1):25-30.

19- Schroeder JS, Gao SZ, Alderman EL, Hunt SA, Johnstone I,

Boothroyd DB et al. A preliminary study of diltiazem in the pre-

vention of coronary artery disease in heart transplant recipients.

N Engl J Med 1993; 328:164-170.

20- Mehra MR, Ventura HO, Smart FW, Collins TJ, Ramee SR,

Stapleton DD. An intravascular ultrasound study of the influence

of angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium entry

blockers on the development of cardiac allograft vasculopathy.

Am J Cardiol 1995; 75:853-854.

21- Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Boucek MM, Novick RJ.

The Registry of the International Society for Heart and Lung

Transplantation: Eighteenth Official Report – 2001. J Heart

Lung Transplant 2001; 20:805-815.

22- Almenar Bonet L. Registro Español de Trasplante Cardíaco. XII

Informe Oficial (1984-2000). Rev Esp Cardiol 2001; 54:1305-1310.

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Concepto y epidemiología - Presentación

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PresentaciónLuis Almenar Bonet

Diapositiva 1 Diapositiva 2


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INTRODUCCIÓN

La nefropatía crónica del injerto es un término am-biguo que ha pretendido unificar las diferentes pato-logías, que aparecen después de un trasplante, funda-mentalmente diferenciadas en dos grandes grupos, al-teraciones inmunológicas o antígenodependientes y al-teraciones no inmunológicas. Esta ambigüedad tieneunas ciertas ventajas en el sentido de que facilita elagrupamiento, pero por otro lado tiene peligros im-portantes a la hora de diferenciar la causa y estableceruna conducta terapéutica.

En este mismo sentido se propone más reciente-mente todavía otro concepto funcional no histológicoque es el de la elevación de la creatinina; un conceptoigualmente ambiguo como el de Nefropatía Crónicadel Injerto. Esto tiene importancia, únicamente en elsentido de que a determinados clínicos, se les escapequizás la importancia de la monitorización continua dela función renal y la importancia que tiene su segui-miento por métodos adecuados. Esto es cierto, perotambién hay que estar alerta cuando se quieren tomardecisiones exclusivamente sobre conceptos tan ambi-guos como nefropatía crónica del injerto o elevaciónde la creatinina, en el sentido de aumentar o descen-der la inmunosupresión.

Esta palabra de alerta viene, como sabéis, porque lanefropatía crónica del injerto es una entidad caracteri-zada por la pérdida de función progresiva, en el fondode la cual pueden existir diversos cuadros, como he di-cho anteriormente, debidos a alteración inmunológica;o sea, la presencia de un rechazo activo que lleva a un

daño lesional bastante específico a veces o, incluso, es-tar en presencia de un daño producido por los propiosinmunosupresores, nefrotoxicidad, y desgraciadamen-te también y muy frecuentemente, por una pérdida pro-gresiva de función en un injerto que ya tenía daño le-sional debido a daño estructural del donante.

La distinción entre causas no es fácil y, desgracia-damente, tiene mucha importancia, ya que puede te-ner implicaciones terapéuticas.

El tema es importante, porque los trasplantes queestán funcionantes son cada vez más. Si analizamoseste concepto nuevo de la revista Graf, el trasplantadoque está bien, que es aquella persona que después deun año post-trasplante tiene una función renal establey un régimen de inmunosupresión ya fijo, podemos verque en los EE.UU. hay más de 180.000 pacientes conun injerto funcionante, de los cuales, la inmensa ma-yoría de ellos son trasplantados de riñón y esto signi-fica un 0,1 % de la población americana.

SITUACIÓN EN ESPAÑA

Otro concepto importante es que, en la relación delas técnicas de sustitución de la insuficiencia renal cró-nica en Cantabria, la terapéutica que predomina es eltrasplante renal; o sea, de los pacientes prevalentes quenecesitan terapéutica de sustitución, la mayoría estácon un trasplante renal funcionante.

Este porcentaje también es espectacular en el restode España y así, podemos ver como casi la mitad de lospacientes, que necesitan sustitución de la función renalen España, tienen un trasplante renal funcionante.

Impacto de la nefropatía crónica del injertoen el trasplante renal

Manuel Arias RodríguezHospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander


Además, cada vez estos trasplantados renales tie-nen una supervivencia mayor. La estadística del añopasado de Paul Terasaki mostraba que el trasplante re-nal de cadáver que lleva más años funcionando, o seael récord, es un paciente de la Universidad de Min-nessota que lleva 35 años. El récord del Hospital Uni-versitario Valdecilla en trasplante renal de cadáver es-tá en 26 años.

Por tanto, hay cada vez más pacientes, estos pa-cientes duran más y, si observamos las curvas de evo-lución a largo plazo por épocas, por ejemplo en déca-das, 70, 80, 90, se observa una mejoría histórica, perotambién el mayor componente de esta mejoría tiene lu-gar en el primer año. A partir de entonces las curvasson paralelas.

IMPORTANCIA DE LA EDAD

Otro tema clave en el análisis del impacto de laNCI queda expresado perfectamente en el título deuna publicación (Transplantation) “La evanescenteimportancia de la edad en el trasplante renal”, estámarcando de forma definitiva este progreso; o sea, loestá haciendo más lento. La supervivencia de los pa-cientes añosos y de los riñones procedentes de do-nantes añosos en épocas pasadas era muy malo, y es-to ha ido mejorando con el tiempo, con lo cual se haido acercando a las supervivencias que teníamos enpacientes jóvenes en aquellas épocas. Quedan por tan-to por definir los resultados que tendríamos actual-mente en presencia de donantes y receptores de aque-llas características.

Y, además, la importancia de esto queda expresadamuy bien en los datos del registro americano, que pre-sentó Meier Krieske en Roma en el año 2000, en el queplantea un concepto muy curioso, que es que la edaddel receptor es un predictor independiente del fallo delinjerto. Esto quiere decir que, sobre 42.193 pacientesdesde el 88 al 97, censurando las muertes, los recha-zos agudos, las trombosis del injerto, la infección, larecidiva y los problemas técnicos; y por tanto, dejan-do como variable independiente la edad, pero no laedad porque haya rechazado más o menos, o la edadporque haya muerto, sino como predictor aislado, et-cétera, y analizando tres grupos de edad, el riesgo deperder el injerto va progresando en los tres grupos has-ta hacerse casi el doble en los mayores de 65 años, de-

bido solamente al factor edad del receptor. Por tanto,se van a perder riñones sin que encontremos causas in-munológicas, ni siquiera causas no inmunológicas yles vamos a llamar también, probablemente, nefropa-tía crónica del injerto.

Y ni que decir tiene que la evolución a largo plazode los riñones subóptimos es peor, lo cual no quiere de-cir que no esté justificada su utilización, pero según es-tos datos del registro de la UNOS americano, sobre35.000 pacientes, en los cuales un 15% de los donantestenían más de 55 años, se vió que un tercio de ellas sehabían perdido a los 3 años, que la vida media era de6,1 versus11,1 dato altamente significativo, y que, ade-más, ahí está el concepto importante, en el 43% de lospacientes, que habían recibido riñones de donantes ma-yores de 55 años, el fallo se atribuyó a rechazo crónico.

Los riñones de donantes mayores plantean proble-mas de senescencia y pérdida de nefronas y una sus-ceptibilidad aumentada al daño inicial derivado de lasalteraciones provocadas por la muerte cerebral, la is-quemia y el rechazo. Este daño inicial repercute en lasupervivencia acortando la vida útil del injerto.

VIDA MEDIA DEL INJERTO

Hay que recordar también el artículo de New England,de Hariharan, en el que se afirma que los riñones tras-plantados están mejorando su vida media. Un conceptocurioso es fundamentalmente una extrapolación estadís-tica, pero es la primera vez que se dice que la vida me-dia de los injertos, no la supervivencia, está mejorandoen trasplantes de vivo y de cadáver, pero fundamental-mente, y esto es un concepto muy interesante, está me-jorando en aquellos pacientes que no habían sufrido re-chazo agudo, mientras que permanece absolutamente es-table la supervivencia de los pacientes que sí habían su-frido algún episodio de rechazo agudo, grupo que en losEE.UU. tiene una vida media de alrededor de 7 años.

También en la serie del Registro Americano, pu-blicada por Terasaki el año pasado, existe una mejoríapor épocas, los trasplantes más recientes tienen una vi-da media de 10,9 años para el cadáver y 7,2 para el devivo. Hay una mejoría por épocas, pero las pendientesde las curvas sigue siendo paralelas y con pérdidas pro-gresivas a partir del primer año.

Analizando toda la serie de Opelz se ve que en Eu-ropa los trasplantes recientes, realizados del año 85 al

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año 2000, es decir, la serie de la ciclosporina, tene-mos una incidencia muy importante de pérdida de in-jertos al primer año, y que un tercio de los pacientesha perdido el riñón a los 5 años; éste es el coste queestamos sufriendo y que viene fundamentalmente de-rivado de los acontecimientos que han sucedido en elprimer año.

Cuando existe rechazo agudo, estas pérdidas de in-jerto a partir del primer año se precipitan, luego es evi-dente que en la nefropatía crónica del injerto existenfactores inmunológicos. Parece, por lo menos en la se-rie de Opelz, que en Europa tenemos una mejor su-pervivencia a tres años que en los EE.UU.

Luego, en la supervivencia del injerto, o sea, enel rechazo crónico o la nefropatía crónica del injer-to, el daño crónico está incidiendo de una manera im-portante, o sea, todos los injertos que llegan con bue-na función renal al año tienen una supervivencia me-dia mejorada, pero nunca definitiva. O sea, se va vien-do una pérdida progresiva de injertos, que es de loque se trata, las pérdidas por nefropatía crónica delinjerto.

Cuando se dividen los resultados por épocas, vuel-ve a observarse la mejoría, pero también que las cur-vas, a partir del primer año, son paralelas, o sea, quelas pérdidas son en el primer año y esta progresión,también en el mayor registro europeo, tiene el mismoperfil: una mejoría continua en la supervivencia del in-jerto al primer año, y esto incide lógicamente en la su-pervivencia al tercero, lo que no implica que, si coge-mos sólo los pacientes que llegan con injerto funcio-nante al primer año, estas curvas, vuelvo a insistir, nosean paralelas.

Si miramos el otro concepto en Europa, la vida me-dia estimada, en las estadísticas del CTS es de 11,5años y se calcula que a 20 años funcionarían un 26%de los injertos sobre una serie de 130.000 trasplantesde riñón.

Y, esto es lo importante, la vida media, al igual queen los EE.UU., ha mejorado; los trasplantes realizadosen el 82 al 84 tenían una supervivencia estimada sólo deun tercio a los 10 años, mientras que en los realizados enel 97 al 99, dos tercios van a tener una vida media de 10años y la vida media ha pasado de 7,4 a 16 años en elprimer trasplante renal de cadáver en Europa.

En la serie europea la importancia de la edad deldonante es crucial y también que la nefropatía cróni-

ca del injerto, lo hemos dicho desde el primer momento,está influida claramente por la edad del receptor.

OTROS FACTORES

Y otros factores que contribuyen al impacto nega-tivo de la nefropatía crónica del injerto son, lógica-mente, la necrosis tubular, pero es que la necrosis tu-bular y también el rechazo agudo están en relación conlos dos factores anteriores, con los donantes añosos ytambién, lógicamente con el receptor añoso, puestoque estamos emparejando donante-receptor por la edad.En la serie de Valdecilla se ve como la gran mayoríade las necrosis tubulares agudas de nuestro Hospital,o sea, lo que hace que haya más necrosis tubulares agu-das del donante, es la edad, apareciendo significativa-mente más veces en donantes añosos.

Según Terasaki, cuando se miran la incidencia derechazo agudo, necrosis tubular o función retrasada delinjerto y rechazo tardío, se ve que la disminución delrechazo agudo se correlaciona bien con la aparición derechazo tardío, o sea, las curvas van paralelas, mientrasque parece incidir menos la necrosis tubular aguda.

Pero es evidente que los pacientes que no hacen ne-crosis tubular aguda, hacen menos rechazos agudos(26% versus38) y también, y esto es importante, másrechazo tardío, puesto que se correlacionan tambiéncon rechazo agudo.

Esto es una cadena de acontecimientos: mal riñón,necrosis tubular aguda, puesta en marcha de mecanis-mos no inmunológicos que ponen en marcha meca-nismos inmunológicos, desarrollo de daño progresivodel injerto, una mezcla difícilmente separable, y todoesto incide en la supervivencia del injerto.

En la serie de Terasaki en que se expone la dura-ción de los injertos a cinco años, en relación con la pre-sencia de necrosis tubular, rechazo agudo precoz y re-chazo agudo tardío, se ve que cuando se acumulan lastres circunstancias, incluso las dos circunstancias, lavida media disminuye a la mitad; así, cuando un pa-ciente tiene necrosis tubular y rechazo agudo, la vidamedia es de 4 años y cuando no lo tienen, lo cual traecomo consecuencia una ausencia frecuente de recha-zo tardío, se eleva a 14 años.

Expresado en nuestra serie, esto queda absolutamenteclaro también; las vidas medias en Europa en generalson más altas que en los EE.UU. En nuestra serie suce-


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de lo mismo, la necrosis más rechazo agudo provocanuna disminución de la vida media de 12 años a 8.

Por tanto, si un paciente sale de estos episodios ini-ciales, con un aclaramiento disminuido, y esto es muyimportante, si cuando sale del Hospital la función re-nal precoz del injerto es baja, la vida media disminu-ye de una forma significativa, lo cual es una conse-cuencia de expresar lo anterior en forma de función re-nal. Pero esto es importante para saber que muchas ve-ces hay que tener cierta precaución en este tipo de pa-cientes y en el encarnizamiento terapéutico.

La TA como marcador

Unido con lo anterior, probablemente, la TA es unmarcador de supervivencia del injerto en los pacien-tes que tienen TA elevada, esto que está publicadopor Opelz, pero no relacionado con la función renal,se puede sintetizar diciendo que hay una correlaciónlógica entre la mala función renal y la presencia deHTA. Pero, separados en un análisis multivariable ennuestra serie, ambos son factores de riesgo indepen-diente, pero desde luego la TA, superior a 140/90 tie-ne un riesgo relativo de pérdida del injerto de 1,76 ydisminuye la vida media a 8,7 años, pero cuando sa-len del Hospital, con un aclaramiento inferior a 60ml/min, su riesgo relativo de pérdida del injerto es de3,27 y su vida media es de 7,6 años; expresado deotra forma, cuando la Cr, al alta, al primer mes es demás de 3, vamos a tener una vida media de 4 años,entre 1,5 y 3, una vida media de 10 años, mientrasque con menos de 1,5, la vida en nuestra experienciaes de 13 años.

HOSPITAL VALDECILLA

Si cogemos toda la serie del Hospital UniversitarioValdecilla con inmunosupresión con anticalcineuríni-cos, podemos ver como es el esquema de la pérdida deinjerto, del impacto de la nefropatía crónica del injer-to. Lógicamente las pérdidas se producen fundamen-talmente en el primer año, un 15% de pérdidas al pri-mer año fundamentalmente por las causas que ya he-mos dicho, riñones nunca funcionantes, técnicos e in-munológicos, para luego ir entrando en los primeros 5años en una atricion, o sea, un goteo de pérdida de in-jertos de casi 4% en la serie general, que baja a un 2,8%

del año 5 al 10 y a un 1,8% a partir del 10 que podrí-amos resumir como 4, 3 y 2%, para la serie general.

Pero los pacientes que han tenido un rechazo agu-do, van a tener unas mayores pérdidas en el primer año,unas mayores pérdidas en los 5 años, a los 10 y a con-tinuación.

Y la necrosis tubular establece también un riesgoalto de pérdida del injerto inicial, porque se englobantambién riñones nunca funcionantes y las pérdidas lue-go son parecidas a la serie general, como si el efectoinicial fuera más potente y luego las consecuencias tar-días, como también decía Terasaki, menos severas queel rechazo agudo.

La suma de NTA y RAestablece la peor vida media.

EFECTOS DE LAINMUNOSUPRESIÓN

En cuanto a los efectos de la inmunosupresión esclásico aceptar que después del primer año los fárma-cos inciden poco en los resultados a largo plazo. Así,en la serie del Ramón y Cajal, que es idéntica a la deValdecilla, se ve cómo los injertos, que llegan funcio-nantes al año, tienen una evolución paralela, se tratencon AZA o con CsA.

A largo plazo en la época de la CsAlo único queha mejorado los resultados es no utilizar esteroi-des. Y los rangos de dosis de CsAmuy altos o muybajos.

Pero recientemente aparecen nuevos datos que hayque comentar: según Ojo y cols. en un artículo, que hatenido un enorme impacto, se dice que el tratamientocon MMF disminuye el riesgo de desarrollar NCI deforma independiente del rechazo agudo.

Los factores que aumentan el riesgo de NCI son losconocidos, pero entre los que lo disminuyen apareceel MMF.

El nº necesario de pacientes tratados para que unose beneficie es de 27. Y algunos datos no bien explica-dos, como que el porcentaje de pacientes tratados conFK es mayor, que la serie de AZA es histórica y queprobablemente la mayoría de los pacientes de MMF es-taban incluidos en ensayos clínicos, lo que establece unposible sesgo. La conclusión de este artículo supone unavance que debe ser confirmado en los próximos años.

Los nuevos inmunosupresores todavía no han de-mostrado claramente su superioridad.

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Y se observan paradojas, como que FK en retras-plantes tenga peores resultados, pero es previsible

que cualquier régimen que consiga estos resultadosal primer año obtendrá mejores resultados a largoplazo. La selección del paciente y del donante sonclaves.

Con los nuevos inmunosupresores, estos son los re-sultados que debemos esperar según P. Keown:

La NCI es un tema de enorme importancia y cuyasconsecuencias deben minimizarse ya que supone la se-gunda causa etiológica de ingreso en diálisis: es la pér-dida de un injerto previo en la actualidad.


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1 año 3 años 5 años

Sup.Paciente > 90% > 87% > 85%Sup.Injerto > 90% > 82% > 75%Rechazo agudo < 15% < 17% < 20%Infección grave < 10% < 12% < 15%Linfomas < 1% < 1.5% < 2%




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PresentaciónManuel Arias Rodríguez

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IMPACTO DEL RECHAZOCRÓNICO DE HÍGADO

Definiciones y estado actual

El rechazo del injerto hepático puede adoptar di-versas formas clinicopatológicas, en un espectro con-tínuo, desde las formas agudas, de gran componen-te celular y en su mayoría reversibles, hasta el re-chazo ductopénico, con desaparición de los conduc-tillos biliares, fibrosis avanzada y colestasis intensa,de difícil respuesta al tratamiento (1). El término re-chazo ductopénico es preferible al de rechazo cróni-co, pues ha sido descrito en los primeros meses pos-trasplante (2). De igual modo, el rechazo agudo, acu-mulado, por lo general, en las primeras semanas deposoperatorio, puede aparecer de modo tardío, aso-ciado a reducciones de la inmunosupresión, en un in-tento de atenuar las manifestaciones de su toxicidadcrónica (3).

La lesión del rechazo ductopénico se concentra enlos conductillos biliares, que sufren una lesión mixtade base inmunológica e isquémica, condicionada éstaúltima por la endarteritis obliterante que sufren las ar-teriolas hepáticas. El resultado es, desde el punto devista clínico, un síndrome colestásico progresivo, cu-ya correlación histológica es la desaparición de los con-ductillos biliares de los espacios porta y cambios co-lestásicos intensos en el lobulillo (4) (diapositiva 2).El diagnóstico del rechazo ductopénico debe basarseen la biopsia hepática, para cuya interpretación se dis-pone de reuniones de consenso con recomendaciones

para su estadiaje y descripción (5-7) (diapositiva 3).En los últimos años se han reconocido con interés for-mas transicionales de rechazo agudo de mala evolu-ción, con elevado riesgo de paso a la cronicidad (8).También se ha descrito una fase “hepatítica” del re-chazo crónico, en la que destaca el componente agu-do del infiltrado celular (diapositiva 4) (9).

Un 40-60% de los pacientes trasplantados de híga-do desarrollan un episodio de rechazo agudo a lo lar-go del primer año. Este porcentaje contrasta con el derechazo crónico, notablemente inferior, y en la mayo-ría de las series por debajo del 5%. La incidencia derechazo crónico se ha reducido en todos los programasde trasplante. Sólo en la población pediátrica se hamantenido en tasas más elevadas, en torno al 10%(10,11). En los últimos años, las nuevas pautas de in-munosupresión aplicadas en ensayos clínicos de granamplitud han logrado reducir esta complicación hastacifras que no superan el 2-3% (12).

A pesar de esta tendencia favorable, el rechazo duc-topénico del injerto hepático es una complicación muygrave que justifica mantener un considerable grado dealerta, centrado en diferentes areas de interés (Tabla I)(diapositiva 5). Debe mejorar el conocimiento de losmecanismos inmunológicos implicados en su patogé-nesis y el de los factores predisponentes o favorece-dores, cuyo peso específico real no está aún bien de-terminado. Su diagnóstico, que debe ser temprano, essospechado en las alteraciones analíticas, pero comoha sido mencionado antes, precisa de la confirmaciónanatomopatológica. La biopsia, a menudo es difícil deinterpretar, por la inespecificidad de algunos de los

Rechazo crónico del hígado:concepto y epidemiología

Manuel de la Mata Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba


cambios histológicos y su variable descripción. Lasconferencias de consenso, antes aludidas, han mejora-do la prontitud y precisión del diagnóstico de esta com-plicación.

El tratamiento del rechazo ductopénico ha pro-gresado en los últimos años gracias a la incorpora-ción de nuevos inmunosupresores, que han aumenta-do la proporción de casos que pueden ser rescatadoscon tratamiento médico. A pesar de ello, el rechazocrónico es una causa frecuente de disfunción gravedel injerto, que sólo puede ser tratado, si no hay con-traindicaciones, mediante el retrasplante. En los re-gistros nacional y europeo de trasplante el rechazocrónico justifica el 20-25% de los retrasplantes (13)(diapositiva 6).

En sucesivas ponencias serán analizados los fac-tores de riesgo y diferentes aspectos del diagnósticoy tratamiento de esta complicación. Desde cada unode estos puntos de vista puede definirse el impacto delrechazo crónico en los actuales programas de tras-plante. En las líneas que siguen se revisan algunas delas circunstancias que han determinado la disminu-ción de la frecuencia de aparición, pero a la vez, aque-

llas que pueden inducir a que la curva se detenga ensu descenso o pueda incluso aumentar. También se re-visa someramente su repercusión en las listas de es-pera al contribuir de modo relevante a las indicacio-nes de retrasplante.

Incidencia de rechazo crónico y pautas

de inmunosupresión

Las pautas actuales de inmunosupresión han lo-grado descensos progresivos en la frecuencia de re-chazo agudo en los primeros meses postrasplante. Aun-que las cifras son variables es ya frecuente en la ma-yoría de unidades de trasplante que el rechazo agudono se registre en más del 30% de los pacientes tras-plantados. En la mayoría de los centros estan basadasen un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina neoralo tacrolimus) y en esteroides. Con esta estrategia sehan comunicado tasas de rechazo crónico que se sitú-an entre el 2 y 3%, en gran medida gracias a la reduc-ción progresiva de los episodios de rechazo agudo y ala eficacia de tacrolimus en el control de los casos re-fractarios a tratamiento (12,14-16). Existe además la

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• Análisis de las causas de su incidencia decreciente• Estudio de los factores de riesgo• Indicadores histológicos para su diagnóstico temprano• Perfeccionamiento de las pautas de rescate• Indicación vigente de retrasplante

TABLA IÁREAS DE INTERÉS ACTUAL SOBRE EL RECHAZO CRÓNICO

• Disminución de la incidencia de rechazo agudo• Tratamiento eficaz del rechazo agudo• Rescate del rechazo agudo refractario• Diagnóstico y tratamiento anticipado del rechazo crónico

TABLA IIINCIDENCIA DECRECIENTE DEL RECHAZO CRÓNICO. FACTORES IMPLICADOS

posibilidad de rescatar con mofetil micofenolato unaproporción considerable de casos en pacientes trata-dos ya con tacrolimus y bolos de esteroides (17) (Ta-bla II) (diapositiva 7).

Riesgos futuros para el desarrollo de

rechazo crónico

Aunque la tasa de rechazo crónico ha seguido uncurso decreciente en las dos últimas décadas, exis-ten algunas circunstancias actuales que justificanmantener la vigilancia sobre esta complicación (Ta-bla III).

En una serie reciente, que reclama la extraordi-naria eficacia de la inmunosupresión actual, en con-creto tacrolimus, frente al rechazo crónico, se des-criben como factores de riesgo el número de episo-dios de rechazo agudo, la edad avanzada del donan-te, el carácter autoinmune de la enfermedad pretras-plante, y la reducción o suspensión voluntaria de lainmunosupresión (14). Durante los últimos años haaumentado la edad media de los donantes en conso-

nancia con una reducción de las muertes por acci-dente de tráfico y un aumento incesante de las listasde espera (13). Por otra parte, es bien reconocida latendencia actual a reducir la inmunosupresión a me-dio y largo plazo para disminuir los efectos tóxicosde los inhibidores de la calcineurina. Esta actitudpuede favorecer la aparición de rechazos, que por sucarácter tardío son de más difícil tratamiento y con-llevan un mayor riesgo de evolución a la cronicidad.Por otra parte, se están intentando pautas en mono-terapia, aún no suficientemente contrastadas, quepueden conllevar riesgos de rechazo superiores a losesperados (3,18,19).

El único tratamiento disponible para la recidiva viralC postrasplante es el interferón alfa, combinado o no conribavirina (20). Aunque el riesgo parece claramente me-nor al descrito cuando se administra a pacientes con in-jerto renal, también en pacientes con trasplante hepáticoexiste un riesgo de rechazo agudo y crónico (21).

En fase de aplicación clínica en ensayos se en-cuentran los nuevos antucuerpos monoclonales fren-te a los receptores de IL-2. No conocemos aún con se-


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• Reducción o suspensión de la inmunosupresión• Edad avanzada del donante• Nuevos monoclonales• Terapia antiviral

TABLA IIIFACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA RECHAZO CRÓNICO

• Neoplasias de novo• Recidiva de la enfermedad primaria• Rechazo crónico• Complicaciones cardiovasculares• Insuficiencia renal crónica

TABLA IV MORTALIDAD TARDÍA POSTRASPLANTE HEPÁTICO

guridad sus efectos secundarios, entre los que podríaincluirse el rechazo crónico, como se ha descrito re-cientemente con el uso de un monoclonal de este tipo(BT563) (22) (diapositiva 8).

Disfunción tardía del injerto hepático y

retrasplante

El rechazo crónico es una causa frecuente de dis-función tardía del injerto, responsable de un síndromecolestásico de carácter progresivo, que deteriora demodo notable la calidad de vida del receptor y se in-cluye en la relación de causas de mortalidad tardía pos-

trasplante hepático (23), junto a la recidiva de la en-fermedad primaria y las neoplasias de novo(Tabla IV)(diapositiva 9).

A pesar del elevado índice de sospecha sobre estacomplicación y de la habilidad de los patólogos paraidentificarla en fases muy iniciales de su desarrollo,sigue siendo una indicación prevalente de retrasplan-te, que como ya se ha citado, se cifra en torno al 20%(11) (diapositiva 10). En una serie muy amplia de 4000pacientes, publicada recientemente, se recoge como lacausa más frecuente de retrasplante, después de la trom-bosis de la arteria hepática y de la no función prima-ria del injerto (24).

1. Wiesner RH, Ludwig J, van Hoek B, et al.Current concepts

in cell-mediated hepatic allograft rejection leading to ducto-

penia and liver failure. Hepatology 1991;14:721-729.

2. Ludwig J, Wiesner RH, Batts KP, et al.The acute vanishing

bile duct syndrome (acute irreversible rejection) after ortho-

topic liver transplantation. Hepatology 7: 476-483, 1987.

3. Sandborn WJ, Hay JE, Porayko MK, et al.Cyclosporine with-

drawal for nephrotoxicity in liver transplant recipients does

not result in sustained improvement in kidney function and

causes cellular an ductopenic rejection. Hepatology 1994;19:

925-932.

4. Wiesner RH, Batts KP, Krom RAF. Evolving concepts in the

diagnosis, pathogenesis and treatment of chronic hepatic allo-

graft rejection. Liver Transpl Surg 1999;5:388-400.

5. International Working Party. Terminology for hepatic allo-

graft rejection. Hepatology 1995;21:408-416.

6. Demetris AJ, Batts KP, Dhillon AP, Ferrell LD, Ludwig J,

Markin RS, et al. Banff schema for grading liver allograft re-

jection: an international consensus document. Hepatology

1997; 25: 658-663.

7. Update of the International Banff schema for liver allograft re-

jection: work recommendations for the histopathologic staging

and reporting of chronic rejection. Hepatology 2000;31:792-799.

8. Turlin B, Slapak GI, Hayllar KM, et al.Centrilobular necro-

sis after orthotopic liver transplantation: A longitudinal cli-

nicopathologic study in 71 patients. Liver Transpl Surg 1995;

1: 285-289.

9. Quaglia AF, Del Vecchio Blanco G, Greaves R, Burroughs

AK, Dhillon AP. Development of ductopenic liver allograft re-

jection includes a “hepatitic” phase prior to duct loss. J He-

patol 2000; 33: 773-780.

10. Ludwig J, Hashimoto E, Porayko MK, Therneau TM. Failed

allografts and causes of death after orthotopic liver trans-

plantation from 1985 to 1995: decreasing prevalence of irre-

versible hepatic allograft rejection. Liver Transpl Surg 1996;

2: 185-191.

11. Pirsch JD, Kalayoglu M, Hafez GR, et al.Evidence that the

vanishing bile duct syndrome is vanishing. Transplantation

1990; 49: 1015-1018.

12. Wiesner RH. A long-term comparison of tacrolimus (FK506)

versus cyclosporine in liver transplantation. Transplantation

1998; 66: 493-399.

13. Registro español de trasplante. ONT(3ª memoria) 2000.

http//:www.msc/ont.

14. Jain A, Demetris AJ, Kashyap R, Blakomer K, Ruppert K,

Khan A, et al. Does tacrolimus offer virtual freedom from chro-

nic rejection after primary liver transplantation?. Risk and

prognostic factors in 1048 liver transplantations with a me-

an follow-up of 6 years. Liver Transpl 2001; 7: 623-630.

15. Millis JM, Woodle ES, Piper JB, Bruce DS, Newell KA, Sea-

man DS, et al.Tacrolimus for primary treatment of steroid-

resistant hepatic allograft rejection. Transplantation 1996;

61: 1365-1369.

16. Sher LS, Cosenza CA, Michel J, Makowka L, Miller CM,

Schwartz ME, et al.Efficacy of tacrolimus as rescue therapy

for chronic rejection in orthotopic liver transplantation: a re-

port of the US Multicenter Liver Study Group. Transplanta-

tion 1997; 64: 258-263.

38

BIBLIOGRAFÍA


39

17. Gavlik A, Goldberg A, Tsaroucha MG, et al.Mycophenolate

mofetil rescue therapy in liver transplant recipients. Trans-

plant Proc 1997; 29: 549-552.

18. Schlitt HJ, Barkmann A, Bökeer KHW, Schmidt HHJ, Emma-

nouilidis N, Rosenau J, et al. Replacement of calcineurin in-

hibitors with mycophenolate mofetil in liver-transplant pa-

tients with renal dysfunction: a randomised controlled study.

Lancet 2001; 357: 587-591.

19. Neuberger J, Adams DH. What is the significance of acute li-

ver allograft rejection. J Hepatol 1998; 29: 143-150.

20. Berenguer M, Wright TL. Hepatitis C and liver transplanta-

tion. Gut 1999; 45: 159-163.

21. Feray C, Samuel D, Gigou M, et al.An open trial of interfe-

ron alpha-recombinant for hepatitis C after liver transplan-

tation : antiviral effects and risk of rejection. Hepatology

1995; 22: 1084-1088.

22. Langrehr JM, Lohmann R, Raakow R, Jonas S, Klupp J, Bechs-

tein WO, et al.Chronic rejection after orthotopic liver trans-

plantation is increased under induction therapy with inter-

leukin-2 receptor antibody BT563. Transplant Proc 2001; 33:

2290-2291.

23. Rabbkin JM, de la Melena V, Orloff SL, Corless CL. Rosen

HR, Olyaei AJ. Late mortality after orthotopic liver trans-

plantation. Am J Surg 2001; 181: 475-479.

24. Kashyap R, Jain A, Reyes J, Demetris AJ, Elmagd KA, Dod-

son SF, Marsh W, et al. Causes of retransplantation after pri-

mary liver transplantation in 4000 consecutive patients: 2 to

19 years follow-up. Transpl Proc 2001; 33: 1486-1487.




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PresentaciónManuel de la Mata

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PATOGENIA y FACTORESde RIESGO

La patogenia del rechazo crónico en el trasplante deórganos (renal, hepático, cardíaco y pulmonar) no estádel todo establecida, a pesar del enorme impacto quesupone el rechazo crónico en las curvas de supervi-vencia del paciente y del injerto, especialmente en tras-plante renal y cardíaco. En su desarrollo se han impli-cado factores inmunológicos y no-inmunológicos. Pa-rece ser que el mecanismo patogenético sería bastantesimilar en trasplante cardíaco y renal, y completamen-te distinto en trasplante hepático, donde participaríanesencialmente factores inmunológicos, mientras que entrasplante renal y cardíaco los factores no-inmunológi-cos tendrían un importante papel. El desarrollo del re-chazo crónico en trasplante renal y cardíaco sería con-secuencia de una lesión crónica de etiología multifac-torial sobre un injerto renal o cardíaco con predisposi-ción a sufrir lesiones de arterioloescleroris y fibrosisintersticial, en un proceso de envejecimiento precoz yrápido. De hecho la terminología utilizada actualmen-te para denominar al rechazo crónico es de enfermedadvascular del injerto en trasplante cardíaco y de nefro-patía crónica del injerto en trasplante renal. Ambos tér-minos definen una lesión crónica del injerto renal y car-díaco, de etiología multifactorial, y cuyo sustrato ana-tomopatológico es la presencia de lesiones crónicas vas-culares e intersticiales con predominio de la fibrosis.La lesión vascular de arteriosclerosis predomina en elrechazo crónico del trasplante renal y cardíaco por locual todos los factores causantes de lesión vascular ten-drían un papel patogenético destacado en su desarro-

llo, como la hipertensión arterial, dislipemia, diabetesmellitusy tabaquismo. En trasplante renal, la reducciónde la masa nefronal por lesiones previas del donante(donantes marginales), episodios previos de rechazoagudo o la necrosis tubular aguda en el post-trasplanteinmediato, favorece de manera muy notable el desarrollodel rechazo crónico. Otro factor importante implicadoen el desarrollo de rechazo crónico en trasplante renales el efecto nefrotóxico de los inhibidores de la calci-neurina (ciclosporina y tacrolimus) inherente a su me-canismo de acción y directamente relacionado con losniveles plasmáticos de los inmunosupresores y el pe-riodo de administración. El rechazo crónico en el tras-plante hepático tendría un mecanismo patogenético dis-tinto del renal y cardíaco, y estaría esencialmente rela-cionado con episodios de rechazo agudo no controla-dos, que provocaran una lesión a nivel arteriolar y delepitelio biliar, condicionando la lesión característica derechazo crónico que es la presencia de ductopenia. Pro-bablemente la vascularización distinta del hígado res-pecto al corazón y riñón, junto con una reserva funcio-nal superior y una capacidad de amortiguación inmu-nológica muy superior del hígado respecto al riñón ycorazón, serían factores que podrían explicar la inci-dencia tan distinta de rechazo crónico entre los tres ór-ganos y un mecanismo patogenético también distintoen su desarrollo. Por el contrario, las similitudes he-modinámica y de reserva funcional entre riñón y cora-zón explicaría sus parecidos en el desarrollo del recha-zo crónico.

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Patogenia y Factores de Riesgo - Introducción

PATOGENIAY FACTORES DE RIESGO

Introducción

Respecto a los factores de riesgo existen diferen-cias entres los tres órganos, aunque obviamente conlas similitudes patogenéticas entre cardíaco y renal,sus factores de riesgo también son parecidos. En tras-plante renal podemos destacar, como principales fac-tores de riesgo de desarrollo de rechazo crónico, el pre-sentar un riesgo inmunológico elevado por la presen-cia de anticuerpos citotóxicos pre-trasplante, la in-compatibilidad HLA, y los episodios previos de re-chazo agudo. Respecto a los factores no-inmunológi-cos podemos destacar la edad avanzada del donante,

la presencia de una función renal retardada, y factoresde lesión vascular como hipertensión, dislipemia, obe-sidad, diabetes, tabaquismo y efecto nefrotóxico de losinhibidores de la calcineurina. En trasplante cardíacolos principales factores de riesgo en el desarrollo derechazo crónico son los episodios previos de rechazoagudo, edad avanzada del donante, dislipemia e hi-pertensión arterial. Mientras que en trasplante hepáti-co el principal factor es la presencia de episodios pre-vios de rechazo agudo, justificándose por su mecanis-mo patogenético propio.

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PATOGENIA

El trasplante de cualquier órgano provoca una res-puesta inmunológica frente a diferentes antígenos (Ag)del órgano donante (aloantígenos), por parte del siste-ma inmunológico del receptor, originando un rechazoagudo. Diversas evidencias clínicas sugieren que tam-bién el rechazo crónico (RC) tiene una base inmuno-lógica, como su relación con episodios previos de re-chazo, con una inadecuada inmunosupresión o con eluso de inmunomoduladores. En el caso del trasplan-te hepático, el ataque inmunológico parece que se pro-duce fundamentalmente contra el epitelio biliar y elendotelio vascular, lo que sugiere que son los Ag pre-sentes en estas células los que, expresados junto a lasmoléculas del sistema HLA, desencadenan la respuestainmune.

