CÁNCER DE CERVIX (II)

Dr. Rodríguez Ginecología 5º

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CÁNCER DE CERVIX preinvasor (II)

INFECCION POR EL VPH (Virus Papiloma Humano)

El problema de la llegada del virus (VPH) a las células basales es que determina

una codificación rápida de proteínas E. Hay 7 proteínas E, de las cuales nos interesan

básicamente dos: E6 y E7, ambas van a provocar un bloqueo actuando sobre dos

proteínas protectoras encargadas de que todo el ciclo celular se realice adecuadamente.

Estas proteínas protectoras son: p53 y Rb (Retinoblastoma), que actúan como un

sistema supresor regulando el ciclo celular.

Cuando E6 y E7 bloquean el sistema supresor, aumentan la proliferación celular

debido a la liberación de una

ciclina (E2F) y por otro lado, de

la BCL 2 (es un factor

antiapoptosis) que deja de actuar.

Si anulamos el factor

antiapoptotico, hay una

proliferación constante de las

células, lo que va a terminar

dando un fenotipo maligno, es

decir, una malignización celular.


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Las células en constante proliferación acumulan miles de mutaciones. Estos

errores, en condiciones normales, son anulados por un sistema supresor. Cuando falla

este sistema supresor las mutaciones son definitivas, lo que determina alteraciones

estructurales y una consecuente malignización.

La región L, es una región tardía que codifica L1 y L2, estas a su vez codifican

dos proteínas: la proteína mayor (PM) y la proteína menor (Pm) del capsómero

viral. Por este mecanismo, se producen replicaciones virales que contaminan a las

células vecinas originando todo el proceso de oncogénesis viral. Esto ocurre cuando los

grupos virales son de alto riesgo: 16 y 18 (mayor capacidad oncogénica).

El genoma viral se va a comportar de forma distinta dependiendo de que sea un

virus de alto o bajo riesgo.

- 6 y 11 virus de bajo riesgo Episómico y extracromosómico respecto a la célula

huésped.

- 16 y 18 virus de alto riesgo Se integran dentro de genoma de la célula

cambios estructurales a consecuencia de la integración.

Entre los más comunes que representan al grupo de bajo riesgo se incluyen los tipos 6 y

11 que usualmente causan verrugas benignas y que ocasionalmente, se asocian con

lesiones no invasivas; mientras que los tipos VPH-16 y VPH-18, se corresponden con

los de "alto riesgo" por su gran potencial carcinogénico. El VPH-16 es el tipo que

aparece, fundamentalmente en los tumores invasivos y en los de alto grado de

malignidad; el VPH-18 se relaciona con el carcinoma pobremente diferenciado y con

un mayor compromiso de los ganglios linfáticos. Tanto el genoma del VPH-18 como el

del VPH-16 pueden encontrarse como viriones, integrados en el ADN celular o de

forma episomal.

P53

Rb

E2FLibera BcL2

Proliferación

constante

Fenotipo maligno

MALIGNIZACIÓNN

E6

E7

L1

L2

PM

Pm

Replicación Viral


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Hª NATURAL DEL VPH

1. Infección por VPH

2. Producción de un LSIL : SIL de bajo grado. CIN I. Displasia Leve. (Informar a

la paciente correctamente y no alarmarla ya que se trata de una lesión

precancerosa que tiene muchas posibilidades de regresar)

3. Pasado un tiempo, origina un HSIL: SIL de alto grado, CIN II - CIN III

(Displasia moderada – Displasia Grave).

4. Sino se soluciona el problema Carcinoma Microinvasor Ca. Invasor

1. La infección por HPV puede regresar espontáneamente en un alto % de los

casos.

2. Aquí la posibilidad de desarrollo del virus ha aumentado un poco, aun puede

regresar pero en un % menor de los casos.

3. A este nivel no se sabe muy bien lo que pasa. En una mujer con un CIN III por

ejemplo, no es ético tener una actitud expectante y esperar para ver como

12

3

4


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evoluciona, ya que tiene posibilidades de regresar pero también muchas

posibilidades de desarrollar un cáncer.

Este esquema nos explica que conforme va aumentando el grado de afectación y de

alteración, la capacidad de regresión es menor.

Comisión año pasado: La infección por el virus del condiloma ocasiona una serie de

alteraciones en las células cervicales. Son:

- Hiperparaqueratosis: el queratinocito suele ser multinucleado y se

acompañan de escamas córneas. Las células de paraqueratosis son superficiales,

pequeñas y arrugadas. Las escamas córneas son células superficiales anucleadas.

