CAPITULO XXIII TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

CAPITULO XXIII TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Anna Frank Garca

Servicio de Neurologa

Hospital Universitario La Paz, Universidad Autnoma de Madrid

1 INTRODUCCIN

2 TRATAMIENTO PREVENTIVO DE LAS DEMENCIAS

3 TRATAMIENTO ESTABILIZADOR

4 TRATAMIENTO SINTOMTICO

5 CONCLUSIONES

6 BIBLIOGRAFA

INTRODUCCIN

El abordaje del tratamiento farmacolgico de la demencia desde una perspectiva amplia nos conducira a tener que considerar el tratamiento de las demencias degenerativas primarias y tambin el de las demencias secundarias. Puesto que los avances de los ltimos tiempos han permitido abandonar las actitudes nihilistas con respecto al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y los ensayos clnicos con diversos compuestos estn sentando las bases para continuar recorriendo un camino esperanzador, vamos a circunscribirnos a comentar aqu las tendencias actuales en el tratamiento farmacolgico de esta ltima. Como se puede apreciar en la tabla I, existen ms de medio centenar de compuestos farmacolgicos involucrados en el tratamiento de la EA. Algunos ya estn comercializados y su eficacia est reconocida, mientras que la mayor parte de ellos estn todava en fase de estudio.Es obvio que el tratamiento deber ser individualizado para cada paciente que se presente en nuestra consulta en demanda de ayuda. Para ello ser necesario establecer una estrategia global, donde el primer paso consistir en establecer un diagnstico certero, no slo de la enfermedad, sino tambin del estado evolutivo y de la situacin sociosanitaria [1, 4].

Es sabido que el diagnstico definitivo de la enfermedad, segn los criterios NINCDS-ADRDA, se basa en la constatacin histopatolgica de las lesiones cerebrales caractersticas que permiten diferenciar la EA de otras demencias [5]. Las lesiones comienzan, fundamentalmente, en los ncleos subcorticales colinrgicos: el ncleo basal de Meynert, el septum medial y la banda diagonal de Broca, y se extienden tambin al crtex entorrinal, sobre todo a la corteza hipocampal CA1, y a amplias zonas de la corteza cerebral asociativa en regiones fronto-parieto-temporales [6]. Estas lesiones, resumidamente, consisten en: la acumulacin de material amiloide en las paredes vasculares, el depsito de protena b-amiloide formando placas seniles [7], la degeneracin neurofibrilar a consecuencia de la hiperfosforilacin de la protena Tau de los microtbulos neuronales, la degeneracin granulovacuolar hipocampal, los cuerpos de Hirano y la prdida de neuronas y dendritas, con la consiguiente reduccin del nmero de sinapsis [8]. La presencia de todas estas lesiones est relacionada con varios procesos patognicos, an no bien conocidos, entre los que, sin duda, se encuentran el depsito de protena -amiloide que juega un papel primordial, as como la hiperfosforilacin de la protena Tau en los microtbulos neuronales, ciertos posibles procesos inflamatorios en clulas microgliales, mecanismos de neurotoxicidad secundaria a la presencia de radicales libres y otros posibles mecanismos de capital importancia en el desarrollo global de la EA.

Desde un punto de vista simplificador, podemos dividir este complicado entramado de factores etiolgicos y mecanismos patognicos en tres apartados: en primer lugar, las causas primarias responsables, es decir, los mecanismos etiolgicos que son el punto de partida de la EA; en segundo lugar, los mecanismos patognicos que provocan la progresividad de la enfermedad y, por fin, las consecuencias derivadas de tales lesiones una vez establecidas, es decir, de los mecanismos fisiopatolgicos directamente involucrados en el desarrollo y empeoramiento de los sntomas de la EA: dficit cognitivos (mnsicos, lenguaje, praxias, gnosias) y no cognitivos (trastornos neuropsiquitricos, afectivos y neuroconductuales).

Todos ellos son la expresin final de la alteracin de mltiples sistemas de neurotransmisin, de los cuales, sin duda, el ms caracterstico es el de la acetilcolina (ACh), si bien tambin se alteran otros como los de la serotonina, noradrenalina, somatostatina, etc. [9].

Es muy probable que el inicio de estos procesos etiolgicos y fisiopatolgicos ocurra en unas etapas netamente preclnicas, cuando todava el sujeto no muestra ninguna manifestacin de la EA. Su evolucin progresiva va a determinar, a partir de un momento dado, el inicio de los sntomas que permitirn llegar al diagnstico clnico de la EA, a ser posible en una etapa precoz. Posteriormente, los daos histolgicos y los defectos en los sistemas de neurotransmisin cerebral sern los responsables de la historia natural de la EA que conduce de un modo inexorable a la muerte.

As pues, a falta de un tratamiento curativo en el momento actual, el enfoque teraputico de la EA podra clasificarse de una forma didctica en tres apartados: tratamiento preventivo, estabilizador y sintomtico (tabla II).