Las dos lesiones características que se producen co-mo consecuencia de esta respuesta inmunológica sonla ductopenia y la arteriopatía obliterante (diaposiva1). La ductopenia se caracteriza por la destrucción pro-gresiva de los pequeños conductos biliares (interlobu-lillares y septales) intrahepáticos que lleva a su des-aparición, a medida que progresa el cuadro. La arte-riopatía se produce por una proliferación intimal y su-bintimal, con infiltración por macrófagos del receptorcon citoplasma espumoso, que origina la obliteraciónde la luz vascular.

En este apartado vamos a tratar de explicar cuá-les son los mecanismos implicados en la patogeniade la lesión del epitelio biliar y del endotelio vas-cular.

Patogenia de la lesión biliar

La lesión sobre el epitelio biliar en el RC se piensaque se debe fundamentalmente a un mecanismo inmu-nológico aunque, como luego veremos, también pue-den participar otros no inmunológicos. Este epitelio po-see una serie de características que explicarían su faci-lidad para sufrir un ataque inmunológico (diapositiva2). La matriz de la membrana basal sobre la que des-cansan las células contiene una serie de componentesque son importantes para la migración y la coestimu-lación de las células T; además las células epitelialesson capaces de aumentar la expresión de moléculas deadhesión y otras moléculas coestimuladoras de la res-puesta inmune, así como de sintetizar citoquinas y fac-tores de crecimiento. Por último, el epitelio biliar per-mite el contacto de antígenos que se transportan a sutravés, con células presentadoras de Ag y su acceso alos nódulos linfáticos regionales, donde se puede ini-ciar la respuesta inmune, gracias al rico plexo linfáticoque lo rodea. Uno de los aspectos más importantes enel inicio de la respuesta inmunológica alogénica es elreconocimiento de los Ag del donante por parte del sis-tema inmunológico del receptor. Estos antígenos sonpresentados junto a las moléculas HLA, por las célulaspresentadoras de Ag (APC), permitiendo su reconoci-miento por las células inmunocompetentes del recep-tor. Es conocido que, después del trasplante hepático,se produce un incremento en la expresión de los HLAde clase I y II en el epitelio biliar, que en el caso de losrechazos agudos es pasajero, pero que persiste cuan-do se desarrolla un RC. Este fenómeno probablemen-

Rechazo crónico en el trasplante hepático:patogenia y factores de riesgo

Fernando CasafontHospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

Patogenia y Factores de Riesgo - Ponencias

te es de gran importancia pues permite iniciar y perpe-tuar una respuesta inmune en el receptor dirigida con-tra los conductillos biliares, que acabará produciendola ductopenia. Esta posibilidad está avalada por la re-lación observada entre la existencia de daño biliar y losniveles elevados de diferentes mediadores y amplifi-cadores de la respuesta inmune como citoquinas, mo-léculas de adhesión y otros indicadores de activación yproliferación linfocitaria. Por todo ello, actualmente sepiensa que la ductopenia se debe a una respuesta in-munológica alogénica mantenida, dirigida contra el epi-telio biliar.

Lo que aún no está aclarado es el mecanismo exac-to de reconocimiento y activación linfocitaria en estarespuesta inmune. Existen 2 posibles mecanismos: unodirecto y otro indirecto. En el mecanismo directo (dia-positiva 3) los aloantígenos son expresados por célu-las presentadoras de Ag (APC) del donante en unión alos HLA I y II. Estas APC son probablemente célulasdendríticas del donante, muy abundantes en torno a losconductillos biliares. Los HLAI son reconocidos porlos LT CD8+ y los HLAII por los LT auxiliadores(CD4+). En el primer caso se produce una respuestaproliferativa de linfocitos T citotóxicos (CTL) y en elsegundo, se estimula la producción de una serie de ci-toquinas por parte de dos poblaciones diferentes deCD4. Los CD4 Th1 sintetizan citoquinas con activi-dad inmunoestimuladora (IL-2, IFN-gamma y TNFalpha y beta) mientras que los CD4 Th2 liberan cito-quinas inhibidoras (IL-4, 5, 6, 10, 13). El perfil TH1contribuiría al desarrollo de episodios de rechazo, fa-voreciendo la proliferación de CTL, la estimulación deLB con producción de aloanticuerpos y la activación delos macrófagos, mientras que una respuesta Th2 favo-recería la tolerancia del aloinjerto (diapositiva5).

El mecanismo indirecto (diapositiva4) tiene lugaren los nódulos linfáticos del receptor y son las APCdel receptor las encargadas de presentar los aloantíge-nos junto a los HLAII a los linfocitos CD4. Es este úl-timo tipo de mecanismo de activación el que se creeque es el más importante en el rechazo, en el trasplan-te hepático.

En cuanto al tipo de respuesta efectora, hay evi-dencias que sugieren que se trata fundamentalmentede una respuesta citotóxica mediada por CTL, siendolos Ag diana los HLAdel donante y quizá otros Agexpresados sobre las células epiteliales. Por ejemplo,

la presencia de un predominio de linfocitos CD8 en elinfiltrado portal se ha asociado con el desarrollo deRC. En estudios realizados en hígados explantados conRC, se comprueba que en los espacios porta donde to-davía existen conductos biliares, el infiltrado contienefundamentalmente LT CD8+, con una relaciónCD8/macrófagos superior a la que se observa en el re-chazo agudo. Estudios in vitro con cultivos de linfoci-tos procedentes de hígados con RC, demuestran la exis-tencia de LT sensibilizados con actividad citotoxici-dad contra los Ag HLA del donante.

El papel de la respuesta humoral en la patogeniadel RC es más controvertido (diapositiva 6). En algu-nos trabajos se ha observado una relación entre la pre-sencia en el receptor de Ac frente a los Ag HLA-I deldonante y el desarrollo de RC. También se han obser-vado depósitos de inmunoglobulinas de clase IgM enlas paredes arteriales de los hígados con RC, así comoun aumento de células plasmáticas productoras de IgMen los espacios porta. Por último, se ha descrito unaelevada incidencia de autoanticuerpos (ANAy AML)en los pacientes con RC, cuya significación no está cla-ra (Dubel L, Transplantation1998).

Además de estos mecanismos inmunológicos, secree que existen otros no inmunológicos que tambiénpueden contribuir al daño biliar. El hecho de que laductopenia se asocie en la mayor parte de los casos,con la arteriopatía obliterante, sugiere que la isquemiapudiera contribuir a la lesión sobre el epitelio biliar.De hecho, en diferentes estudios se ha observado queel grado de ductopenia se relaciona con la severidadde la arteriopatía. Por otra parte, la trombosis de la ar-teria hepática es bien conocido que origina en el in-jerto una ductopenia similar a la del RC. La explica-ción a este fenómeno se basa en que la vascularizacióndel árbol biliar del injerto depende exclusivamente dela arteria hepática por lo que cualquier problema a es-te nivel producirá una isquemia.

En definitiva, la ductopenia del RC sería el resul-tado de una ataque inmunológico contra las células delepitelio biliar del injerto, junto a un daño isquémico,originado por la obliteración arterial (diapositiva 7).

Patogenia del daño arterial

La lesión arterial característica del RC es una arte-riopatía obliterante que afecta fundamentalmente a las

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arterias de mediano y gran calibre a nivel hepático.Esta lesión se debe a la proliferación a nivel intimal demacrófagos y células musculares lisas cargados de gra-sa, denominadas células espumosas, que ocluyen pro-gresivamente la luz de los vasos. Estos lípidos, coles-terol y otras grasa neutras fundamentalmente, seríanliberados por las plaquetas y al ser captados por losmacrófagos y células musculares lisas darían lugar alas células espumosas. Se especula sobre el posible pa-pel que la hipercolesterolemia secundaria al tratamientoinmunosupresor pudiera jugar en este mecanismo.

Esta lesión se piensa que pueda tener su origen enun daño endotelial en las arterias del injerto, de pro-bable origen inmunológico, en el que pudieran estarimplicados tanto mecanismos humorales como celu-lares (diapositiva 8). Por ejemplo, se ha descrito la pre-sencia de un depósito de Ac y complemento en los va-sos de pacientes con RC. Por otra parte, el análisis fe-notípico de los infiltrados a nivel arterial de hígadoscon RC, ha puesto de manifiesto que son LT CD8+ ytambién macrófagos, las poblaciones celulares más nu-merosas.

De forma similar a lo que ocurre en las células delepitelio biliar, las células endoteliales se ha visto queexpresan HLAde clase I y II durante los procesos in-flamatorios, en relación con la secreción de linfoqui-nas por parte de los LT activados. También se ha ob-servado una mayor y prolongada expresión de molé-culas de adhesión como el ICAM-1 sobre el endoteliovascular, en pacientes con RC, fenómeno que tiene lapeculiaridad de ser resistente a los corticoides. Este au-mento en la expresión de HLAy moléculas de adhe-sión favorecería la aparición de una respuesta inmune,dirigida frente a las células endoteliales. Como se hacomentado ya en la patogenia del daño biliar, no se co-noce con exactitud cuál de los dos mecanismos de re-conocimiento antigénico, directo o indirecto, es másimportante en la respuesta contra el endotelio vascular.En cualquier caso, una vez desencadenada la respues-ta inmune, el daño sobre la célula endotelial provocauna activación de la cascada de la coagulación con de-pósito de fibrina, favoreciendo la agregación plaqueta-ria con liberación de diversos factores quimiotácticosque atraen a los leucocitos y células mononucleares ha-cia la zona de la lesión (diapositiva 9). Además, estedaño endotelial provoca una alteración de la barreravascular, permitiendo el paso, hacia las capas de la pa-

red arterial, de diversas sustancias como proteínas dela coagulación y lípidos, así como plaquetas y otras cé-lulas sanguíneas. Todo ello, provoca una alteración dela homeostasis a nivel intimal, poniéndose en marchalos mecanismos reparadores que van a contribuir a laobliteración arterial (diapositiva 10). Se va a produciredema y un depósito de matriz intercelular y de lípidosen la íntima, junto a una infiltración por macrófagos yuna proliferación de miofibroblastos, que puede llegara destruir por completo esta capa. La media tambiénsuele verse afectada lo que condiciona su adelgaza-miento y sustitución por células espumosas y fibro-blastos que condiciona una pérdida de la elasticidadvascular. Por último, a nivel de la adventicia tambiénse producen fenómenos inflamatorios que condicionanla puesta en marcha de procesos regenerativos, queacaban provocando una estenosis cicatricial en la pa-red de las arterias. Todos estos mecanismos de repara-ción y proliferación celular están favorecidos por la li-beración de multitud de citoquinas y factores de cre-cimiento (IL-1, IGF-1, PDGF, bFGF, TGF-beta…) apartir de las células endoteliales, plaquetas y células in-flamatorias, en el lugar del daño endotelial.

Junto a estos daños estructurales, se han descritoen algunos órganos sólidos, alteraciones funcionalesen las arterias de los injertos que presentan una inade-cuada respuesta vasodilatadora a los péptidos vasoac-tivos endógenos, que podrían contribuir al daño is-quémico provocado por las lesiones anatómicas.

En resumen, la arteriopatía obliterante también pa-rece que tiene un origen inmunológico y que es la con-secuencia de la puesta en marcha de mecanismos infla-matorios y reparadores en respuesta al daño endotelial.

A esta lesión obliterante, se podrían sumar la pre-sencia de lesiones vasculares preexistentes en el do-nante, el daño inflamatorio a nivel vascular por episo-dios previos de rechazo, así como otros factores quecon frecuencia acaban apareciendo en el receptor, co-mo HTA, diabetes e hiperlipemia, que contribuirían alas lesiones vasculares. Como consecuencia de este da-ño arterial, se va a producir una isquemia que contri-buirá al desarrollo de la ductopenia y a otra de las le-siones que es frecuente observar en el RC, que es lanecrosis centrolobulillar (diapositiva 11). Este daño is-quémico secundario a las lesiones estructurales podríaagravarse por la existencia de una alteración funcio-nal, caracterizada por una falta de respuesta a los va-


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sodilatadores endógenos, que ha sido descrita en al-gunos órganos sólidos después del trasplante.

FACTORES DE RIESGO

Existen una serie de factores que se han puestoen relación con una mayor predisposición a des-arrollar RC (Tabla I) (diapositiva 12). En la mayorparte de los casos, la relación no ha podido ser ab-solutamente demostrada. Muchos de los estudioshan sido realizados al final de la década de los años

80 cuando la histología, patogenia y la evoluciónde esta entidad todavía no eran bien conocidas. Porotra parte, el reducido número de pacientes inclui-dos en muchos de ellos y la variedad de fármacosinmunosupresores empleados y sus dosificaciones,explican la dificultad de obtener datos concluyen-tes en este aspecto.

Características demográficas del

receptor y del donante

En pacientes jóvenes se ha comunicado una mayorincidencia de RC (8), que pudiera estar en relación conuna mayor agresividad inmunológica en personas demenor edad. Este fenómeno es especialmente llamati-vo en recipientes menores de 1 año (3).

Las diferencias étnicas también se han comunica-do como un factor de riesgo (9). Los individuos de ra-za negra tienen en algunos estudios una mayor fre-cuencia de RC que los receptores de raza blanca (dia-positiva 13). También se ha comprobado que los re-

ceptores europeos tiene menor tasa de RC que los noeuropeos (9) (diapositiva 14).

La discordancia entre los sexos del donante y del re-ceptor parece que puede jugar algún papel, habiéndosedescrito un riesgo hasta 5 veces mayor de desarrollar unRC en mujeres receptoras de un órgano procedente deun varón, con respecto a las que reciben un órgano deotra mujer (8) (diapositiva 15). Este fenómeno posi-blemente se deba a una respuesta inmunológica frentea antígenos ligados al sexo masculino (HY) que puedenexpresarse en diferentes células como el epitelio biliar.

Una edad elevada en el donante, también se ha su-gerido como factor predisponente de RC (10, 11) (dia-positiva 15). Es posible que los donantes de edad ele-vada tengan arteriopatía previa y el epitelio biliar seamás susceptible al daño inmunológico.

Enfermedad de base

En los pacientes trasplantados por enfermedades debase autoinmune como HAI (12, 13), CBPo CE (8, 14),se ha descrito una mayor predisposición a desarrollarRC (diapositiva 16). Una posible explicación es la per-sistencia después del trasplante de los fenómenos deautoinmunidad, que facilitarían el desarrollo de episo-dios de rechazo. De hecho, en este grupo de pacientesse ha comunicado una mayor frecuencia de episodiosde rechazo agudo, que facilitarían el desarrollo poste-rior de RC (13). También en los pacientes con hepato-patías relacionadas con el VHC algunos autores hanmencionado una mayor tasa de RC (15, 16) (diapositi-va 17). En ambos casos, la relación es difícil de de-

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• Edad, sexo y raza del receptor. Edad del donante• Enfermedad de base: HAI, CBP, CE, VHC• Episodios previos de RA y RC• Compatibilidad HLA y linfocitotoxicidad• Terapia inmunosupresora• Infección por CMV

TABLA IFACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE RECHAZO CRÓNICO (RC)

EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO

mostrar pues las lesiones histológicas del RC puedenser difíciles de diferenciar de la recidiva de algunas deestas enfermedades.

El tratamiento con IFN de la recurrencia del VHCdespués del trasplante no se ha demostrado que au-mente de forma significativa el riesgo de RC.

Episodios previos de rechazo

Los pacientes que han presentado episodios de re-chazo agudo de forma tardía, después del primer mespostrasplante, y aquellos que han sufrido varios episo-dios o rechazos severos parece que pueden tener unamayor predisposición a desarrollar RC, si bien es algocontrovertido (8, 10, 17). El RC puede ser la conse-cuencia de la evolución de un rechazo agudo persisten-te que no haya respondido adecuadamente al tratamientomédico, por lo que el tipo de tratamiento administradotambién puede ser un factor de riesgo. La Clínica Ma-yo publicó un estudio en el que se demostraba que eltratamiento óptimo del rechazo agudo debería ser la ad-ministración de 3 gr de metilprednisolona, ya que en es-tos pacientes la incidencia de RC fue mucho menor queen aquellos en los que se utilizaron dosis menores (18).

El retrasplante por RC se ha demostrado en variosestudios que es un claro factor de riesgo para eldesarrollo de un nuevo RC en el segundo injerto (1,19, 20) (diapositiva18). En la experiencia de la Clíni-ca Mayo, la incidencia de un nuevo episodio de RCdespués de un segundo trasplante por el mismo moti-vo puede llegar a ser del 90% (21). En otros centrosesta incidencia es bastante más baja.

Compatibilidad HLA y linfocitotoxicidad

Es muy controvertido si el grado de compatibilidadHLA entre el donante y el receptor es un factor pre-disponente de RC en el trasplante hepático, a diferen-cia de lo que ocurre en otros órganos. Algunos autoreshan sugerido que la concordancia HLAII con discor-dancia en los HLAI es un factor predisponente (22),mientras que esto no ha sido confirmado por otros (8,23-25) (diapositiva 19). Teóricamente, este patrón decompatibilidad permitiría la presentación de los Agde clase I y de otros Ag tisulares del donante por par-te de las células presentadoras de Ag del donante a loslinfocitos T helperdel receptor.

La positividad en el receptor de algunos HLAaso-ciados con enfermedades autoinmunes como el DR3,se ha relacionado con una mayor predisposición al RC(12) (diapositiva 20).

La existencia de anticuerpos linfocitotóxicos en elreceptor, también es un factor debatido (26, 27)(Diap.21). En la experiencia de la Clínica Mayo exis-te una relación entre la existencia de un “crossmatch”positivo y el desarrollo de RC. En un grupo de 15 pa-cientes con RC el 40% tenían una prueba cruzada po-sitiva, mientras que sólo el 20% de los pacientes sinRC la tenían. (1). También en el estudio publicado porTakaya (26), la incidencia de RC en los pacientes concrossmatchpositivo fue significativamente mayor(26,3%) que en los pacientes con la prueba negativa(4,9%). Sin embargo, otros autores no han podido con-firmar estos hallazgos. En el estudio publicado porCharco (27) la incidencia de RC fue similar en ambosgrupos de pacientes.

Terapia inmunosupresora

En algunos estudios se ha observado que la supre-sión de corticoides o de la azatioprina (8) incrementael riesgo de desarrollo de RC, datos que no han sidoconfirmados por otros autores (diapositiva 22). La exis-tencia de una inmunosupresión insuficiente, con nive-les bajos de CyA(<175g/ml) durante el primer mespostrasplante, es un factor que se ha relacionado conel RC. (28) (diapositiva 23). La posible influencia deltipo de inmunosupresión basada en la CyAo en el ta-crolimus está siendo debatida y deberá ser analizadacon las nuevas formulaciones de CyA.

Se ha comunicado una mayor predisposición a de-sarrollar RC en pacientes que han sido tratados en lafase de inducción con algunos anticuerpos monoclo-nales frente a los receptores de la IL-2 como el BT563.

Infección por CMV

La infección por CMV, como factor predisponentepara el desarrollo de RC, ha sido una de las más estu-diadas, con resultados controvertidos. En algunos es-tudios, en los pacientes que han presentado una infec-ción por este virus, la incidencia de RC es más eleva-da (23, 16), dato que no se ha confirmado en otras se-ries (25) (diapositiva 24). Algunos autores han obser-


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vado que esta mayor incidencia sólo se produce en al-gún subgrupo de pacientes con mayor susceptibilidadcomo los receptores con HLA-DR3 positivo (12).

Desde el punto de vista patogénico existen eviden-cias que permitirían explicar esta asociación (diaposi-tiva 25). Mediante técnicas genéticas se ha observadola persistencia del genoma del CMVen el epitelio bi-liar de pacientes con RC (29, 30), que produciría unadestrucción del mismo, contribuyendo a la ductopeniadel RC. Además, la infección por CMVse sabe queaumenta la expresión de HLAde clase I y II y de mo-léculas de adhesión que, expresados sobre el epiteliobiliar y el endotelio, podrían favorecer la respuesta in-mune. Por último, la disminución en el tratamiento in-munosupresor, que a veces se lleva a cabo para el tra-

tamiento de la infección por CMV, podría también fa-cilitar el desarrollo posterior de RC.

Recientemente la mayoría de estos factores han sidoanalizados en una larga serie de pacientes del grupo dePittsburgh (11). En este estudio 1048 pacientes con tras-plante hepático y con un seguimiento medio de 6 años,fueron analizados retrospectivamente para definir los fac-tores de riesgo del RC. Los antecedentes de 2 o más epi-sodios previos de rechazo agudo, una edad elevada en eldonante, el hecho de haber sido trasplantado por una he-patopatía viral, VHC o VHB, o de origen autoinmune(CBP, CE, HAI) y los antecedentes de hepatitis por CMVfueron los factores de riesgo identificados para el de-sarrollo de RC. Por el contrario, el grado de compatibi-lidad HLAI y II no fue un factor de riesgo.

52

1. Wiesner RH, Ludwig J, van Hoek B, Krom RAF. Current con-

cepts in cell-mediated hepatic allograft rejection leading to duc-

topenia and liver failure. Hepatology 1991; 14: 721-729

2. Lowes JR, Hubscher SG, Neuberger JM. Chronic rejection of

the liver allograft. Gastroenterol Clin North Am 1993; 22: 401-

420.


diagnosis, pathogenesis and treatment of chronic hepatic allo-

graft rejection. Liver Transpl Surg 1999; 5: 388-400

4. Vierling JM. Immunology of acute and chronic hepatic allo-

graft rejection. Liver Transpl Surg 1999;4 (Suppl 1): S1-S20.

5. Demetris AJ, Murase N, Lee RG et al. Chronic rejection. A ge-

neral overview of histopathology and patophysiology with em-

phasis on liver, heart and intestinal allografts. Ann Transplant

1997; 2: 27-44.

6. Libby P, Pobert JS. Chronic rejection. Immunity 2001; 14: 387-

397.

7. Hayry P, Isoniemi H, Yilmaz S et al. Chronic allograft rejection.

Immunol Rev 1993; 1993: 33-81.

8. Candinas D, Gunson BK, Nightingale P, Hubscher S, McMas-

ter P, Neuberger JM. Sex mismath as a risk factor for chronic

rejection of liver allografts. Lancet 1995; 346: 1117-1121.

9. Devlin JJ, O’Grady JG, Tan KC, Calne RY, Williams R. Ethnic

variations in patients and graft survival after liver transplan-

tation. Transplantation 1993; 56: 1381-1384.

10. Blakolmer K, Jain A, Ruppert K et al. Chronic liver allograft

rejection in a population treated primarily with tacrolimus as

baseline immunosuppression. Transplantation 2000; 69: 2330-

2336.

11. Jain A, Demetris AJ, Kashyap R et al.Does tacrolimus offer

freedom fron chronic rejection after primary liver transplanta-

tion? Risk and prognostic factors in 1,048 liver transplanta-

tions with a mean follow-up of 6 years. Liver Transpl 2001; 7:

623-630.

12.Evans PC, Smith S, Hirschfield G et al. Recipient HLA-DR3, tu-

mor necrosis factor-alpha promoter allele-2 (tumor necrosis fac-

tor-2) and cytomegalovirus infection are inter-related risk factors

for chronic rejection of liver grafts. J Hepatol 2001; 34: 711-715.

13.Hayashi M, Keeffe EB, Krams SM et al. Allograft rejection af-

ter liver transplantation for autoimmune liver diseases. Liver

Transpl Surg 1998; 4: 208-214.

14. Milkiewicz P, Gunson B, Saksena S, Hathaway M, Hubscher

SG, Elias E. Increased incidence of chronic rejection in adult

patients transplanted for autoimmune hepatitis: assessement of

risk factors. Tranplantation 2000; 70: 477-480.

15.Loinaz C, Lumbreras C, Gonzalez-Pinto Iet al. High inciden-

ce of posttransplant hepatitis and chronic rejection associated

with hepatitis C virus infection in liver transplant recipients.

Transpl Proc 1995; 27; 1217-1218.

16.Bronsther O, Mañez R, Kusne S et al. Transpl Proc 1995; 27:

1206-1207.

17.Wiesner RH, Demetris AJ, Belle SH et al. Acute hepatic allo-

graft rejection: incidence, risk factors and impact on outcome.

Hepatology 1998; 28: 638-645.

BIBLIOGRAFÍA

18. Wiesner RH, Ludwig J, Krom RAF, Steers JL, Porayko MK,

Goyes GJ, Hay JE. Treatment of early cellular rejection follo-

wing liver transplantation with intravenous methyllpredniso-

lone: the effect of dose on response. Transplantation 1994; 58:

1053-1056.

19.Adams DH, Neuberger JM. Patterns of graft rejection follo-

wing liver transplantation. J Hepatol 1990; 10: 113-119.

20.Neuberger J. Incidence, timing and risk factors for acute and

chronic rejection. Liver Transpl Surg 1999; 5 (Suppl 1): S30-

S36.

21. Van Hoek B, Wiesner RH, Ludwig J, Paya C. Recurrence of

ductopenic rejection in liver allografts after retransplantation

for vanishing bile duct syndrome. Transpl Proc 1991; 23: 1442-

1443.

22.Donaldson PT, Alexander GJM, O’Grady J et al. Evidence for

an immune response to HLAclass I antigens in the vanishing-

bile duct syndrome after liver transplantation. Lancet 1987; 1:

945-948.

23.Mañez R, White LT, Linden Pet al.The influence of HLAmat-

ching on cytomegalovirus hepatitis and chronic rejection after

liver transplantation. Transplantation 1993; 55: 1067-1071.

24.Cho JH, Bhatnagar V, Andreani Pet al. Chronic rejection in pe-

diatric liver transplantation. Transpl Proc 1997; 29 : 452-453.

25. Paya C, Wiesner RH, Hermans PE et al. Lack of association

between cytomegalovirus infection, HLAmatching and the va-

nishing bile duct syndrome after liver transplantation. Hepa-

tology 1992; 16: 66-70.

26.Takaya S, Jain A, Yagihashi A et al. Increased bile duct compl-

cations and/or chronic rejection in crossmatch positive human

liver allografts. Transpl Proc 1999; 31: 2028-2031.

27.Charco R, Vargas V, Balsells J et al.Influence of anti-HLAan-

tibodies and positive T-lymphocytotoxic crossmatch on survi-

val and graft rejection in human liver transplantation. J He-

patol 1996; 24: 452-459.

28.Soin AS, Rasmussen A, Jamieson NV, Watson CJE, Friend PJ,

Wight DGD, Calne RY. CsAlevels in the early posttransplant

period-predictive of chronic rejection in liver transplantation?.

Transplantation 1995; 59: 1119-1123.

29.Lautenschlager I, Hockerstedt K, Jalanko H, Loginov R, Sal-

mela K, Taskinen E, Ahonen J. Persistent cytomegalovirus in

liver allografts with chronic rejection. Hepatology 1997; 25:

190-194.

30. Evans PC, Coleman N, Wreghitt TG, Wight DGD, Alexander

GJM. Cytomegalovirus infection of bile duct epithelial cells,

hepatic artery and portal venous endothelium in relation to

chronic rejection of liver grafts. J Hepatol 1999; 31: 913-920.


53



Patogenia y Factores de Riesgo - Presentación

55

PresentaciónFernando Casafont

56




57





58




59



Diapositiva 25

61

INTRODUCCIÓN

La enfermedad vascular del injerto (EVI), conoci-da clásicamente como rechazo crónico, es la principalcausa de fallo del injerto y muerte en pacientes que so-breviven más de un año al trasplante cardíaco. Cadaaño se estima que un 10% de los receptores de tras-plante cardíaco desarrollan EVI.

En esta sección, se revisarán los aspectos más sig-nificativos de la patología, etiopatogenia y factores deriesgo de esta agresiva forma de aterosclerosis que li-mita la supervivencia del paciente trasplantado.

PATOLOGÍA

Desde el punto de vista histopatológico, la EVI tí-pica se caracteriza por un engrosamiento difuso y con-

céntrico que afecta a la íntima de las arterias epicárdi-cas e intramurales. Sin embargo, el espectro de su pre-sentación es amplio: desde un engrosamiento de la ín-tima arterial por fibrosis concéntrica hasta placas ate-roscleróticas difusas que se asemejan a una arterios-clerosis convencional. Las características diferencia-les entre EVI y arteriosclerosis nativa se expresan enla Tabla I.

En la región proximal de las arterias epicárdicas, laEVI comienza como un engrosamiento intimal con-céntrico causado por proliferación miofibroblástica yfibrosis. Un año después del trasplante se pueden en-contrar placas ateromatosas con núcleos de colesteroly otros detritus lipídicos. Además, un infiltrado celu-lar consistente en linfocitos, macrófagos y células mus-culares lisas suelen estar presentes, especialmente enla íntima y en la adventicia. En los supervivientes a

Rechazo crónico: patogenia y factores de riesgo

Juan F. Delgado JiménezUnidad de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante, Hospital 12 de Octubre. Madrid.


EVI Aterosclerosis

Localización Difusa y distal Focal y proximal

Proliferación intimal Concéntrica Habitualmente excéntrica

Depósito de calcio Ausente Frecuentemente presente

Lámina elástica interna Intacta Rota

TABLA ICARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES HISTOPATOLÓGICAS ENTRE LA ENFERMEDAD

VASCULAR DEL INJERTO (EVI) Y LA ATEROSCLEROSIS NATIVA

largo plazo, las lesiones fibrosas y fibrograsas a me-nudo afectan difusamente a grandes y pequeños vasosepicárdicos, así como a las arterias intramurales. Losvasos epicárdicos están afectados en toda su longitud,desde la base hasta el apexcardíaco. Además de losvasos arteriales, las venas también están afectadas.

ETIOPATOGENIA

La EVI tiene una etiología multifactorial. Aunqueel mecanismo exacto de su patogénesis está por des-cubrir, es creciente la evidencia que la EVI es una ma-nifestación de una respuesta inmune crónica al cora-zón trasplantado sobre la que inciden factores no in-munológicos (Ver figura 1). Como la EVI se limita alinjerto y respeta los vasos del receptor, el mecanismoinmune original es más que probable.

Como las células endoteliales del injerto cardíaco,son las primeras células reconocidas por el sistema in-mune del receptor, son éstas el objetivo primario de larespuesta inmune. De hecho, el daño endotelial pare-ce ser el primer paso que inicia la evolución de la EVI(Ver figura 2).

La célula endotelial es el mayor determinante de lafunción de pared vascular. En condiciones normalesinhibe la formación de trombos, la adhesión leucoci-taria, la proliferación de la célula muscular lisa y re-gula el tono vasomotor.

El daño del endotelio puede alterar alguna o todasestas funciones, predisponiendo a la inflamación vas-cular, la trombosis, la vasoconstricción y la prolifera-ción del músculo liso. La cascada de eventos se iniciacon el daño endotelial y termina con la respuesta inti-mal proliferativa.

Un importante número de trabajos de Labarrere ycolaboradores (1, 2) han demostrado la importancia dela microvasculatura en el desarrollo de EVI. Y es queaquellos injertos que desarrollan EVI, presentan unamicrovasculatura protrombogénica inmediatamentedespués del trasplante cardíaco. Estos injertos mues-tran la presencia de fibrina a nivel del pequeño vasocomo consecuencia de la pérdida de activador tisulardel plasminógeno, activación endotelial y pérdida deantitrombina microvascular. Estos tres elementos sonfactores de riesgo independientes para el desarrollo deEVI. Aunque cada factor protrombogénico es impor-

62

Isquemia/reperfusión

Daño del injerto

Aloinmunidad: TCD4 y Abs IgC I

Rechazo

Disfunción crónica injerto

Fallo precoz

Activación endoletial

Fibrosis

Remodelado vascular

Aloaterosclerosis

Algoritmo que representa las vías por las que puede producirse disfunción crónica del injerto.

Figura 1

tante individualmente, la importancia de sus efectosacumulativos e interrelaciones hacen incrementar elriesgo y severidad de la EVI.

Sobre el daño endotelial directo

Las células endoteliales están expuestas desde elproceso mismo del trasplante. La isquemia fría y laposterior reperfusión activan el endotelio microvascu-lar, facilitando la formación de radicales libres con lasubsiguiente activación de los leucocitos y macrófa-gos del huésped (3). Las células endoteliales activadasproducen una respuesta inflamatoria inmediata que ge-nera disfunción endotelial. El tiempo de isquemia fríaprolongado, que a su vez favorece el daño posteriorpor reperfusión, se ha mostrado como un factor de ries-go para el desarrollo de EVI (4).

Respuesta inmune y enfermedad

vascular del injerto

Tras el trasplante cardíaco, la respuesta inmune alas células endoteliales son una importante fuente dedisfunción endotelial. Esta respuesta inmune puede sermediada por células (inmunidad celular) o por anti-cuerpos (humoral) o mixta.

En la respuesta inmune mediada por células, el pa-pel fundamental recae en el linfocito T (5). El mayorestímulo para una respuesta celular inmune al órgano

trasplantado es el reconocimiento del complejo mayorde histocompatibilidad en las células del donante porparte de los linfocitos T circulantes del receptor. Enparticular, linfocitos CD4 del receptor pueden reco-nocer antígenos clase II (DR, DPy DQ) en las célulasendoteliales.

Reconocidos estos antígenos, los linfocitos activa-dos secretan citoquinas: interleucina (IL)-2, IL-4, IL-5, IL-6, interferón alfa, factor de necrosis tumoral al-fa y beta. Estas citoquinas promueven a su vez la pro-liferación de un mayor número de linfocitos T y esti-mulan la secreción de otras citoquinas, así como mo-léculas de adhesión por parte del endotelio (molécula1 de adhesión intercelular y molécula 1 de adhesión ala célula vascular).

Las moléculas de adhesión facilitan la interacciónentre las células inflamatorias y el endotelio vascular.Estas moléculas de adhesión facilitan el reclutamien-to y acumulación de macrófagos en la pared vascular,para así provocar una respuesta inflamatoria localiza-da y sostenida (6).

Los macrófagos activados y los linfocitos, dentrode la íntima vascular, generan una variedad de citoqui-nas y factores de crecimiento (factor de crecimiento de-rivado de plaquetas (PDGF), factor-1 de crecimientoinsulin-like, factor de crecimiento de fibroblastos, fac-tor de crecimiento unido a heparina, factor de creci-miento epidérmico y factor de crecimiento transfor-mante beta) que promueven la creación de una matriz


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Rechazo agudo

Hiperplasia intimal/Vasculopatía

Isquemia fría

CMVReperfusión

HTA, ColesterolLDL, TGs

Lesión de la célula endotelial

Algoritmo que representa la patogenia de la enfermedad vascular del injerto.

Figura 2

de tejido conectivo y la migración y proliferación decélulas musculares lisas que, finalmente, comprome-ten la luz vascular y es responsable de la EVI (7).

Una fuerte asociación existe entre la expresión defactor de crecimiento transformante beta en la biop-sia endomiocárdica y el desarrollo de EVI (8,9) (VerTabla II).

Es de destacar el papel de los lípidos en el ciclo lo-cal de elaboración de las citoquinas. La interleucina-1y el factor alfa de necrosis tumoral activan monocitosy macrófagos que, mediante peroxidación, modificanlas lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las molé-culas LDLoxidadas son potentes aterogénicos con efec-tos citotóxicos directos en las células endoteliales ymesenquimales. Los niveles plasmáticos de LDLoxi-dadas se correlacionan con la extensión angiográficade la EVI; es más, unos niveles elevados de LDLoxi-dadas pueden predecir el desarrollo de EVI (10). Losmacrófagos activados captan las moléculas LDLoxi-

dadas transformándose en células espumosas y con-tribuyen a la formación de la estría grasa, precursorade las placas ateromatosas.

La liberación de citoquinas y factores de crecimientotambién tiene impacto en la formación local de sus-tancias vasoactivas y pueden alterar el equilibrio de

sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras, en fa-vor de la vasoconstricción. La endotelina 1 es una sus-tancia potentemente vasoconstrictora y contrarregula-dora del óxido nítrico en condiciones fisiológicas. Unaelevada inmunorreactividad para endotelina 1 ha sidodetectada en las arterias coronarias de pacientes conEVI, comparadas con aquellas no afectadas (11).

La implicación del brazo humoral de la respuestainmune en la patogénesis de la EVI es pobremente co-nocida. La mayoría de los pacientes trasplantados ge-neran anticuerpos anti-HLAtras el trasplante cardía-co. Sin embargo, es la persistencia de anticuerpos con-tra antígenos no HLAde las células endoteliales losque más se han asociado con EVI (12). Es más, pa-cientes con EVI rápidamente progresiva, entre 1 y 2años tras el trasplante, presentan unos niveles eleva-dos de anticuerpos IgM contra péptidos de las célulasendoteliales, siendo uno de los más importantes la vi-mentina (13). De hecho y como se ha comprobado re-

cientemente, la presencia de anticuerpos antivimenti-na es un predictor independiente asociado al desarro-llo de EVI durante el seguimiento postrasplante (14).

Sin embargo, la formación de anticuerpos puedeser el resultado indirecto de la reacción inmune me-diada por células. Las citoquinas liberadas como par-

64

• El linfocito T CD4 reconoce Ag de Clase II sobre la célula endotelial.• El linfocito T activado libera linfocinas (IL 2, 4, 5, 6, IF alfa, FNT alfa y beta):

⇒ Mayor proliferación linfocitaria.⇒ La célula endotelial libera moléculas de adhesión (intercelular y célula vascular).