- Acantosis

- Papilomatosis

- Koilocitosis o degeneración

koilocítica, que se presenta en células

superficiales queratinizadas o intermedias,

que son células con una gran vacuola

central con núcleo hipercromático y

voluminoso. El koilocito es

patognomónico de infección viral.

ANATOMIA PATOLOGICA

En el epitelio nos vamos a encontrar:

1. Alteraciones nucleares: núcleos aumentados de tamaño, hipercromáticos e

irregulares.

2. Mitosis atípicas en el espesor del epitelio.

3. Perdida de la polaridad nuclear. En condiciones normales, los núcleos de las

células tienen el eje mayor horizontal con respecto a la membrana basal. En los

epitelios alterados, los núcleos crecen y se alargan de manera que el eje mayor

es perpendicular a la membrana basal.

NORMAL

ALTERADO


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4. Coilocitosis o Koilocitosis: Es una alteración muy típica de las infecciones del

virus del condiloma (VPH), es una degeneración celular donde aparece una gran

vacuola central donde se ubica el núcleo, normalmente afecta a las células

superficiales y a las intermedias. Es en esta gran vacuola donde con microscopio

electrónico se observa la replicación viral.

Cuando hay solo infección viral, el epitelio muestra degeneración coilocitica. A

medida que se producen lesiones de mayor grado, estas lesiones coilociticas van

desapareciendo y van siendo sustituidas por células alteradas de bajo o alto grado.

5. Conservación de la relación núcleo – citoplasma: en los SIL de bajo grado hay

células con núcleos alterados, pero normalmente son células con la proporción

núcleo – citoplasma conservada. En los SIL de alto grado, las células están es casi

su totalidad ocupadas por núcleo.

La diferencia entre los distintos grados está en la proporción de epitelio alterado:

Displasia Leve o CIN I o LSIL: Comienza a alterarse la

maduración, diferenciación y estratificación del epitelio, produciéndose una alteración

del mismo que consiste en una serie de alteraciones discretas:

-alteración del tercio inferior del epitelio, apareciendo células inmaduras, redondeadas,

iguales, con núcleos voluminosos.

-se conserva la estratificación y la diferenciación

-falla la maduración en el tercio inferior

-alteraciones nucleares leves

-a veces podemos observar alguna célula aislada con núcleo voluminoso y redondeado

-la membrana basal se conserva intacta (es lo más importante)

Displasia Moderada o CIN II o HSIL: además de las alteraciones

del CIN I, se observa:

-la afectación es de los dos tercios inferiores del epitelio.

-se conserva en cierto modo la parte alta del epitelio con un esbozo de estratificación y

diferenciación.

-las alteraciones nucleares son cada vez más severas.

-se conserva la membrana basal.

Displasia Grave y Carcinoma in situ o CIN III o HSIL:


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-Se afecta todo el epitelio. Pérdida total de la estratificación, maduración y

diferenciación en todo el grosor de los epitelios. Aunque a veces puede verse algún

esbozo de capa superficial respetado, prácticamente todo el epitelio es inmaduro.

-Engrosamiento epitelial (acantosis)

-Hipercromasía epitelial

-Hipercelularidad y mitosis atípicas

-Perdida de polaridad nuclear (eje mayor celular perpendicular a la membrana basal)

-Caracteres de malignización

-Ocupación del espacio glandular.

-La membrana basal permanece intacta, ya que es un cáncer contenido entre la

membrana basal y la superficie del epitelio.

-Por último decir, que hay que llevar cuidado con el relleno glandular de las glándulas

endocervicales, ya que pueden estar ocupadas por este tejido maligno, pero esto no

quiere decir que se un carcinoma invasor; sigue siendo a pesar del relleno glandular un

carcinoma in situ.

Si en un corte histológico nos encontramos con displasias diferentes, siempre se

diagnostica con la displasia de mayor grado de entre las existentes. La coilocitosis es

una lesión patognomónica de la infección por VPH. El carcinoma in situ a veces puede

llegar a las glándulas endocervicales (invasión táctica), denominándose entonces


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carcinoma in situ con invasión ganglionar, que no hay que confundirlo con el carcinoma

invasor.

DIAGNOSTICO DE LAS LESIONES INTRAEPITELIALES DEL

CUELLO UTERINO

El diagnóstico de estas lesiones no se puede apoyar nunca en la clínica porque son

asintomáticas, son alteraciones microscopicas sin presentación clínica y tenemos que

recurrir para su diagnóstico:

1. CITOLOGÍA

2. COLPOSCOPIA

3. BIOPSIA

4. TEST VIRALES para determinar el tipo viral que subyace.

CITOLOGÍA

Es eficaz, pero su eficacia va a ser progresivamente mayor a medida que la lesión

intraepitelial sea mayor. Tiene alta sensibilidad para diagnóstico de este tipo de lesiones.