TRATAMIENTO PREVENTIVO DE LAS DEMENCIASSera aqul que lograse evitar la puesta en marcha de la enfermedad. Desde luego, constituye todava un gran desafo ya que, en el presente, no existe ningn tratamiento preventivo definitivo. Ello es lgico si nos detenemos a analizar el desconocimiento que existe acerca de los factores etiolgicos de la EA.

Sin lugar a dudas, aparte de la edad avanzada, que constituye el principal factor de riesgo conocido y condiciona mecanismos de apoptosis y de prdida neuronal, hay otros factores que, probablemente, deben ejercer papeles causales importantes y/o determinantes. Entre ellos cabe mencionar los mecanismos genticos subyacentes en casos familiares de inicio temprano (mutaciones en genes de APP, PS-1, PS-2) y casos espordicos de inico tardo (polimorfismos del gen APOE y otros, como el gen de la a2-macroglobulina, gen del receptor de las protenas de baja densidad, etc.) [10, 13].As pues, no es imposible que en un futuro ms o menos cercano puedan desarrollarse frmacos capaces de corregir tales defectos y sentar las bases del tratamiento preventivo de la EA. Estos tratamientos podran consistir en terapias gnicas que permitan sustituir el gen mutante por otro sano, o bien, anular el efecto del polimorfismo regulador del gen APOE sobre su expresin. Sin embargo, no hay que olvidar que, seguramente, existen otros factores genticos y ambientales todava desconocidos y debemos remarcar que, hoy dia, estos planteamientos teraputicos no pasan de ser meras hiptesis de trabajo de investigacin. En definitiva, en el momento presente todava no podemos hablar de existencia de tratamiento preventivo contra la EA.

TRATAMIENTO ESTABILIZADORPodramos definirlo como aqul que lograse detener o enlentecer los procesos patognicos responsables de las lesiones histopatolgicas y, por lo tanto, de la muerte neuronal y la prdida de las conexiones sinpticas interneuronales.

El tratamiento estabilizador tambin constituye otro gran desafo, y existe un enorme inters por su consecucin, como lo demuestra el gran nmero de ensayos clnicos que se estn llevando a cabo en la actualidad y cuyos enfoques son diversos (tabla III). A continuacin mencionamos algunos ejemplos:

Frmacos anti-amiloideEstudios recientes, in vitro y con ratones transgnicos (manipulados genticamente con protenas mutantes humanas de protena precursora del amiloide (APP) o de presenilinas y desarrollan un modelo de enfermedad parecido al de la EA) estn aportando interesantes evidencias sobre el efecto neurotxico que el depsito de protena -amiloide es capaz de ejercer sobre las neuronas. En este contexto, tal vez se puedan producir avances teraputicos, en un futuro a medio plazo, mediante la utilizacin de frmacos que impidan el depsito de esta sustancia, reduciendo la formacin de las placas seniles. Parece ser que el mecanismo por el cual la APP se transforma en pptido -amiloide, es a travs de la accin de proteasas especficas (secretasas). Cuando la que interviene es la -secretasa, la APP se transforma en pptido soluble, que no da lugar a efectos perjudiciales. Sin embargo, cuando actan la - y la -secretasa, el pptido -amiloide resultante es ms largo (40-42 aminocidos) y, al acumularse, es responsable de la formacin de placas seniles y del efecto neurotxico. Por lo tanto, una diana teraputica consistir en desarrollar inhibidores de - y -secretasas con el fin de desplazar la accin enzimtica hacia la a-secretasa. En esta misma lnea de investigacin tambin se estn estudiando los efectos de la aplicacin crnica de agonistas colinrgicos en cultivos de clulas, ya que parece que stos son capaces de potenciar la va enzimtica de la -secretasa [14]. Asimismo, como parece que la acumulacin de protena ApoE ejerce por s misma tambin un efecto neurotxico y facilita el del pptido -amiloide, otra posible diana teraputica consistira en buscar frmacos capaces de inhibir el acmulo de protena ApoE.

Recientemente se han llevado a cabo experimentos con ratones transgnicos, a los que se les inmuniz con fragmentos de protena -amiloide. Al cabo de unos meses se observ que estos roedores no haban desarrollado placas amiloides, a diferencia de un grupo control de ratones igualmente transgnicos, que no haban sido inmunizados [15]. Estos experimentos sugieren que la inmunizacin con protena -amiloide podra constituir una posible va teraputica contra la EA, pero no debemos olvidar que todava esto no es aplicable en humanos, aparte de que tambin ignoramos hasta qu punto el depsito de amiloide es causa o efecto de un proceso etiopatognico ms complejo.

Frmacos anti TauAparte del depsito de pptido -amiloide, otro punto clave en la patogenia de la EA lo constituyen los ovillos neurofibrilares. De hecho, se ha hallado una fuerte correlacin entre el nmero de ovillos neurofibrilares corticales y la intensidad del deterioro cognitivo, mientras que tal relacin no se ha evidenciado con el nmero de placas seniles.