• El macrófago se adhiere e infiltra la pared vascular:⇒ Captan LDL oxidadas (células espumosas).⇒ Liberan factores de crecimiento responsables de la respuesta proliferativa:

• PDGF.• Factor 1 de crecimiento de fibroblastos.• Factor 1 insulín-like.• Factor de crecimiento unido a heparina.• Factor de crecimiento transformante beta.

TABLA IIFISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA INMUNE EN LA GÉNESIS

DE LA ENFERMEDAD VASCULAR DEL INJERTO

te de la respuesta celular son potentes estimuladoresde la proliferación de linfocitos B y secundariamentede la formación de anticuerpos (6).

La asociación entre rechazo agudo y EVI suponela percepción clínica de la implicación de la respues-ta inmune en la génesis de la vasculopatía del injertocardíaco.

Es fácil pensar que las respuestas inmunes celulary humoral se dirigen contra antígenos de la superficiecelular y, por tanto, afectan de forma simultánea a lascélulas musculares y vasculares.

El número de rechazos agudos y la severidad de losmismos se han considerado clásicamente asociados aldesarrollo precoz de EVI (15).

Asimismo y más reciente, la aparición de rechazostardíos (> de 1 año postrasplante cardíaco) se ha mos-trado como un fuerte predictor del desarrollo de EVIen la población pediátrica (16).

Cuando se ha realizado seguimiento mediante IVUSy, a lo largo del tiempo en una población trasplantada,se ha encontrado una buena correlación lineal entre latasa de progresión de la proliferación intimal en el ár-bol coronario y el rechazo agudo (esta variable fue es-timada no sólo teniendo en cuenta el número de re-chazos tratables, sino también mediante un score quevaloraba todos los rechazos agudos de grado más leveque se detectaron en las biopsias endomiocárdicas ru-tinarias que fueron realizadas en el seguimiento) (17).

Factores de riesgo no inmunológicos

implicados en la EVI

Muchos factores de riesgo no inmunológicos se hanrelacionado con el desarrollo de EVI. Estos incluyenedad y sexo de donante y receptor, etiología de la car-diopatía que llevó al trasplante, así como la presenciatras el mismo de obesidad, hipertensión, hiperlipide-mia, tabaquismo y diabetes.

La más amplia experiencia en este sentido ha sidorecientemente comunicada por Costanzo et al. (18).Tras 5 años de seguimiento, la incidencia angiográfi-ca de EVI es del 42% de los pacientes trasplantados.

Los factores de riesgo dependientes del receptor in-cluyen la presencia de diabetes, enfermedad vascular pe-riférica, dislipemia, así como la enfermedad cardiológi-ca nativa por la que se indicó el trasplante, de etiologíaisquémica. Factores de riesgo para la aparición precoz

de EVI son: edad avanzada del donante, hipertensión ar-terial, sexo femenino del receptor y raza negra.

A continuación, analizaremos los más importantesfactores de riesgo.

HiperlipidemiaLa evaluación del papel de los factores de riesgo

no inmunológicos en la aparición de EVI ha produci-do variables resultados; sin embargo, el que más con-sistentemente se relaciona con EVI es la hiperlipide-mia y la resistencia a la insulina. Esto tiene especialinterés porque la resistencia a la insulina y la hiperco-lesterolemia están presentes en el 50-80% de la po-blación de pacientes con trasplante cardíaco.

El mecanismo por el que aparece hiperlipidemiatras el trasplante cardíaco es multifactorial: obesidad,nivel de ciclosporina, dosis acumulada de prednisonay resistencia a la insulina son factores contribuyentes.La prednisona aumenta la producción de apolipopro-tenia B. La ciclosporina aumenta la actividad de la li-pasa hepática y reduce la de la lipoproteína lipasa. Es-to genera un aumento de LDLy VLDL.

Desde el punto de vista clínico, el nivel de coleste-rol total, LDL colesterol y nivel de triglicéridos, sonvariables independientes predictoras de engrosamien-to intimal de la arteria coronaria de corazón trasplan-tado, evaluado por ecografía intravascular (IVUS) (19).

El parámetro lipídico más fuertemente relacionadocon la progresión de la EVI, también medida por IVUS,es el nivel de LDLcolesterol (20).

Sin embargo, en un reciente trabajo, Kapadia y cols.encontraron que no es el nivel de colesterol el mejorpredictor de EVI; es el incremento del nivel de coles-terol total y de LDLcolesterol durante el primer añopostrasplante el que se asocia con el nivel más seve-ro de vasculopatía (21). Este estudio tiene importan-tes implicaciones terapéuticas, pues el paciente tras-plantado podría beneficiarse de tratamiento hipolipe-miante, independientemente de sus valores absolutosbasales.

Citomegalovirus (CMV)La infección por citomegalovirus se ha asociado en

estudios clínicos con EVI (22). Además, el genoma vi-ral (no sólo de CMV, sino también de adenovirus, en-terovirus, parvovirus y virus de Epstein-Barr) se ha en-contrado en el tejido miocárdico de receptores pediá-


65

tricos con disfunción del injerto, entre otras por EVI(23). Sin embargo, el papel exacto de la infección porCMV en la patogénesis de la EVI no ha sido definiti-vamente demostrado.

El mecanismo propuesto de la asociación CMVyEVI sería que el CMVaumentaría la expresión de gli-coproteínas virales en la superficie de las células en-doteliales, facilitando la adherencia de los granuloci-tos y así potenciar la respuesta inmune. Además, lascélulas T citotóxicas podrían lisar células endotelialesinfectadas con CMV. Aunque estos mecanismos indi-rectos son han sido repetidamente invocados, mediantetécnicas de inmunohistoquímica, hibridación in situyPCR, no se ha encontrado el genoma viral en los seg-mentos arteriales afectados de EVI (24).

Etiología de la cardiopatía por la que seindicó trasplanteSi analizamos el Registro Internacional de Trasplan-

te Cardíaco (25) podemos observar que los factores deriesgo que tienen mayor impacto en el desarrollo de EVIa los tres años postrasplante cardíaco son: el diagnósti-co de enfermedad coronaria como cardiopatía que llevóal trasplante y la edad del donante. Asimismo, se mues-tran como factores protectores recibir un injerto de do-nante femenino y las edades extremas en el receptor (me-nor de 35 años y mayor de 65 años) (Ver Tablas III y IV).

La etiología isquémica de la cardiopatía por la quese indicó el trasplante es un factor que afecta negati-vamente la supervivencia a medio y largo plazo tras eltrasplante cardíaco (26).

La etiología isquémica, reseñada en el Registro In-ternacional y en otros estudios, como factor de riesgopara el desarrollo de EVI obliga a pensar sobre la pre-disposición de estos pacientes al desarrollo o progre-sión de esta especial forma de aterosclerosis una veztrasplantados y a reflexionar sobre la importancia dela prevención, actuando enérgicamente sobre los fac-tores de riesgo conocidos para arteriosclerosis con-vencional (27).

Enfermedad aterosclerótica trasmitida

por el donante

Como consecuencia de la necesidad de aumentarel número de donantes cardíacos, en esta última déca-da hemos asistido a un cambio en el perfil demográfi-co del donante cardíaco. Ha aumentado el número dedonantes de causa no traumática y estos son sensible-mente más añosos.

Una reciente task forcedel Colegio Americano deCardiología, recomendaba realizar coronariografía pa-ra donantes varones mayores de 45 años y mujeres ma-yores de 50 años. Este umbral se reduciría en 5-10 años,en presencia de factores de riesgo.

A pesar de ello, escasa información está disponibleacerca de la incidencia de arteriosclerosis en los cora-zones donantes porque no se realiza estudio angiográ-fico de forma rutinaria previo a la donación.

En reciente serie de la Universidad de St Louis (28),se realizó coronariografía previa al trasplante en 119donantes mayores de 40 años de edad y se detectó en-

66

Odds 95& IntervaloVARIABLE Ratio P de confianza

Diagnóstico CAD 1,15 0,2 1,03-1,03

TX año: 1997 0,83 0,008 0,72-0,95

Donante femenino 0,82 0,002 0,72-0,93

TABLA IIIFACTORES DE RIESGO PARA LA PRESENCIA DE ENFERMEDAD VASCULAR DEL

INJERTO EN LOS TRES PRIMEROS AÑOS TRAS EL TRASPLANTE CARDÍACO. TOMADODEL REGISTRO INTERNACIONAL DE TRASPLANTE CARDÍACO, 2001. NÚMERO DE

PACIENTES: 7691

fermedad arterial coronaria de algún grado en 50 deellos. El 65% de los corazones pudieron ser trasplan-tados y el único predictor de enfermedad coronaria enel donante fue la edad más avanzada.

Esta preselección de donantes fue altamente eficaz.La supervivencia a 5 años de los pacientes trasplanta-dos y a cuyos donantes se les realizó coronariografíafue próxima al 80%. Sin embargo, en el grupo de do-nantes mayores de 40 años, que durante el mismo pe-riodo de tiempo del estudio fueron implantados sin co-ronariografía previa, la supervivencia del receptor fuedel 60%. Globalmente no hubo complicaciones deri-vadas de la coronariografía y la realización de la mis-ma, según comentan los autores, no prolongó el pro-ceso de la donación.

A la luz de estos datos y sabiendo que el desarrollode EVI “nativa” dentro de los 6 primeros meses pos-trasplante es poco frecuente, se puede pensar que loscasos detectados representan arteriosclerosis “hereda-da”. La identificación de la edad avanzada del donan-te y una historia de hipertensión arterial en el mismo,como factores de riesgo para el desarrollo precoz de en-fermedad vascular coronaria, apoyan esta hipótesis (18).

En un reciente estudio, previamente comentado enesta sección (21), en el que se utilizó como método deestudio coronario el IVUS, se encontró que en el pri-mer mes postrasplante, el 36% de los corazones im-plantados presentaban lesiones transmitidas por el do-nante. En un 50% de los mismos, estas lesiones pro-gresaban durante el primer año de seguimiento y lo ha-cían sobre la lesión vascular heredada, sin afectar a lossegmentos que inicialmente estaban sanos. Además,en ningún caso estas lesiones fueron responsables deeventos clínicos isquémicos. Pues bien, en esta formaespecial de aterosclerosis, los factores de riesgo inde-pendientes para su progresión son obesidad e hipertri-gliceridemia.

Disfunción endotelial

Es ampliamente conocido que la disfunción endo-telial puede ocurrir precozmente tras el trasplante car-díaco y que precede a la manifestación angiográficade la EVI.

También es conocido que la vasodilatación dependientedel endotelio sufre un deterioro progresivo tras el trasplante


67

VARIABLE ODDS Ratio P

Edad receptor-lineal 0,005Edad receptor-quadrática 0,008

20 años 0,8135 años 1,0250 años 1,0165 años 0,80

Edad donante-lineal < 0,001

Edad donante quadrática 0,0320 años 0,7335 años 1,1950 años 2,3165 años 5,40

TABLA IVFACTORES DE RIESGO PARA LA PRESENCIA DE ENFERMEDAD VASCULAR DEL

INJERTO EN LOS TRES PRIMEROS AÑOS TRAS EL TRASPLANTE CARDÍACO.TOMADO DEL REGISTRO INTERNACIONAL DE TRASPLANTE CARDÍACO, 2001.

NÚMERO DE PACIENTES: 7691

cardíaco. Inicialmente se deteriora la respuesta dilatadorade las arterias epicárdicas, manteniéndose intacta la fun-ción endotelial de la microvasculatura coronaria. Con elpaso del tiempo, la respuesta vasodilatadora del pequeñovaso coronario a la acetilcolina también desaparece (6).

Davis et al. (29) investigaron la relación entre laaparición precoz de disfunción endotelial y el desarrollode EVI, en un estudio longitudinal. La presencia de

disfunción endotelial a los 16 días tras el trasplante seasocia con un mayor grado de engrosamiento intimal,estimado por IVUS y predice el desarrollo de EVI du-rante el primer año del trasplante. La disfunción en-dotelial a menudo precede al engrosamiento intimal,pero también es cierto que, en ocasiones, una respuestavasomotora normal puede estar presente en presenciade engrosamiento intimal significativo (30).

68

1. Labarrere CA, Nelson DR, Cox CJ et al.Cardiac specific tro-

ponin I levels and risk of coronary artery disease and graf fai-

lure following heart transplantation. JAMA2000; 284: 457-464.

2. Labarrere CA, Nelson DR, Park JW. Pathologic markers of

allograft arteriopathy: insight into the pathophysiology of car-

diac allograft chronic rejection. Curr Opin Cardiol 2001; 16:

110-117.

3. Day JD, Rayburn BK, Gaudin PB, et al.Cardiac allograft vas-

culophathy: the central pathogenic role of ischemia-induced en-

dothelial cell injury. J Heart Lung Transplant 1995; 14: S142-

S149.

4. Del Rizzo DF, Menkis AH, Pflugfelder PW, et al.The role of

donor age and ischemic time on survival following orthoto-

pic heart transplantation. J Heart Lung Transplant 1999; 18:

310-319.

5. Hosenpud JD, Morris TE, Shipley GD, et al.Cardiac allo-

graft vasculopathy. Preferential regulation of endothelial cell-

derived mesenchymal growth factors in response to a donor-

specific cell-mediated allogenic response. Transplantation

1996; 61: 939-948.

6. Behrendt D, Ganz P, Fang CF. Cardiac allograft vasculopathy.

Curr Opin Cardiol 2000; 15: 422-429.

7. Aranda JM, Hill J. Cardiac transplant vasculopathy. Chest

2000; 118: 1792-1800.

8. Aziz T, Hasleton P, Hann AW, et al.Transforming growth fac-

tor beta in relation to cardiac allograft vasculopathy after he-

art transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119:

700-708.

9. Holweg CTJ, Baan CC, Balk AH, et al.The transforming

growth factor-beta1 codon 10 gene polymorphism and acce-

lerated graft vascular disease after clinical heart transplan-

tation. Transplantation 2001; 71: 1463-1467.

10. Holvoet P, Van Cleemput J Collen D et al.Oxidezed low-den-

sity lipoprotein is a prognostic marker of transplant associa-

ted coronary artery disease. Arterio Thromb Vasc Biol 2000;

20: 698-702.

11. Ravalli S, Szabolcs M, Albala A, et al.Increased immunore-

active endothelin-1 in human transplant coronary artery di-

sease. Circulation 1996; 94: 2096-2102.

12. Fredrich R, Toyoda M, Czer LS et al. The clinical significan-

ce of antibodies to human vascular endothelial cells after car-

diac transplantation. Transplantation 1999; 67: 385-391.

13. Wheeler CH, Collins A, Dunn MH, et al.Characterization of

endothelial antigens associated with transplant-associated

coronary artery disease. J Heart Lung Transplant 1995; 14:

S188-S197.

14. Jurcevic S, Ainsworth ME, Pomerance A, et al. Antivimentin

antibodies are an independent predictor of transplant-asso-

ciated coronary artery disease after cardiac transplantation.


15. Hornick P, Smith J, Pomerance A, et al.Influence of acute re-

jection episodes, HLAmatching, and donor-recipient phenotype

on the development of early transplant-associated coronary

artery disease. Circulation 1997; 96 Suppl II: 148-153.

16. Mulla NF, Johnston JK, Dussen LV, et al.Late rejection is a

predictor of transplant coronary artery disease in children. J

Am Coll Cardiol 2001; 37: 243-250.

17. Jimenez J, Kapadia SR, Yamani MH, et al.Cellular rejection

and rate of progression of transplant vasculopathy: a 3 year

serial intravascular ultrasound study. J Heart Lung Trans-

plant 2001; 20: 393-398.

18. Costanzo MR, Naftel D, Pritzker M, et al.Heart transplant co-

ronary artery disease detected by coronary angiography: a

multi-institutional study of pre-operative donor and recipient

risk factors. J Heart Lung Transplant 1998; 17: 744-753.

19. Escobar A, Ventura HO, Stapleton DD et al. Cardiac allograft

vasculopathy assessed by intravascular ultrasonography and no-

nimmunologic risk factors. Am J Cardiol 1994; 74: 1042-1046.

BIBLIOGRAFÍA

20. Pethig K, Klauss V, Heublein B et al.Progression of cardiac

allograft vascular disease as assessed by serial intravascu-

lar ultrasound: correlation to immunological and non-immu-

nological risk factors. Heart 2000; 84: 494-498.

21. Kapadia SR, Nissen SE, Ziada KM, et al.Impact of lipid ab-

normalities in development and progression of transplant co-

ronary disease: a serial intravascular ultrasound study. J Am

Coll Cardiol 2001; 38: 206-213.

22. Hosenpud JD. Coronary artery disease after heart trans-

plantation and its relation to cytomegalovirus. Am Heart J

1999; 138: S469-S472.

23. Shirali GS, Ni J, Chinnock RE et al.Association of viral ge-

nome with graft loss in children after cardiac transplantation.

N Engl J Med 2001; 344: 1498-1503.

24. Sambiase NV, Higuchi ML, Nuovo G, et al.CMV and trans-

plant-related coronary atherosclerosis: an immunohistoche-

mical, in situ hybridization, and polymerase chain reaction

in situ study. Mod Pathol 2000; 13: 173-179.

25. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, et al.The Registry of

the International Society for Heart and Lung Transplantation:

eighteenth official report 2001. J Heart Lung Transplant 2001;

20: 805-815.

26. Aziz T, Burgess M, Rahman AN, et al.Cardiac transplanta-

tion for cardiomyopathy and ischemic heart disease: diffe-

rences in outcome up to 10 years. J Heart Lung Transplant

2001; 20: 525-533.

27. John R, Rajasinghe HA, Itescu S et al.Factors affecting long-

term survival after cardiac transplantation in the cyclospori-

ne era. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 189-194.

28. Hauptman PJ, O´Connor KJ, Wolf RE, et al.Angiography of

potential cardiac donors. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1252-

1258.

29. Davis SF, Yeung AC, Meredith IT, et al.Early endothelial

dysfunction predicts the development of transplant coronary

artery disease at 1 year posttrasnplant. Circulation 1996; 93:

457-462.

30. Julius BK, Attenhofer J, Sutsch G, et al.Incidence, progres-

sion and functional significance of cardiac allograft vascu-

lopathy after heart transplantation. Transplantation 2000;

69: 847-853.


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PresentaciónJuan F. Delgado Jiménez

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INTRODUCCIÓN

Aunque el mecanismo etiopatogénico del rechazocrónico no está del todo esclarecido, existe una verda-dera unanimidad al señalar que la interacción de múl-tiples factores de riesgo inmunológicos y no inmuno-lógicos (Ver Tabla I) contribuyen a su desarrollo, ace-lerando el proceso normal de envejecimiento del ór-gano trasplantado como postula P. Halloran.

FACTORES DE RIESGOINMUNOLÓGICOS

No hay duda de que los factores riesgo inmunoló-gicos son los fundamentales para el desarrollo del re-chazo crónico en el trasplante renal. Los más impor-tantes son: el grado de compatibilidad HLA, el recha-zo agudo, la presencia de anticuerpos citotóxicos an-ti-HAL, el tratamiento inmunosupresor, el cumpli-miento terapéutico y más dudoso la infección por ci-tomegalovirus.

Grado de compatibilidad HL

La mejor evidencia de la importancia de la histo-compatibilidad la proporciona el hecho de que la vi-da media de los trasplantes de vivo idénticos es cla-ramente superior a la de los trasplantes de cadáver.En este sentido la incompatibilidad HLA-DR se aso-cia con un efecto negativo mayor que el que se ob-serva cuando existen incompatibilidad HLA-A oHLA-B.

Rechazo agudo

En la era ciclosporina el rechazo agudo se ha con-siderado como uno de los factores mas importantes deriesgo para el desarrollo de nefropatía crónica del in-jerto. De hecho la incidencia de rechazo crónica es me-nor del 1% en los pacientes que no han tenido recha-zos. Los rechazos que aparecen después de los 60días postrasplante, la recurrencia de los episodios y laseveridad de los mismos son factores asociados con unmayor riesgo de desarrollar rechazo crónico. Por elcontrario, el rechazo agudo del injerto que aparece pre-cozmente y que, tras el tratamiento la función renal senormaliza, no favorece el desarrollo de rechazo cróni-co. De hecho la supervivencia del injerto de los pa-cientes que presentan este tipo de rechazo es similar ala de los que no presentaron rechazo.

Título de anticuerpos citotóxicos

Es perfectamente conocido que la presencia de an-ticuerpos preformados anti-HLA tiene un impacto ne-gativo en la supervivencia del injerto. Cuanto mayores el título mayor es el riesgo.

Inmunosupresión

Es bien conocido que es necesario un nivel adecuado deinmunosupresión para prevenir la aparición del rechazo cró-nico. Los resultados a largo plazo demuestran que los pa-cientes con un régimen basado en ciclosporina en un régi-men basado en azatioprina. No está claro cuál es el nivel

Rechazo crónico:patogenia y factores de riesgo

José María MoralesServicio de Trasplante Renal. Hospital 12 de Octubre. Madrid


óptimo de dosis de ciclosporina (fundamentalmente por elriesgo de nefrotoxicicdad), aunque se ha demostrado quemantener una dosis menor de 5 mg/kg/día de ciclosporinaa partir del primer año favorece la presencia de rechazo cró-nico. Recientemente se han publicado los resultados del re-gistro americano, demostrando que el tratamiento con mi-cofenolato mofetil asociado a CyAo FK-506 reduce el ries-go de nefropatía crónica del injerto independientemente delrechazo agudo. Por último, datos del estudio europeo, com-parando tacrolimus vs.CyA, se evidencia a cuatro años unatendencia a presentar una menor incidencia de rechazo cró-nico en los pacientes con tacrolimus.

Abandono del tratamiento

El incumplimiento del tratamiento inmunosupresores una causa relativamente frecuente de pérdida del in-jerto. Se ha asociado con un nivel cultural bajo, pa-cientes jóvenes, con el número total de pastillas, conlos efectos antiestéticos de las drogas (fundamental-mente esteroides y ciclosporina) y con el costo de tra-tamiento en países sin cobertura sanitaria universal.

Infección por citomegalovirus

En pacientes con trasplante cardíaco se ha demos-trado una clara relación entre la infección por CMVyla aparición de rechazo crónico. Sin embargo, en eltrasplante renal no existen hasta el momento datos con-vincentes que la demuestren.

FACTORES DE RIESGO NOINMUNOLÓGICOS

Existe un cuerpo de evidencia importante que de-muestra que los factores no inmunológicos tambiénpueden lesionar el injerto renal.

Los más importantes son: el donante, la reducciónde masa renal, el síndrome isquemia-reperfusión, elreceptor, la HTA, la hiperlipidemia y la toxicidad re-nal de las drogas inmunosupresoras.

Donante vivo o cadáver

Los mejores resultados obtenidos con los donantesde vivono emparentados sugiere que otros factores dis-tintos del HLApueden ser importante para la buena

evolución del injerto. En este sentido la buena salud deldonante vivo con una masa renal adecuada junto conla ausencia de isquemia fría y, por lo tanto, de necrosistubular demuestran que si el donante es vivo o cadávertambién es un factor de riesgo importante no inmuno-lógico para el desarrollo de rechazo crónico.

Edad del donante y masa renal

Es un hecho bien conocido y aceptado que la supervi-vencia del injerto es significativamente menor en los pacien-tes que reciben un riñón de un donante mayor de 60 años quela que se obtiene con donantes menores de 60 años. De he-cho hoy día, en la nueva era de la inmunosupresión, que latasa de rechazo agudo oscila entre 15-20%, la edad del do-nante es una de los principales factores de riesgo para el de-sarrollo de rechazo crónico en el trasplante renal de cadáver.

Estos resultados pueden explicarse por la reducciónde la masa renal que inevitablemente ocurre con el en-vejecimiento. Debido a la menor masa nefronal los glo-mérulos se hipertrofian e incrementan su filtración glo-merular tras el trasplante. Esta situación de hiperfiltraciónconducirá al desarrollo de proteinuria y glomeruloescle-rosis. Este mecanismo podría explicar la baja supervi-vencia del injerto cuando hay una desproporción entre lamasa del donante y el receptor: de niño a adulto, de mu-jer a hombre, y cuando el trasplante se realiza en pacien-tes con gran superficie corporal (por ejemplo, mas de 100kg de peso). Aunque hay cierta controversia con la im-portancia del número de nefronas y su relación con la su-pervivencia del injerto, hoy día prácticamente todos losgrupos aceptan que para el trasplante debe haber una ade-cuada proporción de masa renal entre donante y receptor.

Una manera de aumentar el número de nefronas delos donantes mayores de 60 años es trasplantar los dosriñones del donante en un único receptor. Los resulta-dos a corto plazo son excelentes, sin importantes com-plicaciones quirúrgicas ni inmunológicas, siendo lafunción renal excelente. Será muy importante conocerlos resultados a largo plazo, sobre todo en relación conla aparición de nefropatía crónica del injerto.

Hipertensión, hiperlipidemia y otras

características del receptor

En los pacientes con trasplante renal se ha objeti-vado que un incremento de la presión sistólica y dias-

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tólica se asocia con un riesgo aumentado de fallo delinjerto. De hecho, en un estudio europeo y en otro ame-ricano se ha demostrado que la hipertensión arterial esun factor de riesgo independiente para la pérdida delinjerto renal.

En un estudio con biopsias de protocolo se eviden-ció que el único predictor de la lesión vascular del tras-plante fue el colesterol prestrasplante. De hecho, la hi-perlipemia postrasplante contribuyó al desarrollo tem-prano de la vasculopatía del trasplante. Por lo tanto, seha sugerido que la hipercolesterolemia es un factor deriesgo para el desarrollo de la nefropatía crónica del in-jerto. En la experiencia de Minneapolis se demostróque la hipertrigliceridemia fue un factor independien-te para el desarrollo de la nefropatía cronica del injer-to. Por lo tanto, la hiperlipidemia es un problema im-portante que requiere un control estricto no sólo parala prevención de la mortalidad cardiovascular, sino tam-bién para la prevención del fallo del injerto.

Recientemente se ha publicado que el tabaco (fu-mando mas de 25 cigarrillos al día) aumenta el riesgoen un 30% de fallo del injerto. La obesidad masivatambién puede influir no sólo en la mortalidad del pa-ciente sino también en el fallo del injerto renal.

Síndrome de isquemia-reperfusión

Algunos estudios demuestran una peor superviven-cia del injerto en los pacientes con necrosis tubular agu-da (NTA), especialmente los que presentan oliguria pro-longada, más de dos semanas. Otros trabajos demues-tran lo contrario. La isquemia renal podría inducir laproducción de citocinas y puede aumentar la expresiónde los antígenos HLAen las células tubulares y endo-teliales, favoreciendo así la presencia de rechazo. Dehecho, se ha demostrado que el rechazo agudo es másfrecuente entre los pacientes con NTA postrasplante.Cosio y col. objetivan una disminución en la supervi-vencia del injerto en los pacientes con NTA únicamen-te en los que presentan rechazo agudo asociado.

Toxicidad renal de las drogas

inmunosupresoras

Ciclosporina y tacrolimus son las drogas más uti-lizadas como inmunosupresión básica en el trasplanterenal. Ambas inducen vasoconstricción renal que con-

duce a la presencia de lesiones de nefrotoxicidad cró-nica como arteriolopatía, fibrosis intersticial parchea-da y atrofia tubular que pueden dar lugar al deteriorode la función renal. Por lo tanto, ciclosporina y tacro-limus pueden inducir disfunción crónica del injerto.De hecho, Kim Solez ha publicado recientemente losdatos de las biopsias de protocolo a los dos años delestudio americano FK-506 vs.CyA en el trasplante re-nal. Nefrotoxicidad crónica fue evidenciada en el 21%de los enfermos con tacrolimus vs.17% de los trata-dos con ciclosporina. El diagnóstico de nefropatía cró-nica del injerto fue del 62% y 72% respectivamente;siendo la nefrotoxicidad junto con el rechazo agudolos factores predictivos de más peso para el desarrollode la nefropatía crónica del trasplante. No obstante, elriesgo de nefrotoxicidad crónica se puede minimizarutilizando dosis bajas y con una cuidadosa monitori-zación de sus niveles en sangre.

Debido a la complejidad fundamentalmente histo-lógica y etiopatogénica del rechazo crónico, existe unatendencia a englobar esta patología bajo la denomina-ción de nefropatía crónica del injerto. Diversos auto-res tratan de diferenciar el rechazo crónico, basadofundamentalmente en la presencia de alteraciones vas-culares, más concretamente lesiones de endarteritisprolifarativa, de la nefropatía crónica del trasplante,con lesiones más heterogéneas y predominio de fibro-sis intersticial.

Los factores etiopatogénicos del rechazo crónico,antes comentados, podrían actuar sobre la lesión vas-cular de endarteritis proliferativa o sobre la fibrosisintersticial, iniciando el rechazo crónico y estable-ciéndose un círculo cerrado de lesión-factores etio-patogénicos que haría perpetuarse la lesión anatomo-patológica, haciéndose progresiva hacia el fallo delinjerto. La interrelación entre los factores etiopatogé-nicos queda explicada en el algoritmo. Así, los facto-res inmunológicos, como los rechazos repetidos, porejemplo, inducen el daño vascular, así como la hiper-lipidemia. Por otra parte, la reducción de la masa ne-fronal que condiciona la presencia de hipertensión glo-merular junto con la hipertensión arterial y la nefro-toxicidad por ciclosporina, favorecen el desarrollo defibrosis intersticial y acentúan el daño vascular y laglomeruloesclerosis. Además el daño isquémico, queocurre en el trasplante renal de cadáver, conduce a unareducción del número de nefronas y también facilita


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la presencia de más episodios de rechazo que condu-ciría a la alteración crónica inmunológica del injerto.El factor beta transformador del crecimiento (TGF B)sería uno de los factores principales en el desarrollo

de fibrosis intersticial y endarteritis proliferativa. Dehecho para Sharma y col. el TGF ocuparía un papelcentral en la patogénesis de la nefropatía crónica delinjerto.

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PresentaciónJosé María Morales

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CLÍNICAy DIAGNÓSTICO

El rechazo crónico es la causa más importante depérdida del injerto tardío en trasplante renal y cardía-co, y en bastante menor medida en trasplante hepáti-co (TH). De aquí la importancia de su detección clíni-ca precoz y así poder evitar la irreversibilidad del pro-ceso.

En contraste con los otros dos tipos de trasplantes,la aparición de RC después del TH suele disminuir amedida que pasa el tiempo del TH. La incidencia deRC en TH está disminuyendo por toda una serie de fac-tores: mejor inmunosupresión, diagnóstico más precozy posiblemente la menor inmunogenicidad del hígado.

Los signos y síntomas de esta patología son ines-pecíficos en su inicio y de aparición lenta y progresi-va. A nivel renal, la sospecha de nefropatía crónica detrasplante (NCT) se valora ante la presencia de datosclínicos como: proteinuria, aumento de creatinina e hi-pertensión arterial son poco sensibles. En el corazón,a pesar de la obstrucción al flujo sanguíneo coronario,no hay clínica anginosa en forma de dolor torácico. Setrata de un corazón denervado, aunque se ha descritoalgún caso de reinervación, que es insensible a la is-quemia miocárdica. En esta patología habrá equiva-lentes anginosos como arritmias ventriculares, insufi-ciencia cardíaca y muerte súbita, así como infartos demiocardio silentes. A nivel hepático, los datos bioquí-micos de colostasis son los datos clínicos más suges-tivos a la presencia de esta patología.

El diagnóstico de esta patología sigue siendo uncampo donde avanzar. Hasta la actualidad, en los tres

órganos siguen siendo los “gold standard” del diag-nóstico las técnicas invasivas. Es sin duda en el tras-plante cardíaco, quizá apremiados por la importanciaclínica de esta patología, donde más se ha avanzadoen este campo. Métodos como la ecocardiografía condobutamina, la gammagrafía cardíaca (SPECT) con99mTc-tetrofosmina más estrés farmacológico, o latomografía axial computarizada con haz de electrones,han mostrado una buena sensibilidad en el diagnósti-co de la enfermedad vascular del injerto cardíaco.

A nivel renal, el diagnóstico precoz de la NCTsepodría realizar mediante la realización de biopsias deprotocolo, habiéndose demostrado como un métodopredictor de la supervivencia del injerto independien-temente de la función renal.

Tanto a nivel renal como cardíaco, la presencia deengrosamiento intimal se considera la lesión caracte-rística del rechazo crónico, aunque a nivel renal aúncon la presencia de daño crónico del túbulo intersticialse puede ya diagnosticar la NCT. No obstante, la pre-sencia asociada de vasculopatía comporta mal pro-nóstico en el paciente renal.

La variabilidad en el muestreo de las lesiones e in-traobservador ha llevado a buscar métodos cuantitati-vos de la lesión crónica del aloinjerto renal. El análi-sis de las biopsias mediante los criterios de Banff hapermitido estandarizar la evaluación de las biopsias endiferentes centros, pero en los últimos años se estáavanzando en su mejora, especialmente en la valora-ción de las lesiones crónicas.

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Clínica y Diagnóstico - Introducción

CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

Introducción

En el trasplante hepático el diagnóstico es histoló-gico, especialmente la detección de ductopenia, y noparece haber técnicas no invasivas que ayuden al diag-nóstico. No obstante, una limitación de la biopsia es-tá en el diagnóstico de vasculopatía asociada a la duc-topenia, ya que la incidencia de esta patología es másfrecuente en arterias de mediano y grueso calibre.

En el trasplante hepático el diagnóstico tradicionalmediante la coronariografía está siendo superado por eluso de la ecografía intravascular coronaria (EIVC), queha mostrado ser más sensible en el diagnóstico y per-mite una mejor caracterización de la afectación vascu-lar. La infraestimación de la vasculopatía por la coro-nariografía ha hecho que la mayoría de los centros y delos estudios de investigación utilicen la EIVC. Esta téc-nica es especialmente útil para diferenciar la patologíaarteriosclerótica adquirida en el corazón donante de la

propiamente llamada enfermedad vascular del injerto. Es difícil encontrar medidas estandarizadas para

cuantificar el daño crónico. La fracción de volumenintersticial a nivel renal o el índice intimal a nivel car-díaco pueden ser un ejemplo de ello. En TH la ducto-penia, considerada como la desaparición de más del50%, es una medida semicuantitativa.

En los estudios clínicos dirigidos a la reducción deNCT, la realización de biopsias de protocolo junto a laevaluación de las mismas mediante parámetros cuan-titativos podría aumentar la eficacia de los mismos, es-pecialmente en el diagnóstico precoz.

La evolución de los métodos diagnósticos en un fu-turo próximo tienen que seguir la línea de aportar unamayor precisión y precocidad en el diagnóstico, todoello mediante medios no invasivos y no excesivamen-te laboriosos.

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INTRODUCCIÓN

El diagnóstico del rechazo crónico o enfermedadvascular del injerto (EVI) es uno de los aspectos no re-sueltos en el trasplante cardíaco (TC). Aunque existeevidencia de reinervación -al menos parcial- en algu-nos corazones trasplantados (1), la mayoría de los re-ceptores de TC no experimentan la clínica típica de an-gor en relación con la isquemia y/o infarto de miocar-dio (2). Las primeras manifestaciones clínicas puedenser inespecíficas o bien presentarse como arritmias ven-triculares, infarto agudo de miocardio silente, insufi-ciencia cardíaca o muerte súbita.

La angiografía coronaria (3) fue el primer métododiagnóstico utilizado, aunque pronto se vió que estatécnica infraestimaba la severidad del engrosamientointimal cuando se comparaba con estudios de necrop-sia (4). La ecografía intravascular coronaria (EIVC)ha mostrado ser más sensible para detectar y cuantifi-car el engrosamiento intimal y se ha convertido en el“gold estándar” para el diagnóstico de EVI (5). Ade-más, esta técnica permite una caracterización más pre-cisa de la geometría de la lesión (6). Los estudios defunción endotelial epicárdica así como los de valora-ción de la reserva coronaria muestran por ahora resul-tados contradictorios en cuanto a utilidad diagnósticade la EVI (2,7,8)

Los estudios no invasivos, incluyendo ecocardio-grafía transtorácica, monitorización ECG con Holterde 24 horas o gammagrafía planar tienen una sensibi-lidad baja en el diagnóstico de EVI (9) y son por ellopoco útiles. Sin embargo la ecocardiografía con do-

butamina, los estudios de perfusión miocárdica conisótópos tras estrés físico y/o con farmacológico y, re-cientemente, la tomografía computarizada con haz deelectrones parecen tener una mejor sensibilidad, per-mitiendo así la identificación de pacientes de alto ries-go de EVI (10-12).

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICONO INVASIVOS

Ecocardiografía con dobutamina

Hay varios estudios de ecocardiografía con dobu-tamina (ECO-DOB) en pacientes post-TC. Sin em-bargo, la comparación entre ellos es difícil, ya que sonheterogéneos en múltiples aspectos: 1) diferente me-todología (pacientes asintomáticos o no, tiempo post-TC variable, diferentes protocolos de estrés farmaco-lógico, etc.) 2) diferentes objetivos (predecir eventoscardíacos, estudiar sensibilidad / especificidad paradiagnósticar o detectar progresión de la EVI, pero uti-lizando como diagnóstico de EVI en algunos estudiosla angiografía y en otros la EIVC; diferente clasifica-ción de la severidad de la EVI, etc.). A continuaciónse detallan los más representativos.

Lewis et al. (13) estudiaron en 63 pacientes post-TC la utilidad de la ECO-DOB para predecir eventoscardíacos tras el TC. La ECO-DOB fue patológica en21 pacientes y hubo -tras un seguimiento medio de 8meses- 6 eventos cardíacos mayores (2 muertes y 4 pa-cientes con insuficiencia cardíaca congestiva). En 5 delos 6 pacientes con eventos, la ECO-DOB había sido

Enfermedad vascular del injerto. Clínica y diagnóstico

María G. CrespoServicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Juan Canalejo. La Coruña

Clínica y Diagnóstico - Ponencias

anormal. A pesar de las limitaciones (escaso númerode pacientes, no comparación con angiografía) este es-tudio sugería que una ECO-DOB anormal predice ries-go de eventos cardíacos graves.

