Cap 22- Filosofía y práctica de la síntesis orgánica.pdf

CAPÍTULO 22

Introducción a la filosofía y prácticade la síntesis orgánica

22.1 Consideraciones generales

En los primeros capítulos de este libro se han presentado los fundamentos de lateoría electrónica y estructural de la química orgánica . Aunque esta teoría estésujeta a constantes refinamientos, constituye un sólido conjunto de conocimientos,que nos permite relacionar lógicamente las propiedades físicas y químicas de loscompuestos orgánicos . Una buena base teórica es de gran valor a la hora de pre-decir la posibilidad de que ocurra una reacción. Considerada bajo este aspecto, lateoría tiene el mismo valor que las reglas de gramática en el lenguaje : nos indicapreferentemente lo que no se puede hacer en vez de lo que se puede hacer, o, enespecial, cómo hacerlo mejor . El químico orgánico que desea transformar un com-puesto en otro debe poseer un buen conocimiento general de las reacciones orgá-nicas . Más aún, deberá contar con las especificaciones acumuladas en la literaturaexperimental orgánica desde el siglo pasado . Si desea convertir el compuesto Aen el compuesto Z, y sus conocimientos generales de teoría y reacciones le sugie-ren que esta conversión se puede efectuar con una sola operación, deberá consul-tar la literatura química para saber cómo se ha llevado a cabo esta conversión enel pasado . Escogerá entonces el procedimiento que le parezca más conveniente, yfrecuentemente realizará ensayos para mejorar las condiciones de la reacción . Esposible que se encuentre con que nadie ha descrito la conversión de A en Z, peroque existen ejemplos análogos de este tipo de conversión . En este caso tendrá queimaginar un procedimiento basado en la misma reacción de un compuesto simi-lar A', portador del mismo grupo funcional reaccionante que A .

Muchas veces no es posible preparar el compuesto Z a partir de A en unasola reacción . Muchas estructuras orgánicas que se pueden escribir sobre el papel,representan en realidad compuestos que no es posible preparar partiendo de uncompuesto conocido mediante una reacción sencilla, lo que no es sorprendentepuesto que el número de estructuras orgánicas imaginables es infinito, y solamente

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i884

Filosofía y práctica de la síntesis orgánica

se conocen unos tres millones de compuestos de los que únicamente algunos milesson comerciales . Si la estructura del compuesto desconocido Z no viola los dog-mas básicos de la teoría, se podrá, no obstante, proyectar su síntesis a partir dematerias conocidas y comerciales . En función de la complejidad de Z, de la natu-raleza de las materias primas disponibles, y del ingenio del químico, dicha síntesispuede implicar desde una secuencia de dos pasos de reacción sencillos, hasta unaobra maestra intelectual de veinte o más operaciones perfectamente planeadas .

En la figura 22 .1 se muestra de manera esquemática el tipo de laberinto enel que hay que penetrar para obtener Z a partir de A . Es posible convertir A enmuchos otros compuestos (siete en el esquema mostrado) mediante varias reac-ciones . Esos compuestos pueden convertirse en muchos otros (la mayoría de loscuales no están en el esquema) . Uno o dos pueden llevar a compuestos interme-dios que a su vez pueden convertirse en otros y así sucesivamente hasta llegarfinalmente a Z . A veces partiendo de A puede uno imaginar y realizar un caminoque lleve a Z . Otras veces no es tan fácil esto . En tales casos es conveniente ob-servar Z e imaginar a partir de qué clases de compuestos puede obtenerse, losque a su vez podrán obtenerse de otros, pudiendo así recorrer el laberinto haciaatrás . En los casos de problemas muy complicados suele ser expeditivo comenzardesde ambos extremos hasta alcanzar un punto intermedio común .

Figura 22 .1El laberinto de una síntesis orgánica .

La síntesis orgánica es un arte al servicio de muchas causas importantes . Elquímico orgánico teórico debe sintetizar compuestos poco corrientes para probarsus teorías . El químico dedicado al estudio de estructuras de productos orgánicosnaturales, considera que la síntesis total de un producto utilizando precursoressencillos y reacciones conocidas es una prueba química de su estructura . La sín-tesis de productos naturales complejos como el colesterol, la morfina y la clorofila,han servido para descubrir nuevas reacciones de síntesis de utilidad general, y al

Consideraciones generales

885

mismo tiempo han contribuido al desarrollo y refinamiento de las teorías químicas .En último lugar, pero no por ello el menos importante, está el hecho de que casitoda la tecnología del mundo moderno reposa en la síntesis orgánica, que producenuevos fármacos, plásticos, colorantes, detergentes, insecticidas y otros innumera-bles tipos de productos . Nuestra capacidad para predecir la utilidad de una estruc-tura orgánica nueva, aún no preparada, es por ahora muy limitada, sobre todo sise trata de su utilidad farmacológica . Por esta razón muchas industrias químicasllevan a cabo continuamente síntesis de toda clase de compuestos nuevos por muycomplicados y exóticos que sean .

Para iniciarse en la práctica de la síntesis orgánica es necesario dominar lasreacciones características estudiadas en los capítulos precedentes . Estas reaccionesdeben conocerse al dedillo, para manejarlas como herramientas de trabajo . Su des-conocimiento nos sitúa en la postura de una persona que intenta jugar al ajedrezsin conocer los movimientos de las piezas en el tablero de juego .

Para estar seguro de recordar bien todo lo concerniente a reacciones concre-tas resuelva ahora el ejercicio 22 .1 . Si no es capaz de responder pronto y bien ala mayoría de las preguntas, es evidente la necesidad de un repaso .