Sabeluzol, un derivado del benzotiazol, se encuentra entre los frmacos que bloquean in vitro la hiperfosforilacin de la protena Tau y que, por lo tanto, podran interferir con la formacin de los mismos. Algunos estudios han hallado mejora en la memoria de pacientes con epilepsia tratados con este frmaco y, aunque ello ha abierto ciertas expectativas sobre su posible utilizacin en la EA, no hay datos concluyentes que aporten evidencia de su posible efecto beneficioso y, segn parece, se han interrumpido los estudios con este frmaco en EA.

Frmacos antiinflamatoriosAgentes antiinflamatorios no esteroideos (AINES)Observaciones de estudios epidemiolgicos, en los que se constataba que la prevalencia de EA entre pacientes con enfermedades reumatolgicas tratados crnicamente con AINES era significativamente inferior a la de la poblacin general [16], sirvieron de punto de partida para llevar a cabo algunos ensayos teraputicos con indometacina, sin lograr demostrar claros beneficios y, por el contrario s un alto nmero de efectos secundarios [17]. No obstante, se siguen hallando evidencias que parecen demostrar ciertos mecanismos inflamatorios en la patogenia de la EA, por lo que estudiar los efectos de este tipo de tratamiento contina siendo motivo de inters [18] y en una publicacin reciente de un metaanlisis de 17 estudios epidemiolgicos, se demuestra que el riesgo relativo de desarrollo de EA se reduce hasta en un 50% en algunos de ellos [19].Actualmente se est investigando el posible papel preventivo de una nueva generacin de AINES, los inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa 2 (COX-2). Se sabe que la ciclo-oxigenasa, tambin llamada prostaglandina sintetasa, presente en la inflamacin, posee dos isoformas, la COX-1 y la COX-2. Esta ltima es de origen neural y de capital importancia en el proceso inflamatorio; adems, se encuentra sobreexpresada en cerebros de pacientes con EA en comparacin con cerebros de sujetos control y se postula que podra desempear un papel decisivo en la neurodegeneracin [20]. Por ello, la inhibicin selectiva de la COX-2 podra ejercer una accin neuroprotectora en la EA. Es muy importante resaltar el hecho de que los inhibidores de la COX-2, al ser selectivos y no modificar la accin de la COX-1, no producen muchos menos efectos secundarios gastrointestinales, a diferencia de los AINES tradicionales. Hay varios estudios en marcha que analizan la eficacia de inhibidores de COX-2 para frenar la evolucin de EA y tambin para retrasar su inicio en pacientes con trastorno cognitivo leve.

CorticoesteroidesTambin se est investigando la accin de la prednisona, al suponer que sta puede actuar contra las citokinas y la activacin del complemento y la microgla ms eficazmente que los AINES. Hace escaso tiempo que se ha finalizado un estudio con prednisona, sin que por el momento estn disponibles los resultados [21].

Frmacos antioxidantesDeprenilo y vitamina EEs sabido que en la EA existe un considerable incremento de actividad de la monoaminooxidasa-B (MAO-B) cerebral, claramente superior al que cabra esperar por efecto simple de la edad. Este aumento de MAO-B origina un incremento de la deaminacin oxidativa de monoaminas, con la subsiguiente formacin de perxidos de hidrgeno y otros radicales libres resultantes de la peroxidacin lipdica, que daan la membrana neuronal, rompiendo su integridad [22]. El sistema nervioso central (SNC) es particularmente vulnerable a la peroxidacin lipdica, debido a su elevada concentracin de lpidos, y estudios in vitro han demostrado que la protena -amiloide es capaz de generar radicales libres en clulas en cultivo.La vitamina E (-tocoferol) es una vitamina liposoluble capaz de bloquear la peroxidacin lipdica, y el l-deprenilo (selegilina) es un IMAO-B. Ambos frmacos poseen, por lo tanto, accin antioxidante.En estudios in vitro se han logrado paliar los efectos neurotxicos del pptido -amiloide mediante la modulacin de los efectos oxidantes de los radicales libres con frmacos como la vitamina E, entre otros. Es ms, la vitamina E promueve un aumento de la supervivencia de neuronas hipocmpicas in vitro y puede restaurar la funcin de neuronas colinrgicas de cerebros de ratas [23], por lo que tambin ejercera una accin neuroprotectora.Estudios con l-deprenilo han suscitado un inters creciente en el tratamiento de la EA. Hay numerosos ensayos clnicos y se puede decir que, en general, los resultados han sido modestos [24, 25].Hay que destacar un ensayo teraputico a doble ciego, controlado con placebo, de dos aos de duracin, en pacientes con EA moderada o severa llevado a cabo con l-deprenilo en dosis de 10 mg/da y vitamina E en dosis de 2000UI/da. Los resultados demostraron que la eficacia de cada frmaco por separado o en combinacin era superior a la del placebo y eran capaces de mejorar la supervivencia global de los pacientes, de retrasar su institucionalizacin y retrasar la prdida de habilidades para actividades bsicas de la vida diaria, aunque en ausencia de claros beneficios sobre las funciones cognitivas [26]. La publicacin de este estudio ha modificado la prctica clnica en los Estados Unidos de Amrica y muchas personas con EA son tratadas con vitamina E. Actualmente hay estudios en marcha para evaluar la eficacia de la vitamina E en el retraso de la conversin del trastorno cognitivo leve en demencia.