En primer lugar, el diagnóstico de la infección por VPH es por la presencia en los frotis

de células koilociticas. Existe otro tipo celular acompañante, son los queratinocitos

(células queratinizadas, arrugadas, núcleos hipercromáticos muy oscuros y alargados,

son células rojizas).

ALTERACIONES CITOLÓGICAS para el DIAGNOSTICO de VPH

1. COILOCITOS: células epiteliales superficiales e intermedias con degeneración

vacuola central, donde se dispone el núcleo marrón

oscuro con el genoma viral. La coilocitosis es

patognomónica de la infección viral.

2. DISQUERATOSIS ACENTUADA (nombre de la

comisión del año pasado) : es la presencia de

células queratinizadas:

-Queratinocito: célula pequeña queratinizada

rojiza con núcleo oscuro. Puede ser

multinucleado.

QUERATINOCITOS + COILOCITOS PATOGNOMONICO DE


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-Células córneas superficiales anucleadas (escamas córneas)

-Células de paraqueratosis: superficiales, pequeñitas y arrugadas.

COLPOSCOPIA

Tiene una alta fiabilidad para el diagnóstico y seguimiento de los SIL (squamous

intraepitelial lesion); no siendo necesaria la biopsia para la estadificación de los SIL en

bajo o alto grado.

Tanto los epitelios infectados por VPH como los que han desarrollado CIN van

estar representados por epitelios acetoblancos. Pueden aparecer los llamados

condilomas colposcópicos, que tienen el aspecto de verrugas grandes nacaradas.

CARACTERISTICAS DEL EPITELIO ACETOBLANCO en la infección por VPH

Básicamente, la infección viral del tracto genital inferior consiste en:

1. Mezcla abigarrada de toda clase de epitelio acetoblanco (epitelio acetoblanco

propiamente dicho, base y mosaico).

2. Extensión epitelial fuera de la ZT (zona de transformación). Extensión frecuente

a vagina/vulva.

Cuantas mas lesiones se observen y más “pomposas” sean las mismas, menor

importancia tendrá la alteración; por ejemplo, un CIN I se verá más “aparatoso” que

un CIN III.

CARACTERISTICAS DEL EPITELIO ACETOBLANCO en CIN

En CIN también aparecen las tres formas de epitelio acetoblanco, que están casi

siempre reducidas a la ZT. Podemos clasificar estos

epitelios acetoblancos en dos tipos:

Tipo I: Bajo grado. LSIL Tipo II: Alto grado. HSIL

Contornos nítidos, bien delimitados,

circunscritos

Contornos irregulares

No sobreelevados sino al mismo nivel que

el epitelio normal circundante

Gruesos y sobreelevados sobre el epitelio

normal circundante

No suelen tener mezcla abigarrada de

lesiones

Mezcla abigarrada de lesiones de todo tipo

Citología. Imágenes anormales


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Vascularización regular, homogénea y

simétricamente distribuida. No atípica.

Vascularización atípica (muy gruesa) de

distribución anárquica

Baja tendencia a propagarse hacia el canal

endocervical

Alta tendencia a propagarse hacia el canal

endocervical

BIOPSIA

Mediante la realización de la biopsia se pretende ver la alteración de la

maduración, diferenciación y estratificación del epitelio y en qué grado está afectado el

mismo.

Podemos obtener las muestras mediante 3 variedades: 1. dirigida por

colposcopia, 2. resección de la zona de transformación con el asa de diatermia y 3.

conización.

TEST VIRAL (no lo dio en clase, comisión del año pasado)

Dado que la etiología vírica se considera actualmente evidente, es lógico pensar

que la determinación del ADN de VPH y del subtipo de bajo (6 y 11) o alto (16 y18)

riesgo es importante el estudio de los SIL. Es decir, el test viral intenta identificar el

VPH, bien como infección sola o bien acompañada de displasia.

El método más sencillo es la PCR (Reacción en cadena de la Polimerasa) y

actualmente supone un avance la FISH (hibridación in situ fluorescente). El problema

de estos tests es que son muy sensibles, por lo que mínimas partículas virales ya te dan

resultados positivos.

El tiraje viral es caro, así que es mucho mejor saber diagnosticar simplemente

mediante colposcopia y exploración física. Por ejemplo, si observas las verrugas

genitales puedes decir que la mujer está afectada por VPH 11 o 6.

