Bogota, Colombia, Marzo 2010 Dra. Ana Lía Cagide Jefe del Servicio de Endocrinología y Metabolismo...

Bogota, Colombia, Marzo 2010

Dra. Ana Lía CagideJefe del Servicio de Endocrinología y Metabolismo por concurso, 2007-2009

Hospital Francés, Buenos AiresDocente Adscripta en Medicina Interna, Facultad de Medicina, UBA

Master en Administración de Servicios de Salud, Universidad Católica Argentina

Dra.Cagide - Marzo 2010

Efecto incretina 1964: Las incretinas fueron identificadas cuando se

descubrió que la glucosa administrada por vía oral producía mayor estimulación de la liberación de insulina que cuando se alcanzaba un nivel de glucosa equivalente por infusión intravenosa

El efecto incretina representa ~ 60% de la liberación total de insulina luego de una comida

Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

El Efecto Incretina Demuestra la Respuesta a la El Efecto Incretina Demuestra la Respuesta a la Glucosa Oral vs la Glucosa IVGlucosa Oral vs la Glucosa IV

Media ± SE; N = 6; *P ,05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

Glu

cosa

pla

smáti

ca v

enos

a (m

mol

/L)

Tiempo (min)

pépti

do C

(nm

ol/L

)

11

5,5

001 60 120 180 01 60 120 180

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Tiempo (min)02

02

Efecto Incretina

Glucosa Oral Glucosa IV

**

*

*

**

*

1906 – 2010…

4 años de exenatide3 años Sitagliptin

Desde 2002 Vildagliptin en Investigación en Argentina

El “par sensor de glucosa”: GLUT2-GK

El Km del GLUT 2 para la glucosa es de 90 mg/dl. Por lo tanto el transporte de glucosa dentro de la célula beta es rápido, pero solo cuando la glucosa sanguínea excede ese valor después de las comidas

El Km para la glucokinasa pancreática es de 99 mg/dl. Por lo tanto aumenta o disminuye su actividad en función del rango fisiológico de la glucosa sanguínea.

El eje entero insular

αßΔF

H de CAAAG

estimulación por el sustrato

neurotransmisión

estimulación endocrina

PANCREAS

INTESTINOAcidos biliares

Via enteral

proximal distal


Célula-L(íleo)

Pro-glucagón

GLP-1 [7–37]

GLP-1 [7–36 NH2]

Célula-K(yeyuno)

ProGIP

GIP [1–42]

GIP = péptido insulinotrópico dependiente de glucosa; GLP-1 = péptido-1 tipo glucagónAdaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

GLP-1 y GIP son sintetizados y secretados desde el intestino en respuesta al consumo de alimentos

Islote de Langerhans: Organo multi hormonal

Es la hormona de la abundancia de

glucosa, promoviendo el almacenamiento de glucosa en tejido adiposo, músculo e

hígado

Es la hormona de la necesidad de glucosa,

actuando para incrementar la

liberación hepática de glucosa para mantener la provisión de glucosa

al cerebro

INSULINA GLUCAGON

Mecanismo de secreción celularde insulina: Potenciación por incretinas

Glucosa

GlucosaGlucoquinasaHexoquinasa

Glucosa 6P

GLUT 2

NADHGlucólisis

Piruvato

SUR

ATP/ADP

Oxidación

Mitocondria Ca2+

Otras señalesCa2+

Acetilcolina

Quinasas

Pi

I3P DAG

K+

AMPc

Receptor muscarínico

Canales de CaVoltaje -dependientes

Exocitosis

GLP1GIP

El AMP ciclico es un segundo

mensajero generado en la

membrana plasmatica a

traves de ATP que potencia

la secrecion de insulina

mediada por la glucosa

Cardioprotección Output cardíaco

Corazón

Cerebro Neuroprotección

Apetito

Producción de glucosa GI

Hígado

Insulinosensibilidad

Secreción insulínicaSecreción de glucagon

Músculo

Biosíntesis de Insul

Proliferación beta

Apoptosis beta

Estómago

Vaciamiento Gástrico


El Efecto Incretina Está Reducido en Pacientes El Efecto Incretina Está Reducido en Pacientes con Diabetes Tipo 2con Diabetes Tipo 2