LazabemidaLa lazabemida es otro IMAO-B que ejerce accin antioxidante y que se estudi en un ensayo clnico, sin que se pudiera demostrar su eficacia para alterar el curso de la EA, por lo que al parecer los resultados no han llegado a publicarse [27].

RifampicinaLa rifampicina es otro frmaco que tal vez resulte eficaz porque posee propiedades antioxidantes al ser un eliminador de radicales libres in vitro [28].

Idebenone y coenzima QSe ha podido comprobar en algunos estudios que estos frmacos son capaces de estimular in vitro la accin del factor neurotrfico neural o "Nerve Grow Factor" (NGF), por lo que han sido objeto de algn ensayo teraputico sin que los resultados hayan demostrado beneficios de un modo concluyente [29].Idebenone es una benzoquina relacionada estructuralmente con la coenzima Q, cuyo mecanismo de accin se desconoce, aunque se especula que puede ser un antioxidante al eliminar los radicales libres y al inhibir la peroxidacin lipdica. En un estudio con este frmaco, los enfermos con EA que recibieron entre 90 y 360 mg parecan mejorar en ciertas escalas clnicas. Los efectos secundarios consistieron en trastornos gastrointestinales, cefalea e irritabilidad [30]. Actualmente se estn llevando a cabo estudios en fase III en los Estados Unidos.Ms recientemente se ha propuesto otro compuesto similar, el AIT-082 [31], sin que hasta ahora se conozcan sus resultados.

Acetil-L-carnitina (ALCAR)ALCAR es un agonista colinrgico parcial, supuestamente capaz de estabilizar la membrana neuronal modificando la funcin mitocondrial mediante la eliminacin de la acumulacin txica de cidos grasos de cadena larga. Posee tambin accin antioxidante al mitigar el dao producido por la accin de los radicales libres.Su accin teraputica tambin ha sido estudiada y, los resultados no slo no fueron concluyentes, sino que, incluso, en los pacientes de ms de 65 aos, se apreci un mayor empeoramiento entre los tratados que entre el grupo control y slo en un subgrupo de pacientes en los que la EA se inici a edad ms joven y que presentaban una progresin clnica ms rpida el tratamiento result eficaz [32].

Gingko bilobaEl gingko biloba es un extracto derivado del rbol subtropical que lleva este nombre y se cree que posee accin antioxidante. Hay unos pocos estudios que sugieren que podra ser beneficioso en el tratamiento de la EA, pero la mayora estn realizados en muestras con escaso nmero de pacientes. El estudio ms amplio [33] present un excesivo nmero de abandonos, por lo que se cuestionan sus resultados.

Factores neurotrficos y frmacos neuroprotectoresLos factores neurotrficos son esenciales para el desarrollo y el mantenimiento de las neuronas. Pueden rescatar neuronas tras axonotoma y atenan los efectos de ciertos txicos in vitro. Por ello se han propuesto como potenciales agentes teraputicos contra una gran variedad de enfermedades del SNC, includa la EA.

Factor de crecimiento neural (NGF)El factor de crecimiento neural o "Nerve Grow Factor (NGF)" ha acaparado la atencin en los ltimos aos como posible tratamiento de la EA porque, segn parece, mejora la supervivencia de las neuronas colinrgicas [34]. No obstante, es bastante difcil de administrar por el momento, ya que requiere la va intraventricular o en forma de "spray" nasal y se han producido algunas complicaciones muy serias con su uso, como engrosamiento leptomenngeo y dolores en extremidades inferiores.

PropentofilinaTambin podemos mencionar dentro del apartado de las terapias neuroprotectoras a la propentofilina (derivado de xantina), que ejerce una posible accin beneficiosa en demencia vascular y en EA al inhibir la formacin de radicales libres y reducir las concentraciones de otro agente neurotxico, el glutamato [35]. Este frmaco parece que tambin mejora la liberacin de ACh y estimula la accin del NGF in vitro. Finalmente se ha descartado como frmaco activo.

