Tratamiento de LES refractarioCasos Clínicos

Dr. Alberto AllieviHospital “Juan A. Fernández”, Buenos Aires, Argentina

CURVA BIMODAL DE MORTALIDAD• e. multisist. Grave enf. cardiovascular• daño renal enf. cerebrovascular• infección

LES34% INF 22% CV 16% ACV 6%

M.Ward et al. Arthr. & Rheum.,10 :19951969-1983

408

11 años

Fallec.144 (35%)

134 causa conocida

M.UROWITZ 1976

• BUSQUEDA DE NUEVOS TRATAMIENTOS

1. PRESENTACION DE UN CASO CLINICO

2. RESUMEN DE NUESTRA EXPERIENCIA CON RITUXIMAB

3. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

4. CONSIDERACIONES FINALES

CASO CLINICO Nro 1

• Sexo femenino, 25 años de edad

• Antecedentes personales: Hipotiroidismo

• Antecedentes Familiares:abuela con AR ,tia con LES en hemodiálisis ,1 prima con LES con GNPD

• Edad de comienzo: 16 años (año 2000)

• Manifestaciones: Fiebre, artralgias, adenopatias, anemia, púrpura en miembros inferiores e hipermenorrea

Estudios complementarios

• Debut: FAN 1/640 Ho y Mo (+), antiDNA (+); anti-Ro y –La (+), ATPO (+)

• 2001: Hto 33 Urea 27 C3 51 IgG1670

Hb 11 Creat0.55

C4 <10 IgM 95

Plaq408.000

Glu 76 FR (-) IgA 168

• Tratamiento previo: CF oral 100 mg/ día, deltisona 60 mg/ día, hidroxicloroquina 400 mg/ día

Suspendó la CF antes de su llegada a nuestro hospital

Evolución

Enero de 2002:• Sindrome Vertiginoso• vasculitis miembros inferiores• fiebre• poliartritis

Sedimento nefritico, proteinuria 1gr/ 24 hsC3 41;C4 <10crioglobulinemia (+), VHC y VHB (-),investigacion SAF (-)

RMN de encéfalo

Angiografía digital

Diagnósticos del episodio1. Disección de arteria vertebral 2. Infarto cerebeloso3. Vasculitis4. Crioglobulinemia5. Nefritis lúpica

Tratamiento

• Anticoagulación • Ciclofosfamida IV 6 pulsos mensuales • Azatioprina 100 mg/ día

• Recanalización arteria vertebral por angio-resonancia (10 meses posterior al episodio), con la consiguiente suspensión de anticoagulación

Marzo de 2003:• Brote nefrítico

1° PBR: Glomerulonefritis proliferativa focal con cambios mesangiales difusos, sin signos de cronicidad

• 9 glomérulos• 1 oblea• Aumento de la matriz e hipercelularidad mesangial leve• Proliferación endocapilar segmentaria

Engrosamiento focal y segmentario de paredes capilares

Fibrosis intersticial y atrofia tubular < 10%

Diciembre de 2003:

• Se agregan 6 pulsos de ciclofosfamida IV

• La paciento continúa sintomática con sindromenefrótico (proteinuria en rango nefrótico, dislipemia, hipoalbuminemia) y anemia de los trastornos crónicos refractaria al tratamiento

• 2° PBR: Glomerulonefritis proliferativa difusa con índice de actividad 7/24 y cronicidad 5/12

2003-setiembre 2005

• Continua nefrótica, anémica con hipocomplementemia y recibiendo azatioprina 150 mgs/día

Septiembre de 2005:

• Hemorragia alveolar difusa • Anemia severa• Sindrome nefrótico

Recibe pulsos de metilprednisolona

Noviembre de 2005:

Se efectúa tratamiento con Rituximab(375 mg/ m2 x 4 semanas)

Citometría de flujo 30 dias post rituximab:CD20 1% (VN para la edad: 14 %)

Rx de Tórax

Evolución post rituximab

1. Mejoría de su cuadro clínico general2. Marcada mejoría de la anemia3. Control de su enfermedad respiratoria4. Ascenso de C3 y C45. Descenso de la proteinuria 6. Evento Adverso: Sepsis por Salmonella

con evolución favorable

• Dada su excelente evolución clínica, su edad, la cantidad de CF recibida, y existiendo una disminución de su proteinuria (pero persistiendo aún en rango nefrótico), se decide instaurar un tratamiento prolongado con rituximab

• Se le efectuaron 4 dosis de 2 gramos cada uno (tiempo interdosis de 6 meses)

Agosto 2007:• 3° PBR: Nefritis Lúpica difusa con escasa actividad 5/24 y

alta cronicidad 9/12(2 ° PBR GNPD actividad 7/24 cronicidad 5/12)

– 40 glomérulos (20 en oblea), 10 con esclerosis excéntrica, atrofia tubular intersticial y esclerosis intersticial

– Esclerosis subintimal de arterias medianas y pequeñas

– Inmunofluorescencia: IgG +++/4, Ig total+++/4, C1q++/4, C3++/4, IgM e IgA +/4, Fibrinogeno (-)

Agosto 2008:• Asintomática, menstruación normal• Actividad física normal, desarrolla estudios terciarios• Normotensa• Laboratorio:

Proteinuria 300mg/ 24hs, ANA (+) 1/ 80, anti DNA (-)