Las secciones tituladas «Resumen de métodos sintéticos» colocadas al finalde los capítulos 14 y 16 al 21, constituyen una fuente de referencias de pasos desíntesis que puede haber olvidado . Así la parte (a) del ejercicio ha de buscarseen el capítulo de los hidrocarburos (puesto que el producto es un hidrocarburo),al final (sección 21 .8) . La parte (b) que no es la síntesis de un grupo funcionalprincipal sino de un derivado, no aparecerá en los resúmenes y habrá de buscarseen el capítulo 18, el de las cetonas . Las partes (e) a (e) deberán buscarse al finaldel capítulo de los alcoholes (sección 17 .2) y así sucesivamente .

EJERCICIO 22,1

¿Qué reactivos o reacciones se necesitan para efectuar la ,, sí , , ienntes i aas-formaciones?

011

(a) R--C-R ---~ R-CH2-RR \

R\ O-CH 2(b) /C=O --• /C\

R

R

O--CH 2

(c) R-CH 2OH -- R-CH2CH2OH

(d) R-COOH --i R-CH 2000H

(e) R--CH 2OH - R-CH2CH 2CH2OH

6 . ALLINGER

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(f) R-NH, --* R-N(CH 3 ) 2

//O

// O(g) R-C\

R-C\OH

OCH 3

O

O(h) R-C

-a R-C\

\NH 2

OH

O(i) R-C

- R-C----NOH

O

OI I

(j) R-C

- R-C-R'N(CH 3 )2

(k) R-C--C-H ---* R-C=C-R'

(1) R CH=CH ., - R-CH 9CI1.,OH

22.2 Transformaciones de grupos funcionalesde compuestos alifáticos

Las síntesis orgánicas más sencillas son las que no implican cambios en el es-queleto carbonado . En otras palabras, no hay pérdida ni ganancia de átomos decarbono, no hay cambio en las posiciones de los átomos de carbono, y no hay for-mación ni ruptura de anillos . Este tipo de síntesis comprende reacciones como oxi-daciones, reducciones, sustituciones y eliminaciones . Se dan a continuación algunosejemplos en las series del butano y del ciclohexano .

Ejemplo 1

Convertir el ácido butírico en n-butilamina .

CH 3CH 2CH 2CO2H - CH 3CH 2CH 2CH 2NH2

Transformaciones de grupos funcionales de compuestos alifáticos

887

Inmediatamente se ve que el grupo carbonilo del ácido butírico debedesaparecer en algún momento del proceso total . La reducción del car-bonilo de un ácido carboxílico o de un derivado de ácido sólo puede efec-tuarse convenientemente por un método : la reducción con LiAIH4 (sec-ción 19 .9). Consideremos primero el esquema A, cuyo paso inicial es lareducción del ácidoRuta A

CH3CH2CH2CO2HLiA-ffi,

CH3CHZCHZCHZOH

Alcohol n-butílico

Ahora podemos convertir el alcohol primario, R-OH, en la ami-na R-NH2 . El camino más sencillo,

R-OHHBr

) R-Br NH4 R-NH 2

no es conveniente, porque el halogenuro puede producir una alquilacióna fondo de la amina (sección 20.1) . Pero la conversión R-Br — R-NH2puede realizarse indirectamente por medio de la azida R--N3 (sec-ción 20.11) . También se puede sustituir el bromuro de alquilo por eltosilato (p-toluensulfonato) del alcohol (sección 20 .11) . Por lo tanto elesquema A puede ampliarse como sigue :

CH3CH2CH2COOHLiAIH

CH3CH2CH2CH2OH--

JCH3CH2CH2CH2Br

o

CH3CHzCHzCHzNH2 E-- CH3CH2CH2CH2N3 F---- CH3CH2CH2CH2OTs

Otra alternativa que da una solución más práctica del problema com-porta la reducción del grupo carbonilo en el último paso . Esto es posiblepuesto que sabemos que las amidas se reducen a aminas por medio delLiAIH4 (sección 19 .9) ; la conversión previa del ácido en su amida a tra-vés del cloruro de ácido no ofrece dificultad .Ruta B

PC' ,

LiAIH,

CH3CH2CH2CO2H --> CH3CH2CH2COCl NH'> CH3CH2CH2CONH2

CH3CHzCHzCHzNH2

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EJERCICIO 22.2

Indicar qué otros reactivos y condiciones pueden emplearse satisfactoria-mente en los esquemas A y B del ejemplo 1 .

Ejemplo 2

Transformar la n-butilamina en 1-butino .

CH 3CH2CH2CH2-NH2 - CH3CH 2C=CH

El alquino deseado se prepara fácilmente a partir del alqueno corres-pondiente (1-buteno) por adición de bromo al doble enlace y posterioreliminación de dos moles de HBr. Sin embargo, la conversión de unaamina primaria en olefina, no puede llevarse a cabo por eliminación di-recta de amoníaco de la amina primaria . El problema se resuelva fácil-mente metilando a fondo la amina y eliminando trimetilamina, según Hof-man, del correspondiente hidróxido de trimetilamonio .

H2N-CH2CH2CH2CH3exceba H,1>

(CH3 )3N-CH2CH2CH2CH3 -'

Ejemplo 3

Convertir el 2-bromobutano en 1,2,3-tribromohutnno .