EstrgenosLa terapia estrognica es otra va de investigacin actual que, en base a las observaciones epidemiolgicas de mujeres postmenopasicas, ha hecho suponer que los estrgenos pueden tener efecto neurotrfico e incrementar la transmisin de ACh en las clulas piramidales de la regin CA1 del hipocampo [36]. Cada vez parecen existir ms evidencias que ponen de manifiesto que los estrgenos juegan un papel importante en el funcionamiento cognitivo. En localizaciones especficas de los cerebros tanto de hombres como de mujeres hay neuronas sensibles a estrgenos. En ncleos del cerebro basal anterior, cuyas neuronas degeneran en el curso de la EA, se han hallado receptores para estradiol circulante. Tambin se ha visto que receptores estrognicos co-localizan con receptores de baja afinidad para el NGF en neuronas colinrgicas del cerebro basal anterior [37]. Tambin se ha comunicado que los estrgenos regulan los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) en el hipocampo [38].En algunas mujeres postmenopusicas se producen sntomas psicolgicos que incluyen trastornos de atencin, concentracin, memoria, alteraciones emocionales como irritabilidad y depresin. Varios estudios han demostrado el efecto beneficioso del tratamiento con estrgenos, revirtiendo la depresin en dichas pacientes postmenopusicas. Por otra parte, mujeres con EA que reciban tratamiento hormonal sustitutivo (THS) puntuaron mejor en pruebas cognitivas que otras mujeres de su misma edad tambin con EA, pero sin THS [39]. As, se piensa que el descenso de estrgenos relacionado con la edad podra empeorar el proceso de prdida neuronal y reducir el umbral para la expresin clnica de los sntomas.Los estudios que se han llevado a cabo en mujeres han sido heterogneos en lo que se refiere tanto a dosis, como combinaciones con progesterona, duracin, etc. Asimismo, los resultados son muy variables, ya que unos estudios sealan claros beneficios mientras que otros no. Adems, el tamao de la muestra ha sido, en general, escaso.Existen varios ensayos clnicos con tratamiento estrognico en EA en los que los resultados sealan mejora en aspectos cognitivos y emocionales, concretamente, en atencin, orientacin, memoria, clculo, nimo e interaccin social [40]. No obstante, es obvio que slamente son aplicables a mujeres postmenopusicas y, adems, todava no est determinado con exactitud el riesgo de neoplasias a largo plazo derivado de su uso prolongado. Hay actualmente dos estudios en marcha que prometen resultados ms fiables que los que hasta ahora ha habido. Uno de ellos est subvencionado por el Instituto Nacional de Salud estadounidense y consiste en la administracin de premarin en dosis de 0,625 mg o 1,25 mg a mujeres postmenopusicas histerectomizadas. Se va a determinar tras un seguimiento de 1 ao si la THS mejora la cognicin y si puede reducir la proporcin de pacientes que tras ese tiempo sufre deterioro cognitivo. El segundo estudio es muy interesante y tiene por objetivo evaluar la eficacia de la THS en la prevencin primaria de la EA. Incluye ms de 8.500 mujeres mayores de 64 aos que no presentan ningn indicio de trastorno cognitivo y se les va a realizar un seguimiento clnico de un mnimo de 5 aos [41].

En definitiva, todava no se pueden establecer recomendaciones especficas sobre la indicacin de la terapia estrognica para el tratamiento de la EA, aunque los indicios que apuntan hacia un beneficio son cada vez ms consistentes.

Restauracin de la hemostasis del calcioAntagonistas del calcioSe postula que uno de los posibles mecanismos de neurotoxicidad del depsito del pptido -amiloide sera a travs de la alteracin de la homeostasis del calcio neuronal. Con el fin de rescatar a estas neuronas de dicho efecto, surgi la idea de utilizar antagonistas del calcio. Los resultados de estas terapias son poco concluyentes y hay datos contradictorios. Unos estudios in vitro parecen demostrar un efecto protector de la neurotoxicidad provocada por el depsito de pptido -amiloide cuando a las neuronas en cultivo se las trata con bloqueantes de los canales del calcio voltaje-dependientes [42]; sin embargo, otros estudios no ofrecen resultados favorables [43].

Por su parte, los ensayos clnicos llevados a cabo con nimodipino en EA tampoco han logrado demostrar ningn enlentecimiento de la progresin de la enfermedad [44].

Modulacion de la excitotoxicidadAntagonistas de receptores de glutamato (NMDA)Varios estudios han tratado de averiguar si se puede paliar la neurotoxicidad del depsito de pptido -amiloide mediante la modulacin de la excitotoxicidad dependiente de los receptores de glutamato. Existe alguna evidencia favorable basada en datos de estudios preclnicos, que apoyan un posible efecto con Memantine en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas, includa la EA. As, varias compaas farmacuticas estn actualmente interesadas en proseguir estos estudios y en desarrollar frmacos que sean bien tolerados [45].Sin embargo, otros resultados son escasamente alentadores, ya que en clulas de hipocampo en cultivo, expuestas a la accin neurotxica de pptido b amilode, no se logr reducir la tasa de muerte neuronal al suministrar antagonistas de receptores NMDA, tales como APV y MK 801 [27]. As pues, aunque en la EA se postula un efecto excitotxico todava son escasos los ensayos clnicos que utilizan antagonistas de receptores NMDA / AMPA, por lo que los posibles beneficios de estas terapias estn an por demostrar.As pues, en sntesis, podemos considerar que la eficacia real de todas estas medidas teraputicas englobadas en este apartado bajo el nombre genrico de terapias estabilizadoras, no est demostrada en la actualidad, por lo que su utilizacin slo es justificable dentro de protocolos teraputicos controlados.