0

20

40

60

80

Insu

lina

(mU

/L)

0 30 60 90 120 150 180Tiempo (min)

** * ** * *

0

20

40

60

80

0 30 60 90 120 150 180Tiempo (min)

**

*

*P ≤,05 comparado con el valor respectivo después de una carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control

Glucosa Intravenosa

Glucosa Oral


Insulina insuficiente y glucagon elevado en la DMT2 (↓ relación insulina/glucagon)

CHO = carbohIdrato; TNG = tolerancia normal a la glucosa; DMT2 = diabetes mellitus tipo 2Adaptado de Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.

TNGDMT2

Glucagón

75

100

125

150

pg

/mL

Comida CHO

-60

0

Tiempo (min.)0 60 120 180 240

Glucosa100

200

300

400

mg

/dL

0

Insulina50

100

150

μU

/mL

TNGDMT2

TNGDMT2

*p < 0,05; diabetes tipo 2 vs. TNG

En la diabetes tipo 2 disminuyen los niveles de GLP-1

* * * ** *

TNG (n = 33)Diabetes tipo 2 (n = 54)

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

Tiempo (min)

GLP

-1 (

pm

ol/l)

*

Adaptado de Toft-Nielsen MB y cols J CEM 2001;86:3717-23.


0

2

4

6

8

10

12

14

16

00:00 04:00 08:00 12:00 16:00

SnackAlmuerzoDesayuno

Diabético-salina Diabético-GLP-1

No diabético

Glu

cosa

(mm

ol/L

)

Momento del dia

Rachman et al., Rachman et al., DiabetologiaDiabetologia 1997;40:205. 1997;40:205.

La infusión de GLP-1 normaliza la glucemia en pacientes con DM tipo 2


Capilar

Hormonas activas GLP-1 [7-36NH2] GIP [1-42]

Metabolitos inactivos GLP-1 [9-36NH2] GIP [3-42]

DPP-4

Metabolismo de GLP-1 y GIP

GLP-1 y GIP nativos son rápidamente inactivados por la proteasa dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4)

Fisiopatologia de la DM tipo 2


Estrategias Actuales para Mejorar el Potencial Terapéutico del GLP-1

Agentes que imitan las acciones del GLP-1 (Incretin-miméticos) Derivados de GLP-1 resistentes a la DPP-IV

análogos de GLP-1, GLP-1 unido a albúmina

Péptidos novedosos que imitan algunas de las acciones glucorreguladoras de GLP-1Exenatida

Agentes que prolongan la actividad del GLP-1 endógeno Inhibidores de la DPP-IV

Vildagliptina, sitagliptina Saxagliptina, alogliptina, denagliptina

Exendina-4 fue aislada de las secreciones Exendina-4 fue aislada de las secreciones salivales del Gila monstersalivales del Gila monster

Heloderma suspectum

Exenatida (Exendina-4)Exenatida (Exendina-4)Versión sintética de la proteína salival Versión sintética de la proteína salival

presente en el monstruo de Gilapresente en el monstruo de GilaAproximadamente un 50% de identidad Aproximadamente un 50% de identidad

con el GLP-1 humanocon el GLP-1 humanoSe une a los receptores del GLP-1 Se une a los receptores del GLP-1

humano en las células humano en las células ββ in vitroin vitroResistente a la inactivación de la DPP-Resistente a la inactivación de la DPP-

IVIV

Desarrollo de la Exenatida: Un Mimético de la Incretina

Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.