CH3CHCH 2CH 3 -i BrCH2CHCHCH,1

1

1Br

Br Br

Como los átomos de carbono C-1 y C-3 no están activados por elbromo en C-2, la bromación directa del 2-bromobutano no constituye un

OH -

HC=CCH2CH,

CH2=CH-CH2CH,

1Br,

NaNH,

NHCH2-CH-CH2CH3,Br

Br

Transformaciones de grupos funcionales de compuestos alifáticos

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método práctico para obtener el tribromuro deseado . Una solución seríaque los tres carbonos C-1, C-2, y C-3 formaran parte de un grupo fun-cional en un intermedio clave o que estuvieran activados como tal grupofuncional . El 2-buteno, que se prepara fácilmente por eliminación de HBrdel producto de partida, puede ser tal intermedio ya que el C-1 es ungrupo metilo alílico, susceptible por tanto de bromación alílica ; la adiciónde bromo al enlace olefínico del 1-bromo-2-buteno resultante conduce altribromuro deseado .

o

__—11 NBr

Br---CH2CH=CHCH31CH3CH=CHCH3

r-BuOK

o

+CH3CHCH2CH3>

+

-;

T1

CH 2=CH-CH--CH 3 1Br

CHz=CH-CHz-CH3

1

1Br

1Br-CH 2 --CH-CH-CH 3

1

1Br Br

Ejemplo 4

Convertir el aldehído butírico en 2-butanona .

CH 3CH2CHZCHO -f CH 3CH 2COCH3

Se requiere una inversión de los estados de oxidación de los carbo-nos C-1 y C-2, que puede efectuarse fácilmente utilizando un intermedioen el que C-1 y C-2 formen parte de una función no saturada . El 1-bute-no es un posible intermedio puesto que la función oxigenada en C-2 pue-de introducirse por hidratación . Para crear una insaturación en el C-1del producto original se le somete a una reacción de eliminación . Obsér-vese que en medio ácido el 1-buteno puede isomerizarse parcialmente a2-buteno, pero como ambos dan el mismo alcohol por hidratación, lamezcla puede usarse directamente . Los pasos siguientes ilustran la reac-ción con el alqueno y el alquino .

CH3CHZCH,CHON

H •'

n-Bu-OH H'4 CH 3CH ZCH=CH2 + CH 3CH=CHCH3°

-

--

-irH,SO„ H,ONa Cr,O,

CH3CH 2000H 3 --H , CH3CH ZCH-CH3.1OH

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Ejemplo 5

Convertir el ciclohexeno en ciclohexeno-l-d .

/-,,,H /~,D

~1 H \/-H

Este problema es un caso típico de síntesis de un compuesto sencillomarcado con deuterio en una posición determinada . Los compuestos deeste tipo se utilizan mucho en estudios de RMN y en la elucidación de es-tructuras de los fragmentos obtenidos por espectrometría de masas .

Este problema es uno de los que se resuelven mejor retrocediendodesde el final, o sea, conocido el producto, ¿de qué sustancias podremosobtenerlo? Recuerde que este procedimiento es muy útil para los pro-blemas difíciles de síntesis .

El ciclohexeno buscado posee un átomo de deuterio olefínico en lamolécula, siendo todos los otros hidrógenos los habituales (protio) por loque podrá obtenerse por deshidratación del ciclohexanol-l-d . Pero nodebe utilizarse un medio ácido porque el deuterio se perdería según elesquema :

j~ D D

OH --i

Las condiciones óptimas de deshidratación, en medio no ácido, se con-siguen preparando el tosilato del alcohol que se trata después con unabase fuerte :

OTs Ro--i

El ciclohexanol-l-d se prepara por reacción de la ciclohexanona conel deuteriuro de litio y aluminio (LiA1D 4 ) que es comercial. Y siguiendohacia atrás sólo queda por resolver la conversión del ciclohexeno ordi-nario en ciclohexanona, lo que se consigue por intermedio del ciclohexa-

Aumento o disminución de un átomo en una cadena carbonado

891

nol, producto de hidratación de la olefina . La síntesis total consta por lotanto de los siguientes pasos :

EJERCICIO 22 .3

Indíquese cómo pueden realizarse las siguientes transformaciones de in-terés práctico, utilizando únicamente reactivos inorgánicos .

(a) (CH 3 ) 2CH-CHO - (CH3 ) 2CH-CH2NH 2

(b)

(e)

H

---,,,OHH z SO,

Na,Cr,O,

L¡plp,H,O

,/""OH

>COCI

OH

TsCIpiridina

D~t-BuOK

\ OTsA

22.3 Aumento o disminución de un átomo en una cadena carbonada

Consideraremos en esta sección la utilidad en síntesis de algunas reacciones sen-cillas que alargan o acortan la cadena carbonada en una posición funcionalizada .Si un átomo de carbono de la cadena de una molécula sencilla posee una funcióndel tipo halogenuro, alcohol, aldehído o cetona, casi siempre es posible añadir ala función un átomo de carbono en forma de ion cianuro o dióxido de carbono .Puesto que los grupos ciano y carboxilo se reducen fácilmente con hidruro de alu-minio y litio, la introducción de estas funciones equivale indirectamente a la in-corporación de grupos -CH2NH2 o -CH 2OH. Finalmente, la síntesis de Arndt-

892


Eistert es útil para alargar con un carbono la cadena de un ácido empleando eldiazometano . Se resumen a continuación las principales conversiones de estetipo . (En lo que queda de capítulo, el estudiante deberá recordar los reactivos ocondiciones necesarias para efectuar cada reacción .)