INCLUDEPICTURE "http://oaid.uab.es/nnc/html/entidades/web/comun/transpa.gif" \* MERGEFORMATINET TRATAMIENTO SINTOMTICO

Frmacos destinados a mantener las funciones cognitivasLos resultados de los estudios de neurotransmisores en los ltimos aos demuestran la importancia crucial que el dficit de la transmisin colinrgica ejerce sobre las alteraciones de la memoria en la EA, hasta el punto de considerar a la "hiptesis colinrgica" como el eje central de la enfermedad [46]. Esto explica que los frmacos que palan este defecto son los que han generado, hasta la fecha, las mayores esperanzas. Existen varios grupos de frmacos que intentan restaurar la neurotransmisin colinrgica (tabla IV).

El uso de frmacos que pretenden mejorar el rendimiento cognitivo plantea mltiples cuestiones complejas. Por ejemplo, cules deben ser los sntomas diana para poder considerar que un tratamiento es verdaderamente eficaz; cul debe ser el diseo del estudio, la dosis ptima de frmaco, etc. Hasta ahora los ensayos clnicos, en general, se han centrado sobre todo en los sntomas cognitivos y, de ahora en adelante, seguramente se tendr que poner ms nfasis en evaluar si enlentecen realmente la evolucin (analizando si existe retraso significativo en la necesidad de institucionalizar a los pacientes tratados) y tambin en la evaluacin de prevenir o, al menos, retrasar el inicio de la enfermedad. Los estudios que se diseen con tales fines debern analizar los efectos de estos frmacos a largo plazo, durante largos perodos de tiempo, con series muy amplias de pacientes. Esto har que dichos estudios sean costosos, complicados y largos. No obstante, sern imprescindibles para continuar ganando nuevas batallas en esta guerra que enfrenta a la comunidad cientfica internacional y a los pacientes y sus familias contra la enfermedad de Alzheimer.

Inhibidores de acetilcolinesterasa (IAChE)Los IAChE estn siendo ampliamente utilizados para intentar preservar la cognicin en la EA desde que se comercializ el primero de ellos tacrina hace ya ms de cuatro aos.Hasta hace no mucho, afirmbamos que su utilidad quedaba restringida a las etapas iniciales de la enfermedad una vez comenzados los sntomas, puesto que en estadios ms avanzados carecan de eficacia, al no haber suficientes neuronas colinrgicas indemnes. Sin embargo, existen ciertos indicios que abren la posibilidad de que tambin ejerzan accin en etapas ms avanzadas porque parece que tambin pueden tener otros mecanismos de accin. Adems, se ha podido constatar que estos frmacos no slo ejercen accin sobre la cognicin, sino que tambin mejoran sntomas conductuales reduciendo la agitacin la ansiedad y la apata [47].Hoy disponemos ya de tres frmacos comercializados, tacrina, donepezilo y rivastigmina, que contrarrestan, en parte, tales dficit colinrgicos y pueden lograr un enlentecimiento en la progresin del deterioro, tal y como han demostrado los diferentes estudios al comparar sus efectos con placebo [18, 49, 50].Aparte de ellos, estn en desarrollo muchos otros frmacos que tambin mejoran la transmisin colinrgica, como otros anticolinestersicos (metrifonate, galantamina, fisostigmina, eptastigmina, huperizina) (tabla IV).

En la mayora de ensayos con estos frmacos la variable primaria de eficacia ha sido la demostracin de mejora en las funciones cognitivas y, en general, los estudios se han basado en dos tipos de escalas: la "Alzheimers Disease Assessment Scale-Cognitive portion" (ADAS-Cog) y otra escala de Impresin Clnica Global de cambio. La diferencia promediada entre los grupos de pacientes que recibieron frmaco activo con respecto a los que recibieron placebo al cabo de 6 meses result de 3-5 puntos ms favorable al frmaco activo en la ADAS-Cog. Estas diferencias indican que los IAChE proporcionan aproximadamente un retraso de la curva evolutiva de la EA en torno a unos seis meses, lo que implica una modesta estabilizacin de la enfermedad.