Sitio de Inactivación de la DPP-IV

H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2

Exenatida

GLP-1Humano

Farmacocinética

Exenatide Concentraciones pico en 2-3 Hs AUC proporcional entre 5 y 10 ug Vd: 64 mL/Kg Vida media terminal 2.4 Hs Clearance renal 9 L/h

González C et al. Expert Opin Investig Drugs 2006

Estudios con exenatide diario en pacientes con DM 2

Estudio Población/duración

Droga activa A1c Peso

Buse2004

Estudio pivotalSU N 377/30 sem

E 5 ug o 10 ug SC vs. PL

BL 8.5-8.7%E -0.46% a 0.86%

E -0.9 a -1.6 kgPl -0.6 kg

De Fronzo 2005

Estudio pivotalMet n 272/30 sem

E 5 ug o 10 ug vs. PL

BL 8.2-8.3%E -0.40% a -0.78%

E -1.6 a -2.8 kgPL -0.3 kg

Kendall2005

Estudio pivotalSU o MET n 733/30 sem

E 5 ug o 10 ug vs PL

BL 8.5%E -0.60% a -0.8%

E-1.6 kgP -0.9 kg

Zinman 2007

Estudio pitotal TZD ± METN 233/16 sem

E 10 ug vs PL BL 7.9%E -0.89%

E -1.75 kgP -0.24 kg

Estudios con exenatide diario en pacientes con DM 2 Estudio Población/

duraciónDroga activa A1c Peso

Heine2005

Comparación con insulinaN 551/26 sem

E 10 ug SC vs. Glargina para glucemia 100 mg/dl

BL 8.2-8.3%E -1.1%Glargina -1.1%

E -2.3 kgGlargina +1.8 kg

Nauck 2007

Comparación con insulina bifásica ASPN 501/52 sem

E 5 ug 10 ug Insulina bifásica

BL 8.6%E -1.04Insulina -0.89

E -2.5kgInsulina +2.9 kg

Klonoff2008

Control glucemico, factores de riesgo CV y efecto hepaticoN = 217, 3.5 años

PLE 5 ug o 10 ug x 30 sem x 3,5 años

BL 8.2%E -1%

E -3.5 kg

DeFronzo2008

Comparación cabeza a cabeza e vs. Sitagliptina N 61

E 10 ug SC x2 semSitagliptina 100 mg x 2 sem

BL glucemia 178 mg/dlE -15 S -19

E -0.8 kgS -0.3 kg

AMIGO studiesAC2993: Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

% c

ambi

o en

HbA

1c

PlaceboBID, n=113

Exenatide5 µg BID, n=110


p = 0.0016

-0.46%

-0.86%

p < 0.0001

0.0%

Cambio en A1c Basal hasta semana 30 (N=336)

Proporción de pacientes con A1c Proporción de pacientes con A1c 7% 7% en semana 30en semana 30

(N=554)(N=554)

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

p<0,0001p<0,0001p<0,0001p<0,0001

Placebo Placebo BIDBID

N = 174N = 174

ExenatidaExenatida 5 5 g g BIDBID

N = 197N = 197

ExenatidaExenatida 10 10 g g BIDBID

N = 179N = 179

Porc

enta

ge d

e pa

cien

tes

Porc

enta

ge d

e pa

cien

tes

-3.5

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

Porc

enta

je d

e ca

mbi

o en

el

peso

cor

pora

l des

de e

l bas

al (k

g)

PBO BID, n=113 Exenatide5 µg BID, n=110


-1.3

p = 0.0499

p < 0.0001

-2.6

-0.2

Cambio en el peso: Basal hasta semana 30 (N=336)

Incidencia de Náusea Incidencia de Náusea (N=733)(N=733)

Placebo BID (N=247)5g exenatida BID (N=245)10g exenatida BID (N=241)

0-4 >4-8 >8-12 >12-18 >18-24 >24-300

10

20

30

40

50

Semanas de Tratamiento

Inci

dênc

ia d

e ná

usea

Inci

dênc

ia d

e ná

usea

(% P

acie

ntes

ITT)

(% P

acie

ntes

ITT)

Inic

io c

on P

lace

bo (P

BO)

0,02

mL

BID

Diseño Básico de los Estudios de Extensión Abiertos con Exenatida

Tres estudios de 30 semanas, randomizados, triple ciego, controlados con placebo, multicéntricos, seguidos de estudios de extensión abiertos