Síntesis de ácidos de Grignard z

Alqueno- ROH

1L9 RX --y RMgX -* RCOOH > RCH2OH

Síntesis de ácidos por medio de nitrilos

Alqueno --r ROH -; ROTs

1--3 RCN --3 RCOOH --- RCH2OH

1RCH2NH2

Síntesis de ácidos por medio de cianhidrinas

OH

OH

OHI

RCH2OH ----> RCHO --r RCHCN --~ RCH-COOH ---i RCH-CH2OH

Síntesis de Arndt-Eistert para ácidos

RCOOH -~-> RCOCI -CH,N,

> RCOCHN, ---> RCH2COOH

Las reacciones más sencillas para eliminar un átomo de carbono son, segu-ramente, la reacción del haloformo de las metil tetonas, y la degradación de unácido carboxílico a amina por los métodos de Schmidt, Curtius, o Hofmann, quese resumen a continuación . Las flechas de trazos sugieren varios pasos para lo-grar la transformación .

* Una flecha de trazos (----r) representa una transformación que puede implicar más de un paso,

Aumento o disminución de un átomo en una cadena carbonada

893

Degradación del haloformo

RCH=CH 2 ---+ R--CHCH 3 -3 R-COCH3 ---4 R--COOH1OH

Degradación de ácido a amina

R-CH2OH --+ R--COOH -+ R---NH 2 --+ R-N(CH 3 )2 --- alqueno

Se dan seguidamente algunos ejemplos que ilustran estas secuencias de reacción .

Ejemplo 1

Convertir el ciclohexeno en ácido cicl_ohexanocarboxílico .

f

COOH

El grupo carboxilo del producto final supone la adición de un átomode carbono a la olefina de partida . Independientemente de que el carbo-xilo se introduzca por una reacción de Grignard o por intermedio de unnitrilo, el precursor tiene que ser un halogenuro como el bromuro deciclohexilo, preparado por adición de bromuro de hidrógeno al ciclohe-xeno. El bromuro de ciclohexilo es un halogenuro secundario y su con-versión en nitrilo irá acompañada de una cantidad apreciable de elimi-nación a ciclohexeno, por lo que la síntesis de Grignard será preferibleen este caso .

-1,

,`~ ;COOH-i

Í irI

H,o •

-* R--CH 2OH

iyR--CHO

894


Ejemplo 2

Obtener 2-ciclopentiletilamina a partir de metilenciclopentano .

:D- CH2 -0

1 . B,H 62 . NaOH, H,O,

Ejemplo 3

2:D- HB iperóxido

HBr

CH2Br KCN

}-CH2OH ir~~/

pirididina

CH2CH 2 NH 2

En el curso de la síntesis se ha de adicionar a la molécula un gru-po --CH2NH2 , que representa una función -CN reducida, por lo que elproblema estará resuelto si preparamos el cianuro de ciclopentilmetilo .Este compuesto se obtiene a partir del correspondiente bromuro, difícilde obtener en este caso pues no es el producto de adición normal (segúnMarkovnikov) de HBr al metilenciclopentano . Puede obtenerse, sin em-bargo, por adición de HBr a la olefina utilizando un peróxido como cata-lizador. Quizás sea más apropiado efectuar la adición anti-Markovnikovde manera indirecta, mediante una hidroboración de la olefina, seguida deoxidación alcalina con H 2O 2 , y posterior conversión del ciclopentilmeta-nol resultante en el nitrilo a través del bromuro o del tosilato .

KCN

CH 2CN

CH2OTs

Na

CH 2CH,NH2

Convertir el 4,4-dimetilciclohexilmetanol en 4,4-dimetilciclohexeno .

CH 2OH

Aumento o disminución de un átomo en una cadena carbonada

895

La eliminación del grupo -CH 2OH se efectúa mejor si se le con-vierte por oxidación en una función carboxilo. El ácido resultante,R-CO2H, puede convertirse en amina R-NH2, por cualquiera de losprocedimientos descritos (Schmidt, Curtius, o Hofmann) . Dado que lamolécula no contiene ningún grupo funcional sensible al ácido sulfúrico,el método más sencillo es el de Schmidt . Por metilación de la amina re-sultante se obtiene fácilmente la dimetilamina que se degrada a alquenopor eliminación de Hofmann o de Cope .

CH 2 OH

COOH

NH 2

H,Cr,O, /~ NaN,

H, SO, \/(reacción deSchmidt)

CHOHCOOH

H, O, i

1 CH,I

/ \N(CHI)3I

(Hofmann)OH- , á

EJERCICIO 22.4

Indíquese cómo podrían efectuarse en el laboratorio las siguientes trans-formaciones :

(a) Ph-CH 2OH --' Ph-CH--000H

OH

(b) (CH 3 )2CH-OH --+ (CH 3 ) 2CH-COOCH 3

A1

(Cope )

896


22.4 Concepto de grupo protector

Vamos a considerar ahora cómo pueden realizarse, mediante el uso de gruposprotectores, algunas transformaciones que sin ellos serían difíciles o imposibles .

El diseño de una síntesis se complica enormemente si en una molécula existenvarios grupos funcionales . Si la molécula contiene dos o más funciones capacesde reaccionar con el mismo reactivo surgen problemas serios . Por ejemplo, losagentes oxidantes como el KMnO 4 y el CrO3 atacan indiscriminadamente los en-laces dobles olefínicos, los grupos alcohólicos primarios y secundarios, los gruposaldehídicos y otras funciones .