En un trabajo (11) en 33 pacientes con TC de edadpediátrica a los que se les realizaron un total de 46 es-tudios de ECO-DOB, se apreció que las alteracionesecocardiográficas durante el estrés se correlacionabancon enfermedad coronaria (confirmada ésta por an-giografía, necropsia y corazón explantado).

Derumeaux et al. (14) estudiaron la utilidad de laECO-DOB para identificar la progresión de la vascu-lopatía del injerto. En 37 pacientes con TC se realiza-ron 2 estudios ECO-DOB separados 18 meses y coin-cidiendo con la coronariografía rutinaria. El 1er controlse realizó a los 37 ± 21 meses y el segundo a los 56 ±21 meses post-TC respectivamente. Las alteracionesen la movilidad regional se realizaron de acuerdo conla Sociedad Americana de Ecocardiografía y se clasi-ficaron desde de 1 a 4 según la movilidad; normal= 1,hipocinesia= 2 acinesia= 3 y discinesia= 4 y obteniendoun índice tras medir la puntuación de todos los seg-mentos y dividiendo por el número de segmentos vi-sualizados. Se definió un estudio normal o negativocomo un aumento progresivo en la movilidad parietaly el engrosamiento miocárdico durante la infusión dedobutamina y, un estudio anormal o positivo como laausencia de incremento en el engrosamiento sistólico,un empeoramiento en la contractilidad segmentaria ba-sal o el desarrollo de una nueva alteración en la movi-lidad parietal. Se consideró que la ECO-DOB era po-sitiva para el diagnóstico de progresión de la vasculo-patía cuando el score de movilidad parietal aumenta-ba en el 2º estudio respecto del primero, bien basal-mente o tras infusión de dobutamina. La incidencia deEVI por coronariografía fue del 46% (17/37) en el pri-mer control y del 70% (26/37) en el segundo control.La ECO-DOB en el primer control fue anormal en 12pacientes (sensibilidad 65%, especificidad 95%) y enel 2º control fue anormal en 27 (sensibilidad 92%, es-pecificidad 73%). Hubo progresión de enfermedad co-ronaria en el 2º control en 25 pacientes (nuevas alte-raciones en 19 y empeoramiento de anormalidades pre-vias en 6). La ECO-DOB identificó la progresión dela vasculopatía en el 84% de dichos pacientes.

El estudio con mayor número de casos para valo-rar la utilidad diagnóstica y pronóstica de la ECO-DOB

para predecir la EVI, comparándola con angiografía yEIVC, fue realizado por Speset al. (10) En 109 TC,se compararon 333 estudios de ECO-DOB con 285 an-giografías y 199 EIVC. Los estudios se repitieron tras1, 2,3, 4 y ≥ 5 años en 88, 74, 37, 18 y 7 pacientes res-pectivamente. Para clasificar las lesiones angiográfi-cas se utilizó el esquema siguiente: grado I: angiogra-ma normal; grado II: irregularidades luminales, re-ducción del diámetro < 30%, grado III: reducción deldiámetro < 50%, grado IVreducción del diámetro≥ 50% y/o estrechamiento difuso de vasos pequeños.Las imágenes de la EIVC fueron obtenidas de variossegmentos arteriales coronarios. Hubo lesiones coro-narias de alto grado en 45 de 285 angiogramas. La sen-sibilidad para detectar EVI por ecocardiografía basalfue del 57%, pero aumentó al 72% tras estrés con do-butamina. De los pacientes con ECO-DOB anormal,el 90% tenían EVI por EIVC, mientras que sólo 49%por angiografía. El empeoramiento detectado en lasECO-DOB seriadas se asociaba con un riesgo aumen-tado de eventos cardíacos (riesgo relativo 7,26).

Las conclusiones que se pueden extraer de estosdos últimos estudios es que la ECO-DOB puede con-siderarse como un método no invasivo de ayuda paradeterminar la progresión de la EVI. Un estudio nega-tivo es un predictor fuerte de buena evolución y de au-sencia de EVI angiográfica y así, en dichos pacientesse podrían posponer y/o evitar los estudios invasivos.

Estudios de perfusión miocárdica con

técnicas isotópicas

Las pruebas isotópicas de perfusión miocárdica trasestrés farmacológico son útiles para el diagnóstico deisquemia, en especial en pacientes con mala ventanaecocardiográfica, en centros sin posibilidad de ecocar-diografía de estrés, y -en el caso de estrés farmacológi-co- útil en pacientes con dificultad para realización deejercicio. Hay varios estudios con resultados dispares.

Elhendy et al.(15) estudiaron en 50 pacientes contiempo post-TC de 6,4 ± 2,8 años la utilidad de la gam-magrafía cardíaca SPECT(single-photon emission com-puter tomography) (99m) Tc-tetrofosmina tras estrésfarmacológico con dobutamina para el diagnóstico deEVI significativa. Se definió EVI significativa a la pre-sencia de estenosis (50% en la coronariografía reali-zada en los 3 meses tras el SPECT. Se detectó EVI sig-

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nificativa en 30 pacientes (60%). El SPECTdetectóanormalidades en la perfusión miocárdica (defectos re-versibles o fijos) en 27 de 30 pacientes con EVI sig-nificativa y en 9 de 20 pacientes sin EVI significativa(sensibilidad 90%, IC 82-98 especificidad 55%, IC:41-69, VPP: 75%, IC: 63-87, VPN: 79%, IC: 67-90, yprecisión diagnóstica: 76% IC 64-88. Los pacientescon enfermedad multivaso tenían un score mayor dedefectos de perfusión comparados con los pacientesque tenían un único vaso. La sensibilidad en pacien-tes con 1 vaso era de un 85% y aumentaba al 94% enpacientes con multivaso. Una posible explicación pa-ra la presencia de alteraciones de la perfusión miocár-dica en el 45% de pacientes sin estenosis > 50% de losvasos epicárdicos, es la baja sensibilidad de la angio-grafía para el diagnóstico de EVI. Mediante estudioshistológicos y/o con EIVC se ha demostrado que pue-de existir engrosamiento intimal, esclerosis vascular yoclusión de pequeñas ramas distales que pueden oca-sionar isquemia o infartos microvasculares a pesar deuna angiografía normal. Otros factores que podrían ex-plicar la discordancia entre la perfusión isotópica y laangiografía son una alteración de la función endote-lial y/o en la reserva vasodilatadora. Sin embargo, y sitenemos en cuenta que a pesar de sus limitaciones, lacoronariografía permanece como la técnica más am-pliamente utilizada para la evaluación y estratificaciónpronóstica de la EVI, se podría decir que la gamma-grafía SPECTcon tetrofosmina tras estrés con dobu-tamina tiene una elevada sensibilidad para la detecciónde EVI angiográfica. Además, aunque la especificidadsea baja, dada la alta sensibilidad y el elevado valorpredictivo negativo, la probabilidad de EVI angiográ-fica será baja si el paciente presenta un SPECTnormaly, por tanto, en estos pacientes sería innecesaria larealización de pruebas invasivas.

Carlsen et al.(16), estudiaron la utilidad de la gam-magrafia SPECTpara detectar estenosis coronariassusceptibles de realizar angioplastia coronaria en pa-cientes con TC. Se realizaron un total 255 SPECT/an-giografías en 67 pacientes (1 vez/año en cada pacien-te) con un periodo de seguimiento de 5,6 años. Se re-alizó estrés farmacológico con dipiridamol, salvo en 4pacientes en que se utilizó ejercicio en bicicleta ergo-métrica. Se consideró EVI la presencia de estenosis≥ 50% en la coronariografía. El SPECTmostró defec-tos de perfusión reversibles patológicos en 9 de 67 pa-

cientes. Cuatro de estos pacientes tenían estenosis an-giográfica significativa (lesiones tipo A, clasificaciónStanford). De los 5 restantes ninguno tenía estenosissignificativa tipo A, pero 1 tenía 3 vasos con lesionestipo B -no susceptibles para angioplastia-. Los otros 4no tenían lesiones. Hubo un paciente con lesiones an-giográficas severas tipo A y tipo B con SPECTnor-mal. El valor predictivo para la detección de lesionessusceptibles de angioplastia de un SPECTnegativo(normal) fue del 98% (IC 94-100%). Por tanto, los au-tores concluyen que un estudio SPECTsin defectos deperfusión patológicos virtualmente excluye lesionessusceptibles de revascularización y, por tanto, serviríacomo método de screeningno invasivo.

Sin embargo, hay estudios con resultados diferen-tes. Legaré et al.(17) comparan un estudio de perfu-sión miocárdica con (99m)Tc sestamibi SPECTy an-giografía en 99 pacientes con TC y encuentran una po-bre correlación para el diagnóstico de EVI. Si bien, laincidencia a 1, 5 y 8 años de EVI era similar cuandose diagnosticaba por angiografía (8%, 36%, 66%) quecuando se hacía por SPECT(8%, 31%, 66%), la co-rrelación entre ambas técnicas en un mismo pacientesolo ocurría en un 50% de los casos. Estos datos portanto cuestionan la utilidad del SPECTcomo métodode screeningno invasivo de la EVI.

Ciliberto et al.(18) evalúan en 78 pacientes con TC,la utilidad de la combinación de ecocardiografía de re-poso y SPECTcon dipiridamol para identificar EVI(diagnosticada por angiograma) y pronóstico a largoplazo. Encuentran que una movilidad en reposo normaljunto con una perfusión miocárdica tras estrés normaldescarta la presencia de EVI significativa en un segui-miento de 6,5 años. Por el contrario, alteraciones en lamovilidad regional en reposo junto con un SPECTanormal predicen fuertemente eventos cardíacos.

Tomografía axial computarizada

con haz de electrones

La cuantificación de calcio en las arterias corona-rias mediante TAC con haz de electrones (TAC-HE)ha mostrado ser útil para predecir la enfermedad co-ronaria aterosclerótica en la población general. Aun-que clásicamente se pensaba que esta técnica tendríapoca utilidad para valorar la vasculopatía del trasplanteya que la presencia de calcio es un rasgo infrecuente


91

en ella-, en la actualidad existe ya alguna base para de-cir lo contrario. Knollmann FE et al. (12) estudiaronla utilidad de esta técnica para predecir la vasculopa-tía post-TC, comparándose con la angiografía y conEIVC de la arteria descendente anterior. Se estudiaron112 pacientes con TC (1-153 meses post-TC), medianteTAC-HE para detectar calcificaciones coronarias. Pa-ra cuantificar la carga total de calcio en la arteria co-ronaria, las calcificaciones fueron definidas como áre-as con densidad > de 130 unidades Hounsfield y unárea de lesión > 1 mm2. Cada lesión fue incluida deforma manual en regiones de interés (ROI). Para cadaROI, se determinaron automáticamente el área y la den-sidad de la placa, utilizando el software standard y lacuantificación según el scorede Agatston.

En los angiogramas las estenosis fueron clasifica-das en < 25%, 25% a 50%, 51 a 75% o > 75%. LaEIVC se clasificó de acuerdo al sistema de Stanford.Se detectaron calcificaciones coronarias en el 75% delos pacientes (n= 84). Angiográficamente se detecta-ron estenosis > 50% en 16 pacientes, teniendo todosellos algún grado de calcificación coronaria. Utilizan-do un umbral de score total de calcio de 55 en el TAC-HE, para detectar estenosis > 50% en la angiografía,la sensibilidad era del 94%, la especificidad del 79%,VPP43% y VPN 99%. El score total de calcio se co-rrelacionó con el grado de proliferación intimal en laEIVC de tal forma que pacientes sin proliferación in-timal en la EIVC tenían un scorede 0 mientras que pa-cientes en clase IVde Stanford tenían un score mediode 41. Por tanto el TAC con haz de electrones pareceun test no invasivo que puede ser útil para detectar lapresencia de enfermedad coronaria preexistente en elinjerto, seleccionar los pacientes de alto riesgo subsi-diarios de estudios invasivos y para seguir la historianatural de la enfermedad coronaria en ensayos clíni-cos terapéuticos.

Otras técnicas

La perfusión miocárdica regional y la reserva deflujo coronario puede medirse mediante tomografíapor emisión de positrones (19). Sin embargo la pre-cisión de esta técnica para detectar vasculopatía co-ronaria todavía no ha sido estudiada además el mé-todo es caro y con frecuencia no facilmente dispo-nible.

ANGIOGRAFÍA CORONARIA

La angiografía coronaria ha sido el método más am-pliamente utilizado para el diagnóstico de la EVI. Lainformación proporcionada es unicamente anatómica,a través de la visualización en negativo de la luz arte-rial. Es específica en el diagnóstico de la EVI, pero consensibilidad baja y además infraestima la severidad dela misma cuando se compara con la necropsia o laEIVC. Se debe a que la cuantificación angiográfica delas lesiones se basa en la comparación entre el seg-mento estenótico y el segmento adyacente normal yeste modelo presupone que el segmento adyacente es“normal”. Sin embargo, la morfología de la afectacióncoronaria del corazón trasplantado consiste en un en-grosamiento difuso y una afectación casi uniforme detodas las arterias coronarias (4) que dificulta encontrarsegmentos normales. Así, por ejemplo, una estenosisdel 75% del diámetro luminal, si se compara con elsegmento adyacente considerado “normal” pero quetiene ya una estenosis del 50%, puede parecer en el an-giograma que la estenosis es sólo del 50%, aunque his-tológicamente sea una reducción del 88% en el área.Igual ocurre cuando existe un engrosamiento progre-sivo y difuso. Además, en ocasiones el engrosamien-to severo intimal puede estar compensado por un en-sanchamiento de los vasos o remodelado, que mitigael efecto de la expansión de la placa sobre la dimen-sión luminal y hace que no se evidencien cambios enel luminograma.

A pesar de estas limitaciones, la angiografía siguesiendo una técnica útil en clínica. En un estudio de ne-cropsias de 39 pacientes trasplantados, en los que exis-tía EVI en el 100% de los casos, se evaluó la corona-riografía que se les había realizado en los 15 mesesprevios. La coronariografía detectó EVI en 17 pacien-tes y era normal en 22. Sin embargo, el grado de es-trechamiento luminal en la necropsia era significati-vamente mayor en aquellos pacientes en los que la an-giografía era anormal. Esta relación entre hallazgosangiográficos y grado de severidad de la EVI en la au-topsia y el hecho de que se trata de una técnica dispo-nible en todos los centros justifica en parte la utilidadde la angiografía coronaria para estimar la severidadde la EVI en los receptores de TC (20,21). El segui-miento clínico mediante coronariografía ha documen-tado un estrechamiento progresivo luminal en el 30 al

92

50% de los pacientes a los 5 años post-TC (22), ha-llazgo que se asocia a mal pronóstico (23).

La clasificación más utilizada de los patrones an-giográficos anormales en la EVI tras el TC es la de Gaoet al. (22) de la Universidad de Stanford. Diferenciatres tipos: 1) Tipo A. Las lesiones son focales discre-tas, tubulares o estenosis múltiple. 2) Tipo B. Lesio-nes que muestran transición de un vaso proximal “nor-mal” que bien abruptamente (B1) o progresivamente(B2), llevan obliteración total del vaso distal y 3) Ti-po C: lesiones con estrechamientos irregulares que ter-minan abruptamente. Sin embargo, existen muchasotras clasificaciones, lo que dificulta a veces las com-paraciones entre las diferentes series de la literatura.

El estudio multicéntrico (24) más numeroso queutilizó la coronariografía para estudiar la incidencia yotros aspectos de la EVI, evaluó a 3837 pacientes en39 centros entre 1990 y 1994. Se incluyeron aquellospacientes que habían sobrevivido al 1º año y a los quese les había realizado el primer angiograma (n= 2609pacientes). Se categorizó el grado de afectación coro-naria en leve, moderada y severa según la afectacióndel tronco de la arteria coronaria izquierda, estenosis

en vasos primarios (tercio proximal o tercio medio dela arteria descendente anterior y de la arteria circun-fleja, y tercio distal de la arteria coronaria derecha do-minante o codominante incluyendo la salida de la ar-

teria descendente posterior) y estenosis de ramas (Ta-bla I). Para categorizar la gravedad de enfermedad vas-cular se consideró la más severa presente en cada ar-teriograma. En los angiogramas realizados en los 6 pri-meros meses post-TC (n=1326) se evidenció enfer-medad coronaria en el 10%, siendo leve en un 8%, mo-derada en 1,1% y severa en 0,9%. Al final de los 5 añosy, excluyendo a los pacientes con enfermedad corona-ria a los 6 meses, la EVI estaba presente en 42% de losreceptores de TC, siendo leve en el 27%, moderada en8% y severamente complicada por un evento en el 6%.En este estudio la probabilidad de estar libre de enfer-medad coronaria severa a los 5 años fue de un 91%.Sin embargo, una vez que se identificaba enfermedadleve, la probabilidad de progresión a enfermedad se-vera aumentaba del 9% al 19%. La presencia de EVIangiográfica severa era, por tanto, altamente predicti-va de eventos relacionados con enfermedad coronariay/o necesidad de retrasplante.

En resumen, a pesar de las limitaciones arriba men-cionadas, todavía hay varias razones para la realiza-ción de angiografía coronaria en el seguimiento post-TC (3), que incluyen: identificación de enfermedad co-

ronaria preexistente en el corazón donante (para ellopreferiblemente realizar el primer angiograma en lasprimeras semanas tras el TC), caracterización de la ana-tomía del corazón trasplantado, proporcionar un estu-


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Clase Tronco coronaria Varios Ramasizquierda primarios

Leve ≤ 50% Lesión máxima ≤ 70% Estenosis aislada de un rama > 70% ocualquier estenosis de rama < 70(incluyendo estrechamiento difuso)

Moderada 50-70% Un vaso Estenosis aisalada de ramas > 70% enramas de 2 sistemas

Severa > 70% 2 ó más vasos > 70% Estenosis aisladas de ramas > 70% enlos 3 sistemas

TABLA ICATEGORIZACIÓN DE LA ENFERMEDAD VASCULAR DEL INJERTO SEGÚN ANGIOGRAFÍA.

LA MÁXIMA LESIÓN DETERMINA LA CLASE. COSTANZO ET AL (24).

dio basal para, posteriormente, poder comparar los si-guientes estudios angiográficos y así, identificar el en-grosamiento difuso de vasos y/o desaparición de va-sos. Además, cuando se identifica precozmente la en-fermedad coronaria, se sabe que conlleva un peor pro-nóstico por lo que se puede modificar la actitud encuanto un mejor control de los factores de riesgo, in-tensificar la inmunoterapia o considerar el retrasplan-te, si está indicado.

ECOGRAFÍA INTRAVASCULARCORONARIA

Al contrario que la angiografía, que únicamenteofrece un luminograma, la EIVC permite analizar lapared coronaria y es especialmente útil en las fases ini-ciales de hiperplasia intimal, la cual se caracteriza porexpansión de la pared del vaso con mínimo estrecha-miento de la luz. La EIVC proporciona una informa-ción cualitativa y cuantitativa in vivosobre la morfo-logía de la pared vascular y la dimensión luminal y,por tanto, es la mejor forma de estudiar la evoluciónde la enfermedad en todos sus estadios.

El vaso normal tiene generalmente un grosor inti-mal menor de 0,1 mm y, por tanto, no visible con EIVC.La media es hipoecoica y también pobremente visua-lizable en un vaso normal. Cuando el engrosamientointimal se hace visible, hace que la media sea tambiéndetectable, originando una apariencia característica de3 líneas que son la íntima, la elástica interna y la ad-venticia.

Las imágenes de la EIVC son planimetradas utili-zando un sistema computado. Las medidas incluyen elárea vascular luminal obtenida mediante un trazadoentre el borde interno de la pared vascular y la luz. Deeste medida se determina el diámetro medio del vaso.La segunda medida es el área total de la luz y la ínti-ma combinadas. El índice de engrosamiento intimal sedefine como el cociente entre el área intimal y el áreatotal (luminal + intimal). El engrosamiento intimal esla distancia máxima calculada entre el borde internode la íntima y el borde interno de la media.

La graduación de la severidad de la afectación vas-cular se realiza de acuerdo al engrosamiento intimal ya la extensión de la pared vascular afectada. La pri-mera clasificación utilizada fue la propuesta por la Uni-versidad de Stanford (5) que, teniendo en cuenta el en-grosamiento intimal y la cantidad de circunferencia delvaso que está afectado, considera 4 grados: mínima(grado I) si la proliferación intimal < 0,3 mm y menosde la mitad de la circunferencia del vaso; leve (gradoII) si el engrosamiento intimal < 0,3 mm afectando amás de la mitad de la circunferencia del vaso, mode-rada (grado III) íntima > 0,3 mm y menos de la mitadde la circunferencia del vaso y severa (grado IV) si elengrosamiento intimal > 0,3 mm y afectando a más dela mitad de la circunferencia del vaso o sí es > 1 mmindependientemente del grado de afectación (Tabla II).

Una de las limitaciones de la clasificación de Stan-ford es que tiene en cuenta únicamente un vaso (fuediseñado para la arteria descendente anterior) y estoimpide una correcta valoración de la extensión de la

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Clase Grado Engrosamiento intimal (mm) Circunferencia del vaso

0 Ninguno Ninguno

I Mínima < 0,3 < 180º

II Leve < 0,3 > 180º

III Moderada 0,3-0,5 > 180º

IV Severa > 0,5 > 180º

TABLA IICLASIFICACIÓN DE STANFORD DE LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD

VASCULAR SEGÚN ECOGRAFÍA INTRAVASCULAR CORONARIA.VALANTINE ET AL. (5)

EVI, ya que, aunque se trata de una enfermedad difu-sa, puede no afectar a todos los vasos por igual. En unestudio de la Cleveland Clinicla prevalencia de EVIpor EIVC aumentaba según se estudiase 1, 2 y 3 va-sos (tabla III), siendo a 1 y a 3 años de un 27% y 39%respectivamente cuando se estudiaba un vaso y de un58% y 74% cuando se estudiaban 3 vasos. En este sen-tido han surgido otras formas de valoración como lade Segovia et al.(25), que tiene en cuenta varios seg-mentos en cada paciente (por lo general 7 segmentosen total: 3 segmentos en la arteria descendente ante-rior, 3 segmentos en la circunfleja y el tronco corona-rio izquierdo) y además, la presencia de fibrosis/cal-cificación (densidad) de las lesiones. Este nuevo sco-re incluye: Índice de Stanford (0-4) + índice intimalmedio (0-4), donde el índice intimal es área de la ínti-ma/área del vaso (promedio de los segmentos estudia-dos) + densidad máxima (0-2). Estos autores, con es-te nuevo score, comparado con el de Stanford, en-cuentran una mayor potencia para predecir eventos clí-nicos mayores.

Un tema importante en la información que propor-ciona la EIVC es el significado pronóstico del engro-samiento intimal. En un estudio (26) de necropsias dejóvenes, fallecidos por accidentes de tráfico, se esta-bleció un umbral de engrosamiento intimal patológi-co en > 0,35 mm. En este estudio el engrosamiento in-timal de la arteria descendente anterior de estas vícti-mas de muerte violenta entre 1 y 40 años se manteníaentre 0,012 mm y 0,35 mm sugiriendo así, cuál podríaser el límite superior de la normalidad en la poblacióngeneral. Por otra parte, el umbral mínimo de deteccióndel catéter de ultrasonidos en la EIVC es de 0,18 mm.

El grupo de Stanford estableció de forma arbitraria es-calas de severidad de engrosamiento intimal en el cual< de 0,3 mm era mínimo y > 0,5 mm era severo.

La relación entre el engrosamiento intimal detecta-do por EIVC y el desarrollo de enfermedad coronariaangiográficamente aparente fue estudiado por Liang etal. (27). En 70 pacientes, sin aparente enfermedad co-ronaria angiográfica, se realizó EIVC. En la imagen enla que se evidenciaba el segmento más afectado se cal-culó el índice intimal, definido como el cociente entreel área de la placa y el área dentro de la media. Se re-visaron los siguientes angiogramas anuales realizadosposteriormente al estudio EIVC, con un seguimientomedio de 2 años. Desarrollaron EVI angiograficamen-te aparente 13 de los 70 pacientes. De los pacientes conun índice intimal < 0,3 desarrollaron EVI angiográficaun 9% (4/46), frente al 36% (9/25) de los pacientes coníndice intimal ≥ 0,3. Considerando el punto de corte deíndice intimal de ≥ 0,3 el odds ratiopara desarrollo defutura EVI angiográfica era de 5,9. Sin embargo en elsubgrupo de pacientes con un tiempo post-TC de másde 5 años (n= 22) no había diferencias entre los dos gru-pos (> ó < 0,3 de índice intimal) en cuanto al desarro-llo de EVI angiográfica. Por tanto se concluía que lapresencia de un engrosamiento intimal moderado-se-vero en pacientes entre 1 y 5 años del trasplante era pre-dictivo de desarrollo futuro de EVI angiográfica, y es-to era concordante con lo que ya se sabía previamentede que aunque la EVI puede aparecer en un tiempo va-riable post-TC, cuando aparecía precozmente ésta eramás agresiva. Y, el hecho de que en esta predicción nose observase en los pacientes con más de 5 años post-TC, fue interpretado como posible estabilización de la


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1 vaso 2 vasos 3 vasos

Prevalencia EVI 1 año 27% 41% 58%

Prevaleencia EVI 2 años 39% 55% 71%

Prevalencia EVI 2 años 39% 55% 74%

TABLA IIIPREVALENCIA DE EVI SEGÚN ECOGRAFÍA INTRAVASCULAR CORONARIA Y DIFERENCIASSEGÚN SE ANALICEN 1, 2 ó 3 VASOS. SE CONSIDERA EVI SI ENGROSAMIENTO INTIMAL

≥ 0,5 MM. KAPADIA ET AL. J HEART LUNG TRANSPLANT 2000

arteriopatía del injerto en algunos pacientes. Entre laslimitaciones de este estudio hay que reseñar que, paracada paciente, el engrosamiento intimal se determinóúnicamente en un sólo punto, pero los criterios para va-lorar la enfermedad angiográfica incluyeron todos losvasos coronarios, no únicamente el vaso donde se ha-bía realizado a EIVC. Por tanto, la única medida de ín-dice intimal fue utilizada como indicador del estadoglobal de enfermedad coronaria y, como se comentópreviamente, la muestra de un único vaso puede in-fraestimar la extensión de la EVI (28). Por ello, si sehubiesen evaluado más vasos en cada paciente, la sen-sibilidad de la EIVC para predecir el desarrollo futurode EVI angiográfica pudiera haber sido mayor.

La capacidad que tiene la vasculatura de modificarsu geometría de acuerdo a las condiciones del entornoes lo que se denomina remodelado vascular, pudiendoproducirse en los dos sentidos; es decir, bien un pro-ceso de ensanchamiento o bien de encogimiento (shrin-kage). Gracias a varios estudios estudios longitudina-les (29,30,31) con EIVC y análisis morfométrico, sesabe que en pérdida luminal en la EVI participan am-bos fenómenos: el engrosamiento intimal y el remo-delado. Se propone que la EVI tras el TC representa elbalance entre 3 procesos: 1) daño vascular que lleva a

un encogimiento del vaso, 2) daño intimal que lleva aengrosamiento de la íntima y 3) remodelamiento com-pensador desencadenado por factores hemodinámicosen respuesta al crecimiento intimal y al estrechamien-to luminal. La contribución relativa de cada uno de es-tos factores determina el área luminal en cada mo-mento. Así, se ha visto que la mayor parte del engro-samiento intimal ocurre en el primer año post-TC. Elárea contenida en la lámina elástica interna muestra unproceso bifásico, con una expansión inicial y una cons-tricción posterior. En el estudio de Tsutsui, que cuen-ta con el mayor seguimiento (5 años), se observó quecomo consecuencia de estos cambios la reducción enla luz es mayor en el 1er año y en los 2 últimos de se-guimiento. Sin embargo, los mecanismos son diferen-tes, así la reducción luminal precoz se debe primaria-mente a engrosamiento intimal y la tardía a constric-ción de la lámina elástica interna.

En resumen, la EIVC es el método más sensible pa-ra diagnóstico y caracterización de la EVI. Por ello esel método de elección para diagnosticar y cuantificarla progresión de la EVI en estudios de intervención.Sin embargo, debido a que se trata de un procedimientoinvasivo y con elevados costes, su utilización rutina-ria en clínica no está todavía bien establecida.

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1. Wilson R. Reinnervation reexamination. J Heart Lung Trans-

plant 1998; 17:137-9.

2. Weis M, von Scheidt W. Cardiac allograft vasculopathy. A re-

view. Circulation 1997; 96: 2069-2077.

3. Young J, Smart F, Lowry R, Kleiman N. Coronary angiography

after heart transplantation: should perioperative study be the

"gold standard". J Heart Lung Transplant 1992; 11:S65-8.

4. Dressler F, Miller L. Necropsy versus angiography: how ac-

curate is angiography? J Heart Lung Transplant 1992; 11: S56-

S59.

5. Valantine H, Pinto F, St-Goar G, Alderman E, Popp R. Intracoro-

nary ultrasound imaging in heart transplant recipients: The Stan-

ford Experience. J Heart Lung Transplant 1992; 11: S60-S64.

6. Schwarzacher S, Uren N, Ward M, et al.Determinants of co-

ronary remodeling in transplant coronary disease. A simulta-

neous intravascular ultrasound and doppler flow study. Cir-

culation 2000; 101: 1384-1389.

7. Preumont N, Berkenboom G, Vachiery J, et al.Early altera-

tions of myocardial bllod flow reserve in heart transplant re-

cipients with angiographically normal coronary arteries. J He-

art Lung Transplant 2000; 19: 538-545.

8. Hollenberg S, Tamburro P, Klein L,et al.Discrodant epicar-

dial and microvascular endothelial responses in heart trans-

plant recipients early after transplantation. J Heart Lung Trans-

plant 1998; 17: 487-94.

9. Smart F, Ballantyne C, Cocanougher B,et al. e. Insensiti-

vityof noninvasive teststo detect coronary artery vasculo-

pathy after heart transplantation. Am J Cardiol 1991; 67:

243-247.

10.Spes C, Klauss V, Mudra H, et al.Diagnostic and prognostic

value of serial dobutamine stress echocardiography for no-

ninvasive assessment of cardiac allograft vasculopathy. A com-

parson with coronary angiography and intravascular ultra-

sound. Circulation 1999; 100: 509-515.

BIBLIOGRAFÍA

11. Pahl E, Crawford S, Swenson J,et al.Dobutamine stress echo-

cardiography: experience in pediatric heart transplant reci-

pients. J Heart Lung Transplant 1999; 18: 725-732.

12.Knollmann F, Bocksch W, Spiegelsberger S, Hetzer R, Felix R,

Hummel M. Electron-beam computed tomography in the as-

sessment of coronary artery disease after heart transplanta-

tion. Circulation 2000; 101: 2078-2082.

13.Lewis J, Selman S, Murphy J, Mills R, Geiser E, Conti C. Dobuta-

mine echocardiography for prediction of ischemic events in heart

transplant recipients. J Heart Lung Transplant 1997; 16: 390-3.

14.Derumeaux G, Redonnet M, Soyer R, Cribier A, Letac B. As-

sessment of the progression of cardiac allograft vasculopathy

by dobutamine stress echocardiography. J Heart Lung Trans-

plant 1998; 17: 259-67.

15.Elhendy A, Sozzi F, van-Domburg R, et al. Accuracy of dobu-

tamine tetrofosmin myocardial perfusion imaging for the no-

ninvasive diagnosis of transplant coronary artery stenosis. J

Heart Lung Transplant 2000; 19:360-366.

16.Carlsen J, Toft J, Mortensen S, Arendrup H, Aldershvile J, Hes-

se B. Myocardial perfusion scintigraphy as a screening method

for significant coronary artery stenosis in cardiac transplant

recipients. J Heart Lung Transplant 2000; 19: 873-878.

17.Légaré J, Haddad H, Barnes D, Sullivan J, Buth K, Hirsch G.

Myocardial scintigraphy correlates poorly with coronary an-

giography in the screening of transplant arteriosclerosis. Can

J Cardiol 2001; 17: 866-872.

18.Ciliberto G, Ruffini L, Mangiavacchi M, et al.Resting echo-

cardiography and quantitative dypiridamole technetium-99m

sestamibi tomography in the identification of cardiac allograft

vasculopathy and the prediction of long-term prognosis after

heart transplantation. Eur Heart J 2001; 22:964-971.

19.Rechavia E, Araujo L, De Silva R, al. et al.Dipyridamole va-

sodilator response after human orthotopic heart transplanta-

tion: quentification by oxygen-15-labeled water and positron

emission tomography. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 100-6.

20.Zerbe T, Uretski B, Kormos R, et al. Graft atherosclerosis: ef-

fects of cellular rejection and human lymphocite antigen. J He-

art Lung Transplant 1992; 11: S104-10.

21.Uretski B, Murali S, Reddy P, et al.Development of coronary

artery disease in cardiac transplant patients receiving immu-

nosuppressive therapy with cyclosporine and prednisone. Cir-

culation 1987; 76: 827-34.

22.Gao S, Alderman E, Schroder J, Silverman J, Hunt S. Accele-

rated coronary artery disease in heart transplant patients: co-

ronary arteriographic findings. J Am Coll Cardiol 1988; 12:

334-40.

23.Keogh A, Valantine H, Hunt S, et al.Impact of proximal or mid-

vessel discrete coronary artery stenoses on survival after heart

transplantation. J Heart Lung Transplant 1992; 11: 892-901.

24.Costanzo M, Naftel D, Pritzker M, et al.Heart transplant co-

ronary artery disease detected by coronary angiography: A

multiinstitutional study of preoperative donor and recipient risk

factors. J Heart Lung Transplant 1998; 17: 744-53.

25.Segovia J, Alonso-Pulpón L, Escaned J, et al.Prognostic va-

lue of a new intravascular score in graft vessel disease. J He-

art Lung Transplant 2001; 20:151 (Abs).

26.Velican D, Velican C. Comparative study on age related chan-

ges and atherosclerotic involvement of the coronary arteries

of male and female subjects up to 40 years of age. Atheroscle-

rosis 1981; 38: 39-50.

27.Liang D, Gao S-Z, Botas J, et al. Prediction of angiographic

disease by intracoronary ultrasound findings in heart trans-

plant recipients. J Heart Lung Transplant 1996; 15: 980-7.

28.Chenzbraun A, Pinto F, Alderman E, et al.Distribution and

morphologic features of coronary artery disease in cardiac

allografts: an intracoronary ultrasound study. J Am Soc Echo-

cardiogr 1995; 8: 1-8.

29.Tsutsui H, Ziada K, Schoenhagen P, et al. Lumen loss in trans-

plant coronary artery disease is a biphasic process involving

early intimal thickening and late constrictive remodeling: re-

sults from a 5-year serial intravascular ultrasound study. Cir-

culation 2001; 104:653-657.

30.Kobashigawa J, wener L, Johnson J, et al. Longitudinal

study of vascular remodeling in coronary arteries after he-

art transplantation. J Heart Lung Transplant 2000; 19:

546-550.

31.Wong C-K, Ganz P, Miller L, et al.Role of vascular remode-

ling in the pathogenesis of early transplant coronry artery di-

sease: a multicenter prospective intravascular ultrasound study.

J Heart Lung Transplant 2001; 20: 385-392.


97



Clínica y Diagnóstico - Presentación

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PresentaciónMaría Luisa Crespo

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INTRODUCCIÓN

El diagnóstico del injerto hepático se basa en datosanatomopalógicos y puede adoptar dos formas: recha-zo crónico ductopénico (llamado también “vanishingbile duct syndrome”) y arteriopatía obliterativa ( la for-ma de rechazo crónico vascular común a todos los in-jertos de órganos). Ambas formas pueden presentarsecombinadas, no obstante, la inmensa mayoría de losrechazos crónicos hepáticos corresponden a rechazosductopénicos que, en su mayor parte, se desarrollancomo consecuencia de episodios de rechazo celularagudo refractario al tratamiento, de forma que la le-sión colangítica propia del rechazo celular agudo vaprogresando hasta la degenación y necrosis del epite-lio biliar, con desaparición final del conducto biliarafectado. De ahí que en el rechazo celular agudo re-fractario el tratamiento suele estar también incluidodentro del concepto de rechazo crónico cuando se aso-cia a un cierto grado de ductopenia, ya que se consi-dera que se trata de una forma precoz del mismo. Só-lo una pequeña parte de rechazos crónicos ocurren sinestar precedidos de ningún episodio aparente de re-chazo celular agudo. Por consiguiente, la mayoría delos rechazos crónicos en el transplante hepático debende ser contemplados en el contexto del continuumexis-tente en el rechazo crónico. Debido a este hecho, unproblema importante, en relación al tratamiento y pre-vención del rechazo crónico en el transplante hepáti-co, es la definición de rechazo crónico, que no es uni-forme en los distintos estudios dirigidos a este tema.En esta revisión, sin embargo, se ha procurado incluir

dentro del concepto de rechazo crónico, el rechazo duc-topénico y el rechazo celular agudo refractario, cuyabase anatomopatológica es casi siempre lo que actual-mente se denomina rechazo crónico precoz: rechazoductopénico asociado a ciertos hallazgos propios delrechazo celular agudo.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El rechazo crónico suele desarrollarse: 1) despuésde un episodio de rechazo agudo no resuelto, 2) des-pués de múltiples episodios de rechazo, 3) de una for-ma insidiosa, aparentemente sin episodios de rechazoagudo previos. La presentación típica consiste en unsíndrome de colestasis progresiva, con elevación de labilirrubina sérica y de las enzimas de colestasis (gam-maglutamiltranspeptidasa y fosfatasas alcalinas). Lastransaminasas sólo se encuentran moderadamente al-teradas. En caso de existir síntomas, estos recuerdanlos del rechazo agudo, hasta que la disfunción del in-jerto es lo suficientemente importante como para cau-sar ictericia. En las fases finales existe una alteraciónde la función de la síntesis del injerto, manifestada porcoagulopatía, malnutrición y signos de hipertensiónportal. En el RC, la alteración de las pruebas bioquí-micas es inespecífica, no permitiendo diferenciar el re-chazo crónico de otras causas de disfunción colestási-ca del injerto.