En una revisin sobre la eficacia con donepezilo se objetiv una mejora significativa con la dosis de 5 mg durante 24 semanas de 2,6 [1, 8, 3, 5] puntos en la escala ADAS-Cog y una odds ratio de 2,4 [1, 6, 3, 4] en la Impresin Clnica Global [51]. En otro estudio llevado a cabo con rivastigmina se indica que, con las dosis mximas (entre 6 y 12 mg/da), la mejora al cabo de 26 semanas fue de 2,4 [1, 6, 3, 8] puntos en ADAS-Cog y la odds ratio result de 2,4(1,6-3,8) en la impresin clnica global de cambio. En este grupo de pacientes hubo bastantes abandonos a causa de los efectos secundarios [52].En la tabla V se recogen algunas de las caractersticas farmacolgicas de los IAChE. Cabe destacar, adems, que tanto tacrina como donepezilo y rivastigmina precisan un perodo de ajuste de dosis al inicio del tratamiento para evitar, en lo posible, la aparicin de efectos secundarios, en su mayora de tipo muscarnico, tales como nuseas y vmitos, episodios diarreicos, calambres musculares, etc. Si se utiliza tacrina se debe vigilar exhaustivamente la funcin heptica mediante la realizacin seriada de anlisis de transaminasas. Estadsticamente es a la sexta semana del inicio, cuando se debe esperar la mxima elevacin plasmtica de estas enzimas. En el caso de tacrina, existe una contraindicacin absoluta de uso en pacientes con insuficiencia heptica, y en todos los IAChE, en general, su uso est contraindicado en casos de ulcus gastroduodenal activo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva reagudizada y arritmias y otros trastornos de la conduccin cardaca, como la enfermedad del seno.Aunque no pueden ni deben establecerse normas rgidas para el uso de estos frmacos, ya que su manejo debe hacerse de forma individualizada, podemos destacar algunos aspectos comunes a todos ellos y en la tabla VI se recogen algunas recomendaciones que pueden ser de utilidad prctica.

La evidencia presente demuestra que los tratamientos basados en esta hiptesis colinrgica son esencialmente tratamientos sintomticos [53] y se pueden plantear las siguientes reflexiones:

Los efectos son modestos, aunque en algunos pacientes son ms notorios.

Hasta ahora no se han hecho estudios en estadios muy precoces o en los ms tardos de la enfermedad.

Qu traduccin real tienen los resultados favorables en las escalas cognitivas o en la impresin clnica del investigador, sobre la situacin real, cotidiana del enfermo?

Debern establecerse grupos de trabajo de mbito internacional para unificar criterios y proponer guas teraputicas, estudios de farmacoeconoma, y, tal vez, seleccionar variables primarias de eficacia ms "robustas", como es el tiempo que transcurre hasta la institucionalizacin o hasta la dependencia extrema.

Agonistas de receptores muscarnicos postsinpticosLgicamente, los agonistas de receptores muscarnicos postsinpticos deberan considerarse como los sucesores naturales de los IAChE, puesto que estos ltimos actan estimulando no slo a los receptores muscarnicos postsinpticos, sino tambin a los presinpticos. El estmulo de tales receptores presinpticos provoca una inhibicin de la liberacin de la acetilcolina. As pues, los agonistas de receptores postsinpticos M1 poseen, en teora, un perfil mejor desde el punto de vista farmacolgico, que los IAChE [54]. Adems, existen ciertas evidencias de que la estimulacin selectiva de receptores M1 interfiere con el procesamiento de APP y reduce la secrecin de pptido -amiloide [55].Sin embargo, aparte de estos planteamientos tericos favorables, la realidad es que su utilizacin en ensayos clnicos no ha demostrado la eficacia esperada. Dos ensayos clnicos, uno con xanomelina [56] y otro con SB202026 [57], no han resultado favorables, debido al elevado nmero de efectos adversos, sobre todo cuadros sincopales en el primero (hasta en un 12,6% de las personas que recibieron dosis altas de este frmaco) y, a la ausencia de un claro beneficio por parte del segundo, que no mostr diferencias estadsticamente significativas con respecto al placebo.Es posible que en el futuro se desarrollen agonistas muscarnicos desprovistos de efectos secundarios perifricos, aunque de forma especulativa se podra vaticinar una escasa eficacia debido a la naturaleza fsica y no tnica del funcionamiento de los sistemas de proyeccin colinrgica [54]. De todos modos, si realmente interfieren con el procesamiento de APP, todava no se debe desestimar su posible eficacia en EA. De hecho, hay varios ensayos clnicos en curso, cuyos resultados proporcionarn mayor informacin.

Agonistas de receptores nicotnicosEl papel de la transmisin colinrgica nicotnica en la EA no es tan bien conocida como la muscarnica. Debido a que la activacin de receptores nicotnicos parece que aumenta la supervivencia de las neuronas colinrgicas, se puede especular que podran resultar tiles en el tratamiento de la EA [58]. Adems, estudios experimentales indican que el IAChE Galantamina tambin posee estas propiedades de agonista nicotnico. Hasta el momento todava no se disponen de resultados de ensayos clnicos.

Frmacos para el control de sntomas neuropsiquitricos, afectivos y conductualesEntre los los sntomas neuropsiquitricos, afectivos y de conducta podemos mencionar depresin, agitacin, agresividad, insomnio, alucinaciones, vagabundeo, ideas paranoides, entre otros, y stos suelen ser mucho peor tolerados por los familiares que los trastornos puramente cognitivos. Por lo tanto, es imprescindible adquirir un adecuado manejo en el uso de todos estos frmacos sintomticos, cuya administracin debe individualizarse en cada caso y ser rigurosamente supervisada (tabla VII) [59, 60].Para el manejo de la depresin, que frecuentemente ocurre en etapas iniciales de la EA, los nuevos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (sertralina, paroxetina, etc.) parecen ofrecer una alternativa interesante frente a los tricclicos en pacientes con EA, al carecer de efectos anticolinrgicos.