Sele

cció

n

303000-4-4 44

Estudio ClínicoControlado con Placebo

Extensión AbiertaNo Controlada

Exenatida 10 µg (0,04 mL) 2 veces x día (BID)

Exen

atida

5 µ

g (0

,02

mL)

BID

82 82 semsem3434

Exenatida 5 µg (0,02 mL) BID

Exenatida 10 µg (0,04 mL) BID

PBO 0,02 o 0,04 mL BID

Exen

atida

5 µ

g (0

,02

mL)

BID

PBO

0,0

2 m

L BI

D

Todos los pacientes continuaron con las dosis máximamente efectivas de MET y/o una SUTodos los pacientes continuaron con las dosis máximamente efectivas de MET y/o una SU

Características Demográficas y Basales Cohorte de Exenatida de 82 Semanas (n = 265)

Edad (años) 56 ± 10

Sexo, Masc/Fem (%) 63/37

Raza, Caucásica/Negra/Hispana/Otra (%) 78/11/9/2

HbA1c (%) 8,3 ± 1,0

Peso (kg) 100 ± 21

IMC (kg/m2) 34 ± 6

Glucemia en ayunas (mg/dL) 170 ± 42

Duración de la Diabetes (años) 7 ± 6

Promedio DS


Reducción Sostenida de la HbA1c Pacientes Tratados con Exenatida

n=265; Media (EE)

Duración del Tratamiento (sem)

Controlados con Placebo Estudios de Extensión Abiertos

Hb

A1c

(%

)

HbA1c Basal 8,3%

-1,2 ± 0,1%

20 40 60 80

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0

Reducción Progresiva del PesoPacientes Tratados con Exenatida

n=265; Media (EE)

No se suministraron recomendaciones especiales

sobre dieta o ejercicio

Pe

so (k

g)

Duración del Tratamiento (sem)

Controladoscon Placebo Estudios de Extensión Abiertos

Peso basal: 100 kg

-4,6 ± 0,4 kg

-6

-4

-2

0

20 40 60 800


Cambio en los Triglicéridos y el HDL-C en el Cuartil de Cambio de Peso a las 82 Semanas

n=265; Media (EE)

0

2

4

6

8

10

-120

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

Triglicéridos HDL-C

(m

g/d

L)

(m

g/d

L)

Cuartil de Peso

-92

I

-58

II

+7

III

-3

IV

Cuartil de Peso

+7,4

I

+3,5

II

+3,0

III

+3,8

IV


Seguridad y TolerabilidadEstudios de Extensión Abiertos con Exenatida

En general, la exenatida fue bien tolerada Los eventos adversos en los estudios de extensión por lo

general guardaron coherencia con los de los estudios controlados con placebo Náuseas:

Evento adverso más frecuente (46%)Por lo general de intensidad leve a moderadaLos abandonos debidos a náuseas fueron bajos (3,6%)


Estudios randomizados controlados

Exenatide vs. Insulina glargine

Insulina bifásica

Exenatide mas TZDs


Exenatida vs. Insulina Glargina:Exenatida Redujo las Excursiones de la Glucosa Postprandial

Glu

co

sa

en

sa

ng

re

(mm

ol/

L)

Muestra ITT; se muestra la media ± SE.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

6

8

10

12

14Línea BasalSemana 26

6

8

10

12

14Línea BasalSemana 26

Exenatida Insulina Glargina

Pre-D

esay

uno

Pre-A

lmue

rzo

Pre-C

ena

3 AM

Pre-D

esay

uno

Pre-A

lmue

rzo

Pre-C

ena

3 AM


Exenatida vs. Insulina Glargina: Exenatida Dio Lugar a Reducciones Progresivas de Peso

Tiempo (semanas)

Ca

mb

io e

n e

l P

es

o C

orp

ora

l (l

ibra

s)

**

0 2 4 8 12 18 26

-6

-4

-2

0

2

4

6

**

**

Exenatida

Insulina Glargina

Población ITT; se muestra la media ± SE; *P <0,0001, exenatida vs insulina glargina en los mismos puntos temporales.

Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

4.5 kg desde basal


Exenatida vs. Insulina Aspártica Bifásica: Cambios en la HbA1c en el Parámetro de Evaluación Final

HbA1c de < 7% HbA1c de < 6,5%Pac

ien

tes

qu

e lo

gra

ron

la m

eta

(%)

*

31,7%

24,1%

18,3%

8,6%

0

5

10

15

20

25

30

35

ExenatidaInsulina Premezclada

Cambio en la HbA1c (%)

-0,15% (-0,32 a 0,01, p=,069)

-1,04%-0,89%

DiferenciaExenatida – Insulina premezclada

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Muestra ITT; panel izquierdo; muestra ITT, se muestra cambio medio ± DE; panel derecho: diferencia entre grupos * p=,0022

Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267.


Exenatida vs. Insulina Aspartica Bifásica: Perfiles de Automonitoreo de la Glucemia en base a 7 Puntos

Glu

cem

ia

(mm

ol/L

)

**†* *

‡

Pre-d

esay

uno

Post-d

esay

uno

Pre-a

lmue

rzo

Post-a

lmue

rzo

Pre-c

ena

Post-c

ena

03:0

07

8

9

10

11

12

13

Exenatida, Semana 0Exenatida, Semana 52

7

8

9

10

11

12

13

Insulina Premezclada, Semana 0Insulina Premezclada, Semana 52

03:0

0

Muestra ITT, se muetra la media (DE);

nivel medio de glucosa observado para exenatida significativamentes más bajo * p<,001, insulina premezclada; ** p=,0370 † p=,0040 ‡ p=,0021

Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267. Copyright © 2007 Springer-Verlag.

Pre-d

esay

uno

Post-d

esay

uno

Pre-a

lmue

rzo

Post-a

lmue

rzo

Pre-c

ena

Post-c

ena


Exenatida/Insulina Aspártica Bifásica: Cambio en el Peso Corporal

Tiempo (semanas)

Cam

bio

en

el P

eso

C

orp

ora

l (kg

)

+ 2,9 kg

- 2,5 kg

5,4 kg

**

0 2 4 8 12 16 28 40 52

-3

-2

-1

0

1

2

3

**

* * * *

ExenatidaInsulina Premezclada

Muestra ITT, se muestra la media (DE)p<.001, Exenatida vs insulina prmezclada en puntos temporales post-basales

Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267. Copyright © 2007 Springer-Verlag.


Exenatida - Indicaciones

Indicación: Diabetes tipo 2 con asociación a MET , SU y TZDDiabetes tipo 2 con asociación a MET , SU y TZD

Seguridad: Sin hipoglucemia cuando se usa con MET.Sin hipoglucemia cuando se usa con MET. Náusea leve/moderada generalmente temporariaNáusea leve/moderada generalmente temporaria..

Administración y Dosis: Dos inyecciones diarias, via SC 30 a 60 min antes del desayuno y de la cena Dosis fija: 5 mg en el primer mes; a continuación 10 ug

Advertencia Pancreatitis

.

Contraindicaciones

Pacientes con DM tipo 1 Insuficiencia renal con clearance de creatinina

menor a 30 mL/min, Aquellos con antecedentes de pancreatitis o

con historia de enfermedad gastrointestinal severa.

Pancreatitis hemorrágica: relación causal o incidental?

En 2007 se comunicaron episodios de pancreatitis (FDA).

Ha habido seis casos de pancreatitis hemorragica, uno mortal.

Sitagliptin entró en el mercado un año y medio despues.

Las comunicacione de pancreatitis son similares a exenatide (88 casos)

En dos casos se trató de pancreatitis hemorrágica.

J Diabetes Sci Technol 2010;4(1):228-229

Exenatide LAR

Exenatide está encapsulado en microesferas hechas de poly (D,L lactic-co-glycolic acid), un polimero biodegradable, que se rompe y permite una tasa de liberación controlada de la droga.