La siguiente transformación, difícil de efectuar por otros métodos, se realizaen las condiciones indicadas con un 15 % de rendimiento .

vio

(c) COCH 3

CrO,

Si se desea efectuar la transformación :

-CON(CH 3 ) 2

í vY

J

OH

HO

es necesario oxidar un carbono terciario sin oxidar el alcohol o el doble enlace .ha oxidación del alcohol no constituye en realidad un grave problema puesto quees posible reducir posteriormente la tetona resultante utilizando LiA1H 4 . Pero laoxidación del doble enlace, más fácil que la del carbono terciario, origina produc-tos de ruptura y de oxidación alílica muy difíciles de reconvertir en el doble en-lace inicial . La oxidación propuesta se efectúa con buen rendimiento protegiendoel grupo alcohol por conversión en acetato, y la función olefínica por conversiónen un sistema inerte a partir del cual se regenere ulteriormente . El bromo es unexcelente reactivo protector del doble enlace olefínico, ya que se adiciona formando

Concepto de grupo protector

897

un véc-dibromuro, estable frente a los oxidantes, y capaz de regenerar el dobleenlace original al tratarlo con polvo de zinc . Por todo ello el esquema a seguir esel siguiente :

&a 1 . Ac,O, piridina,s

2 . Br z

HO

Ac0

HO

1 . Zn

2 . OH -

O-R C=O HOCH,cH,oH C H20 + R C~z

H . 0

z

O

(Separador de agua)

Etilencetal

AcO

Este tipo particular de protección ha perdido importancia en los últimos años alintroducirse el uso de reactivos y de condiciones de oxidación selectivos, pero esútil todavía en casos como el descrito .

Los acetales y los cetales constituyen simplemente un tipo especial de éteres,poco reactivos comparados con los alcoholes y compuestos carbonílicos de los quederivan. Al igual que los éteres ordinarios son completamente estables frente abases fuertes, reactivos de Grignard, hidruros complejos y agentes oxidantes . Sediferencian, sin embargo, de los éteres normales en que por acción de los ácidos di-luidos se descomponen fácilmente regenerando el compuesto alcohólico o carboní-lico del que derivan. No debe sorprender por lo tanto que los acetales y cetalessirvan para proteger las funciones alcohol, aldehído y cetona en una gran varie-dad de reacciones . Cuando la protección no es ya necesaria se procede a regenerarla función original mediante una hidrólisis ácida del cetal . El reactivo más co-rriente para proteger el grupo carbonilo de aldehídos y cetonas es el etilenglicol .

H,o, H> R 2C=O + HOCH 2CH 2OH

898


El mejor reactivo para proteger un hidroxilo alcohólico es el dihidropirano, un

éter de enol comercial ; la adición del alcohol al dihidropirano se realiza en pre-sencia de cantidades catalíticas de ácido y se obtiene un acetal .

Dihidropirano

R -OH, H'

Ejemplo 1

Convertir el 5-oxohexanoato de metilo en 6-hidroxi-6-metil-2-heptanona .

H,O, H R-OH +\O^OR

\O^OH

OH CHO

Étertetrahidropiranílico

O

O

OHII

II

1CH3-C-CH2CH2CH2000CH 3 -~ CH3C-CH2CH2CH2 C-CH3

CH3

Es evidente que sólo se precisa adicionar un reactivo de Grignard algrupo ester. Pero es imposible efectuar directamente la adición al grupoester ya que existe un carbonilo cetónico más reactivo, que competiráventajosamente en la reacción de adición . Este inconveniente se soslayaformando un cetal como grupo protector .

O

CH2-CH2II

HOCH 2OH,OH

I

ICH3-C-CH2CH 2CH2C000H3 - H' > O

O(-H,O) CH 3-C-CH2CH 2CH2000CH3

1 . CH,M8Br2 . H,O `

O

OHII

I(AH3CCH 2CH2CH2C(CH3 )2

Ejemplo

Convertir el 11-bromo-l-undecanol en 14-acetoxi-3-tetradeca .nona .

HOCH 2(CH2) 9CH 2Br

Concepto de grupo protector

899

HOCH2(CH2 ) 9CH2Br -->

La síntesis de una cetona puede conseguirse adicionando un reactivode Grignard a un nitrilo, un cloruro de ácido o una amida .

NMgBr

OII

HR-Br - R-MgBr a c-N R-C-R1 aU, R-C-R'

No es posible, sin embargo, convertir el bromoalcohol indicado en unreactivo de Grignard, porque estos compuestos reaccionan con los gruposhidroxilos alcohólicos . En otras palabras, la función Grignard (RMgX) yla función alcohol (ROH) son grupos funcionales incompatibles y nopueden existir en la misma molécula porque originan reacciones intra-moleculares o intermoleculares . La función Grignard, muy reactiva, es,por supuesto, incompatible con muchos otros grupos funcionales (porejemplo R2NH, todos los tipos de carbonilos, RCN) . Por esta razón, tam-poco es posible seguir el camino alternativo que consiste en acetilar 1 yconvertir el bromoester (II) en reactivo de Grignard . La solución con-siste en adicionar el bromoalcohol (1) a dihidropirano en presencia deun catalizador ácido (ácido p-toluensulfónico por ejemplo) ya que el étertetrahidropiranílico formado (III) se convierte fácilmente en reactivo deGrignard (IV) . La reacción de este compuesto con el propionitrilo da,después de la hidrólisis, el cetoalcohol (V) . Finalmente la reacción de esteúltimo con el anhídrido acético en piridina conduce al ester deseado .