Además de los parámetros bioquímicos inespecífi-cos de colestasis, existen otros marcadores inmunoló-gicos más específicos, que se detectan en suero y en bi-lis. Los niveles séricos de ácido hialurónico (AH), un

Clínica y diagnósticoMartín Prieto

Hospital Universitario La Fe. Valencia


marcador de función de las células endoteliales hepá-ticas, de los receptores de interleucina-2 y de las mo-léculas de adhesion de clase 1 intercelular circulantesy marcadores de activación de linfocitos están aumen-tados en los episodios de rechazo Los niveles de estassustancias en bilis también están aumentados, refle-jando probablemente fenómenos inmunológicos en losespacios porta. Se ha sugerido que un aumento persis-tente de las anteriores sustancias puede ser útil en eldiagnóstico precoz del rechazo crónico antes de queaparezcan los signos histológicos típicos, si bien se ne-cesitan más estudios para confirmar estos hallazgos.

Las técnicas de imagen, como la ecografía, colan-giografía, tomografía axial computarizada y la reso-nancia nuclear magnética no son de gran utilidad paradiferenciar el RC de otras causas de disfunción del in-jerto. Aunque la arteriografía puede mostrar estenosisy oclusión de los vasos intrahepáticos en algunos pa-cientes con RC, en otros es completamente normal .

TIEMPO DE APARICIÓN DELRECHAZO CRÓNICO YRELACIÓN CON EL RECHAZOAGUDO

El tiempo de aparición y la historia natural del RCes muy variable. El RC se ha clasificado arbitraria-mente clínica e histológicamente según el tiempo deaparición en tres tipos: precoz (aparece en las prime-ras 6 semanas post-TH), retardado (entre la semana 6ªyel 6° mes) y tardío (después del 6° mes post-TH) .

Rechazo crónico precoz

Habitualmente aparece en el primer mes post-TH.La forma de presentación inicial es muy similar a la deun episodio de rechazo agudo y se manifiesta clínica-mente por astenia, fiebre y deterioro brusco de las prue-bas bioquímicas hepáticas, en especial de las trans-aminasas y de la bilirrubina sérica. La biopsia hepáti-ca suele mostrar los hallazgos histológicos típicos dela colangitis de rechazo y lesiones asociadas. Típica-mente, el episodio de rechazo no responde al tratamientoinmunosupresor adicional (bolos de corticoides) y labiopsia de seguimiento suele mostrar persistencia de lacolangitis de rechazo, acompañada a menudo de des-trucción de los ductos biliares. A medida que progresa

el episodio de rechazo, los ductos biliares y las arteriasde los espacios porta desaparecen, los espacios portase vuelven fibróticos y el infiltrado inflamatorio final-mente desaparece, a pesar de que los niveles séricos debilirrubina y de las enzimas de colestasis (GGTy fos-fatasas alcalinas) siguen en aumento. Finalmente, el pa-ciente desarrolla insuficiencia hepática, siendo la úni-ca alternativa posible el retrasplante.

Rechazo crónico retardado (6ªsemana

a 6° mes post-TH)

Es el más frecuente. Suele desarrollarse después deuno o más episodios de RAque, en último término, noresponden al tratamiento inmunosupresor adicional. Lacolestasis persiste y se produce una pérdida progresivade ductos biliares que, finalmente, desemboca en unainsuficiencia del injerto. Los hallazgos histológicos sonsimilares a los observados en el RC precoz.

Rechazo crónico tardío (a partir del 6°

mes post-TH)

Es el menos frecuente. Puede aparecer a continua-ción de un episodio de RAtardío que no responde al tra-tamiento inmunosupresor adicional de forma insidiosa,sin una historia previa reconocible de RA. Finalmente,los hallazgos histológicos muestran ductopenia y dege-neración de los ductos biliares, destacando la ausenciade un infiltrado inflamatorio prominente. La progresióndel proceso suele ser lenta pero constante a lo largo demeses o años, desarrollándose, en último término, unainsuficiencia del injerto de tipo colestásico. Es más fre-cuente en pacientes que no cumplen adecuadamente eltratamiento inmunosupresor. La escasa frecuencia deeste tipo de RC queda resaltada en dos estudios recien-tes, en los que el RC es el responsable de la disfuncióndel injerto en menos del 5% de los receptores de TH quepresentan alteración de las pruebas bioquímicas hepáti-cas a partir del 5º año post-TH .

Hallazgos histológicos

Los hallazgos histológicos principales del RC esta-blecido son dos: el primero es la destrucción de los con-ductos biliares interlobulares, de ahí el término rechazoductopénico, utilizado también para referirse al RC. El

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segundo signo histológico es una vasculopatía obliteran-te que afecta a las arterias de calibre grande y mediano,produciendo finalmente pérdida de las mismas. La vas-culopatía explica el término rechazo vascular por el quese ha denominado también al RC. La vasculopatía es unsigno prácticamente patognomónico del RC pero, des-afortunadamente, no suele detectarse en las biopsias he-páticas percutáneas aunque sí en el hígado explantado.

Destrucción de los ductos biliares

(ductopenia)

La destrucción progresiva de los ductos biliares (duc-topenia progresiva) es uno de los hallazgos que definenel RC. Aunque este signo histológico es relativamentefácil de diagnosticar en las fases tardías del proceso, ladetección precoz de la ductopenia puede ser difícil. Elproceso a menudo se inicia con el antecedente de un epi-sodio de rechazo agudo (celular) previo o coexistente.El diagnóstico de RC se ha establecido clásicamente an-te el hallazgo, en una o más biopsias hepáticas percutá-neas, de ausencia de ductos biliares interlobulares en el50% más de los espacios porta examinados. Para que eldiagnóstico fuera fiable, se requería que el cilindro he-pático tuviera al menos 20 espacios porta. La utilizaciónde este criterio tan estricto buscaba evitar diagnosticarerróneamente de RC a un paciente con lesión de los duc-tos biliares por otras causas, sobre todo isquémicas. Des-afortunadamente, utilizando esta clasificación tradicio-nal, el diagnóstico de RC se establece en una fase tardíae irreversible, en la que ningún tratamiento farmacoló-gico es efectivo. Por ello, se han buscado signos histo-lógicos que permitan identificar la existencia de RC enuna fase precoz, potencialmente reversible, cuando laductopenia es inferior al 50%. En este sentido, Demetrisy cols. (5) han demostrado recientemente que el RC pue-de diagnosticarse con casos de RC, mientras que con bas-tante seguridad por patólogos con experiencia, la pre-sencia de atrofia o picnosis de las células del epitelio bi-liar en los ductos que permanecen visibles en los espa-cios porta son signos histológicos que sugieren la faseinicial de un RC, siempre que exista un contexto clíni-co-analítico adecuado y se hayan descartado otras pro-cesos, en particular una obstrucción biliar y una trom-bosis/estenosis de la arteria hepática. En estos casos, lastécnicas de inmunotinción con citoqueratina pueden serútiles en la valoración del grado de ductopenia .

A pesar de la destrucción de los ductos biliares, en elRC no se observa proliferación de los ductos biliares, a di-ferencia de otros procesos que producen ductopenia comola de la cirrosis biliar primaria o de la colangitis esclero-sante primaria. Esto explica, además, que el desarrollo deuna cirrosis de tipo biliar a partir de un RC sea un hechomuy infrecuente aunque se hayan descrito algunos casos.

Lesiones histológicas en las venas

centrolobulillares y en el parénquima

hepático perivenular

A nivel de las venas centrolobulillares y del parénquimahepático perivenular, en las fases iniciales del RC se obser-va un infiltrado mononuclear subendotelial y perivenular,acompañado por necrosis lítica de los hepatocitos perivenu-lares, macrófagos rellenos de lípidos y fibrosis perivenulardiscreta. Durante la evolución hacia las fases tardías del RC,puede observarse lo que se ha denominado “hepatitis transi-cional”, caracterizada por necrosis hepatocitaria acidofílicaparcheada. En esta fase, el diagnóstico diferencial con el re-chazo agudo puede ser difícil. El RC tardío se caracteriza poruna fibrosis pericentral importante con formación, al menos,de puentes focales centro-centrales o centro-portales y obli-teración ocasional de las vénulas hepáticas terminales; otroshallazgos histológicos de la fase establecida del RC incluyenpérdida y balonización de los hepatocitos pericentrales, co-lestasis hepatocanalicular, hiperplasia regenerativa y acú-mulos de células espumosas intrasinusoidales.

En lo que respecta a la lesión perivenular, no está bien es-tablecido que los hallazgos histológicos aparezcan seriada-mente de forma ordenada en todos los pacientes desde un es-tadio precoz, a menudo acompañado por cambios necroin-flamatorios agudos, a una fase tardía, caracterizada por unafibrosis pericentral muy importante. De hecho, en algunospacientes los cambios agudos/precoces parecen persistir du-rante meses o años, en otros la fibrosis importante, los cam-bios histológicos tardíos se desarrollan rápidamente. Las ra-zones para estas diferencias no se conocen en la actualidad.

Arteriopatía obliterante

Las lesiones arteriales del RC consisten en acúmulosde células espumosas (macrófagos rellenos de lípidos)que se localizan preferentemente en la íntima de las ar-terias, provocando grados variables de obstrucción de laluz arterial. Las arterias que en mayor grado se afectan,


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son las de grande y mediano calibre. Las lesiones arte-riales del RC se detectan sobre todo en las arterias sep-tales y del hilio siendo, en cambio, excepcionalmenteobservadas en las arterias periféricas, lo que explica quela arteriopatía no suela detectarse en las muestras de biop-sia hepática obtenidas por vía percutánea <5%. Por elcontrario, la arteriopatía obliterante suele ser evidente alexaminar el hígado explantado, después del retransplante.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del RC se basa en una combinaciónde datos clínicos de laboratorio, radiológicos e histoló-gicos (2). De todos, los criterios histológicos son los másespecíficos en identificar que el RC es la causa de la dis-función del injerto. En una muestra de biopsia, los crite-rios mínimos diagnósticos de RC son los siguientes: 1)presencia de picnosis/atrofia de los ductos biliares, afec-tando a la mayoría de los ductos biliares, con o sin pér-dida de los mismos, 2) datos inequívocos de arteriopa-tía obliterante por células espumosas, o 3) ausencia deductos biliares en más del 50% de los espacios porta.Pueden existir casos en que la arteriopatía obliterante ala ductopenia estén presentes por separado, pero lo nor-mal es que ambos hallazgos histológicos estén presen-tes al mismo tiempo. Desafortunadamente, la arteriopa-tía obliterante raramente se observa en las muestras debiopsia percutáneas. Por ello, el énfasis se ha puesto enel daño y pérdida de los ductos biliares. Debe insistirse,sin embargo, que pueden observarse patrones histológi-cos similares en procesos post-TH no relacionados conel rechazo, como la obstrucción biliar, la trombosis o es-tenosis de la arteria hepática, la toxicidad por fármacos,y la infección por citomegalovirus. En los casos de RC,identificados por daño o pérdida de ductos biliares úni-camente, deben excluirse otras causas de daño; la pérdi-da de ductos biliares no relacionada con rechazo que his-tológicamente puede ser similar al RC.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial del RC debe establecersefrente a otras causas de disfunción del injerto, sobre todo

con aquellas que cursan con un patrón bioquímico de co-lestasis. En general, el diagnóstico diferencial frente a lascausas más frecuentes de colestasis no suele plantear pro-blemas. La diferenciación entre el RC y la recidiva de lacirrosis biliar primaria (CBP) no suele ofrecer dificulta-des. Aunque la histología de ambos procesos muestra si-militudes, las diferencias también son notorias. Estas di-ferencias no sólo se refieren a los hallazgos histológicos,sino también a determinados datos clínicos, incluyendoel tiempo de aparición, la velocidad de progresión y laasociación con otros fenómenos de autoinmunidad. Eldiagnóstico de recidiva de la CBPse establece ante el ha-llazgo de lesión florida de los ductos biliares y tinción delas células del epitelio biliar con un anticuerpo monoclo-nal dirigido contra el complejo piruvato deshidrogenasa. Estos hallazgos son bastantes específicos de la CBPy,en general, suelen bastar para diferenciar la recidiva dela CBPdel rechazo crónico.

El diagnóstico diferencial con la recidiva de la co-langitis esclerosante primitiva o con la colangitis de etio-logía isquémica puede ser más difícil. En estas dos en-tidades, la colangiografía suele habitualmente mostrarestenosis que afectan al árbol biliar intra y extrahepáti-co, que no suelen aparecer en los pacientes con RC. Porel contrario, el hallazgo en la biopsia hepática de duc-topenia, junto con lesiones de arteriopatía obliterante,es prácticamente diagnóstico de RC. Desafortunada-mente, como ya se ha comentado, este último hallazgohistológico raramente se detecta en las biopsias hepáti-cas percutáneas.

La valoraciones serológicas y virológicas y el exa-men histólogico suelen ser suficientes en el diagnós-tico diferencial frente a la hepatitis B o C recurrente,sobre todo en las formas colestásicas de estos proce-sos pero, en ocasiones, el diagnóstico diferencial en-tre una hepatitis C recurrente con gran componentecolestásico y el RC puede ser muy difícil, si no im-posible.

Finalmente, la hepatitis por citomegalovirus (CMV)suele ser fácil de diferenciar del RC mediante la his-tología y los exámenes de laboratorio (detección deantígeno precoz de CMVen tejido hepático) aunque,en ocasiones, ambos procesos pueden coexistir.

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111

1. Adams Dh, Wang L, Hubscher G, Neuberger JM. Hepatic en-

dothelial cells. Targets in liver altograft rejection? Trans-

plantation 1989; 47: 479-482.

2. Adams Dh, Wang L, Hubscher SG, Elias E, Neuberger JM.

Soluble interleukn-2 receptors in serum and bile pf liver trAns-

plant recipients. Lancet, 1989; 1: 469-471

3. Adams DH Maiolfi E, Neuberger JM, Elias E, Rothlein R. Se-

cretion of circulating ICAM-1 into bile during human liver

allograft rejection. Gut 1991; 32: A: A576

4. Adams DH , Neuberger JM. Patterns of graft rejection follwing

liver transplantation. J Hepatol 1990; 10: 113-119

5. Demetris AJ. Spectrum of chonic hepatic allograft rejection

and arteriopathy and the controversy of centrilobular necro-

sis. Liver Transplant 2000; 6: 102-103.

6. Guido M, Thung SN. Distinguising rejection from recurrent vi-

ral hepatistis on liver biopsy. Viral Hepat Rev. 1998; 4: 127-

136

7. Harrison RE, Patsioura K, Hubscher SG. Cytokeratin immo-

nostaining for detection of billary epithelium: its use counting

bile ducts in cases of liver allograft rejection. J Clin Pathol

1994; 47: 303-308

8. Hubscher S, Neuberger J. Chronic rejection of the liver: En:

neureberger J, Adams DH, eds. Immunology of lLiver Trans-

plantation. Edward Arnold, London, 1993: 216-229.

9. Jeyarajah DR, Netto GJ, Lee SF et al. Recurrent primary scle-

rosing cholangitis after orthopic liver transplantation. Trans-

plantation 1998; 66.

10.Pappo 0, Ramos H, Starzl TE et al. Structural integrity and

identification of causes of liver allograft dysfunction occurring

more than 5 years after transplantation. Am J Pathol 1995; 19:

192-206.

11. Petrovic LM, Villamil FG, Vierting JM et at.Comparison of

histopathology in acute allog raft rejection and recurrent hep-

atitis C infection after liver transplantation. Liver Transpi Surg

1997; 3: 398-406.

12.Prieto M, Argüello L, Berenguer J. Rechazo crónico. En: Be-

renguer J, Parrilla P, eds. Trasplante hepático. Madrid: EL-

BA, S.A., 1999: 348-356,

13.Slapak Gi, Saxena R, Portmann B et at.Graft and systemic di-

sease in long-term survivors of liver transplantation. Hepato-

logy 1997; 25: 195-202.

14.Van der Water J, Gerson LB, Eerrell LD et at.Immunohisto-

chemical evidence of disease recurrence after liver transplan-

tation for primary biliary cirrhosis. Hepatology 1996; 24: 1079-

1084.

15.Wiesner RH, Batts KP, Krom RAF. Evolving concepts in the

diagnosis, pathogenesis, and treatment of chronic hepatic allo-

graft rejection. Liver Transpi Surg 1999; 5: 388-400.

16.Wight D. Liver transplantation. En: Thiru S, Waldmann H, eds.

Pathology and immunology of transplantation and rejection.

Oxford: Blackwell Science Ltd., 2001; 262-299

17.Update of the International Banff schema for liver allograft re-

jection: work recommendations for the histopathologic staging

and reporting of chronic rejection. Hepatology 2000; 31: 792-799.

BIBLIOGRAFÍA



Clinica y Diagnostico - Presentación

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PresentaciónMartín Prieto

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Clinica y Diagnostico - Presentación




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INTRODUCCIÓN

Las dos primeras causas de pérdida del aloinjertorenal después del primer año de seguimiento son lamuerte con injerto funcionante y la nefropatía crónicadel trasplante (NCT), siendo responsable cada una deellas de la pérdida de aproximadamente el 40 % de losinjertos (1,2).

Desde el punto de vista clínico, la presencia de NCTse sospecha cuando existe un deterioro lento y pro-gresivo de la función renal que habitualmente se acom-paña de proteinuria e hipertensión (3). El diagnósticodebe confirmarse mediante la práctica de una biopsiarenal.

ESTANDARIZACIÓN DELDIAGNÓSTICO DE LASBIOPSIAS DEL ALOINJERTORENAL: CRITERIOS DE BANFF

En 1993 se publicaron los criterios de Banff parala evaluación de la histología del aloinjerto renal. Es-tos criterios se establecieron a partir del consenso al-canzado en una reunión previa realizada en la ciudadcanadiense del mismo nombre (4). Su finalidad prin-cipal es la definición de un sistema estandarizado pa-ra la evaluación de las lesiones renales que sea repro-ducible y fácilmente adoptable por los distintos cen-tros. Por este motivo, los criterios de evaluación y diag-nóstico se definieron a partir de los datos obtenidos ensecciones procesadas de forma habitual; es decir, ensecciones embebidas en parafina, cortadas a aproxi-

madamente 4 micras de grosor y teñidas con los pro-cedimientos habituales: hematoxilina-eosina, ácido pe-riódico de Schiff y tricrómico.

En la actualidad, no se contempla la utilización dela información obtenida mediante técnicas más sofis-ticadas: biopsias embebidas en plástico, inmunofluo-rescencia, microscopía electrónica, inmunoperoxida-sa, hibridación in situ, técnicas histomorfométricas,técnicas de análisis de imagen o técnicas de biologíamolecular.

La evaluación de una biopsia mediante los criteriosde Banff consiste primero en la gradación de la seve-ridad de las lesiones agudas y crónicas mediante unaescala ordinal de 0 a 3+ en cada uno de los cuatro com-partimentos renales: glomérulo, intersticio, túbulo yvaso. Una vez realizada la evaluación de las lesionespor separado, los criterios de Banff proponen la inte-gración de esta información para realizar un diagnós-tico anatomo-patológico. La evaluación de la biopsiadebe realizarse en ausencia de información clínica, yaque la finalidad principal de este sistema de clasifica-ción consiste en la generación de una información ob-jetiva y reproducible. Una vez evaluada la biopsia, seestudiará la correlación entre los hallazgos histológi-cos y los parámetros clínicos (5).

Una característica importante de este sistema declasificación es que se trata de un sistema abierto, ypor lo tanto susceptible de ser modificado en funciónde los datos nuevos que se vayan generando en la li-teratura médica. Con el fin de discutir la convenienciade introducir modificaciones en el sistema de clasifi-cación se realiza una reunión cada 2 años. Hasta el mo-

Clínica y diagnóstico de la nefropatíacrónica del trasplante renal

Daniel SerónServicio de Nefrología. Hospital de Bellvitge. Barcelona


mento los cambios más importantes introducidos serefieren a la clasificación del rechazo agudo. Por ejem-plo, en los criterios de Banff de 1997 para la clasifi-cación del rechazo agudo se recogen las sugerenciasdel sistema de clasificación propuesto por Colvin etal. (6) conocido con las siglas CCTTCooperative Cli-nical Trials in Transplantationen el que se aconsejóla clara separación del rechazo tubulointersticial agu-do del rechazo vascular.

EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICODE LA NEFROPATÍA CRÓNICAMEDIANTE LOS CRITERIOS DEBANFF

Tres lesiones histológicas sirven para diagnosticary evaluar la severidad de la NCT: fibrosis intersticial(ci), atrofia tubular (ct) y vasculopatía del trasplante(cv). De acuerdo con los criterios de Banff, la nefro-patía crónica del trasplante se diagnostica ante la pre-sencia de fibrosis intersticial en más del 5% de la biop-sia juntamente con la presencia de atrofia tubular. Pa-ra la evaluación de la severidad de la NCTse empleauna escala semicuantitativa asimétrica. La fibrosis in-tersticial (ci) y la atrofia tubular (ct) se evalúan comoel porcentaje de la biopsia afectado por la lesión. Lapresencia de una fibrosis intersticial mínima que afec-te entre el 0 y el 5% de la biopsia equivale a ausenciade fibrosis (ci = 0), del 6-25% fibrosis leve (ci = 1),del 26 al 50% fibrosis moderada (ci = 2) y del 51 al100% fibrosis severa (ci = 3). La extensión de la atro-fia tubular se evalúa siguiendo un criterio similar. Eneste caso, ct = 0 se define como la ausencia de atrofiatubular y ct = 1 como la presencia de atrofia tubularentre el 1 y el 25 % de la biopsia. La afectación del 26al 50 % de la biopsia corresponde a una atrofia tubu-lar moderada (ct = 2) y la afectación del 51 al 100%corresponde a una atrofia tubular severa (ct = 3).

La extensión del daño vascular crónico se evalúade acuerdo con el porcentaje de reducción de la luzvascular debido a engrosamiento intimal en los grupossiguientes: cv = 0 equivale a ausencia de vasculopatía,cv = 1, en la presencia de engrosamiento fibrointimalcon reducción de la luz hasta el 25%, cv = 2, en la re-ducción de la luz entre el 26 y 50 % y cv = 3, en la re-ducción de la luz entre el 51 y 100%. En los criteriosde 1997 se aconseja añadir al diagnóstico de NCTel

grado con números romanos y entre paréntesis se aña-dirá una “a” o “b” para designar la ausencia o presen-cia de vasculopatía del trasplante.

INDICACIÓN DE LA BIOPSIAPARA EL DIAGNÓSTICO DE LANCT

En un modelo experimental de alotrasplante en elque se inducía una NCTy se volvía a trasplantar el ri-ñón con distintos grados de daño crónico a una ratasingénica, se constató que la reversibilidad de las le-siones que caracterizan la nefropatía crónica, sólo te-nía lugar si la severidad de las mismas era leve. Por lotanto, a nivel experimental se ha introducido el con-cepto de que existe un umbral a partir del cual la NCTya no es reversible (7), incluso si se evita el daño de-pendiente de la aloinmunidad. Estos datos constituyenun argumento a favor de la necesidad de realizar eldiagnóstico de la NCTlo antes posible, ya que de es-ta manera se incrementan las posibilidades de que unamaniobra terapéutica determinada tenga mayores pro-babilidades de modificar la progresión de la insufi-ciencia renal.

En la práctica clínica, el diagnóstico de la NCTserealiza muy tardíamente, cuando las lesiones estánavanzadas. Por ejemplo, en el estudio español de tra-tamiento de la NCTcon micofenolato mofetil se in-cluyeron 122 pacientes diagnosticados de NCTme-diante biopsia y 14 (11,5%) presentaban NCTgrado I,65 (53,3%) NCTgrado II y 43 (35,2%) NCTgrado III(8). Evidentemente, cuando más tarde se realice el diag-nóstico de NCTmenores son las posibilidades de mo-dificar la historia natural de este proceso mediante cual-quier maniobra terapéutica.

La razón por la que la NCTse diagnostica en la ma-yoría de los casos cuando el grado de fibrosis renal esavanzado se explica, al menos en parte, por la escasasensibilidad de la creatinina sérica o la proteinuria pa-ra detectar la progresión del daño renal crónico. Porejemplo, en un estudio realizado en nuestro centro enel que se realizó una biopsia de protocolo a los 4 me-ses y a los 14 meses del trasplante a 155 pacientes, seobservó que la incidencia de NCTaumentó del 40 al53% (p = 0,01) y la fibrosis intersticial aumentó de0,46 (0,61 a 0,73 (0,77 (p = 0,0003), mientras que lacreatinina sérica se mantuvo estable (146 ± 44 µmol/l)

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en la primera biopsia y (147 ± 48 µmol/l en la segun-da (datos no publicados).

DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LANCT: BIOPSIAS DEPROTOCOLO

Varios centros han realizado biopsias de protocoloen distintos momentos del seguimiento con el fin decaracterizar las lesiones del injerto con función renalestable. Uno de los hallazgos más consistentes de es-tos estudios es que la incidencia de NCTes elevada enlos pacientes con función estable, incluso si las biop-sias se realizan de forma muy precoz. Se estima que laincidencia de NCTen el tercer mes del trasplante esaproximadamente del 40%, al año del 50% y a los 2años del 66% (9-14). A pesar de la elevada incidenciade NCT, diagnosticada mediante biopsias de protoco-lo, la severidad de la misma es leve en la mayoría delos casos. Por ejemplo, en una serie de 282 biopsias deprotocolo, realizadas a los 3 meses del trasplante (15),la incidencia de NCTfue de 108/282 (38,3%) y en lamayoría de los casos se trataba de una NCTgrado I91/108 (84,2%).

Asimismo se ha demostrado que la presencia deNCT en las biopsias de protocolo constituye un pre-dictor de la supervivencia del aloinjerto (9,10) que esindependiente de la función renal (11) en el momentode realizar la biopsia. Estos datos demuestran que labiopsia de protocolo permite la detección precoz de laNCT.

Se ha discutido acerca del significado de las lesio-nes vasculares en las biopsias diagnóstico y en las biop-sias de protocolo con NCT. La presencia de engrosa-miento intimal se considera la lesión característica delrechazo crónico. Sin embargo, se ha asumido que de-bido a la distribución irregular de esta lesión en los va-sos, la presencia de vasos normales en una biopsia nopuede excluir la presencia de daño vascular. De ahí quela presencia de daño túbulo-intersticial crónico aso-ciado o no a vasculopatía del trasplante se consideresuficiente para diagnosticar la NCT.

Recientemente se ha descrito en un estudio de biop-sias de protocolo realizadas a los 3 meses que los pa-cientes diagnosticados de NCTcon vasculopatía tie-nen una supervivencia muy inferior que los pacientesdiagnosticados de NCTsin vasculopatía (15). Este ha-

llazgo constituye un fuerte argumento en contra de ladistribución irregular de la vasculapatía y sugiere queel daño intimal puede ser muestreado con una preci-sión razonable mediante una biopsia. Además, estosdatos sugieren que la presencia o ausencia de lesionesvasculares en pacientes diagnosticados de NCTtieneunas consecuencias clínicas muy distintas y, por lo tan-to, parece razonable distinguir desde el punto de vistasemiológico dos entidades distintas: la NCTcon vas-culopatía y la NCTsin vasculopatía.

A pesar de que el engrosamiento de la íntima enbiopsias realizadas en paciente trasplantados se ha con-siderado como el reflejo estructural del daño mediadopor la respuesta aloinmune, recientemente se ha de-mostrado que la hipercolesterolemia es un factor pre-dictivo de la presencia de engrosamiento miointimalen las biopsias de protocolo (9,15). De esta forma lavasculopatía del trasplante es una lesión mediada enel aloinjerto por factores inmunes y factores no inmu-nes, en este caso metabólicos, tal como se ha descritoen el caso del trasplante cardíaco (16,17).

Finalmente, se ha demostrado que la presencia deun engrosamiento intimal en las biopsias realizadas enel riñón del donante, también se relaciona con unapeor evolución del injerto (18,19).

REPRODUCIBILIDAD EN ELDIAGNÓSTICO DE LA NCTMEDIANTE LOS CRITERIOS DEBANFF

La utilidad de los criterios de Banff depende de sureproducibilidad. Sin embargo la variabilidad inter eintra-observador no se ha evaluado hasta el momentode forma sistemática, especialmente la variabilidad enla gradación de las lesiones crónicas del aloinjerto re-nal y la variabilidad al diagnosticar la NCT.

En 1995, cinco patólogos directamente implicadosen la definición de los criterios de Banff realizaron unestudio con el fin de cuantificar la variabilidad en laevaluación de las lesiones agudas y en el diagnósticodel rechazo agudo. Estudiaron de forma ciega el gra-do de glomerulitis, infiltrado intersticial, tubulitis, vas-culitis e hialinosis arteriolar en 77 biopsias obtenidasdurante los 3 primeros meses de seguimiento realiza-das en pacientes con deterioro brusco de la función re-nal. Se estudió el grado de concordancia intra e inter-


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observador mediante el estadístico kappa (20). El va-lor de este estadístico oscila entre 1 y –1. El valor 1 in-dica concordancia absoluta entre observadores, el va-lor –1 discrepancia absoluta y los valores alrededor de0 indican que el grado de coincidencia entre observa-dos es explicado por el azar. Aunque no existe un acuer-do absoluto acerca de cuál es el valor del estadísticoque indicaría un grado de concordancia razonable, seacepta que un valor de 0,4 o superior indica una coin-cidencia aceptable. En este estudio, el grado de coin-cidencia en el diagnóstico de rechazo fue 0,4. Con es-te resultado y, a pesar de que en este trabajo no se eva-luó la reproducibilidad en la evaluación de los cam-bios crónicos, se ha asumido por parte de la comuni-dad internacional que la reproducibilidad en la eva-luación de las biopsias mediante los criterios de Banffes suficientemente buena. A pesar de que la validaciónde la reproducibilidad de cualquier medida es una cues-tión fundamental para su utilización, aparte del estu-dio mencionado, no se han realizado otros estudiospara evaluar la bondad de este sistema de medida or-dinal.

Tras el estudio de la reproducibilidad de los crite-rios de Banff en Inglaterra (21), Furness Porganizó en1999 un proyecto europeo con el fin de evaluar la re-producibilidad de los criterios de Banff . El proyectose titula CERTPAP (Convergence of European RenalTransplant Pathology Assessment Procedures) y aglu-tina a 23 centros. En este proyecto participaron no só-lo los patólogos implicados en la definición de los cri-terios de Banff, sino una muestra representativa de lospatólogos dedicados a la patología del trasplante renalen Europa. La finalidad del proyecto era doble: estu-diar la reproducibilidad de las lesiones patológicas bá-sicas del aloinjerto renal en ausencia de informaciónclínica y testar distintos sistemas de aprendizaje conel fin de disminuir la dispersión en la evaluación decada una de las lesiones entre los patólogos partici-pantes. En una primera fase del proyecto se evaluaron32 lesiones de 55 biopsias en los 23 centros partici-pantes. La reproducibilidad de la medida se estudiótambién mediante el estadístico kappa. La conclusiónprincipal de este estudio es que la variabilidad inter-observador en la evaluación de las biopsias renales esmuy superior a la que se había descrito hasta el mo-mento (22). A juzgar por los valores obtenidos me-diante el estadístico kappa, una conclusión principal

del estudio es que los datos obtenidos en distintos cen-tros no son comparables y, por lo tanto, en el caso deensayos clínicos multicéntricos es del todo necesariala centralización de la evaluación de las biopsias.

Prácticamente no existen datos acerca de la repro-ducibilidad en la evaluación de las lesiones agudas ycrónicas en las biopsias de protocolo. Los criterios deBanff han sido diseñados para evaluar las lesiones re-nales en biopsias realizadas por motivos diagnósticosen las que habitualmente la severidad de las lesioneshistológicas es mucho más evidente que en las biopsiaspracticadas en pacientes con función renal estable. Apesar de esta limitación, se han utilizado los criteriosde Banff para evaluar las biopsias de protocolo, inclu-so se han utilizado para evaluar la severidad de las le-siones crónicas en las biopsias del donante. En un es-tudio realizado en nuestro medio a través de biopsiasde protocolo secuenciales, realizadas a los 4 y 14 me-ses, hemos podido estimar que, debido al error de mues-treo y a la variabilidad intraobservador, el diagnósticode NCTconlleva la clasificación errónea en aproxi-madamente el 25 % de los casos (datos no publicados).

De acuerdo con los datos disponibles acerca de lareproducibilidad en la evaluación de las biopsias diag-nósticas y de protocolo, mediante los criterios de Banff,se ha sugerido la conveniencia de utilizar parámetroscuantitativos para estimar de forma más precisa las le-siones del aloinjerto renal.

CUANTIFICACIÓN DE LASLESIONES CRÓNICAS DELALOINJERTO RENAL

Hoy en día existe un acuerdo acerca de la conve-niencia de obtener de forma sistemática medidas cuan-titativas de las biopsias del aloinjerto renal con el finde medir las lesiones crónicas en los distintos com-partimentos renales. Sin embargo, no existe acuerdoacerca de cuál debiera ser la medida estandarizada pa-ra la cuantificación de la NCT.

Se han utilizado medidas morfométricas para cuan-tificar el daño intersticial crónico. La medida que se haempleado de forma más frecuente es la fracción de vo-lumen intersticial, que consiste en determinar el por-centaje de volumen que ocupa el intersticio en el cor-tex. Este tipo de medidas morfométricas se basan en latécnica de contaje de puntos. La ventaja de este abor-

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daje cuantitativo es que la medición del tamaño de losdistintos compartimentos renales se realiza en biopsiasteñidas mediante las técnicas habituales. La desventa-ja principal es que este tipo de medidas son laboriosasy no siempre permiten medir, de una forma precisa, unalesión determinada. Por ejemplo, en el caso de las en-fermedades renales crónicas, el tamaño intersticial cre-ce debido, fundamentalmente, a la presencia de fibro-sis intersticial. Pero en las nefropatías tubulo-intersti-ciales agudas el crecimiento del intersticio es debido,fundamentalmente, a la presencia de infiltrado inters-ticial y a edema. En el caso del riñón transplantado co-existen muchas veces las lesiones agudas y crónicas.Se ha demostrado que en biopsias de protocolo, reali-zadas a los 4 meses, la fracción de volumen intersticialconstituye una medida subordinada del infiltrado in-tersticial, ya que en las biopsias precoces existe una ma-yor predominancia de las lesiones agudas. En cambio,en las biopsias del donante o en las biopsias de proto-colo, realizadas después del primer año, la fracción devolumen intersticial constituye una medida subordina-da de la severidad de la fibrosis intersticial (23). Evi-dentemente la coexistencia de lesiones agudas y cróni-cas, en los pacientes trasplantados, resta precisión a lafracción de volumen intersticial como medida cuanti-tativa. A pesar de estas limitaciones se ha demostradoque la fracción de volumen intersticial en biopsias re-alizadas a los 6 meses se asocia, aunque débilmente, ala supervivencia a largo plazo del injerto (24).

Se ha estudiado si la utilización de tinciones espe-cíficas para la fibrosis renal pudieran permitir la me-dición de la severidad del daño intersticial crónico conmayor precisión. Se han teñido biopsias de protocolo,realizadas de forma secuencial, mediante anticuerposdirigidos contra el colágeno tipo III, revelados me-diante una técnica de inmunoperoxidasa. Mediante unatécnica de análisis de imagen se ha calculado el por-centaje de intersticio teñido positivamente. Se obser-vó que en las biopsias con más del 40 % de superficiepositiva para el colágeno tipo III, la probabilidad deun deterioro progresivo de la función renal era signi-ficativamente más elevado que en los pacientes conuna superficie positiva menor al 40 % (25).

En los últimos años existe un interés creciente pa-ra explorar la utilidad de la tinción de rojo sirio quepermite, de una forma simple, teñir las fibras coláge-nas en biopsias embebidas en parafina (26). Esta tin-

ción es especialmente útil cuando se estudia la biop-sia mediante luz polarizada. En este caso se obtieneuna imagen prácticamente binaria en la que las zonasfibróticas se ven como una superficie refringente so-bre un fondo negro. En la reunión de Banff 2001 seaconsejó explorar de forma sistemática la posible uti-lidad de esta tinción para evaluar la NCT. En el casodel riñón nativo se han descrito diferentes algoritmosbasados en técnicas de análisis de imagen para estimarel daño tubulointersticial crónico (27,28) y en el casodel riñón trasplantado se ha visto que el incrementodel área, teñida mediante el rojo sirio en biopsias deprotocolo, se asocia a una peor evolución del injerto(29). Sin embargo, la posible utilidad clínica de la tin-ción de las biopsias renales mediante la tinción de ro-jo sirio está todavía por definir.

En el trasplante cardíaco la monitorización de laprogresión del rechazo crónico se realiza mediante lapráctica de coronariografías seriadas o ecografías in-tracoronarias. La primera técnica permite medir la luzcoronaria y la segunda permite medir directamente elengrosamiento intimal. La observación de la existen-cia de una fuerte asociación entre la presencia de vas-culapatía del trasplante en biopsias del donante o biop-sias de protocolo, realizadas precozmente, ha estimu-lado la utilización de técnicas morfométricas que per-miten medir la fracción del volumen intimal arterialen las biopsias renales (23).

DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LANCT Y DISEÑO DE ENSAYOSCLÍNICOS

En la última década se han realizado de forma sis-temática innumerables ensayos para disminuir la inci-dencia de rechazo agudo, y no se han realizado ensa-yos clínicos con la finalidad de modificar la progre-sión de la NCT. Esta discrepancia es debida a la faltade variables de eficacia primaria que permitan el diag-nóstico precoz de la NCT. Se ha estimado que el ta-maño muestral mínimo, en un ensayo clínico diseña-do para modificar la historia natural de la NCT, moni-torizado mediante la supervivencia del injerto, es muyelevado. Por ejemplo, la demostración de la eficaciade un tratamiento hipotético, que permitiese la reduc-ción de la tasa de pérdida anual del aloinjerto renal enun 30%, precisaría la inclusión como mínimo de 1500


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pacientes para un error α = 0,05 y un error ß = 0,80)seguidos durante al menos 3 años. Este tamaño mues-tral tan grande ha impedido hasta la fecha realizar en-sayos clínicos para prevenir la NCT(30).

La observación coincidente en distintos centros deque la presencia de NCTen biopsias de protocolo, rea-lizadas precozmente, se asocia a la supervivencia a lar-go plazo del injerto, ha sugerido que las biopsias de pro-tocolo podrían utilizarse como variable de eficacia pri-maria en un ensayo clínico para prevenir la NCT. Ennuestro centro, hemos estimado que el tamaño muestralmínimo, si se utiliza la presencia o ausencia de NCTenbiopsias de protocolo realizadas a los 3 meses en un hi-potético ensayo clínico en el que los pacientes se ran-domizarían justo después del trasplante para recibir tra-tamiento o placebo, sería de aproximadamente 600 pa-cientes para demostrar que un tratamiento administra-do desde el día después del trasplante disminuye la in-cidencia de nefropatía en un 50% (15). En un estudioposterior hemos demostrado que si, en el mismo ensa-yo, se evalúa la severidad de la lesión crónica median-te un parámetro cuantitativo como la fracción de volu-men intersticial o la fracción de volumen intimal de laarteria, entonces el tamaño muestral mínimo se reduci-ría a 100 pacientes si se desea detectar una disminucióndel 50 % en la progresión de la fracción de volumen in-tersticial o en la fracción de volumen intimal (23).

Estos datos sugieren que las biopsias de protocolopodrían utilizarse como variable de eficacia primariaen ensayos clínicos destinados a disminuir el tamañomuestral en ensayos de prevención de la NCT.

CONCLUSIÓN

Los criterios de Banff constituyen un sistema deevaluación semicuantitativa y de diagnóstico de lasbiopsias del aloinjerto renal cuya finalidad es estan-darizar la evaluación de las biopsias en distintos cen-tros mediante un sistema reproducible. Este es un sis-tema abierto y, por lo tanto, susceptible de modifica-ción. Estudios recientes demuestran que la reproduci-bilidad entre observadores, al aplicar los criterios deBanff, es mucho menor de la que se ha asumido. Estaobservación justifica el desarrollo de parámetros cuan-titativos para evaluar la NCT. De hecho, se han apli-cado técnicas morfométricas para medir la fracción devolumen intersticial del cortex renal o la fracción devolumen intimal de las secciones arteriales de la biop-sia. En la actualidad existe un interés creciente para eldesarrollo de técnicas, basadas en el análisis de ima-gen, que permitan la obtención automática de medidascuantitativas. La tinción ideal para este propósito es elrojo sirio.

Finalmente, la utilización de biopsias de protocolopermite el diagnóstico precoz de la NCTy se ha su-gerido que la presencia de lesiones crónicas en biop-sias de protocolo, realizadas precozmente, podría uti-lizarse como una variable de eficacia primaria en en-sayos clínicos cuya finalidad sea la prevención de laprogresión de la fibrosis renal. Esta estrategia permi-te disminuir el tamaño muestral mínimo, especialmentesi las biopsias de protocolo se evalúan mediante pará-metros cuantitativos.

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1. Ojo AO, Hanson JA, Wolfe RAet al.Long term survival in re-

nal transplant recipients with graft function. Kidney Int 2000;

57: 307-311.

2. Paul LC. Chronic renal transplant loss. Kidney Int 1995; 47:

1491-1499.

3. Paul LC, Häyry P, Foegh M, et al.Diagnostic criteria for

chronic rejection/accelerated graft atherosclerosis in heart

and kidney transplants: Proposal from the Fourth Alexis

Carrel Conference on Chronic Rejection and Accelerated

Arteriosclerosis in Transplanted Organs. Transplant Proc

1993; 25: 2020.

4. Solez K, Axelsen RA, Benediktsson H, et al.International stan-

darization of criteria for the histologic diagnosis of renal allo-

graft rejection: The Banff working classification of kidney

transplant pathology. Kidney Int 1993; 44: 411-423.

5. Racusen LC, Solez K, Colvin RB, et al.The Banff 97 working

classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999;

55: 713-723.

6. Colvin RB, Cohen AH, Saiontz C,et al.Evaluation of patho-

logic criteria for acute renal allograft rejection: reproduci-

bility, sensitivity and clinical correlation. J Am Soc Nephrol

1997; 8: 1930-1941.

BIBLIOGRAFÍA

7. Tullius SG, Hancock W, Heemann U, Azuma H, Tilney N. Re-

versibility of chronic renal allograft rejection. Transplanta-

tion 1994; 58: 93-99.

8. González Molina M, Serón D, García del Moral R, et al.for

the Spanish Mycophenolate Mofetil and Chronic Graft Neph-

ropathy Study Group. Treatment of chronic allograft nephro-

pathy with mycophenolate mofetil after kidney transplanta-

tion. A Spanish multicenter study. Transplant Proc (in press).

9. Isoniemi HM, Krogerus L, Von Willebrand E, et al.Histopa-

thological findings in well functioning long term renal allo-

grafts. Kidney Int 1992; 41:155-160.

10. Dimény E, Wahlberg J, Larsson E, Fellström B. Can histo-

pathological findings in early renal allograft biopsies iden-

tify patients at risk for chronic vascular rejection? Clin Trans-

plant 1995; 9: 79-84.

11. Serón D, Moreso F, Bover J, et al.Early protocol renal allo-

graft biopsies and graft outcome. Kidney Int 1997; 51: 310-

317.

12. Solez K, Vincenti F, Filo RS. Histopathologic findings from 2

year protocol biopsies from a U.S. multicenter kidney trans-

plant trial comparing tacrolimus versus Cyclosporine. Trans-

plantation 1998; 66: 1736-1740.

13. Rush ND, Jeffery JR, Gough J. Sequential protocol biopsies in

renal transplant patients. Transplantation 1995; 50: 511-514.

14. Legendre C, Thervet E, Skhiri H, et al.Histologic features of

chronic allograft nephropathy revealed by protocol biopsies

in kidney transplant recipients. Transplantation 1998; 65:

1506-1509.

15. Serón D, Moreso F, Ramón JM, et al.Protocol renal allograft

biopsies and the design of clinical trials aimed to prevent or

treat chronic allograft nephropathy. Transplantation 2000;

69:1849-1855.

16. Uretsky BF, Murali S, Reddy PS, et al.Development of coro-

nary artery disease in cardiac transplant patients receiving

immunopsuppressive therapy cyclosporine and prednisone.

Circulation 1987; 76: 827-834.

17. Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, M et al.Effect of

pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl

J Med 1995; 333: 621-627.

18. Wang H, Kjellstrand CM, Cockfield SM. Solez K. On the in-

fluence of sample size on the prognostic accuracy and repro-

ducibility of renal transplant biopsy. Nephrol Dial Transplant

1998;13: 165-172.

19. Bosmans JL, Woestenburg A, Ysebaert DK, Chapelle T, Hel-

bert MJ, Corthouts R et al. Fibrous intimal thickening at im-

plantation as a risk factor for outcome of cadaveric renal allo-

grafts. Transplantation 2000; 69: 2388-2394.

20. Marcussen M, Olsen TS, Benediktsson H, Racusen L, Solez

K. Reproducibility of the Banff classification of renal allograft

pathology. Transplantation 1995; 60: 1083-1089.

21. Furness PN, Kirkpatrick U, Taub N, Davies DR, Solez K. A

UK-wide trial of the Banff classification of renal transplant

pathology in routine diagnostic practice. Nephrol Dial Trans-

plant 1997; 12: 995-1000.

22. Furness PN, Taub N, Assmann K, et al.International varia-

tion in the interpretation of renal transplant biopsies. Kidney

Int (in press)

23. Moreso F, Lopez M, Vallejos A, et al.Serial protocol biopsies

to quantify the progression of chronic transplant nephropathy

in stable renal allografts. Am J Transplantation 2001; 1: 82-

88.

24. Nicholson ML, McCulloch TA, Harper SJ, et al.Early meas-

urement of interstitial fibrosis predicts long term renal func-

tion and graft survival in renal transplantation. British J Surg

1996; 83: 1082-1085.

25. Nicholson ML, Bailey E, Williams S, Harris PG, Fur-

ness PN. Computarized histomorphometric assessment

of protocol renal transplant biopsy specimens for su-

r rogate markers of chronic rejection. Transplantation

1999; 68: 236-241.

26. Faye Sweat HT, Holde Puchtler MD, Sanford IR, Augusta GA:

Sirius Red F3BAas a stain for connective tissue. Archives Pa-

thol 1981; 78: 69-72.

27. Moreso F, Serón D, Vitrià J, et al.Quantification of intersti-

tial chronic renal damage by means of texture analysis. Kid-

ney Int 1994; 46: 1721-1727.

28. Masseroli M, O’Valle F, Andújar M, et al.Design and vali-

dation of a new image analysis method for authomatic quan-

tification of interstitial fibrosis and glomerular morphometry.

Lab Invest 1998; 78: 511-522.

29. Nickerson P, Jeffry J, Cough J, et al.Identification of clinical

and histological risk factors for diminished renal function 2

years posttransplant. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 482-487.

30. Hunsicker LG, Bennet LE. Design of trials of methods to re-

duce late renal allograft loss: the price of success. Kidney Int

1995; 48 (Suppl 52) : 120-123.


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PresentaciónDaniel Serón

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TRATAMIENTOy PREVENCIÓN

El tratamiento y la prevención del rechazo crónicosiguen siendo asignaturas pendientes en el trasplantede órganos sólidos, especialmente en trasplante renaly cardíaco donde tiene un impacto muy negativo so-bre la supervivencia del injerto y del paciente. No exis-te consenso sobre las medidas más eficaces en la pre-vención y tratamiento del rechazo crónico, y en gene-ral los datos de que disponemos proceden de estudioslimitados y/o retrospectivos. El enfoque terapéuticoactual en el rechazo crónico se orienta sobre la pre-vención de los factores de riesgo conocidos, aunqueen muchos casos esto resulta insuficiente para preve-nir el desarrollo del mismo y la perdida del injerto. Entrasplante hepático donde la incidencia y el impactodel rechazo crónico es menor, todos los esfuerzos vanencaminados a ofrecer la mejor inmunosupresión po-sible para evitar los episodios de rechazo agudo, es-pecialmente la recurrencia y/o resistencia de los mis-mos. En trasplante renal y cardiaco el enfoque tera-péutico es más amplio, ya que se implican en su de-sarrollo factores inmunológicos y no-inmunológicos.El tratamiento de la hipertensión arterial con el blo-queo del sistema renina-angiotensina y el control de ladislipemia con la utilización de inhibidores del HMG-CoAreductasa, parecen imprescindibles en la preven-

ción del rechazo crónico tanto en trasplante cardíacocomo renal. Existen datos esperanzadores en este sen-tido, aunque se precisan estudios prospectivos más am-plios para su confirmación. La utilización de Mofetil-Micofenolato esta resultando también esperanzadoraen la prevención del rechazo crónico. Estudios retros-pectivos tanto en trasplante cardíaco como renal de-muestran la disminución del rechazo crónico en los pa-cientes tratados con MMF. El efecto antiproliferativode MMF junto con su efecto sobre la respuesta humo-ral y la ausencia de nefrotoxicidad podrían explicar es-tos resultados positivos. En trasplante renal, estudiosrecientes demuestran que la utilización de Sirolimuspermite una supresión precoz de la ciclosporina conuna mejoría significativa de la función renal y una me-nor incidencia de nefropatía crónica del injerto. El efec-to nefrotóxico de los inhibidores de la calcineurina tie-ne un papel patogenético importante en el trasplanterenal, por lo cual su minimización y/o supresión re-sulta imprescindible en la prevención de la nefropatíacrónica del injerto. En este sentido MMF y SRLpue-den resultar fármacos útiles por su eficacia inmunosu-presora, su capacidad antiproliferativa y la ausencia deefectos nefrotóxicos, en el tratamiento y prevencióndel rechazo crónico.

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PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO

Introducción

Tratamiento y Prevención - Introducción

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INTRODUCCIÓN

La nefropatía crónica del injerto también conocidacomo rechazo crónico es la causa más frecuente de pér-dida del injerto renal después del primer año. Este diag-nóstico determina una entidad clínico patológica maldefinida de etiología multifactorial cuya exacta inci-dencia se desconoce, puesto que actualmente no hayun criterio diagnóstico universal (1). Clínicamente sesospecha el diagnóstico ante un deterioro gradual dela función del injerto renal, manifestado como un au-mento progresivo de la creatinina plasmática, la pro-teinuria y la hipertensión.

La supervivencia del injerto renal a corto plazo hamejorado en las dos últimas décadas debido a la in-corporación de nuevas y más potentes drogas inmu-nosupresoras (ciclosporina, tacrolimus, micofenolatomofetil y rapamicina), mejoría de las técnicas quirúr-gicas y cuidados postoperatorios, y disponibilidad defármacos antivirales más efectivos. Sin embargo, latasa de injertos perdidos a largo plazo apenas se hamodificado. La supervivencia del primer injerto renala los diez años todavía sigue oscilando, según las se-ries, entre el 24 y el 50%. De forma reiterada los da-tos del reporte de la UNOS refieren que la supervi-vencia del injerto en los pacientes tratados con ci-closporina es alrededor del 65% a los cinco años y del40% a los diez años, de forma global (diapositiva 3).Estos datos estadísticos son similares a los resultadoseuropeos publicados por el registro de la EDTA, quesitúan la supervivencia del injerto renal a los siete añosen cifras cercanas al 60%.

Bases anatomopatológicas para la

prevención y el tratamiento

La nefropatía crónica del injerto/rechazo crónico,clínicamente se manifiesta como un deterioro lento yprogresivo de la función renal en ausencia de otras cau-sas específicas; este deterioro progresivo de la funciónrenal se puede demostrar observando la pendiente in-versa de la creatinina sérica frente al tiempo. El em-peoramiento lento y progresivo de la función renal aso-ciado a veces a hipertensión arterial y/o proteinuria nossugiere desde el punto de vista clínico el diagnósticode nefropatía crónica del injerto renal / rechazo cróni-co (1,2). La proteinuria es generalmente moderada (1-3 g/24h), aunque puede llegar a tener rango nefrótico;de hecho la nefropatía crónica del injerto es la causamás frecuente de síndrome nefrótico en el trasplanterenal (3).

Los cambios anatomopatológicos de la nefropatíacrónica del injerto son principalmente corticales y afec-tan a todas las estructuras del parénquima renal, obser-vándose lesiones en arterias, glomérulos intersticio y tú-bulos. Las paredes de las arterias aparecen engrosadaspor fibrosis de la íntima y, a veces, de la media, infil-tración celular de leucocitos mononucleares y disrup-ción con duplicación de la lámina elástica interna, pro-vocando todo ello una estrechez de la luz vascular. Seha propuesto que la lesión, mediada por inflamación,ocurre a nivel endotelial, originando posteriormente en-grosamiento de la íntima y estrechez de la luz vascular.

A nivel glomerular, las paredes de los capilares seencuentran engrosadas, mostrando ocasionalmente apa-

Rechazo crónico. Tratamiento y prevención

Domingo del CastilloServicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba

Tratamiento y Prevención - Ponencias

riencia de doble contorno, hallazgo considerado comomás específico de nefropatía crónica del injerto en laclasificación de Banff (4,5). Los glomérulos puedenaparecer aumentados de tamaño, con apariencia de pa-trón lobular, así como con esclerosis segmentaria y/oglobal. Con menos frecuencia puede observarse me-sangiólisis o disolución de la matriz mesangial, queorigina microaneurismas en los capilares. El intersti-cio presenta alteraciones inespecíficas consistentes enfibrosis parcheada e infiltrado focal de linfocitos, cé-lulas plasmáticas y cebadas, asociado a atrofia tubu-lar. La membrana basal de los capilares peritubularespuede presentar cambios relativamente específicos dedesdoblamiento y laminación; estas alteraciones apa-recen en el 60% de los pacientes (6).

La presencia de una marcada fibrosis intersticialdebida a nefropatía crónica del trasplante se debe di-ferenciar de la fibrosis inducida por toxicidad por in-hibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacroli-mus). La aparición de glomerulopatía del trasplante yfibrosis arterial (interlobular, arcuata) con o sin infla-mación es sugestiva de nefropatía crónica del injerto.La detección de cambios hialinos arteriolares, recien-temente formados, es específico de nefrotoxicidad porciclosporina (4). Sin embargo, la nefropatía del tras-plante puede presentarse sin estas alteraciones carac-terísticas, y los cambios arteriolares sugestivos de to-xicidad por ciclosporina pueden no ser de reciente apa-rición. Por tanto, a veces es difícil distinguir median-te microscopía óptica, entre ambas posibilidades diag-nósticas. Además, en ocasiones coexisten en un mis-mo paciente cambios patológicos de ambas entidades.Recientemente se ha establecido la composición de lasproteínas extracelulares intersticiales, que pueden ayu-dar al diagnóstico diferencial entre estas patologías; lanefrotoxicidad por ciclosporina se asocia con acumu-los de colágeno I y la nefropatía crónica del injerto concolágeno IVA3 y laminina-ß2 (3-6).

Bases etiopatógenicas para la

prevención y el tratamiento

Existe una gran controversia en cuanto a la etiopa-togenia de la nefropatía crónica del injerto. Por unaparte, se piensa que un daño inmunológico continuo orepetido, mediado por vía celular o humoral de formaindependiente o conjunta, podría ser responsable del

proceso, mientras que, por otra parte, se plantean fe-nómenos degenerativos que actúan de forma posterioren respuesta a agresiones previas. Se ha sugerido eneste sentido que la reducción de la masa renal despuésde un episodio de rechazo, nefrotoxicidad, infección onecrosis tubular pueden producir hiperfiltración acti-vando diversas citocinas/factores de crecimiento im-plicados en el desarrollo de esclerosis glomerular. Porotra parte, algunos autores sugieren que estos factoresinmunológicos y no inmunológicos lesionan el injer-to renal, acelerando el normal proceso endógeno deenvejecimiento y originando la disfunción crónica delinjerto renal.

El mecanismo responsable de la disfunción cróni-ca del injerto parece ser multifactorial. La respuestainmune, caracterizada por una inflamación perivascu-lar, induce un cierto grado de daño vascular y generafactores de crecimiento, fundamentalmente TGF-ß, quevan a originar una replicación a diferentes niveles defibroblastos y miocitos, que contribuyen a la genera-ción de la lesión típica de la nefropatía crónica del in-jerto. Diferentes estímulos inmunológicos y no inmu-nológicos pueden incidir sobre la célula endotelial, am-plificando y cronificando la respuesta frente a estímu-los. El incremento de expresión de moléculas de ad-hesión, la producción de citocinas y de factores de cre-cimiento pueden amplificar el daño endotelial. Con-juntamente la expresión de selectinas e integrinas vana contribuir a la aparición de infiltrado inflamatorio yla perpetuación de la lesión (7).

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO

El tratamiento de la nefropatía crónica del injertoes uno de los mayores desafíos a los que se enfrentaactualmente el nefrólogo dedicado al trasplante renal.En la actualidad no existe un tratamiento universal-mente eficaz que sea capaz de prevenir la aparición ocurar la nefropatía crónica del injerto establecida.

La etiología de la nefropatía crónica del injerto esmultifactorial, pudiendo dividirse básicamente las cau-sas en inmunológicas y en no inmunológicas (1-5). Portanto, el abordaje de su prevención y posible trata-miento debe hacerse de forma general. Intentando mi-nimizar los efectos potencialmente negativos que acon-tecen antes, durante y después del trasplante, y en es-te sentido abordaremos su prevención y tratamiento.

136

Causas inmunológicas

HistocompatibilidadLa participación de factores inmunológicos en la

etiopatogenia de la nefropatía crónica del injerto, sehace evidente, a partir de la observación de que los in-jertos renales con mejor compatibilidad y procedentesde vivos tienen mayor supervivencia que los injertosrenales procedentes de cadáver (1,8), por tanto se de-be hacer, cuando sea posible, una buena selección delreceptor en función del grado de histocompatibilidadcon el donante.

Es posible que en un futuro y gracias a la aparicióny combinación de nuevos inmunosupresores la histo-compatibilidad tenga cada vez menos importancia enel conjunto de factores que influyen sobre la supervi-vencia del injerto a largo plazo.

Rechazo agudoParece claro que en la aparición de episodios de re-

chazo agudo se correlaciona con una supervivenciamenor del injerto renal. En la literatura existen múlti-ples publicaciones basadas en análisis univariantesacerca del efecto negativo que ejercen los episodios derechazo agudo sobre la evolución del injerto. Sin em-bargo, mientras la mayoría de los autores defiendenque la aparición de episodios de rechazo agudo con-diciona el desarrollo de nefropatía crónica del injerto,algunos apoyan lo contrario. No obstante, en la ma-yoría de los trabajos se demuestra que, tanto el núme-ro de episodios de rechazo agudo como su intensidad,son factores pronósticos definitivos en la superviven-cia del injerto renal (1,8-10). En efecto, la mayoría delos autores, bien de forma uni o multivariada, comolos trabajos de Matas y col. (9), con una casuística demás de 2000 pacientes analizados, o Kasiske y col.(10), relacionan de forma muy directa la aparición delrechazo agudo con la generación de rechazo crónico amás largo plazo.

Fundamentalmente la compatibilidad HLA, el gra-do de sensibilización previa del receptor valorado co-mo anticuerpos citotóxicos preformados, la infecciónpor CMVy el tipo de Inmunosupresión empleada pue-den favorecer la posibilidad de aparición de rechazoagudo. De forma paralela, también se ha documenta-do la importancia pronóstica del número y tiempo deaparición de los episodios de rechazo agudo. Cuanto

mas episodios de rechazo agudo precoz (dentro del pri-mer año post-trasplante) peor supervivencia, siendotodavía peor el pronóstico cuando aparecen episodiosde rechazo de forma tardía; es decir después del pri-mer año de evolución (11).

Recientemente Hariharan y col han publicado unincremento de la supervivencia del injerto renal y unaumento de la vida media de los injertos renales, en-tre los años 1988 y 1995 (hasta un 36%, incluso en do-nantes mayores de 50 años), fundamentalmente enaquellos pacientes que no tuvieron episodios de re-chazo durante su evolución. Sin embargo, no existencambios significativos en la vida media del injerto re-nal ni en su supervivencia en los pacientes con episo-dios de rechazo en su evolución (12). Los autores co-mentan en sus conclusiones que es posible que la uti-lización de los nuevos inmunosupresores esté contri-buyendo a esta reducción de los episodios de rechazo.

Tratamiento inmunosupresorLa inmunosupresión ha mejorado notablemente en

la década pasada. En efecto, hemos pasado de la tera-pia inmunosupresora estándar a la posibilidad de per-sonalizar el tratamiento en función de los diferentesfactores de riesgo. Esto ha sido posible gracias a la apa-rición de nuevas opciones terapéuticas. Junto a los in-munosupresores clásicamente utilizados ciclosporina,azatioprina y esteroides han ido apareciendo nuevasdrogas y mejoras en las formulaciones de algunas deellas.

La nueva formulación de la ciclosporina clásica(microemulsión) tiene un mejor perfil de absorción yes capaz de reducir la tasa de rechazos frente a la for-mula convencional (1,13). La aparición y utilizaciónde un nuevo inhibidor de la calcineurina aparecido enlos años 90, tacrolimus (FK-506), sólo o en combina-ción con otros fármacos ha permitido reducir el nú-mero de episodios de rechazo de forma significativa(1,14). El factor limitante de este grupo de fármacoses su nefrotoxicidad; esta es la gran paradoja de los in-hibidores de la calcineurina. Son buenos inmunosu-presores, pero su utilización prolongada ensombreceel pronóstico del injerto renal en algunos pacientes.

Micofenolato mofetil es un antimetabolito inhibi-dor de la síntesis de las purinas de novoque, en com-binación con ciclosporina o tacrolimus, disminuyesignificativamente la tasa de rechazo agudo (15), per-


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mitiendo además utilizar dosis menores del inhibidorde la calcineurina asociado, con lo que se podría dis-minuir, al menos en parte, el riesgo de nefrotoxicidad(15-18).

La rapamicina recientemente incorporada a la te-rapia inmunosupresora, promete abrir nuevas posibi-lidades terapéuticas. La rapamicina es un inmunosu-presor con un mecanismo de acción diferente a la in-hibición de la calcineurina y teóricamente no nefrotó-xico con el que también se han documentado recien-temente una reducción de la incidencia del número derechazos cuando se utiliza asociado a ciclosporina in-cluso a bajas dosis o con supresión de ésta (19).

• EsteroidesUtilizados desde el principio y a pesar de sus co-

nocidos e indeseables efectos secundarios, todavía sonutilizados en la mayoría de los trasplantes renales. Elbeneficio de la supresión de los esteroides en triple te-rapia con ciclosporina y azatioprina no está claro. Enla literatura existen datos contradictorios (1, 20).

Recientemente se han publicado datos prometedo-res en relación a la supresión de esteroides, varios tra-bajos demuestran que, utilizando micofenolato mofe-til en combinación con ciclosporina o tacrolimus, laretirada de esteroides no comporta un riesgo a cortoplazo, aunque todavía faltan datos para asegurar unefecto positivo y significativo de la retirada de este-roides a largo plazo (1, 21).

• AzatioprinaLa utilización de azatioprina no modifica la vida

media del injerto. En efecto los datos del Collaborati-ve Transplant Study Registry no encontraron una di-ferencia significativa en la vida media de los injertosdel grupo de tratados con ciclosporina y esteroides fren-te a los tratados con ciclosporina, esteroides y azatio-prina (1, 20).

• Micofenolato mofetilEl MMF utilizado conjuntamente con ciclosporina

disminuye la incidencia de rechazo un 50% en los 6primeros meses postrasplante, en comparación con pla-cebo o azatioprina (1,15-17).

La utilización de micofenolato mofetil reduce la in-cidencia de nefropatía crónica del injerto indepen-dientemente de los episodios de rechazo agudo, según

Ojo y col (17), quienes sugieren que el micofenolatomofetil ejerce un efecto positivo sobre la superviven-cia del injerto de forma independiente a la reducciónde la tasa de rechazo.

Muy recientemente se han conocido los datos deun estudio multicéntrico realizado en España cuyo ob-jetivo fue analizar de forma prospectiva, en pacientesdiagnosticados mediante biopsia renal de nefropatíacrónica del injerto, el efecto del micofenolato mofetilsobre la función renal. En estos pacientes, y despuésde establecido el diagnóstico, se inicio tratamiento conMMF en los que tomaban ciclosporina prednisona, yen aquellos que estaban con triple terapia con azatio-prina ésta sé sustituyó por MMF. La función renal, va-lorada como pendiente inversa de la creatinina o acla-ramiento de la creatinina, mejoró de forma significa-tiva, siendo el efecto independiente de los niveles deciclosporina (18).

• Inhibidor es de la calcineurinaCiclosporinaLa utilización de ciclosporina mejoró la supervi-

vencia del injerto a corto plazo, de forma significati-va en los años 80, frente al tratamiento entonces habi-tual consistente en azatioprina y prednisona. Sin em-bargo no parece haber modificado la incidencia de ne-fropatía crónica del injerto ni la supervivencia del in-jerto a largo plazo. Los datos de la UNOS no demos-traron un incremento de la vida media del injerto conciclosporina (1, 22), sin embargo otros estudios comoel de Eurotransplant registry (1, 23) reflejan un lige-ro aumento de la vida media de los injertos en pacien-tes tratados con ciclosporina.

La aparición de la nueva formulación de este in-munosupresor (microemulsión) junto a una nueva for-ma de medir su biodisponibilidad (niveles C2) sugie-ren una nueva perspectiva en cuanto a la disminuciónde la tasa de rechazos y la disminución de la toxicidad,siendo todavía escasas las publicaciones (24) (diapo-sitivas 17-18).

Tacrolimus (FK-506)En varios ensayos multicéntricos aleatorizados tan-

to en Europa como en los EE.UU. y Canadá, tacroli-mus ha demostrado una reducción significativa en laincidencia y severidad del rechazo agudo comproba-do con biopsia renal en comparación con ciclosporina

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convencional y con ciclosporina-microemulsión neo-ral (1, 25,26).

Según datos de la UNOS la vida media calculadadel injerto renal tratado con tacrolimus es de 15,3 añosfrente a 8,5 con ciclosporina (27).

La disminución de la incidencia de rechazo agudoen los pacientes tratados con tacrolimus, debería lle-var a una menor tasa de nefropatía crónica del injerto,desafortunadamente todavía no hay publicaciones con-cluyentes en este sentido.

• Inhibidor es de mTORRapamicinaMás recientemente la aparición de la rapamicina

promete abrir nuevas posibilidades terapéuticas. La ra-pamicina es un inmunosupresor con un mecanismo di-ferente a la inhibición de la calcineurina y teóricamenteno nefrotóxico. Producido por el Streptomyces hygros-copicus, actúa sobre la fase S de la progresión del ci-clo celular mediante el bloqueo de varias señales in-tracelulares. La inhibición de la calcineurina por FK-506 y ciclosporina bloquea la producción de citocinasy la activación precoz de las células T (G0 a G1). Elbloqueo del mTOR (targetpara rapamicina de los ma-míferos) es distinto de la calcineurina, la inhibición delmTOR bloquea la interleucina II mediante el bloqueode señales de transducción que inhiben la progresióndel ciclo celular de G1 a fase S del ciclo celular. Al noser un fármaco anticalcineurínico se postula que po-dría estar carente de nefrotoxicidad (28).

El efecto antiproliferativo de la rapamicina es pro-metedor; actualmente su utilización en cardiología pa-ra prevenir la reestenosis producida por la prolifera-ción neointimal tras la implantación de un stentpare-ce que tiene buenos resultados. La utilización de stentsrecubiertos de rapamicina reduce la proliferación ne-oíntima (29). Por analogía con la lesión vascular bási-ca de la nefropatía crónica del injerto renal se podríaespecular sobre un potencial efecto positivo de la ra-pamicina en esta patología.

Todo lo expuesto anteriormente junto a su poten-cia como inmunosupresor, documentando reciente-mente una reducción de la incidencia del número derechazos, cuando se utilizaba asociado a ciclospori-na, incluso a bajas dosis de ésta (19), y su aparente nonefrotoxicidad hacen de ella un fármaco prometedor(30, 31).

• Anticuerpos mono y policlonalesQuizá y a la vista de los resultados publicados en es-

tos últimos años, haya que reconsiderar la utilización deanticuerpos mono o policlonales en el manejo inicial deltrasplante renal, conocido como terapia de inducción.En un trabajo publicado por Cecka y col. se demuestraun aumento significativo de la supervivencia de injertodel 8.1% al año en pacientes tratados con inducción (32,33). En el mismo sentido un meta análisis publicado porSzczech y cols. demuestra una diferencia significativaen la supervivencia del injerto a dos años del 6% (34)en pacientes tratados con inducción. Sin embargo, la in-cidencia de enfermedades linfoproliferativas es mayoren los pacientes tratados con anticuerpos (1).

Todavía es pronto para sacar conclusiones con losnuevos monoclonales anti-CD25 y anti-CD40; si bienlos primeros datos parecen prometedores en el senti-do de reducir la tasa de rechazo sin apenas efectos se-cundarios (35).

Causas no-inmunológicas

Además de las causas inmunológicas, existen fac-tores de naturaleza no inmune que se asocian al fraca-so del injerto a largo plazo (diapositiva 20). Dentro deestos factores caben mencionar:

Edad del donante Estudios recientes de Gjerston y cols. y Terasaki y

cols. utilizando datos de la UNOS, demuestra un fuer-te impacto negativo de la edad del donante sobre la su-pervivencia del injerto y la vida media del mismo, atri-buyendo el efecto a una deficiencia relativa del númerode nefronas (36,37).

Injerto renal inicialmente no funcionantey/o retraso en la función del injertoDiversos autores, entre ellos Shoskes y cols. (38)

han publicado que los injertos renales, que inician sufuncionamiento de forma retrasada, tienen una super-vivencia menor. El fracaso funcional del injerto en elpostoperatorio inmediato puede obedecer a diversascausas. La causa más frecuente es la necrosis tubularaguda, con una incidencia del 15-40 % de los tras-plantes procedente de cadáver. Parece claro que los in-jertos sometidos a mayor tiempo de isquemia tienenuna supervivencia menor. Los pacientes con injertos


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inicialmente no funcionantes presentan un mayor ries-go de desarrollar nefropatía crónica del injerto. Yoko-yama y col. (39) han observado que pacientes con in-jertos no funcionantes durante al menos nueve días tie-nen una supervivencia del mismo a los cinco años del50%, siendo la nefropatía crónica del injerto la causade pérdida de dos tercios de los injertos. Estas com-plicaciones iniciales de los injertos pueden disminuirlas nefronas funcionantes y originar en las nefronas re-manentes una situación de hiperfiltración y aumentode presión hidrostática capilar glomerular.

Dosis de nefronas e hiperfiltraciónglomerularCon el trasplante renal se aporta la mitad del nú-

mero de nefronas, respecto a un sujeto sano con susdos riñones nativos. En estas condiciones la demandafuncional renal del receptor es mayor que la realizadapor las nefronas funcionales trasplantadas, originandoque el injerto sea más susceptible a un deterioro cró-nico de su función. De hecho, después del trasplanterenal se observa una hipertrofia glomerular, el incre-mento de su tasa de filtración y de la presión hidros-tática del capilar glomerular. En ocasiones, en el riñóntrasplantado se observan glomérulos con áreas de glo-meruloesclerosis focal y segmentaria. Estas lesionesprobablemente ocurren en glomérulos hipertróficoscon hipertensión intraglomerular que, progresivamen-te, evolucionan a glomeruloesclerosis. Cuando el vo-lumen renal trasplantado es pequeño para el volumencorporal del receptor, la supervivencia del injerto esmenor. Esto se ha observado en injertos procedentesde niños y mujeres que se trasplantan a adultos y hom-bres respectivamente, así como en injertos trasplanta-dos a adultos de más de 100 Kg de peso (40,41). Si-milares resultados se han observado en modelos ex-perimentales de ratas con rechazo crónico, donde elinjerto renal se protegió del deterioro de su función, almantener un riñón nativo funcionante (42). Estos tra-bajos defienden la hipótesis que la hiperfiltración enlas nefronas remanentes hacen al injerto más suscep-tible a un deterioro crónico de su función, de manerasimilar a la pérdida progresiva de función en las en-fermedades renales crónicas de los riñones nativos. Sinembargo, existen en la literatura otros estudios que noconfirman la importancia del número de nefronas enla supervivencia del injerto (43).

Por tanto, todos aquellos factores que disminuyanla dosis de nefronas trasplantadas van a favorecer lanefropatía crónica del injerto. Aunque hay factores im-puestos que no son modificables, como la edad del do-nante, sin embargo sí se pueden mejorar ciertos as-pectos generales que potencialmente influirán en la ne-fropatía crónica del injerto, como son el manejo delórgano durante la fase de extracción y mantenimientojunto a la disminución del tiempo de isquemia.

Hipertensión arterialLa prevalencia de la hipertensión post-trasplante es

del 50% en la mayoría de las series publicadas. La hi-pertensión arterial se asocia a una peor supervivenciadel paciente y del injerto renal a medio y largo plazos.En efecto, la presencia de hipertensión arterial al añodel trasplante se ha correlacionado con una peor su-pervivencia del injerto a los tres años. También se hacorrelacionado la intensidad de la hipertensión arteri-al con la rapidez de progresión de la disfunción del in-jerto y gravedad de las lesiones histológicas en pa-cientes con nefropatía crónica del injerto (44). Re-cientemente Opelz y col. (45) han establecido una es-trecha asociación entre la presión arterial sistólica ydiastólica, y la supervivencia del injerto renal, defi-niendo a la presión arterial post-trasplante como unpredictor altamente significativo de la supervivenciadel injerto renal a largo plazo (diapositivas 21,22). Dehecho algunos autores han propuesto que un adecua-do control de la hipertensión arterial podría prevenir oenlentecer la disfunción progresiva del injerto (46).