Permite su utilización semanal.

Estudios con exenatide semanal en pacientes con DM 2 Estudio Población/

duraciónDroga activa A1c Peso

DURATION 1Drucker2008

E 2/d vs. 1/sem± METN 295/30 sem

E 10 ug SC vs. E 2 mg 1/sem

BL 8.3%E d -1.5%E sem -1.9%

E d -3.6 kgE sem – 3.7 kg

Bergenstal2008 52 SEM

E 2 mg 1/sem BL 8.3%E sem -2.0%

E sem – 4.1 kg

DURATION 2

DURATION 3 N 475 MET ± SU26 sem

E 2 mg/sem Glargina diaria

DURATION 4 ongoing

DURATION 5 ongoing

Exenatide LAR

Es el doble de efectivo que el exenatide diario original, sin incremento en el riesgo de hipoglucemias, menor incidencia de nauseas y mayor perdida de peso.

Un estudio fase III study demostró que el 50 % de los

pacientes tratados con exenatide LAR alcanzaron una A1c del 6.5% o más, y que el 75% alcanzó el 7.0%.[11]

Drucker D et al. Lancet. 2008 Oct 4;372(9645):1240-50

http://en.wikipedia.org/wiki/Exenatide#cite_note-Amalyn-10

Efectividad y Seguridad: A1c en dos años de tratamiento

EXENATIDE DIARIO EXENATIDE LAR

1 % 2 %

Ambos descienden el peso en 1.6 a 3.8 kg

LiraglutideLiraglutideAgonista del Receptor Agonista del Receptor

de GLPde GLP--1 de una sola dosis diaria1 de una sola dosis diaria

La acilación de GLP-1 mejora la farmacoquinesia por:•Absorción lenta•Binding a albúmina

- Disminución del clarance renal

- Resiste degradación por la enzima DPP-IV

Masa células-β Proliferación células-β Apoptosis células-β

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Control

P <.05

GLP-1Tratado*

% P

roli

fera

ció

n c

élu

las

-

GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón*GLP-1 infundido a 30 pmol/kg/min. por más de dos díasAdaptado de Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:4397–4408.

0

10

20

30

Control

P <.001

GLP-1Tratado*

% A

po

pto

sis

cé

lula

s-β

0

4

8

12

16

Control GLP-1Tratado*

P <.01

Masa c

élu

las β

(m

g)

GLP-1 mejora la masa de células- en Ratas Sucker Diabéticas

N = 16

Cociente proinsulina : insulina A medida que la función de la célula beta se

deteriora, aumenta la relación proinsulina : insulina

Ello es un marcador de estrés retículo-endoplasmático

Podría ser una señal que dirija a las células a la apoptosis

GLP-1 reduce el cociente proinsulina : insulina

ADA/EASD Consensus Statement: 2009 Revision

Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist

Lifestyle + Metformin +

PIO

Lifestyle + Metformin + Basal insulin

Lifestyle + Metformin + PIO

+ SU

21/04/23Dra. Cagide

Conclusiones

Los análogos de GLP1 recuperan el efecto incretina reduciendo la A1c en un 1%, sin hipoglucemias y con descenso de 4- kg de peso. La formulación semanal de exenatide reduce la A1c hasta un 2%, con mayor descenso de peso.

EJercen efectos cardioprotectores y originan un perfil lipidico menos aterogénico

Mejoran la función beta celular en humanos. En animales y en experimentos in vitro en islotes humanos demostraron reducir la tasa de apoptosis beta celular.

Constituyen una segunda línea de tratamietno en pacientes con DM 2 que no responden a una droga antidiabetica.


Un gran interrogante

Prevendrá el tratamiento con GLP-1 la progresión de la diabetes mellitus?

Bogota, Colombia, Marzo 2010 Dra. Ana Lía Cagide Jefe del Servicio de Endocrinología y Metabolismo...

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