I oH*

1

~0 O(CH2), 1Br111

EJERCICIO 22.5

Indicar síntesis de laboratorio razonables para efectuar las siguientes trans-formaciones :

OII

CH3000CH2(CH2) 9CH2-C-CH2CH3

Mg

~0- O(CH 2)„MgBrIV

(1) CII,,CH .,(-N

CH3000CH2(CH2)9CH2MgBr

(2) H,ot

11O

O Ac ' 0

CH CHCH3000-(CH2),iC-CH2CH3 < p . IdIna HO-(CH2)„-C- 2 3V

900

(a)

CHO

~~ CH Z COOCH3


CHO

- CH2OH -- i OHC--O

CH ZCHZOH

- CH2OH -s HOOC

O-CH2OH

-COOH

CH2OH -->HOOC-~O-~ COOH

22.5 Transformaciones sencillas de grupos funcionalesde compuestos aromáticos

La introducción de sustituyentes funcionales en un anillo aromático y la intercon-versión de sustituyentes aromáticos requiere, en términos generales, el empleo dereacciones diferentes de las que han demostrado mayor utilidad en el caso decompuestos alifáticos y alicíclicos sencillos . Por ejemplo, los halogenuros alifáticos,especialmente los bromuros, se utilizan mucho en síntesis porque originan reaccio-nes de desplazamiento nucleófilo con una gran variedad de reactivos nucleófilos .Los bromuros aromáticos, en cambio, son inertes en este tipo de reacciones, exceptocuando el halógeno está «activado» por grupos fuertemente atractores de electro-nes en posiciones orto o para (ver sección 16 .12). El uso de los bromuros aromá-ticos queda limitado a la preparación de reactivos de Grignard arílicos, debiéndoserecordar que la función Grignard de Ar-MgBr es muy reactiva e incompatible conla mayoría de los grupos funcionales corrientes sobre el anillo aromático, excep-ción hecha de los grupos alquilo y arilo, de grupos éter, y de cloro y flúor enmeta y para .

El sustituyente más versátil en síntesis aromática es el grupo amino primario,c?ue se introduce fácilmente en el núcleo aromático por nitración seguida de reduc-ción del nitroderivado resultante . El grupo amino es muy útil para activar elnúcleo aromático en una sustitución posterior . Además, previa diazotación, puedeser reemplazado por numerosos sustituyentes como H, OH, CN, F, Cl, Br, y 1 . Elcambio de NH 2 por H, que parece a primera vista una reacción sin utilidad ensíntesis, sirve en realidad para obtener muchos compuestos con sustituyentes enposiciones poco usuales. Ell grupo amino aromático se utiliza en determinadas sín-tesis para aprovechar su efecto de orientación, y se elimina una vez que ha cum-plide esta Ynls l? .

Transformaciones sencillas de grupos funcionales de compuestos aromáticos

901

El método más corriente para introducir una cadena alquilada en un anilloaromático es sin duda la acilación de Friedel-Crafts seguida de reducción de lacetona obtenida . La alquilación directa suele ser una reacción más compleja y porende menos útil, como se comprueba en la discusión de uno de los ejemplos si-uientes .

Ejemplo 1

Proyéctense síntesis prácticas de los ácidos m-aminobenzoico y p-amino-benzoico a partir del tolueno .

COOH

H,

La solución lógica en ambos casos es hacer derivar el grupo carboxilodel grupo metilo del tolueno, mediante una oxidación, e introducir el gru-po amino por nitración seguida de reducción . El que se obtenga un isómerou otro del ácido aminobenzoico dependerá del orden en el que se efec-túen las operaciones químicas necesarias . La introducción directa de ungrupo nitro en el tolueno conduce a una mezcla separable de o-nitroto-lueno, líquido, y p-nitrotolueno, sólido . Por oxidación crómica del p-ni-trotolueno se obtiene el ácido p-nitrobenzoico, que se reduce con facili-dad, bien sea catalíticamente o con cloruro estannoso, a ácido p-aminoben-zoico . La alternativa que consiste en reducir el p-nitrotolueno a p-toluidinay oxidar ésta a ácido p-aminobenzoico no es factible porque el núcleo aro-mático de una amina arílica como lá p-toluidina, es atacado por los agentesoxidantes con más facilidad que la cadena lateral, obteniéndose colorantespolinucleares complejos, quinonas, y productos de ruptura del anillo,

COOH

NH,

~ \\

NH,

NO,

NH,

CH 3

(Di

NO,

COOH

COOH

N

COOH

NH,

902


Un razonamiento análogo nos indica que el ácido m-aminobenzoico seobtendrá mejor por reducción del ácido m-nitrobenzoico que por oxidaciónde la in-toluidina . El ácido m-nitrobenzoico debe formarse en la oxidacióndel m-nitrotolueno, pero éste sólo se obtiene en muy pequeña cantidad enla nitración del tolueno . El problema se resuelve con toda sencillez oxidan-do primero el grupo metilo del tolueno (orto y para dirigente) . El ácidobenzoico obtenido posee el grupo carboxilo que dirigirá el grupo nitroentrante a la posición m- formándose el ácido m-nitrobenzoico .

CH3

Ejemplo 2

Convertir el benceno en 1,3,5-tribromobenceno .Br

COOH

COOH

NO2

Aunque a primera vista parece un sencillo problema de sustituciónaromática directa, una ligera reflexión revela que no es así puesto queel bromo es un sustituyente que dirige a o y p, y el producto mayoritarioen la bromación directa del benceno sería el 1,2,4-tribromobenceno . Paraque los tres átomos de bromo se introduzcan en posiciones meta entresí, es necesaria la presencia de un grupo que dirija con fuerza hacia oy p, como lo hacen el hidroxilo y el amino . El grupo amino de la ani-lina sirve admirablemente para este propósito . Una vez lograda la broma-ción en las posiciones m, se elimina el grupo amino por diazotación y re-ducción de la función diazonio con H 3P02. La transformación inicial delbenceno en anilina no ofrece dificultad .

Br

COOH

NH2

B

Transformaciones sencillas de grupos funcionales de compuestos aromáticos 903

Ejemplo 3

Convertir la p-toluidina en m-toluidina .