Hto 36 Hb 11 GB 14500

Urea 26

Creat0.79

Colest218

Trigl132

C3 112

C4 15IgG 692 IgA 164 IgM 39

TRATAMIENTO ACTUAL

• Meprednisona 6 mg/día • Azatioprina 150 mg/día • Hidroxicloroquina 400 mg/día • Enalapril 10 mg/día • Acido fólico 5 mg/día • T4 125 mcg/día • Ibandronato, Ca2+ y Vit D

Debut

2000

Disecc. vertebralACV cerebelosoVasculitisCrioglobuline-miaNefritis

2002

GN proliferativa focal (marzo) con cambios mesangiales y difusa (dic)

HADSdr. nefróticoAnemia

Nefritis difusa con baja actividadProteinuria 300mg/ 24hsEvolucionfavorable

2008

CF IV x 6AzatioprinaACO

CF IV x 6 GCCI V

Rituximab2gr x 4

2003 2005

Uso de Rituximab en pacientes con formas clínicas graves de Lupus

Eritematoso sistémico Refractarios a tratamientos convencionales

Nº paciente Edad/Sexo Duración/años Manifestaciones Clínicas Laboratorio

1/ES 24-F 9 Anemia, ACV isqúemico C3, C4 bajosGNF IV, Capilaritis pulmonar ANA +, DNA+

2/RS 23-F 13 TVP/TEP, GNF IV, SNC C3, C4 bajos, ANA +DNA+, LAC y ACL +

3/RA 24-F 9 Anemia, GNF III, Epilepsia C3, C4 bajos, ANA +ACV isquémico, SNC DNA -, IL y ACL +

4/BM 23-F 11 Piel, SNC refractario C3, C4 bajos, ANA + Leucopenia DNA +

5/AS 23-F 11 Neumonitis, paniculitis, GNF IV C3, C4 bajos, ANA+Anemia DNA+

6/SA 33-F 21 Anemia, GNF IV, Miastenia Gravis C3, C4 Bajos, ANA+ Mononeuritis múltiple, TVP LAC +, ACL-, ACRA+

7/PL 31-F 3 Anemia hemolítica autoinmune ANA +, anti-DNA +Purpura tombótica trombocitopénica LAC +, ACL +

8/PE 38-F 7 TEP recurrente, trombo en AD ANA +, LAC +, ACL +

9/OP 35-F 6 Anemia hemolitica autoinmune ANA +, anti-DNA +GNF clase III7V, Pericarditis Sm +, RNP +

Nº paciente Tratamientos previos Dosis de Rituximab Nº de ciclos

1 CS, CF, HCQ, AZA, Gamma 375 mg/m2 cada 4 sem 4

2 CS, HCQ, CF, AZA, MFL 375 mg/m2 cada 4 sem 1

3 CS, HCQ, CF, AZA 375 mg/m2 cada 4 sem 1

4 CS, HCQ, CF, Gamma, AZA 375 mg/m2 cada 4 sem 1

5 CS, HCQ, CF, AZA, MFL 375 mg/m2 cada 4 sem 2

6 CS, HCQ, CF, AZA 375 mg/m2 cada 4 sem 1

7 CS, HCQ, Gamma, Esplenectomia 375 mg/m2 cada 4 sem 3

8 CS, HCQ, ACO 375 mg/m2 cada 4 sem 2

9 CS, HCQ, MTX, MFL, CSP A, AZA 375 mg/m2 cada 4 sem 1

Resultados

• Remisión clínica y de laboratorio– Pacientes 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 (total: 7)

• Paciente 2 reacción durante la infusión (debió suspenderse su administración)

• Paciente 9 recién infundida (no resultados aún)

Eventos adversos

• 1 reacción anafiláctica severa• 1 sepsis grave por Salmonella• 1 hipogamaglobulinemia (IgG: 250 mg/dl)• 2 sinusitis aguda• 3 dermatoficias

• Total: 8 episodios; 2 graves

Rituximab – Mecanismo de acción

Anti -B Anti -T OtrosAINEs xCorticoides xLeflunomida xAzatioprina x

(bajas dosis)x

(altas dosis)

MTX x (bajas dosis)

x (altas dosis)

OH-cloroq x x xMicofenolato x x x

Células B como blanco del trat. en LES

rituximab

Trial FIII

EXPLORERLUNAR

-- +

?

--

--TROMB

Treatment of resistant disease — The approach to patients who are considered resistant to initial therapy (ie, who have ongoing evidence of active nephritis) varies with the agent used for induction therapy (eg, mycophenolate mofetil [MMF] or cyclophosphamide) and the severity of disease. In general, we treat cyclophosphamide-resistant patients with MMF, and MMF-resistant patients with cyclophosphamide. The induction and maintenance regimens used in resistant LN are the same as those used for primary therapy. Patients who fail treatment with both cyclophosphamide and MMF may be treated with rituximab. (See "Therapy of diffuse or focal proliferative lupus nephritis", section on Induction therapy).

UpToDate

• In terms of overall relapse rates, the most relevant data come from trials that used the current recommended approach of induction followed by maintenance immunosuppression. Three trials of intravenous cyclophosphamide or mycophenolate mofetil (MMF) induction followed by azathioprine or MMF maintenance for one to three years reported relapse rates of 28 percent at 41 months [20], 23 percent at six years [1], and 32 percent at four years to five years [23].

UpToDate

• Patients with both diffuse proliferative and membranous lesions may respond better to combined induction therapy with mycophenolate mofetil (MMF) plus tacrolimus

UpToDate

MUCHAS GRACIAS