El espectro de tratamiento de la hipertensión estácambiando, no sólo es importante mantener unas ci-fras óptimas de presión arterial, sino que la utilizaciónde fármacos como IECAS y/o antagonistas de los re-ceptores de la angiotensina II parece mejorar notabley significativamente parámetros clínicos como la pro-teinuria. En modelos experimentales de trasplante re-nal, realizados en diferentes animales, se ha demos-trado que el tratamiento con IECAs y/o antagonistasde los receptores de la angiotensina II, enlentece la pro-gresión de la nefropatía crónica del injerto (47,48). Sehan propuesto diferentes mecanismos renoprotectoresen relación con estos fármacos que incluyen: dismi-nución de la presión arterial e intraglomerular, reduc-ción de la proteinuria e incremento de la reserva fun-cional renal probablemente secundaria a una disminu-

140

ción de la presión hidrostática capilar, e inhibición dela glomeruloesclerosis mediada por la angiotensina II(49, 50). Recientemente se ha publicado que losartan(un inhibidor de los receptores de la angiotensina II),es capaz de reducir los niveles de TGF-ß en pacientestrasplantados y que su administración disminuye lapresión arterial y la proteinuria, mejorando la funcióndel injerto renal (51-53) (diapositivas 23-24). Por otraparte Noris y col. han publicado (54) que la asociaciónde micofenolato mofetil y losartan previene la apari-ción de rechazo crónico en un modelo animal.

HiperlipidemiaDiversos estudios clínicos y experimentales han rela-

cionado las alteraciones del metabolismo lipídico con lapatogenia de la nefropatía crónica del injerto. La simili-tud de la ateroesclerosis con las lesiones vasculares del re-chazo crónico han sugerido que las anomalías lipídicaspodrían contribuir a la nefropatía crónica del trasplante.Hamar y col. han relacionado la presencia de hipercoles-terolemia e hipertrigliceridemia con el posterior desarro-llo de rechazo crónico, aunque no disocian estos hallaz-gos de los efectos derivados de la disfunción del injerto(proteinuria) o del tratamiento administrado. En una revi-sión de 706 pacientes se ha encontrado que la hipertrigli-ceridemia se asocia de forma independiente con un ma-yor riesgo de pérdida del injerto. En este estudio Guijarroy col. (55) observan que pacientes con niveles promediode triglicéridos superiores a 200 mg/dl tienen un riesgoaumentado de fracaso del injerto en cualquier momentode la evolución post-trasplante, independientemente de:masa corporal, sexo, niveles de colesterol, presencia dediabetes mellituso HTA, cuantía de proteinuria, albumi-nemia y gravedad de los episodios de rechazo.

RESUMEN

El manejo terapéutico de la nefropatía crónica delinjerto constituye para el nefrólogo un reto pendientede resolver, al no existir en la actualidad un tratamientoespecífico efectivo. Las opciones terapéuticas son si-milares a las empleadas en el manejo de la insuficienciarenal crónica de riñones nativos junto al control de losfactores inmunológicos.

Ninguna de las recomendaciones propuestas en laliteratura para tratar la nefropatía crónica del injertoha sido totalmente establecida y aceptada, por tanto

hay que ser precavido a la hora de establecer reco-mendaciones.

Es obvio que el óptimo manejo y selección del do-nante junto a la disminución del tiempo de isquemiapueden mejorar la calidad del injerto a trasplantar. Laadecuada selección del receptor, valorando el grado dehistocompatibilidad, y el equilibrio entre las superfi-cies corporales del donante y receptor pueden ayudara disminuir algunos factores de riesgo.

Es necesario plantear un tratamiento inmunosu-presor combinado, carente de nefrotoxicidad, que seacapaz de mantener una baja tasa de rechazos sin au-mentar la incidencia de infecciones y/o neoplasias. Qui-zá la asociación de micofenolato mofetil con bajas do-sis de un inhibidor de la calcineurina sea, en este mo-mento, el tratamiento más generalizado. Quedaría pordemostrar la utilidad de la terapia de inducción en es-ta primera fase, así como la utilización de rapamicinacomo inmunosupresor de base.

El diagnóstico rápido y el tratamiento adecuado delos episodios de rechazo, junto a una estrecha vigilan-cia del paciente, es definitivo.

Los fármacos inmunosupresores clásicos se hanmostrado inefectivos en el tratamiento de la nefropa-tía crónica del injerto establecida, excepto en aquellassituaciones en las que la causa desencadenante es unaagresiva disminución de la inmunosupresión. En estoscasos, la reintroducción del inhibidor de la calcineuri-na de base en el tratamiento puede estabilizar e inclu-so revertir parte de la disfunción del injerto.

Recientemente se ha publicado que, en pacientescon diagnóstico de nefropatía crónica del injerto tra-tados con ciclosporina, la introducción de micofeno-lato mofetil mejora la función renal del injerto (18).En el mismo sentido se ha publicado que la reducciónde ciclosporina e introducción de micofenolato mofe-til en el tratamiento inmunosupresor mejoran la tasade pérdida de función renal del injerto (56). En dichoestudio, de 15,6±1,2 meses de observación, se espe-cula que la mejoría podría estar causada por una me-nor producción de TGF-ß, en relación con la reducciónde ciclosporina y/o una posible acción anti-inflamato-ria del micofenolato mofetil. No obstante, es necesa-rio realizar un estudio a largo plazo, controlado y ale-atorizado, para confirmar dicha propiedad.

Debido a la implicación de determinados factoresno inmunológicos en la progresión de la disfunción


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crónica del injerto, es imprescindible el control y tra-tamiento de los mismos para evitar su posible efectodeletéreo. Por su alta prevalencia y demostrada aso-ciación con el desarrollo de la nefropatía crónica delinjerto, la presión arterial y el nivel sérico de lípidosdeben ser objetivos a tratar de forma prioritaria.

Tanto en modelos experimentales en animales comoen humanos se ha demostrado que el tratamiento con an-tihipertensivos, IECAs y antagonistas de los receptoresde la angiotensina II disminuye la proteinuria y enlente-ce la progresión de la nefropatía crónica del injerto (47-53). Algunos autores han propuesto que un adecuado

control de la HTA podría prevenir o enlentecer la dis-función progresiva del injerto (46). Las observacionespublicadas con losartan son prometedoras, aunque es ne-cesario realizar estudios prospectivos y aleatorizados alargo plazo para confirmar la capacidad preventiva dedicho fármaco en la nefropatía crónica del injerto.

Otras modalidades terapéuticas consideradas, aun-que no está probada su efectividad en ensayos clínicoshumanos, incluyen: antiagregantes plaquetarios, anta-gonistas del tromboxano, aceite de pescado, dieta hi-poproteica, análogos de la somastatina, antagonistasde los factores de crecimiento, heparinoides, etc.

142

1. L.C. Paul . Chronic allograft nephropaty: An update. Kidney

International 1999, 56: 783-793.

2. K Solez, LC Racusen, ME Billingham: Solid organ transplant

rejection. New York: Marcel Dekker 1966.

3. Meyer MM, Norman DJ, Danovitch GM. Long-term post-trans-

plant management and complications. Handbook of kidney

transplantation 2nd edition. Boston: Little, Brown and Com-

pany, 1996, p. 154.

4. Racusen LC, Solez K, Colvin RB, et al. The Banff 97 working

classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55:

713.

5. Monaco AP, Burke JF, Ferguson RM, et al. Current thinking on

chronic renal allograft rejection: Issues, concerns, and recom-

mendations from a 1997 roundtable discussion. Am J Kidney

Dis 1999; 33: 150.

6. Abrass CK, Berfield AK, Stehman-Breen C, et al. Unique chan-

ges in interstitial extracelular matrix composition are associa-

ted with rejection and cyclosporine toxicity in human renal allo-

graft biopsies. Am J Kidney Dis 1999; 33: 11.

7. C-G Orosz. Endothelial activation and chronic allograft rejec-

tion. Clin Transplantation 1994; 8: 299.

8. Carpenter CB. Long-term failure of renal transplants: Adding

insult to injury. Kidney Int 1995; 48: 40.

9. GPBasadona, AJ Matas, KJ Gillingham, WD Payne, DLDunn,

DER Sutherland, PF Gores, RWG Gruessner, JS Najarian. Early

versus late acute renal allograft rejection: impact on chronic

rejection. Transplantation 1993; 55: 993.

10. Z A Massy, C Guijarro, M R Wiederkehr, J Z. Ma, B LKasis-

ke. Chronic renal allograft rejection: Immunologic and no-

nimmunologic risk factors. Kidney Int 1996; 49: 518.

11. Humar A, Kerr S, Gillingham KJ, Matas AJ. Features of acu-

te rejection that increase risk for chronic rejection. Transplan-

tation 1999; 68: 200.

12. Hariharan S, Jonson CP, Bresnahan BA, Taranto SE, McIn-

tosh MJ, Stablein DS. Improved graft survival after renal trans-

plantation in the United States, 1988 to 1966. N Engl J Med

2000; 342: 605-12.

13. Keown, Paul. Niese, Detlef. On behalf of the International San-

dimmun Neoral Study Group. Cyclosporine microemulsion in-

creases drug exposure and reduces acute rejection without in-

cremental toxicity in de novo renal transplantation. Kidney In-

ternational 1998; 54: 938-944

14. Pirsch JD, Miller J, Dejerhoi MH, Vincenti F, Filo RS. FK-506

Kidney Transplant study group. A comparison of tacrolimus

(FK-506) and cyclosporine for immunosuppression after ca-

daveric renal transplantation. Transplantation 1997; 63: 977-

983.

15. Sollinger HW. Mycophenolate Mofetil for the prevention of

acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients.


17. The European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group:

Placebo controlled study of Mycophenolate Mofetilcombined

with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute re-

jection. Lancet 1995; 345: 1321-1326.

18. Tricontinental Mycophenolate Mofetil Study Group: A blinded,

randomized clinical trial of Mycophenolate Mofetil for the pre-

vention of acute rejection in cadaveric renal transplantation.


19. Ojo. Al, Meier-Kriesche HU, Hanson JA, Leichtman AB, Ci-

brik D, Magee JC, Wolfe RA, Agodoa LY, Kaplan B. Mycofe-

BIBLIOGRAFÍA

nolate Mofetil reduces late renal allograft loss independent of

acute rejection. Transplantation 2000, 69: 2405-2409.

18. M. Gonzalez Molina, D. Seron, R. Garcia del. Moral, M. Ca-

rreras, E. Sola, P. Gomez Ullate, L. Capdevila, M. A. Gentil.

Protective effect of mycophenolate mofetil (MMF) against graft

loss in patients with chronic allograft nephropathy (CAN). X

Congress of the European Society for Organ Transplantation,

ESOT2001: pp 30 Abs 130.

19. Skahan, B, Julian BA, Yves Vanrenterghem P, Neylan JN. Si-

rolimus reduces the incidence of acute rejection episodes des-

pite lower cyclosporine doses in caucasian recipients of mis-

matched primary renal allografts: a phase II trial. Transplan-

tation 1999: 68: 10: 1526-1532.

20. Opelz G. Influence of treatment with cyclosporine, azathio-

prine and steroids on chronic allograft failure . Kidney Int 1992;

48(Suppl 52): S89-S92.

21. Grinyo JM, Gil-Vernet S, Seron D, Cruzado JM, Moreso F, Fu-

lladosa X, Castelao AM, Torras J, Hooftman L, Alsina J. Ste-

roid withdrawal in mycophenolate mofetil- treated renal allo-

graft recipients. Transplantation 1997, 63: 1688-1690.

22. Gjerstson DW. Survival trends in long.term first cadáver-do-

nor kidney transplants, in Clinical Transplants 1991, edited by

Terasaki PI, Cecka JM, Los Angeles, UCLATissue typing La-

boratory, 1991, p 225.

23. Throgood J, van Houwelingen HC, van Rood JJ, Zantvoort FA,

Schreuder GMT, Persijn GG: Long term results of kidney trans-

plantation in Eurotransplant, in Organ Transplantation: Long

Term Results, edited by Paul LC, Solez K, New York, Basel,

Hong Kong, Marcel Dekker, 1992, pp 33.

24. Mayer AD, Dmitrewski J Squifflet JP, Besse et al.European

Tacrolimus multicenter renal study group. Multicenter rando-

mized trial comparing tacrolimus (FK-506) and cyclosporine

in the prevention of renal allograft rejection. Transplantation

1997; 64: 436-443.

25. D. Del Castillo. Analysis of primary and recurrent rejection

following renal transplantation in a large, comparative, multi-

centre trial. Transplantation Proceedings 2001; 33:1259-1261.

26 Knoll GA, Bell RC.Tacrolimus versus cyclosporine for immu-

nosuppression in renal transplantation: meta-analysis of ran-

domized trials. BMJ 1999; 318:1104-1107.

27. Gjerston DW, Cecka JM ,Terasaki PI: The relative effects of

FK-506 and cyclosporine on short and long term kidney graft

survival. Transplantation1995; 60: 1384-1388.

28. Suren N. Sehgal. Rapamune (RAPA, rapamycin, sirolimus):

Mechanism of action Immunosuppressive effect results from

blockade of signal transduction and inhibition of cell cycle pro-

gression. 1998; Clinical biochemistry, 31: 5: 335-340.

29. Sousa JE, Costa MA, Abizaid A, Feres F, Pinto I, Seixas A, Stai-

co R, Mattos L, Sousa A, Falotico R, Jaeger J, Popma JJ, Se-

rruys P: Lack of neointimal proliferation after implantation of

sirolimus-coated Stents in human coronary arteries. Circula-

tion 2001; 103: 192-195.

30. Kahan BD, Podbielski J, Napoli KL. Immunosupressive effects

and safety of a sirolimus/cyclosporine combination regimen for

renal transplantation. Tansplantation 2998; 66: 1040-1046.

31. Kries H, Cisterne JM, Land W. Sirolimus in association with

mycofenolate mofetil induction for the prevention of acute graft

rejection in renal allograft recipients. Transplantation 2000;

89: 1252-1260.

32. Cecka JM, Gjerston D, Teraski PI: Do prophylactic anti-lim-

phocyte globulins improve renal transplant survival in recipient

and donor high-risk groups? Transplant Proc 1993; 25: 548-

549.

33. Opeltz G. Efficacy of rejection prophylaxis with OKT3 in re-

nal transplantation. Transplantation 1995, 60:1220-1224.

34. Szczech LA, Berlin JA, Feldman HI. Anti-lymphocyte antibody

induc therapy: The effect of antilymphocyte induction therapy

on renal allograft survival: A meta-analysis of individual pa-

tient level data. Ann Intern Med 1998, 128: 817-826.

35. Tran HT, Acharya MK, Mckay DB. Avoidance of cyclosporine

in renal transplantation: effects of daclizumab, mycophenola-

te mofetil, and steroids. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1903-1909.

36. Gjerston DW. A multi-factor analysis of kidney graft outcomes

at one year and five years post-transplantation : 1996 UNOS

update, in Clinical Transplants 1996. Edited by Cecka JM, Te-

rasaki PI, Los Angeles UCLATissue Typing Laboratory, 1997;

343.

37. Terasaki PI, Gjerston DW, Cecka JM, Takemoto S, Cho YW.

Significance of the donor age effect on kidney transplants. Clin

Transpl 1977; 11: 366-372.

38. Shoskes D, Cecka JM. Deleterious effects of delayed graft func-

tion in cadaveric renal transplantation recipients independent

of acute rejection. Transplantation 1998; 55: 1697-1701.

39. Yokoyama I, Uchida K, Kobayashi T, et al.Effect of prolonged

delayed graft function on long-term graft outcome in cadave-

ric kidney transplantation. Clin Transplant 1994; 8: 101.

40. Almond PS, Matas A, Gilingham K, et al. Risk factors for chro-

nic rejection in renal allograft recipients. Transplantation 1993;

55: 752.

41. Brenner BM, Cohen RA, Milford EL. In renal transplantation,

one size may not fit all, J Am Soc Nephrol 1992; 3: 162.

42. Mackenzie HS, Tulius SG, Heemann UW, et al. Nephron supply

is a major determinant of long-term renal allograft survival in

rats, J Clin Invest 1994; 64: 2148.


143

43. Gaston RS, Hudson SL, Julian BA, et al.Impact of donor/re-

cipient size matching on outcomes in renal transplantation.

Transplantation 1996; 61: 383.

44. Raine AEG. Does antihypertensive therapy modify chronic allo-

graft failure?. Kidney Int 1995; 48 Suppl 52: 2.

45. Opelz G, Wujciak T, Ritz E. Association of chronic kidney graft

failure with recipient blood pressure. Kidney Int 1998; 53 :217.

46. Mourad G, Ribstein J, and Mimram A. Converting-enzme in-

hibitor versus calcium antagonist in cyclosporine treated renal

transplants. Kidney Int 1993; 43: 419.

47. Benediktsson H, Chea R, Davidoff A, Paul LC. Antihyperten-

sive drug treatmentin chronic renal allograft rejection in the

rat: Effect on structure and function. Transplantation 1996; 62:

1634.

48. Amuchastegui SC, Azzollini N, Mister M, Pezzotta A, Perico

N, Remuzz G. Chronic allograft nephropathy in the rat is im-

proved by angiotensin II receptor blockade but not by calcium

channel antagonism. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 1948.

49. Bochicchio T, Sandoval G, Ron O, Perez-Grovas H, Bordes J,

Herrera-Acosta J. Fosinopril prevents hyperfiltration and de-

creases proteinuria in post-transplant hypertensives. Kidney

Int 1990; 38: 873.

50. Kagami S, Border W, Miller D, Nobel N. Angiotensin II sti-

mulates extracellular matrix synthesis through induction of

transforming growth factor-beta expression in rat glomerular

mesangial cells. J Clin Invest 1994; 93: 2421.

51. D. del Castillo, JM Campistol, L. Guirado, L. Capdevila, JG

Martínez, P. Pereira, J. Bravo, R. Pérez. Efficacy and safety of

losartan in the treatment of hypertension in renal transplant re-

cipients. Kidney International 1998, 54, Suppl. 68: s-135-s139.

52. JM Campistol, PJ Iñigo, N Esforzado, D. Del Castillo. Reno-

protective effect (antihypertensive and antiproteinuric) of Lo-

sartan in renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 1999;

10: 754A.

53. AST

54. Noris M, Azzolini N, Pezzota A, Mister M, Benigni A, Marchetti

G, Gagliardini E, Perico N, Remuzzi G. Combined tratment

wuith Micophenolate Mofetil and an Angiotensin II receptor

antagonist fuly protects from chronic rejection in a rat model

of renal allograft. J Am Soc Nephrol 2001; 12:1937-1946.

55. Guijarro C, Massy ZA, Kasiske BL. Clinical correlation bet-

ween renal allograft failure and hiperlipidemia. Kidney Int

1995; 52 Suppl 48: 56.

56. MR Weir, JC Fink, DS Hanes, J Gardner, DK Klassen, C Can-

gro, E Schweitzer, STBarlett. Chronic allograft nephropathy;

Effect of Cyclosporine reduction and addition of Mycopheno-

late mofetil on progression of renal disease. Transplantation

proceedings 1999; 31: 1286.

144



Tratamiento y Prevención - Presentación

145

PresentaciónDomingo del Castillo

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Diapositiva 27

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INTRODUCCIÓN

Se reconoce, de forma casi unánime, que la vasculo-patía del injerto o enfermedad vascular del injerto (EAV)es la principal causa de mortalidad a partir del primer añodel postrasplante. Sería, por tanto, el mayor condicionantede la supervivencia de estos pacientes a largo plazo.

A los 5 años, entre un 25 y un 50% de los enfermosdesarrollan esta complicación. La incidencia de efec-tos graves (muerte y retrasplante) derivados de la mis-ma sería de un 7% en un periodo de tiempo a los 5 años(1). En España y según los datos del Registro Nacio-nal de Trasplantes de la Sociedad Española de Car-diología, la vasculopatía del injerto fue responsable del7,5% de todos los fallecimientos postrasplante (2).

Se considera que la vasculopatía del injerto es unproceso inmunomediado, aunque otros factores con-tribuirían a modular su expresión. Entre estos se in-cluyen: el sexo masculino, la edad y la hipertensión ar-terial en el donante y los episodios de rechazo agudoprecoces, la infección por CMV, las drogas inmuno-supresoras, la resistencia a la insulina, la hiperlipide-mia e hipertensión en el receptor (1-3-4).

La detección de la enfermedad vascular del injertose hace a través de la práctica de coronariografías ru-tinarias programadas, de control. La frecuencia para lapráctica de estos procedimientos varía de unos Cen-tros de Trasplante a otros.

Aunque se sabe que la sensibilidad de la arteriogra-fía coronaria convencional es baja y puede infraestimarla incidencia de este proceso, se sigue considerando elgold standardpara el diagnóstico del mismo (5-6). Sis-

temas de detección más sensibles, como la ecografía in-travascular (IVUS), dan más información cualitativa ycuantitativa que la coronariografía convencional, aun-que la validación de los hallazgos está todavía pendientede establecer (7). Desde el punto de vista clínico la vas-culopatía del injerto es poco expresiva, siendo habitualque los primeros síntomas sean la insuficiencia cardía-ca y/o la muerte súbita por arritmias, generalmente cuan-do el proceso ya está muy evolucionado.

La prevención del desarrollo de la EVI es uno de losprincipales retos en el campo del trasplante cardíaco. Altratarse de una enfermedad inmunológica, se supone queun mejor refinamiento en la inmunosupresión deberíaseguirse de una reducción en su incidencia. De momentoesto no ha sido demostrado (7). En cuanto al tratamien-to, existen prácticas paliativas de revascularización, quepueden aplicarse en casos seleccionados de afectaciónfocal. Sin embargo y dada la naturaleza difusa del pro-ceso, el retrasplante es la única alternativa realmente de-finitiva en los casos evolucionados.

PREVENCIÓN

Es uno de los objetivos primordiales de la investi-gación clínica y experimental en el campo del tras-plante de órganos sólidos en general y del trasplantecardíaco en particular.

Modificación de factores de riesgo

Aunque la hiperlipemia y la obesidad se han rela-cionado claramente con el desarrollo de enfermedad

Rechazo crónico en el trasplante cardíaco.Prevención y tratamiento

Luis A. PulpónClínica Puerta de Hierro. Madrid


vascular del injerto, no hay por el momento ningún es-tudio que haya demostrado que la pérdida de peso o lareducción de las cifras de colesterol en sangre sean ca-paces de reducir la incidencia de este proceso (7). Sinembargo, la mayoría de los centros de trasplante reco-miendan a sus pacientes la modificación de estos fac-tores de riesgo, aunque sólo sea por la extrapolaciónde lo que sucede en la arterioesclerosis nativa.

Intervenciones terapéuticas

Numerosos estudios clínicos y, sobre todo, experi-mentales se han publicado en relación con la preven-ción de la EVI utilizando diferentes fármacos:

DiltiazemEl estudio clásico de Schroeder y colaboradores (8)

aleatorizó (aunque no de forma ciega o placebo-con-trol) a 116 pacientes trasplantados consecutivamente.Practicó posteriormente estudios angiográficos coro-narios al primero y segundo año postrasplante. Los en-fermos, que recibieron el calcioantagonista, tuvieronmejor supervivencia y los arteriogramas coronarios su-frieron menos cambios patológicos. Los calcioanta-gonistas facilitan el efecto del factor relajante depen-diente del endotelio (óxido nítrico) inhibiendo el efec-to vasocostrictor de la endotelina y de los factores cons-trictores dependientes de la ciclooxigenasa. El diltia-zen no logró suprimir la proliferación intimal en unmodelo experimental de trasplante en ratas (9).

Inhibidores de la enzima conversora de laangiotensinaMehra y colaboradores publicaron un estudio ca-

so-control (10) en 34 enfermos donde demostraron quelos pacientes tratados con calcioantagonistas o I-ECAStenían menos proliferación intimal en coronarias delaloinjerto que un grupo control.

La angiotensina II tiene un importante efecto mi-togénico sobre las células musculares lisas de la paredvascular. Los I-ECAS serían eficaces, además de porla inhibición de la síntesis de la angiotensina II, por elaumento local de bradicininas, de potente efecto va-sodilatador e incluso potenciando la transformación deL-arginina en óxido nítrico. Este mecanismo ha sidotambién invocado en la prevención de la nefropatía enpacientes diabéticos (11).

Richter (12), en un trabajo experimental de tras-plante en ratas, demostró el efecto beneficioso sobrela proliferación intimal del aloinjerto al tratar a los ani-males con losartan (antagonista de los receptores de laangiotensina II).

La administración de L-arginina, precursor del óxi-do nítrico, parece tener un efecto beneficioso en el man-tenimiento de la función endotelial del injerto y en eldesarrollo de arteriopatía (13-14). Según estos traba-jos el efecto de la L-arginina sería de atenuación de larespuesta mitogénica de las células musculares lisas alIGF-1 y la IL-6.

El incremento de la producción de óxido nítrico ysu efecto beneficioso sobre la vasculopatía del injertoha sido demostrado también en un modelo experimentalde trasplante en conejos mediante la transferencia degenes de la enzima óxido nítrico sintetasa (15). Estosinvestigadores demuestran que la mayor concentraciónlocal de óxido nítrico reduce la infiltración por linfo-citos T y macrófagos, así como la expresión de molé-culas de adhesión VCAM-1 e ICAM-1 en los endote-lios vasculares.

Inhibidores de la HMG Co-A reductasaEl uso de inhibidores de la HMG CoAreductasa se

ha asociado con una reducción en el número y severi-dad de los episodios de rechazo celular agudo, así co-mo en la reducción de la progresión de la vasculopa-tía del injerto (16). Algunos investigadores sugierenque estos fármacos tendrían un efecto inmunomodu-lador independiente de su efecto reductor del coleste-rol (16-17). La sinvastatina inhibe además la prolife-ración celular dependiente de factores de crecimientoIFG-1 y modularía la biosíntesis de tromboxano A-2por las plaquetas.

Un trabajo reciente de Weiss (18) y colaboradoressugiere que la prevención de la vasculopatía del in-jerto con la sinvastatina se produciría a través de lainhibición de citocinas inflamatorias: TNF-alfa eIL-6, que podrían ser las responsables de la disfun-ción endotelial observada en estos pacientes tras eltrasplante.

Angiopeptina Es un octopéptido análogo de la somastatina en el

que se han demostrado propiedades inmunosupreso-ras probablemente debidas a la inhibición del factor de

152

crecimiento (IFG-I) y la reducción en la expresión deantígenos de clase II, linfocitos T, macrófagos y mo-léculas de adhesión CAM-1 (19).

En modelos de trasplante heterotópico de conejosse ha demostrado que la angiopeptina atenúa la hiper-plasia intimal. Meiser y colaboradores (20) en un es-tudio prospectivo aleatorizado y doble ciego, utilizan-do angiopeptina como tratamiento coadyuvante en uncurso de 14 días postrasplante, demuestra que este fár-maco reduce la proliferación míointimal en las arte-riolas en un seguimiento de 32 meses.

AntiplaquetariosDe forma intuitiva y teniendo en cuenta el papel pa-

togénico primordial que las plaquetas juegan en la ad-hesión de los endotelios vasculares y en la aterogéne-sis nativa, se extrapoló el uso de Aspirina® y dipiri-damol en la prevención de vasculopatía del aloinjerto.De hecho, en muchos centros de trasplante se aplicande forma rutinaria. Sin embargo, y aunque hay pocosestudios prospectivos con suficientes enfermos, esteefecto no ha sido demostrado (21).

Nuevos agentes inmunosupresoresEl rechazo celular agudo y la inmunosupresión re-

cibida se relacionan de forma evidente con el desarro-llo de vasculopatía del injerto. Mehra demostró estehecho usando un modelo predictivo de riesgo en unapoblación de 163 trasplantes consecutivos (22).

Altas dosis de ciclosporina postrasplante produje-ron un efecto beneficioso en la prevención de vascu-lopatía del injerto, mientras que los corticoides ten-drían un efecto deletéreo. Sin embargo, no son más queestudios observacionales de casos-control.

Tacrolimus, micofenolato mofetil y posiblementerapamicina han tenido un impacto positivo en la su-pervivencia del injerto y en la reducción de morbili-dad y mortalidad por rechazo. Más complicado es de-mostrar su efecto en el rechazo crónico. En primer lu-gar por que son fármacos de reciente desarrollo y, ensegundo lugar, porque es difícil y muy costoso hacerestudios aleatorizados y doble ciego de largo segui-miento.

• Tacrolimus (FK 506)Tiene un mecanismo de acción similar a la ciclos-

porina A, pero se considera que su potencia inmuno-

supresora es superior, probablemente por la regulaciónde la producción de citocinas de las células T que in-filtran el aloinjerto. Los ensayos americanos (23) y eu-ropeos (24), en los que se compara con la ciclospori-na A, no encontraron diferencias significativas en laincidencia de rechazo celular agudo ni en la mortali-dad por el mismo. En el estudio americano tampocose demuestran diferencias significativas en la detec-ción de lesiones angiográficas a los 4 años en una co-horte de 80 pacientes que recibieron tacrolimus fren-te a otros 80 que recibieron ciclosporina A.

En algunos estudios experimentales en ratas, sin em-bargo, los animales que fueron inmunosuprimidos contacrolimus presentaron más vasculopatía del injerto quelos que fueron tratados con ciclosporina A (25).

• Micofenolato mofetil Es un antimetabolitos derivado del ácido micofe-

nólico y, aparte de ser capaz en combinación con ci-closporina de prolongar la supervivencia del injerto,revertir el rechazo celular y promover tolerancia, pa-rece que podría tener un efecto directo antiproliferati-vo sobre las células musculares lisas de la pared vas-cular. Podría así, en teoría, retardar el desarrollo de laarteriopatía coronaria en el injerto (26).

• DeoxipergualinaEs un agente que suprime directamente la acción

de los macrófagos, así como la expresión de antígenosHLA-DR en la pared endotelial. Ha demostrado en mo-delos experimentales en ratas ser superior a la ciclos-porina en la evitación del desarrollo de la coronario-patía del injerto (27).

• Rapamicina (sirolimus)Es una lactona, producto natural de una bacteria ac-

tinomiceta aislada en la isla de Pascua (Rapa-Nui). Sumecanismo de acción es diferente al resto de los in-munosupresores, ya que bloquea la proliferación ce-lular sin inhibir la actividad fosfatasa de la calcineuri-na. Actúa sobre la respuesta inmune interfiriendo la se-ñal de transducción intracelular provocada por la inter-acción de la IL-2 y sus receptores. Este efecto inte-rrumpe la proliferación de las células T en la transi-ción desde la fase G-1 a la fase S-1 (26-28). Pareceque, además, interfiere con las señales de transducciónde factores de crecimiento, afectando así a la prolife-

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ración de una importante variedad de células que in-cluye linfocitos B, fibroblastos y células musculareslisas vasculares (26). Recientemente se ha demostra-do que la rapamicina puede inhibir las lesiones vascu-lares producidas por balón de angioplastia.

No existe experiencia clínica en trasplante cardía-co, pero su mecanismo de acción le harían, en teoría,un agente ideal en la prevención de la enfermedad vas-cular del injerto.

TRATAMIENTO

Procedimientos de revascularización

A pesar de la naturaleza difusa de la enfermedadvascular del injerto, se han efectuado, en pacientes se-leccionados diversos tratamiento de revascularizacióncon el fin de reducir la isquemia y así mejorar los sín-tomas y prolongar la supervivencia.

Desde el punto de vista angiográfico estos pa-cientes suelen presentar una mezcla de estrechamientoen las coronarias epicárdicas de mediano calibre conafectación de la vasculatura distal; menos frecuen-temente presentan estenosis proximales, general-mente no muy severas. Por este motivo, pocos pa-cientes son subsidiarios de procedimientos de re-vascularización. La eficacia de los mismos es tam-bién poco conocida debido a la escasa cantidad depacientes y a la dispersión de la experiencia en losdiversos centros de trasplante.

Angioplastia coronaria percutánea

(PTCA)

El objetivo primordial en cualquier tipo de revas-cularización es reducir la morbilidad y mortalidad dela isquemia durante el mayor tiempo posible. Los re-sultados inmediatos de la PTCAen pacientes con EVIson similares a los obtenidos en pacientes no tras-plantados. Sin embargo, la tasa de re-estenosis pareceser superior, llegando hasta el 55% a los 8-5 meses pos-trasplante. Sin embargo, el dato más significativo esque estos procedimientos no parecen alterar el cursoevolutivo de la enfermedad (29). El pronóstico de lamisma es francamente malo: lesiones del 70% en unvaso principal conllevan una supervivencia actuarialdel 46% el primer año y del 13% a los 2 años.

En un análisis retrospectivo de la experiencia de 13de los principales centros de trasplante cardíaco en losEE.UU. (29) 66 pacientes fueron sometidos a PTCA.El éxito inicial se consiguió en 153 de las 162 lesio-nes dilatadas; 40 pacientes (61%) vivieron, sin nece-sidad de retrasplante, una media de 19-14 meses des-pués del procedimiento. Dos pacientes tuvieron un in-farto agudo de miocardio durante el procedimiento yfallecieron. Se produjo re-estenosis en 42 de las lesio-nes dilatadas (55%) a los 8, 5 meses. El factor limi-tante mayor de la supervivencia fue la afectación delos lechos distales. Cuando se colocaron stentsen com-binación con la dilatación, los resultados en cuanto are-estenosis fueron ligeramente mejores. A pesar deque el tratamiento de elección en las lesiones severasdel tronco de la arteria coronaria izquierda es el by-passaorto-coronario, han sido reportados casos dePTCAcon balón seguido de stentsen esta localizaciónsin protección de flujo. Los resultados fueron buenos(32), lo que teniendo en cuenta la cualidad paliativa delos procedimientos de revascularización en estos pa-cientes, es un dato a tener en cuenta.

Se ha aplicado braquiterapia para prevenir la re-es-tenosis post stentsen un paciente trasplantado (33).Sin embargo el corto seguimiento (6 meses) y la ex-trapolación de la experiencia con procedimientos si-milares, en pacientes con arterioesclerosis nativa, ha-cen pensar que este tipo de intervenciones no tendríanmucho futuro.

Aterectomía direccional

Se ha utilizado en 11 pacientes (29). Dos de ellosfallecieron por complicaciones del procedimiento y en2 más hubo necesidad de proceder a angioplastia enlos meses posteriores. En el resto, el resultado a largoplazo fue satisfactorio, permaneciendo vivos a los 7,4 meses.

Pontaje aorto-coronario

En el análisis de los EE.UU. retrospectivo de los13 centros de trasplante (29) se analizaron 12 pacien-tes sometidos a cirugía de revascularización. La frac-ción de eyección preoperatoria fue de 48%. En todosse efectuaron 2 o más pontajes aorto-coronarios con laarteria mamaria y/o la vena safena. 4 pacientes (33%),

154

fallecieron en el postoperatorio inmediato. Los 8 pa-cientes restantes tuvieron un seguimiento de 9, 7 me-ses. Un paciente más falleció súbitamente a los 2 me-ses. Los autores de la investigación atribuyen la altamortalidad de este tipo de procedimientos a la afecta-ción de los lechos distales.

Revascularización trasmiocárdica con

láser (LTR)

Se ha utilizado en 4 pacientes (34), usando el Hol-mium Yag Laser, practicado por vía epicárdica 27 ± 5canales. Dos pacientes recibieron concomitantementeby-passesaorto-coronarios de safena. Dos pacientesfallecieron a los 10 y 15 meses y los dos que sobrevi-vieron (que fueron los sometidos a by-passde safena)presentaron angina severa y/o insuficiencia cardíaca alos 33 y 39 meses respectivamente. Los autores con-cluyen que, aunque el procedimiento no parece teneruna alta morbilidad inicial, no es capaz de cambiar laevolución natural de estos pacientes.

Retrasplante

El retrasplante es hoy, la única opción eficaz en eltratamiento de los enfermos con enfermedad vasculardel injerto severa.

Sin embargo, existen dos importantes problemas.De una parte la escasa disponibilidad de órganos y porotro lado los peores resultados que se obtienen en unasegunda reintervención (35).

El último registro de la ISHLT (36) se observa, sinembargo, que cuando el intervalo entre el primer y se-gundo trasplante es superior a 2 años, lo que es habitualen los casos con arteriopatía del injerto, la superviven-cia mejora considerablemente, aunque sigue siendo en-tre un 6 y un 12% más baja que en el trasplante inicial.

Otro problema añadido es saber con mayor preci-sión cuál es el momento adecuado para indicar el re-

trasplante en esta situación, ya que, por el momento,la evolución natural de la vasculopatía del injerto só-lo se conoce a ciencia cierta en los estadios finales.

CONCLUSIONES

La vasculopatía del injerto es el mayor determi-nante de la mortalidad tardía tras el trasplante cardía-co. Produce isquemia, fallo de bomba y, en ocasiones,muerte súbita por arritmias ventriculares.

La reacción inmune y su expresión clínica sin re-chazo parecen tener un papel primordial en el desarrollodel proceso. Por este motivo los nuevos agentes in-munosupresores y las nuevas estrategias en su mane-jo deben jugar un papel protagonista en la prevenciónde esta complicación. El bloqueo de la células T, la in-hibición de las moléculas de adhesión y los antígenosde clase II por los endotelios, así como la inhibiciónde los factores de crecimiento, serán sin duda las dia-nas de las investigaciones futuras.

Los inhibidores de la HMG-CoAreductasa, con susefectos inmunológicos y no inmunológicos, parecenhaber demostrado que pueden atenuar o diferir el pro-blema.

Los métodos para aumentar la producción de óxi-do nítrico endógeno como los IECAo la L-arginina,podrían ser eficaces para evitar el daño vascular ini-cial que pone en marcha la agresión inmunológica.

Los procedimientos de revascularización, sobre to-do la angioplastia con balón e implantación de stents,tienen un papel muy limitado en los pacientes con le-siones focales proximales y buenos lechos distales.Aunque la incidencia de re-estenosis es alta, puedenser utilizados como procedimientos paliativos de tra-tamiento.

El retrasplante es, hoy en día, el único tratamientoeficaz, pero su utilización está limitada por la escasadisponibilidad de órganos y por las inferiores tasas desupervivencia que se consiguen con el mismo.