NHZNHZ

La migración directa del grupo amino en 4 a la posición 3 es evi-dentemente imposible . En algún momento de la síntesis será necesarioeliminar el NH 2 en 4 (a través de su sal de diazonio) así como crear otrogrupo amino en 3 (probablemente en forma de función nitro) . Un inter-medio clave que posee todavía el amino en 4 pero tiene un grupo aminopotencial en 3 es la 4-metil-2-nitroanilina . Su desaminación por mediode la sal de diazonio conduce al m-nitrotolueno, que por reducción conhierro, cloruro estannoso, o hidrógeno rinde la m-toluidina . Es preferibleefectuar la nitración de la p-toluidina por métodos indirectos dada la fa-cilidad con que el ácido nítrico oxida las aminas aromáticas, y el podermeta-dirigente que tiene el catión que se forma en medio ácido fuerte .Por ello se acetila la p-toluidina, obteniéndose la N-acetil-p-toluidina cuyogrupo amino tiene una influencia activadora muy moderada . Además,el grupo acetamido tiene un poder de activación más acusado que elgrupo metilo por lo que el producto mayoritario de la nitración es el4-orto. Por hidrólisis de este último con ácido clorhídrico y posterior ba-sificación se obtiene la 4-metil-2-nitroanilina . La secuencia completa dereacciones es la siguiente :

Ejemplo 4

Convertir el benceno en 1-nitro-4-propilbenceno .

CH2CH2CH3


NO2

Es evidente que la síntesis comporta la introducción de un gruponitro por nitración, y de los tres carbonos de la cadena alquílica lateraln-propílica por algún tipo de reacción de Friedel-Crafts . El grupo nitrono se puede introducir en primer lugar puesto que el nitrobenceno estátan desactivado que no es susceptible de reacciones tipo Friedel-Crafts ;además, aunque reaccionara, como su efecto dirigente es hacia meta, cual-quier camino para introducir el grupo propilo proporcionaría el deriva-do m. Por otra parte el 1-nitro-4-propilbenceno debe ser el producto prin-cipal de la mononitración del n-propilbenceno . La solución, aparentemen-te obvia, de una alquilación Friedel-Crafts directa del benceno por elcloruro de n-propilo y cloruro de aluminio es ilusoria (sección 15 .5),puesto que el catión n-propilo inicialmente formado se transpone a catiónisopropilo con velocidad más grande que la de su reacción con el benceno,de tal forma que se obtiene preferentemente el isopropilbenceno ; tambiénse forman diisopropilbencenos porque los alquilbencenos son más reacti-vos que el mismo benceno en las reacciones de sustitución electrófila .Tanto la polisustitución como la transposición de la cadena lateral pue-den evitarse introduciendo los tres carbonos laterales en forma de grupoacilo . La acilación de Friedel-Crafts del benceno con cloruro de propio-nilo y cloruro de aluminio conduce a la propiofenona (fenil etil cetona) ;el anillo acepta un solo grupo acilo a causa del efecto desactivador queproduce el carbonilo en el producto formado . La reducción del grupocarbonilo de la propiofenona se realiza con amalgama de zinc y ácido(reducción de Clemmensen), con hidrógeno y paladio, o con hidrazina ybase fuerte (reacción de Wolf f-Kishner) y da el n-propilbenceno . Lasecuencia de reacciones es la siguiente :

COCH2CH,

CH 2CH2CJ-1 3

CH2CH2CH3

NO2

Transformaciones sencillas de grupos funcionales de compuestos aromáticos 905Ejemplo 5

Sintetizar el colorante azoico Anaranjado II partiendo de benceno y naf-taleno .

SO 3Na

El anaranjado II es un azocompuesto que contiene una función fenó-lica en posición orto con respecto al puente azo, lo que sugiere que podráprepararse por copulación de una sal de diazonio con un fenol en medio,básico . Se sabe que el fenol necesario, el (3-naftol, da fácilmente reaccio-nes de sustitución electrófila en la posición C-1 del - anillo naftalénico . Seprepara con buen rendimiento a partir del naftaleno por sulfonación (dis-cutida con detalle en la sección 15 .8) y posterior fusión, a elevada tem-peratura con NaOH, de la sal sódica del ácido . El 4-sulfonato de benceno-diazonio se prepara por diazotación del ácido sulfanílico, que se obtienecalentando bisulfato de anilina seco (lo cual es una forma ingeniosa desulfonar anilina en la posición para) . La preparación de anilina a partirdel benceno por nitración y reducción es conocida .

Es interesante señalar que la primera preparación comercial del ana-ranjado II por esta serie de reacciones data de 1876, y que hoy se siguetodavía el mismo procedimiento .

S03

HSO4NH 3

N2

S0 3

NaOH

SO3 Na

906

PROBLEMAS

EJERCICIO 22.6

Partiendo de benceno o tolueno, indicar síntesis prácticas de laboratoriopara los siguientes compuestos .


O

(e) CH 3

OH1

(a) CH 3CH 2CH 2-C-CH 2CH 3CH 3

(c) CH3C=-C-CH 2CH 2CH 3

(b)

cl

(d) Ph-OCH 3

(f) Br

CHCH 2CH 2CH 31CH 3

2 . Esquematice síntesis de laboratorio lógicas para los compuestos que se indi-can. Hay que utilizar como sustancias iniciales cualesquiera compuestos quecontengan tres átomos de carbono o menos .

(b) CH 3CHCH 2000HCH 3

(d) CH 3CHCH 2CH 2OHCH 3

1 .