TIPO I

TIPO II

BASE

MOSAICO


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CÁNCER DE CERVIX preinvasor (III)El profesor comenzó la clase repasando lo dicho en la clase anterior y mostrando

algunas imágenes con los distintos tipos de CIN (se pondrá en un AP todas las

diapositivas). En esta clase dio el tratamiento de los SIL y comenzó con el cáncer de

cervix invasor.

LÍNEAS DE TRATAMIENTO DE LOS SIL

Se debe tener en cuenta que la mayoría de las mujeres afectadas de lesiones

preinvasoras son jóvenes y con deseo de tener hijos, por lo que en principio el

tratamiento debe ser conservador (tratamiento cuidadoso con la fisiología del cervix),

es decir, exéresis de la lesión manteniendo el resto del cuello uterino (integridad del

aparato genital), preservando su función (capacidad reproductiva de la mujer). Si la

mujer tiene 50 años se contempla otras posturas.

Otro aspecto a considerar es la progresión y/o regresión de las lesiones. No todas

las formas de SIL progresan a carcinoma invasor. A mayor grado de SIL mayor es la

posibilidad de un carcinoma invasor, así mismo la regresión de las lesiones es mayor en

las de bajo grado que las de alto. Un SIL de bajo grado puede regresar espontáneamente

hasta en un 90% de los casos, sin embargo, un 10% puede progresar hasta alcanzar el

cáncer de cuello.

Por todo lo anterior, hay que considerar en general 3 actitudes terapeúticas:

1. Actitud expectante de seguimiento de la lesión

2. Tratamiento destructivo local (TDL)

3. Exéresis de la zona de transformación llevándose toda la zona anormal

incluyendo el canal endocervical.

1. Actitud Expectante

Se considera que las lesiones de bajo grado (LSIL) pueden ser controladas mediante

citología-colposcopia con seguimientos semestrales esperando la regresión de las

mismas. Existen tres posibilidades:

- Si la lesión desaparece (regresión) se pasa a revisiones anuales, es decir,

controles periódicos como cualquier mujer normal.

- Si no hay regresión, sino que hay una persistencia de la lesión de bajo

grado en los sucesivos controles semestrales, se procede a TDL.


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- Si hay progresión de la lesión, se procede a una resección de toda la

zona de transformación. Solo eventualmente se realiza un TDL.

2. Tratamientos destructivos locales (TDL)

Consiste en la destrucción de los epitelios acetoblancos. Se destruye la ZT

anormal mediante los siguientes procedimientos:

-ELECTROCOAGULACIÓN (mediante asa de diatermiaquemando la lesión)

-CRIOCOAGULACIÓN (mediante frío: nitrógeno líquido)

-VAPORIZACIÓN por LÁSER de CO2 (esta técnica es una maravilla pero… sólo los

hospitales ricos se pueden permitir el lujo de comprarla)

Todas estas técnicas son igual de efectivas.

1. SIL de bajo grado (infección VPH, CIN I y CIN II)

2. Los límites de la lesión deben estar claros y perfectamente visualizados con

colposcopio para destruir la lesión con eficacia.

3. Colposcopista con experiencia en la valoración de la lesión.

4. Biopsias dirigidas previas que estudien toda la ZT y descarten la existencia de

un SIL de alto grado (HSIL) o cáncer invasor.

5. Seguridad de controlar periódicamente a la paciente post-tratamiento.

3. Tratamientos excisionales

Cuando por colposcopia o biopsia ya sabemos que tenemos un HSIL, hay que

“operar y quitar”.

La técnica gold standard es la CONIZACIÓN. Su correcta realización supone

la exéresis de la ZT más el canal endocervical. Esta técnica es tanto diagnóstica como

terapéutica y tiene una alta eficacia (95% de los casos), en caso de recurrencia se debe

hacer una re-conización.

La conización se lleva a cabo con las asas de diatermia: alambre por donde pasa

la corriente eléctrica y este se pasa por la superficie del cuello. Otro método, menos

utilizado, es con un bisturí inclinado para hacer un cono. En el quirófano, se realiza el

CONDICIONES imprescindibles para usar TDL


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test del lugol para localizar la lesión hay que llevarse hasta 1 cm por fuera de la zona

anómala.

TRATAMIENTOS

SEGÚN EL PROCESO

a)Tratamiento de los LSIL

-Actitud expectante

-En LSIL persistentes TDL

-En LSIL que progresan tratar como HSIL

b)Tratamiento de los HSIL: el tratamiento de elección es la conización que suele tener

tasas de curación muy altas en primer tratamiento (90-95%).

MaCaHe

ASA DESECHABLE PARA CONIZACION

CONIZACIÓN

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