155

156

1. Costanzo MR, Naftel DC, Pritzker MR, Heilman JK 3rd, Boeh-

mer JP, Brozena SC, Dec GW, Ventura HO, Kirklin JK, Bourge

RC, Miller LW. Heart transplant coronary artery disease detec-

ted by coronary angiography: a multiinstitutional study of preo-

perative donor and recipient risk factors. Cardiac Transplant Re-

search Database. J Heart Lung Transplant 1998; 17(8): 744-53.

2. Almenar L. Registro Nacional de Trasplante Cardíaco. Re-

gistro Oficial año 2001. (en prensa).

3. Weis M, von Scheidt W. Cardiac allograft vasculopathy: a re-

view. Circulation 1997; 96(6): 2069-77.

4. Melnick JL, Adam E, DeBakey ME. Possible role of cytome-

galovirus in atherogenesis. JAMA1990; 25; 263(16): 2204-7.

5. Dressler FA, Miller LW. Necropsy versus angiography: how

accurate is angiography?. J Heart Lung Transplant 1992;

11(3 Pt 2): S56-9

6. Johnson DE, Alderman EL, Schroeder JS, Gao SZ, Hunt S,

DeCampli WM, Stinson E, Billingham M. Transplant coro-

nary artery disease: histopathologic correlations with angio-

graphic morphology. J Am Coll Cardiol 1991; 17(2): 449-57.

7. Ventura HO, Mehra MR, Smart FW, Stapleton DD. Cardiac

allograft vasculopathy: current concepts. Am Heart J 1995;

129(4): 791-9.

8. Schroeder JS, Gao SZ, Alderman EL, Hunt SA, Johnstone I,

Boothroyd DB, Wiederhold V, Stinson EB. Apreliminary study

of diltiazem in the prevention of coronary artery disease in he-

art-transplant recipients. N Engl J Med 1993; 328(3): 164-70.

9. Takami H, Backer CL, Crawford SE, Pahl E, Mavroudis C.

Diltiazem preserves direct vasodilator response but fails to

suppress intimal proliferation in rat allograft coronary artery

disease. J Heart Lung Transplant 1996; 15(1 Pt 1): 67-77.

10. Mehra MR, Ventura HO, Chambers R, Collins TJ, Ramee SR,

Kates MA, Smart FW, Stapleton DD. Predictive model to as-

sess risk for cardiac allograft vasculopathy: an intravascular

ultrasound study. J Am Coll Cardiol 1995; 26(6): 1537-44.

11. Yang Z, Arnet U, von Segesser L, Siebenmann R, Turina M,

Luscher TF. Different effects of angiotensin-converting enzy-

me inhibition in human arteries and veins. J Cardiovasc Phar-

macol 1993; 22 Suppl 5: S17-22.

12. Richter M, Skupin M, Grabs R, Schramm D, Richter H, Ol-

brich HG. New approach in the therapy of chronic rejection?

ACE- and AT1-blocker reduce the development of chronic re-

jection after cardiac transplantation in a rat model. J Heart

Lung Transplant 2000; 19(11): 1047-55.

13. Drexler H, Fischell TA, Pinto FJ, Chenzbraun A, Botas J, Co-

oke JP, Alderman EL. Effect of L-arginine on coronary endo-

thelial function in cardiac transplant recipients. Relation to

vessel wall morphology. Circulation 1994; 89(4): 1615-23.

14. Lou H, Hodama T, Wang YN, Hatx NM. L-Arginine modula-

tes vascular cell proliferative response to IG-I and IL-6 in

cardiac transplants recipients. J Heart Lung Transplant 1996;

15(part 2): S-39.

15. Iwata A, Sai S, Moore M, Nyhuis J, de Fries-Hallstrand R, Que-

tingco GC, Allen MD. Gene therapy of transplant arteriopathy

by liposome-mediated transfection of endothelial nitric oxide

synthase. J Heart Lung Transplant 2000; 19(11): 1017-28.

16. Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, Johnson JA, Yeat-

man L, Wang XM, Chia D, Terasaki PI, Sabad A, Cogert GA,

et al.Effect of pravastatin on outcomes after cardiac trans-

plantation. N Engl J Med 1995; 333(10): 621-7.

17. Fyfe AL, Harper CMA. Reductase inhibitors activated mocy-

te/macrophace surface expression of clase I and II HLAmo-

lecules. Circulation 1995: 92(suppl 1)I: 498.

18. Weis M, Pehlivanli S, Meiser BM, von Scheidt W. Simvastatin

treatment is associated with improvement in coronary endothe-

lial function and decreased cytokine activation in patients after

heart transplantation. J Am Coll Cardiol 2001; 38(3): 814-8.

19. Foegh ML. Angiopeptin: a treatment for accelerated myoin-

timal hyperplasia?. J Heart Lung Transplant 1992; 11(3 Pt

2): S28-31.

20. Meiser BM, von Scueto TW, Mair H. Short-term angiopeptin tre-

atment significantly reduces intimal proliferation after heart

transplantation. J Heart Lung Transplant 1995; 15(part 2): 556.

21. Griepp RB, Stinson EB, Bieber CP, Reitz BA, Copeland JG,

Oyer PE, Shumway NE. Control of graft arteriosclerosis in hu-

man heart transplant recipients. Surgery 1977; 81(3): 262-9.

22. Mehra MA, Ventura HO, Chambers R, et al.The prognostic

impact of immunosuppression and cellular rejection on car-

diac allograft vasculopathy: time for a reappraisal. Circula-

tion 1995; 92 (suppl I): 245.

23. Pham SM, Kormos RL, Hattler BG, Kawai A, Tsamandas AC,

Demetris AJ, Murali S, Fricker FJ, Chang HC, Jain AB, Starzl

TE, Hardesty RL, Griffith BP. Aprospective trial of tacrolimus

(FK 506) in clinical heart transplantation: intermediate-term

results. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 111(4): 764-72.

24. Reichart B, Meiser B, Vigano M, Rinaldi M, Martinelli L, Ya-

coub M, Banner NR, Gandjbakhch I, Dorent R, Hetzer R, Hum-

mel M. European Multicenter Tacrolimus (FK506) Heart Pi-

lot Study: one-year results—European Tacrolimus Multicen-

ter Heart Study Group. J Heart Lung Transplant 1998; 17(8):

775-81.

BIBLIOGRAFÍA

25. Meiser BM, Billingham ME, Morris RE. Effects of cyclospo-

rin, FK506, and rapamycin on graft-vessel disease. Lancet

1991; 338(8778): 1297-8.

26. Gregory CR, Huang X, Pratt RE, Dzau VJ, Shorthouse R, Bi-

llingham ME, Morris RE. Treatment with rapamycin and

mycophenolic acid reduces arterial intimal thickening pro-

duced by mechanical injury and allows endothelial replace-

ment. Transplantation 1995; 59(5): 655-61.

27. Nagamine S, Ohmi M, Tabayashi K, Iguchi A, Mohri H. Ef-

fects of cyclosporine and 15-deoxyspergualin on coronary ar-

teriosclerosis after heart transplantation in the rat. J Heart

Lung Transplant; 13(5): 895-8.

28. Kahan BD. Efficacy of sirolimus compared with azathiopri-

ne for reduction of acute renal allograft rejection: a rando-

mised multicentre study. The Rapamune US Study Group. Lan-

cet 2000; 356(9225): 194-202.

29. Halle AA3rd, DiSciascio G, Massin EK, Wilson RF, Johnson MR,

Sullivan HJ, Bourge RC, Kleiman NS, Miller LW, Aversano TR,et

al.Coronary angioplasty, atherectomy and bypass surgery in car-

diac transplant recipients. J Am Coll Cardiol 1995; 26(1): 120-8.

30. Heublein B, Pethig K, Maass C, Wahlers T, Haverich A. Co-

ronary artery stenting in cardiac allograft vascular disease.

Am Heart J 1997; 134(5 Pt 1): 930-8.

31. Wong PM, Piamsomboon C, Mathur A, Chastain HD 2nd,

Singh DJ, Liu MW, Parks JM, Iyer S, Dean LS, Baxley WA,

Bourge RC, Roubin GS. Efficacy of coronary stenting in the

management of cardiac allograft vasculopathy. Am J Cardiol

1998; 82(2): 239-41.

32. Chan AW, Carere RG, Khatri S, Della Siega A, Ignaszewski

AP, Webb JG. Unprotected left main coronary artery stenting

for cardiac allograft vasculopathy. J Heart Lung Transplant

2001; 20(7): 776-80.

33. Klauss V, Stempfle H, Theisen K, Kantlehner R, Poellinger B,

Reichart B, Schiele TM. Vascular brachytherapy for treatment

of cardiac allograft vasculopathy. J Heart Lung Transplant

2001; 20(7): 792-4.

34. Mehra MR, Uber PA, Prasad AK, Park MH, Scott RL, McFad-

den PM, Van Meter CH. Long-term outcome of cardiac allo-

graft vasculopathy treated by transmyocardial laser revascu-

larization: early rewards, late losses. J Heart Lung Trans-

plant 2000; 19(8): 801-4.

35. Karwande SV, Ensley RD, Renlund DG, Gay WA Jr, Richen-

bacher WE, Doty DB, Hammond ME, Marks JD. Cardiac re-

transplantation: a viable option? The Registry of the Inter-

national Society for Heart and Lung Transplantation. Ann

Thorac Surg 1992 Nov; 54(5): 840-4.

36. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Boucek MM, Novick RJ.

The Registry of the International Society for Heart and Lung

Transplantation: eighteenth Official Report-2001. J Heart

Lung Transplant 2001; 20(8): 805-15.


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PresentaciónLuis A. Pulpón

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CONSIDERACIONESPRELIMINARES

El diagnóstico de rechazo crónico del injerto he-pático se basa en datos anatomopatológicos y puedeadoptar dos formas: rechazo crónico ductopénico lla-mado también vanishing bile duct syndromey arterio-patía obliterativa (la forma de rechazo crónico vascu-lar común a todos los injertos de órganos) (1). Ambasformas pueden presentarse combinadas. No obstante,la inmensa mayoría de rechazos crónicos hepáticos co-rresponden a rechazos ductopénicos que, en su mayorparte, se desarrollan como consecuencia de episodiosde rechazo celular agudo refractario al tratamiento, deforma que la lesión colangítica propia del rechazo ce-lular agudo va progresando hasta la degeneración y ne-crosis del epitelio biliar, con desaparición final del con-ducto biliar afectado (2). De ahí que en el rechazo ce-lular agudo refractario el tratamiento suele ser tambiénincluido dentro del concepto de rechazo crónico cuan-do se asocia a un cierto grado de ductopenia, ya quese considera que se trata de una forma precoz del mis-mo (3).

Sólo una pequeña parte de rechazos crónicos ocu-rren sin estar precedidos de ningún episodio aparentede rechazo celular agudo. Por consiguiente, la mayo-ría de rechazos crónicos en el trasplante hepático de-ben ser contemplados en el contexto del continuumexistente entre rechazo celular agudo y rechazo cróni-co (diapositiva 3). Debido a este hecho, un problemaimportante en relación al tratamiento y prevención delrechazo crónico en el trasplante hepático es la defini-

ción de rechazo crónico, que no es uniforme en los dis-tintos estudios dirigidos a este tema. En esta revisión,sin embargo, se ha procurado incluir dentro del con-cepto de rechazo crónico el rechazo ductopénico y elrechazo celular agudo refractario al tratamiento, cuyabase anatomopatológica es casi siempre lo que actual-mente se denomina rechazo crónico precoz: rechazoductopénico asociado a ciertos hallazgos propios delrechazo celular agudo (3).

PREVENCIÓN DEL RECHAZOCRÓNICO

Hasta hace aproximadamente una década, cuandolas pautas inmunosupresoras estaban basadas en la ad-ministración de ciclosporina clásica, el rechazo cróni-co en receptores de trasplante hepático era considera-do como una complicación relativamente frecuente, conuna incidencia aproximada del 10%. El rechazo cróni-co seguía casi invariablemente un curso irreversible,con desarrollo de colestasis progresiva, que general-mente no respondía a la administración de inmunosu-presores, y que acababa provocando la disfunción gra-ve del injerto con la subsiguiente muerte del pacienteo la necesidad de retrasplante (2,4). No obstante, conla introducción de tacrolimus, ciclosporina en microe-mulsión (Neoral®) o productos más recientes, como mi-cofenolato o anticuerpos anti-receptor de la interleuci-na-2, la incidencia de rechazo crónico ha disminuidode forma notable, siendo actualmente de alrededor del3% (2,5). Esta reducción de la incidencia del rechazocrónico en el trasplante hepático ha sido probablemen-

Tratamiento y prevencion del rechazocrónico en el trasplante hepático

Antoni Rimola, Isabel CireraServicio Hepatología. Hospital Clínic, Barcelona


te debida a la reducción de la incidencia y severidad delrechazo celular agudo, el cual, como se ha menciona-do anteriormente, es la causa más frecuente de recha-zo crónico al convertirse en refractario al tratamiento.Por tanto, la primera medida en la prevención del re-chazo crónico en el trasplante hepático es la prevencióny tratamiento adecuados del rechazo celular agudo. LaTabla I resume los principales trabajos publicados acer-ca de la incidencia de rechazo crónico o rechazo celu-lar agudo refractario en pacientes con trasplante hepá-tico y distintos regímenes inmunosupresores.

Por otra parte, la instauración de un tratamiento ade-cuado contra el rechazo celular agudo, cuando éste seproduce, también podría constituir una medida efecti-va para la prevención de rechazo crónico. No obstan-te, existe muy poca información en la literatura al res-pecto. En conocimiento de los autores sólo cabe des-tacar los resultados publicados por Wiesner et al (2)quienes evidenciaron una estrecha relación entre la do-sis de corticoides como tratamiento anti-rechazo celu-lar agudo y la incidencia final de rechazo crónico, deforma que los pacientes, que recibieron 1000, 2000 o3000 mg de metilprednisolona, presentaron una tasade rechazo crónico o refractario del 22%, 5% y 2%,respectivamente (2).

Finalmente, además del rechazo celular agudo y sutratamiento, existen otros factores que se han relacio-nado con la aparición de rechazo crónico. Entre los fac-tores asociados a riesgo elevado de rechazo crónico sehallan un grado elevado de incompatibilidad HLAen-tre donante y receptor, crossmatchpositivo, determi-nadas combinaciones de sexo entre donante y receptor,infección por citomegalovirus, enfermedad pre-tras-plante de patogenia autoinmunitaria como indicacióndel trasplante y edad joven del receptor (5,6). En la erade la ciclosporina clásica, la no administración de aza-tioprina también se asociaba a una mayor incidencia derechazo crónico (7). Algunos de estos factores seríansusceptibles de modificación con objeto de reducir elriesgo de rechazo crónico, pero no existen estudios devalidez clínica fehaciente en este sentido.

TRATAMIENTO DEL RECHAZOCRÓNICO

No todos los receptores de trasplante hepático quedesarrollan rechazo crónico siguen una evolución pro-

gresiva e irreversible. Así, por ejemplo, se ha publica-do que es posible la normalización del funcionalismohepático siguiendo únicamente tratamiento inmuno-supresor convencional sin modificaciones sustancia-les del mismo hasta en un 20-30% de los casos de re-chazo crónico (8,9). En estos casos suele persistir ungrado variable de ductopenia en la histología hepáti-ca. Sin embargo, la mayoría de pacientes con rechazocrónico del injerto hepático presenta un curso desfa-vorable y, por tanto, es susceptible de tratamiento es-pecífico contra esta complicación. El tratamiento delrechazo crónico en pacientes receptores de trasplanteincluye también el tratamiento de la situación precur-sora más importante de aquél; es decir, el rechazo ce-lular agudo refractario. El tratamiento del rechazo cró-nico (y del rechazo celular agudo refractario) puedeser dividido en dos épocas; una, anterior a la intro-ducción de tacrolimus y otra, posterior a este hecho.

TRATAMIENTO DEL RECHAZOCRÓNICO ANTES DE LAINTRODUCCIÓN DETACROLIMUS

En aquella época coincidieron dos hechos: inci-dencia elevada de rechazo, tanto agudo como crónico,y relativa escasez de productos inmunosupresores. Eltratamiento del rechazo celular agudo tenía dos líneasde actuación. Por una parte, se seguía una inmunosu-presión de base muy enérgica, con administración decorticoides, ciclosporina y azatioprina a dosis y nive-les elevados. Por otro lado, se administraban tandascortas de corticoides a dosis elevadas. En caso de cor-ticorresistencia del rechazo, lo que ocurría en el 15-30% de los casos, se administraban anticuerpos anti-linfocitarios, especialmente monoclonales anti-CD3(OKT3) (10,11). El resultado final era mediocre puesla mayoría de los rechazos celulares agudos refracta-rios acababan en rechazos crónicos ductopénicos.

Ante un rechazo crónico ductopénico, bien estable-cido, la única medida utilizada era administrar inmuno-supresión de base intensa. La eficacia de tal medida eramuy escasa, pues pocos rechazos crónicos revertían ymuchos casos acababan con retrasplante o la muerte delpaciente. Además de la escasa eficacia de la escalada te-rapéutica, desde el momento que el rechazo se hacía re-fractario el tratamiento, existía una tasa elevada de efec-

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Nº pacientes Incidencia (%)

Inhibidor de calcineurina + corticoides (+/- azatioprina):

A) Ciclosporina clásica (Sandimmune®):European FK506 Study (Lancet 1994; 344:423) 265 5,3 (RC)

US FK506 Study (NEJM 1994; 331:1110) 266 15 (RR) Otto (Transplantation 1998; 66;1632) 192 10,1 (RR)

B) Ciclosporina microemulsión (Neoral®):Otto (Transplantation 1998; 66:1632) 198 3,1 (RR)

Wiesner (Liver Transplant Surg 2001; 7:442) 287 8,2 (RR)

C) Tacrolimus:European FK506 Study (Lancet 1994; 344:423) 264 1,5 (RC)US FK506 Study (NEJM 1994; 331:1110) 263 3 (RR)Jain (cita bibliográfica 12) 1408 3,1 (RC)Jain (Transplantation 1998; 66:1395) 99 4 (RR)

Neoral / tacrolimus + corticoides + otro inmunosupresor (no azatioprina):

A) Micofenolato:Eckhoff (Transplantation 1998; 65:180) 50 0 (RR)Fisher (Transplantation 1998; 66:1616) 99 1 (RC)Jain (Transplantation 1998; 66:1395) 101 3 (RR)Klupp (Transplant Proc 1999; 31:1113) 80 17 (RR)Eckhoff (Transplantation 2000; 69:1867) 160 3 (RR + RC)Wiesner (Liver Transpl 2001; 7:442) 278 3,8 (RR)

B) Anticuerpos anti-receptor de IL-2:Nashan (Transplantation 2000; 69(Supl): S118); basiliximab 188 1,5 (RR)Eckhoff (Transplantation 2000; 69:1867);daclizumab 38 0 (RC)

C) Sirolimus:McAlister (Liver Transplant 2001; 7:701) 56 0 (RR)

Inhibidor de calcineurina con retirada rápida de corticoides o sin ellos:

Eckhoff (Transplantation 1998; 65:180) 80 8,3 (RR)Zervos (Transplantation 1998; 65:1044) 49 2 (RR)

Anticuerpos antilinfocitarios + inhibidor de calcineurina + otros:

Wall (Dig Dis Sci 1995; 40:52) 199 1,5 (RR)Reding (Transplantation 1996; 61:1406) 44 17 (RC+RR)Eason (Liver Transpl 2001; 7:693) 34 0 (RR)

TABLA IINCIDENCIA DE RECHAZO CRÓNICO (RC) O RECHAZO CELULAR

AGUDO REFRACTARIO AL TRATAMIENTO (RR) SEGÚN LASDIFERENTES PAUTAS DE INMUNOSUPRESIÓN UTILIZADAS.

Sólo se han incluido datos de estudios con un número elevado de pacientes

tos secundarios adversos a la inmunosupresión enérgi-ca, especialmente infecciones oportunistas y linfomas,que ensombrecía aún más el pronóstico de los pacientes.

TRATAMIENTO DEL RECHAZOCRÓNICO DESPUÉS DE LAINTRODUCCIÓN DETACROLIMUS

En los años siguientes a la introducción de tacroli-mus como inmunosupresor en el trasplante hepático seha experimentado una reducción notable de la inciden-cia de rechazo celular agudo y, por consiguiente, de re-chazo crónico. Un ejemplo de ello es el estudio realiza-do por Jain y cols. de la Universidad de Pittsburg (12),en el que se describe una muy baja incidencia de rechazocrónico (alrededor del 3% en adultos y prácticamentenulo en niños) en una serie de más de 1000 pacientestratados con inmunosupresión basada en tacrolimus.Además, en este estudio se pone también de manifies-to que el impacto del rechazo crónico en pacientes tra-tados con tacrolimus es mucho menos negativo de loque era en épocas anteriores, cuando la inmunosupre-sión se basaba en la administración de ciclosporina clá-sica. La supervivencia actuarial de 113 pacientes con re-chazo crónico y que continuaron tratamiento con tacro-limus y corticoides fue del 88% a 1 año, 75% a los 3años y 54% a los 6 años del diagnóstico de rechazo cró-nico, con una supervivencia correspondiente del injer-to del 78%, 65% y 49%, respectivamente. Si se tiene encuenta la mala evolución que solían seguir los pacien-tes con rechazo crónico antes de la introducción de ta-crolimus, estos resultados son muy positivos.

Por otra parte, la introducción de otros productosinmunosupresores distintos de tacrolimus también hasignificado un avance importante en el tratamiento delrechazo en el trasplante hepático. Todo ello ha com-portado cambios sustanciales en el tratamiento del re-chazo crónico en los últimos años. Los cambios másimportantes se exponen a continuación.

Conversión a tacrolimus en pacientes

tratados con ciclosporina

La sustitución de ciclosporina por tacrolimus (lla-mada “conversión a tacrolimus”), como tratamientoinmunosupresor básico en pacientes con trasplante he-

pático y rechazo crónico o rechazo celular agudo re-fractario, ha representado un gran avance. La conver-sión a tacrolimus ha reducido notablemente la necesi-dad de retrasplante y la sobreinmunosupresión que seobserva con otras estrategias, especialmente las queincluían anticuerpos antilinfocitarios.

Starzl y cols. (13) fueron los primeros en comuni-car la utilidad de tacrolimus como tratamiento de res-cate en casos de rechazo crónico, al fallar el tratamientoconvencional. De 12 casos de rechazo crónico trata-dos con tacrolimus por estos autores, el 50% respon-dieron favorablemente al tratamiento, con una super-vivencia del injerto y del paciente del 50% y 67%, res-pectivamente.

Posteriormente, la eficacia de la conversión a ta-crolimus como tratamiento de rescate del rechazo cró-nico, en distintas fases evolutivas (rechazo crónico duc-topénico, rechazo celular agudo refractario al trata-miento o, incluso, rechazo celular agudo corticorre-sistente) en pacientes que estaban recibiendo un régi-men inmunosupresor basado en ciclosporina, ha sidoevaluada en múltiples estudios no comparativos (Ta-bla II). Como puede observarse en la Tabla II, la ma-yoría de estos estudios incluyen un número pequeñode pacientes y, por lo general, ponen de manifiesto laeficacia de tacrolimus al revertir el daño ocasionadopor el rechazo y disminuir la necesidad de retrasplan-te. No obstante, dos de estos estudios incluyeron unnúmero elevado de pacientes. En el primer estudio (14),64 (70%) de 91 pacientes respondieron positivamentea la conversión a tacrolimus, siendo la respuesta posi-tiva definida como supervivencia del paciente con in-jerto funcionante al final del estudio. La superviven-cia actuarial de pacientes e injertos fue de 84% y 70%,respectivamente, al año de la conversión a tacrolimus,y de 81% y 49% a los dos años. El segundo estudio(15) incluyó 123 pacientes con rechazo crónico trata-dos con conversión a tacrolimus. Tras ello, la supervi-vencia de pacientes e injertos a los 2 años de segui-miento fue de 80% y 65% respectivamente, lo que re-presenta una tasa muy elevada de respuesta favorable.

Es importante destacar que la efectividad de la con-versión de ciclosporina a tacrolimus en el tratamientodel rechazo crónico depende de varios factores. Un pri-mer factor es el momento evolutivo del rechazo en quese realice dicha conversión, de forma que la eficaciaes mayor cuando el rechazo se halla en fases iniciales

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que cuando se halla bien establecido. Así, en el estu-dio de Sher y cols. (14) la supervivencia de los pa-cientes con bilirrubina < 10 mg/dLfue más elevadaque la de los pacientes con bilirrubina > 10 mg/dL(95%versus71%, respectivamente, al año de la conversióna tacrolimus), y lo mismo ocurrió con la superviven-cia de los injertos (85% versus52%). Además, la efi-cacia también depende del tiempo transcurrido desdeel trasplante a la conversión de ciclosporina a tacroli-mus. En el estudio anteriormente mencionado (14) lospacientes, que desarrollaron un rechazo crónico másallá del tercer mes del trasplante, tuvieron una mejorrespuesta al tratamiento que aquéllos que lo presenta-ron dentro de los primeros tres meses (supervivenciade los pacientes: 88% versus66%, respectivamente;supervivencia de los injertos: 73% versus52%). En

otra investigación (16), se halló que los pacientes conbilirrubina sérica > 20 mg/dLo con ausencia práctica-mente completa de conductos biliares interlobares y/oextensa fibrosis central en la biopsia hepática mostra-ron una respuesta poco favorable a la conversión a ta-crolimus. Finalmente, se ha sugerido que en los pa-cientes con rechazo crónico y recidiva de hepatitis Cla respuesta contra el rechazo puede verse limitada porla concomitancia de ambos procesos (17). Otro estu-dio relevante es el de Platz y cols. (18), en el que secompara la eficacia de la administración de OKT3 conconversión a tacrolimus en una serie de pacientes tra-tados con ciclosporina y que presentaban rechazos ce-lulares agudos corticorresistentes o rechazos crónicosen fase incipiente. En este estudio, la conversión a ta-crolimus fue superior a la administración de OKT3 en


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Referencia Nº Respuesta Supervivencia (%) Retrasplantede pacientes completa (%) pacientes injertos (%)

McDiarmid (Transplant Proc 1991; 23:2996) 12 50 68 50 17

Demetris (Transplant Proc 1991; 23:3005) 33 67 100 67 33

Lewis (Transplant Proc 1991; 23:2989) 5 40 60 60 20

Winkler (Transplant Proc 1991; 23:2984) 7 43 71 43 28

Shaw (Transplant Proc 1991; 23:2994) 14 36 64 50 21

Woodle (Transplant Proc 1993; 25:1990) 16 100 100 100 0

Jonas (Transpl Int 1996; 9:23) 11 73 73 45 18

Platz (Transplant Proc 1996; 28:3183) 27 41 78 41 37

Samuel (Gut 1997; 41[suppl 3]:A239) 8 NC 79 71 NC

Taibi (Transplant Proc 1998; 30:141) 6 50 83 50 50

González (Transplant Proc 1999; 31:2425) 9 78 78 67 11

Malekkiani (Hepatology 2000; 32:345A) 9 89 89 78 0

Sher (cita bibliográfica 14) 91 70 92 70 22

Klein (cita bibliográfica 15) 123 NC 80 65 NC

NC: no consta

TABLA IIEFICACIA DE TACROLIMUS COMO TRATAMIENTO DE RESCATE

EN EL RECHAZO CRÓNICO (EN DISTINTAS FASES EVOLUTIVAS DEL MISMO)EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO E INMUNOSUPRESIÓN DE BASE

QUE INCLUÍA CICLOSPORINA

relación a la necesidad de retrasplante (21% versus27%, respectivamente) y a la supervivencia de los pa-cientes (78% versus70%, respectivamente).

Administración de micofenolato mofetil

Recientemente se ha utilizado el micofenolato mo-fetil en algunos pacientes con trasplante hepático y re-chazo crónico con resultados satisfactorios. En un estu-dio con 6 pacientes con rechazo crónico tratados con ta-crolimus y micofenolato mofetil se observó que todosellos respondieron favorablemente al tratamiento de res-cate con la excepción de uno que requirió retrasplante(19). En otro estudio, Platz y cols. incluyeron 20 pacientescon rechazo agudo corticorresistente y 5 con rechazo cró-nico (20). Tras la adición de micofenolato como trata-miento de rescate, el 96% de pacientes mostró respues-ta completa con normalización analítica e histológicadentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento. Untercer estudio (21) incluyó 19 pacientes que habían des-arrollado rechazo celular agudo refractario o rechazo cró-nico, estando con tratamiento inmunosupresor basado enciclosporina, corticoides y azatioprina. Tras la conver-sión de azatioprina a micofenolato, y manteniendo la ci-closporina y los esteroides, 12 de los 19 pacientes pre-sentaron resolución histológica completa del rechazo, 2presentaron resolución parcial y en 3 se apreció un em-peoramiento del mismo. Finalmente, otro estudio inclu-yó 23 pacientes con rechazo crónico que recibieron mi-cofenolato mofetil como tratamiento de rescate, de loscuales 15 (65%) seguían vivos y con injerto funcionan-te al final del estudio (22). En este mismo estudio, la su-pervivencia de pacientes e injertos fue especialmente sa-tisfactoria cuando la indicación del trasplante había sidouna hepatopatía de etiología no viral. La supervivenciade pacientes e injertos en pacientes trasplantados por he-patopatías no virales fue del 83% y 75%, respectiva-mente, frente al 63% y 54% en los pacientes trasplanta-dos por hepatopatías de origen viral.

Aunque los resultados de estos estudios son pro-metedores, el número de pacientes incluidos es toda-vía demasiado pequeño para obtener conclusiones de-

finitivas, siendo necesarios estudios más amplios queconfirmen estos resultados preliminares.

Administración de sirolimus

La administración de sirolimus ha sido también en-sayada como tratamiento de rescate del rechazo cró-nico en el trasplante hepático con notable éxito. Así,Nishida y cols. (23) publicaron la resolución del re-chazo crónico en 8 de 16 pacientes mediante la adi-ción de sirolimus a regímenes inmunosupesores con-vencionales (4 pacientes) o la sustitución de tacroli-mus por sirolimus (4 pacientes). No obstante, la esca-sez de datos publicados hace que el papel de sirolimusen el manejo de los pacientes con trasplante hepáticoy rechazo crónico no esté aún bien establecido.

RETRASPLANTE

Aunque la incidencia actual de rechazo crónico en eltrasplante hepático es baja comparada con la del tras-plante renal o cardíaco, y a pesar de que en los últimosaños los resultados del tratamiento contra el rechazo cró-nico han mejorado, el retrasplante es la alternativa tera-péutica final en una buena parte de los pacientes. Cuan-do el rechazo crónico está plenamente establecido; es de-cir, cursa con ductopenia de la mayoría de los espaciosporta, generalmente asociada a un grado variable escle-rosis portal, o cursa con un síndrome colestásico pro-gresivo e intenso, asociado o no a deterioro de otras fun-ciones del injerto, el paciente debería ser evaluado pararetrasplante y, así, prevenir su deterioro clínico y evitaro reducir las complicaciones derivadas de un exceso deinmunosupresión (5). Los resultados del retrasplante porrechazo crónico o refractario son aceptables, habiéndo-se publicado una supervivencia de pacientes e injertosde alrededor del 55% a los 5 años del retrasplante (24,25). Hay que destacar, sin embargo, que la incidencia derechazo crónico en el segundo injerto en pacientes so-metidos a retrasplante por rechazo crónico suele ser ma-yor que el esperable en el trasplante hepático, pudiendollegar hasta el 90% según algunos autores (7).

170


171

1. Wight D. Liver transplantation. En: Thiru S, Waldmann H, eds.

Pathology and immunology of transplantation and rejection.

Oxford: Blackwell Science Ltd., 2001; 262-299.


diagnosis, pathogenesis, and treatment of chronic hepatic allo-

graft rejection. Liver Transplant Surg 1999; 5: 388-400.

3. An International Panel. Update on the international Banff sche-

ma for the liver allograft rejection: working recommendations

for the histopathologic staging and reporting of chronic rejec-

tion. Hepatology 2000; 31: 792-799.

4. Adams DH, Neuberger JM. Patterns of graft rejection follo-

wing liver transplantation. J Hepatol 1990; 10: 113-119.

5. Prieto M, Argüello L, Berenguer J. Rechazo crónico. En: Be-

renguer J, Parrilla P, eds. Trasplante hepático. Madrid: EL-

BA, S.A., 1999; 348-356,

6. Garcia RFL, Garcia CE, McMaster P. Chronic rejection of the li-

ver. The role of immunosuppression. BioDrugs 2000; 14: 283-297.

7. Van Hoek B, Wiesner RH, Krom RA, Ludwig J, Moore SB. Se-

vere ductopenic rejection following liver transplantation: in-

cidence, time of onset, risk factors, treatment, and outcome. Se-

min Liver Dis 1992; 12 : 41-50.

8. Hubscher SG, Buckels JA, Elias E, McMaster P, Neuberger J.

Vanishing bile-duct syndrome following liver transplantation:

is it reversible?. Transplantation 1991; 51: 1004-1010.

9. Noack KB, Wiesner RH, Batts K, van Hiek B, Ludwig J. Seve-

re ductopenic rejection with features of vanishing bile duct

syndrome: clinical, biochemical, and histologic evidence for

spontaneous resolution. Transplant Proc 1991; 23: 1448-1451.

10. Sher LS, Howard TK, Podesta LG, Rosenthal P, Vierling JM,

Villamil F, Tzakis A, Starzl TE, Makowka L. Liver transplan-

tation. En: McIntyre N, Benhamou J-P, Bircher J, Rizzetto M,

Rodes J, eds. Oxford tetxbook of clinical hepatology, 1ª Ed. Ox-

ford: Oxford University Press, 1991; 1429-1449.

11. Wiesner RH. Advances in diagnosis, prevention, and management

of hepatic allograft rejection. Clin Chem 1994; 40: 2174-2185.

12. Jain A, Dmetris Aj, Kashyap R, Blakomer K, Ruppert K, Khan

A, Rohal S, Starzl TE, Fung JJ. Does tacrolimus offer virtual fre-

edom from chronic rejection after primary liver transplantation?

Risk and prognostic factors in 1,048 liver transplantations with

a mean follow up of 6 years. Liver Transpl 2001; 7: 623-630.

13. Starzl TE, Todo S, Fung J, Demetris AJ, Venkataramman R,

Jain A. FK 506 for liver, kidney, and pancreas transplantation.

Lancet 1989; 2: 1000-1004.

14. Sher LS, Cosenza CA, Michel J, Makowka L, Miller CM,

Schwartz ME, Busuttil R, McDiarmid S et al. Efficacy of ta-

crolimus as rescue therapy for chronic rejection in orthotopic

liver transplantation. Transplantation 1997; 64: 258-263.

15. Klein A and the US Multicenter FK506 liver study group. Ta-

crolimus rescue in liver transplant patients with refractory re-

jection or intolerance or malabsorption of cyclosporine. Liver

Transpl Surg 1999; 5: 502-508.

16. Blakolmer K, Jain A, Ruppert K, Gray E, Duquesnoy R, Mu-

rase N, Starzl TE, Fung JJ, Demetris AJ. Chronic liver allo-

graft rejection in a population treated primarily with tacroli-

mus as baseline immunosuppression. Transplantation 2000;

69: 2330-2336.

17. Platz KP, Tullius GS, Mueller AR, Schumacher G, Nüssler N,

Neuhaus R, Bechstein WO, Lobeck H, Neuhaus P. Incidence

and outcome of chronic rejection in CyA- and FK 506-treated

patients. Transplant Proc 1996; 28: 3183-3184.

18. Platz KP, Muller AR, Zytowski M, Bechstein WO, Blumhardt G, Lo-

beck H. OKT3 vs FK 506 rescue management of acute steroid-re-

sistant and chronic rejection. Transplant Proc 1995; 27: 1111-1113.

19. Gavlik A, Goldberg MG, Tsaroucha A, Webb MG, Khan RT,

Weppler D, Nery JR, Khan MF, Zucker K et al.Mycophenola-

te mofetil rescue therapy in liver transplant recipients. Trans-

plant Proc 1997; 29: 549-552.

20. Platz KP, Mueller AR, Neuhaus R, Keck HH, Lobeck H, Neu-

haus P. FK 506 and mycofenolate mofetil rescue for acute ste-

roid-resistant and chronic rejection after liver transplantation.

Transplant Proc 1997; 29: 2872-2874.

21. Hebert MF, Ascher NL, Lake JR, Emond J, Nikolai B, Linna TJ, Ro-

berts JP. Four-year follow-up of mycophenolate for graft rescue in

liver allograft recipients. Transplantation 1999; 65: 707-712.

22. Kato T, Ruiz p, DeFaria W, Weppler D, Khan F, Pina A, Nery

J, Tzakis A. Mycophenolate mofetil rescue therapy in patients

with chronic hepatic allograft rejection. Transplant Proc 1999;

31: 396.

23. Nishida S, Pinna A, Verzaro R, Levi D, Kato T, Khan F, Nery

J, Weppler D, Tzakis A. Sirolimus (rapamycin)-based recue tre-

atment following chronic rejection after liver transplantation.

Transplant Proc 2001; 33: 1495.

24.Clemente G, Durán F, Loinaz C, Casanovas T, Rimola A, Ja-

ra P, Cuervas Mons Vet al. Late orthotopic liver retrans-

plant: indications and survival. Transplant Proc 1999; 31:

511-514.

25. Kashyap R, Jain A, Reyes J, Demetris AJ, Elmagd KA, Dod-

son SF, Marsh W, et al.Causes of retransplantation after pri-

mary liver transplantation in 4000 consecutive patients: 2 to

19 years follow-up. Transplant Proc 2001; 33: 1486-1487.

BIBLIOGRAFÍA




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PresentaciónAntoni Rimola, Isabel Cirera

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