(a)(c)(e)(g)(i)(k)

¿Qué reactivos se necesitan para lograr las transformaciones siguientes (pue-de necesitarse más de uno en un paso)? :

-COOH - -CONH 2 --CH 2Br

-CH 21(b)

--C=O~C=CH 2(d)

--~-OH - -Br

-CH2Br - -CH2OH(f)

-C=O - _C=CHCH3-CH 2 1 - -CH2C=N

(h)-COCH3 - -COOH-~ -CONH2 - COOH(j)

-CON(CH3) 2 - -CH2N(CH3 ) 2-NO2

-NH2-NH2 - -NHCOCH3 (1)-COOH

-0001 (n) -0001 - -CON(CH3) 2(m)

-

Problemas

907

Br

O1

11

(e) CH3CCH3

(f) CH3CH2-C-CHZCHZCH 3

C1OH

1

(g) CH3CH2CH2CH000H

(h) CH3CHCH2C-CH3

Br

CH3 CH3

3 . Proyectar métodos directos y sencillos para efectuar las siguientes transfor .maciones .

(a) RCH 2OH -+ RCH,CH2OH(b) RCH 2OH --> RCH2CH2CH2OH (sin utilizar el paso (a) dos veces)(c) R-COOH --* RCH 2000H (utilizando un reactivo de Grignard)(d) R-COOH --i RCH 2CH2000H (sin utilizar un reactivo de Grignard)(e) R-COOH -~ RCH 2Ph

4 . ¿Cómo pueden efectuarse las síntesis siguientes?

(c)CH 3

(b)

OH

OH

CH z

I ICHz

OHCH,\~ CH3

(d) CH,/

-3 CH,

O CH, OH

5 . Indicar todos los pasos de una síntesis factible de (a) m-bromofenol a partirde benceno; (b) ácido 3-aminopropanoico a partir de succinimida ; (c) 1,2-dimetoxietano a partir de etileno y compuestos de un átomo de carbono .

6 . El medicamento «benzedrina» es la 1-metil-2-feniletilamina . Indicar su prepa-ración a partir de alcohol bencílico y algún compuesto de cuatro átomos decarbono o menos .

7 . Indicar cómo se prepararía 3-metil-3-pentanol a partir de acetaldehído comoúnica fuente de carbono.

908

8 .

(i)

(a) Ph-CH-000H (a partir de

OH

benzaldehído)

(e)

OH OH1

1(e) CH3C---C-CH 3

H3C CH3

O11

(g) PhCH 2CH2C-Ph

HOOC

'-"OCH,

CH(CH2CH3) 2

COOH

COOH(SUGERENCIA : Vea pág . 5'91)

(m) C1 3CH2CH--CHCHO

OH CH 3


Proyectar síntesis de los siguientes compuestos . Pueden utilizarse como ma-terias primas compuestos con tres átomos de carbono o menos, los esteresmalónico o acetilacético, benceno, tolueno, los xilenos, naftaleno, y algúncompuesto particular si así se indica .

G)

OH1

(b) CH3 --CH-CH2- :11-CH2CH3

CH3

CH3CH2N~

(d)

CH2CH,

(f )

'^'_' CHO

J(h)

Br

(n)

(1) O2N-(Q~C) /~-- NO ,

(SUGERENCIA : Vea pág. 822)

r

~~ COOH

Problemas

(o)

O

O

t-Bu

(q) Ph-CH-C-Ph1

11

OH O

(a) CH 3-C11

O

(b)

CHO

COOCH3

CHO

COOCHZCH3

CH 3-CO

(P)

(t)

9. Sugiera una síntesis del ácido adípico partiendo del ciclohexanol .10 . ¿Cómo llevaría a cabo las transformaciones siguientes? :

COOCH 3

(a partir de anhídridosuccínico)

B/~~ ~OCH3

,0 (D

909

CH2CH 2CH2000H

910

PhHAICI,

(a) CH3(-(CH2)3CH2OHHBr 7

CH3C(CH2 ) 3CH2Br

OI I

(b) CH 3CH2CvCl


11 . Esquematice síntesis de laboratorio razonables para los compuestos que seindican . Emplee como sustancias de partida benceno, tolueno o cualquiera delos xilenos isómeros .

B

COOH

COOH

12 . A continuación se indican varias síntesis que fueron propuestas por estu-diantes, los cuales cuando las realizaron y aislaron los productos finalesvieron que ninguno era el que la ecuación indica . Explique, para cada caso,cuál era el producto y cómo se formó .

(1) Mg

0(2) co z > CH3C(CH2) 3CH2000H(3) H,,O'

El producto obtenido era un líquido cuyo espectro I.R ., diluido en CC14, fueregistrado . Mostró una banda aguda a 3600 cm -1 y ausencia de absorciónen la zona 1600-1800 cm - ' .

O

OH OH

CH3CH2C (i) M9(H9)> CH3CH2C-CCH2CH3(2) H,O

Ph Ph

I H SO,

CH3CH=C-LC=CHCH3

Ph Ph

El producto obtenido realmente mostró en el I .R. (disuelto en CC14 ) unabanda intensa a 1708 cm - ' ; su espectro RMN no mostró resonancia en laregión $ 4-6 .

Problemas

911

(C)

OH2-C-N(CH3)2 alo`

caor^,CH2000H NaBH q

- CH2000H CH,,OH > ~/CH2000CH 3H*

'--'OH '---'OH

El producto no mostró absorción hacia 3600 cm - ' en el infrarrojo, pero sí unabanda carbonílica a 1775 cm - ' . El espectro RMN tenía un multiplete a8 4,0 (A = 1) y nada en la región $ 5-6 .

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