Los neurolpticos son requeridos, en ocasiones, para el control de la agitacin y cuadros de confusin mental, de reacciones catastrficas, de ideas paranoides y crisis psicticas, y de las conductas agresivas e, incluso, violentas que pueden presentar estos pacientes durante el curso evolutivo de su enfermedad.

Pueden resultar tiles tanto el haloperidol y la clorpromazina, como la tioridazina o la risperidona, aunque los nuevos, como estos ltimos, ofrecen la ventaja de interferir en menor grado con los receptores D2, por lo que sus efectos extrapiramidales son significativamente menores. En cualquier caso, siempre debern usarse en las dosis mnimas eficaces y de forma puntual, no ms de dos semanas seguidas, dado que pueden provocar serios efectos secundarios y desencadenar un incremento del deterioro cognitivo.Por su parte, los ansiolticos e hipnticos, que en ocasiones sern necesarios, tambin deben utilizarse siempre con precaucin en pacientes con demencia, puesto que pueden ocasionar efectos paradjicos e inducir mayor agitacin como resultado de una excesiva sedacin y confusin.

Por este motivo, las benzodiacepinas suelen ser mal toleradas, y resulta preferible la buspirona. En caso de usar benzodiacepinas, para los trastornos del sueo, deben elegirse las de vida media corta, como por ejemplo triazolam o loracepan y, en su defecto, otros frmacos tiles pueden ser el clometiazol o pequeas dosis de neurolpticos sedantes [61]. No es recomendable utilizar contra el insomnio antihistamnicos por sus efectos anticolinrgicos. El hidrato de cloral, que es una alternativa con escasos efectos adversos y que podra ser de utilidad, no se encuentra disponible en nuestro pas. De todos modos, el primer paso para corregir los trastornos del ritmo vigilia-sueo, antes de instaurar ningn tratamiento farmacolgico, consiste en evitar los perodos diurnos de siestas.

CONCLUSIONES

En un futuro, esperemos que no muy lejano, cuando todos los tipos de medidas teraputicas que hemos comentado estn disponibles, el tratamiento se realizar, lgicamente, combinando varias de ellas segn las caractersticas de cada paciente. Seguramente, el uso conjunto de varios frmacos consiga tener un efecto sinrgico en el tratamiento, por lo que no ser extrao suministrar simultneamente antioxidantes, como la vitamina E con AINES, como los inhibidores de COX 2, y un frmaco anticolinestersico.

En cualquier caso, es preciso sealar la importancia de llevar a cabo un cuidadoso seguimiento clnico, vigilando cualquier posible proceso intercurrente y tratable que pudiera presentarse en el curso de la enfermedad y determinar una peor evolucin [62, 63]. De hecho, la llamada "regla de las mitades" ha sido ampliamente reconocida al demostrar que el adecuado diagnstico y tratamiento de enfermedades concomitantes, como son la diabetes, las cardiopatas o las broncopatas crnicas que ocurren en ms de la mitad de los casos de pacientes con demencia, hace que el dficit cognitivo mejore en la mitad de los pacientes adecuadamente tratados y que dicha mejora persista al menos un ao en la mitad de ellos [64].

Tambin hay que recordar la importancia de revisar cuidadosa y pormenorizadamente todos los frmacos que el paciente est tomando para otros procesos (no hay que olvidar que la mayora de enfermos de EA superan los 65 aos de edad y es muy frecuente que padezcan enfermedades concomitantes que requieran medicaciones mltiples). Es preciso evitar, en la medida de lo posible, frmacos que produzcan efectos deletreos sobre la cognicin, especialmente los que posean efectos anticolinrgicos y, siempre que se pueda, se debern suprimir todos aqullos que no estn verdaderamente indicados [65]. Es de extraordinaria importancia poder ofrecer a los mdicos de atencin primaria y a otros profesionales implicados en el tratamiento de la EA un programa educacional polifactico que incluya seminarios con neurlogos y con lderes de opinin en demencia, para mejorar la adhesin de las guas teraputicas que se establezcan en reuniones de consenso [66].

Para concluir, deseamos insistir en la importancia de proporcionar a los familiares, sobre todo al cuidador principal, una clara informacin sobre la EA y las limitaciones actuales de su tratamiento, evitando la confusin y la creacin de falsas expectativas basadas exclusivamente en el deseo de contentar a los afectados. Adems, es preciso proporcionar un correcto asesoramiento acerca de los cuidados generales y del manejo domiciliario que estos pacientes requieren.

Todos los que estamos involucrados en el tratamiento de las demencias debemos ofrecer el mximo apoyo posible a los pacientes y a sus familiares, ya que no se debe olvidar la gran carga social, econmica y emocional que estn obligados a soportar.

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