Clase 03 Anemia Hemolitica Inmune
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CLASE 3 Anemias HemolticasPEDRO MENGOLE AMAYA
DESTRUCCIN INMUNE DE LO ERITROCITOS
HEMLISIS INTRAVASCULARDentro de los vasos sanguneos
Hemlisis del eritrocito
Libera Hb al plasma
Hb se enlaza a la haptoglobina
Excreta a vas intestinales
Metaboliza a bilirrubina
Hgado
Coldoco
HEMLISIS INTRAVASCULAR
Haptoglobina insuficiente
Acumulacin de Hb libre en plasma
Reactante de fase aguda normal
Aumentar en Infecciones Inflamacin Enfermedad maligna
HEMLISIS INTRAVASCULARComplejo con el Hem, cuando se agota la Haptoglobina
HEMOPEXINA
Disminucin
Depurarse del plasma por el Hgado
Reduccin de haptoglobina
HEMLISIS INTRAVASCULARHb enlazada a haptoglobina o a hemopexina Complejos grandes
Agota
Hb libre en plasma
Glomrulo renal
Depuracin de Hb en higado
Dmeros pequeos para filtrarse en Glomrulo
HEMLISIS INTRAVASCULARHb filtrada Reabsorberse en tbulos renales proximales
VFG excede la capacidad de reabsorcin tubular
HEMOGLOBINURIA
HEMLISIS INTRAVASCULARHallazgos de laboratorio
Hemoglobinemia
Hemoglobinuria
Hemosiderinuria
Metahemoglobinemia
Disminucin de la haptoglobina
Disminucin de la hemopexina
Aumento de la deshidrogenasa lctica
La Hemlisis intravascular puede tener como causa:
1.-Activacion del Complemento en la membrana del eritrocito
-Hemoglobinuria paroxstica nocturna
-Anemias hemolticas autoinmunitarias
-Reacciones a la transfusin
2.-Traumatismo fsico o mecnico del eritrocito
-Anemia hemoltica microangiopatica
-Coagulacin intravascular diseminada
-Anormalidades del corazn y grandes vasos
3.-Microambiente txico
-Infeccin bacteriana
-Veneno
-Infeccin por Plasmodium falciparum
-Administracin intravenosa de agua destilada
Forma aguda, ejemplo despus de la transfusin de sangre incompatible
Manifiesta: Escalofros Fiebre Dolor en region lumbar Hemoglobinuria.
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Formas graves
Hemoglobinuria intensa en la madrugada
HEMLISIS EXTRAVASCULARFagocitos en el bazo, hgado o mdula sea
Ms comn que la intravascular
Hemoglobinemia
Hemoglobinuria
Hemosiderinuria
Hb no se libera al plasma
HEMOGLOBINA
Degradacin dentro del fagocito
Excreta en el Hgado
Hem
Globina
Enlaza a la Albmina
Hierro
Biliverdina
Monxido de carbono
BILIRRUBINA
Penetra en plasma
HEMLISIS EXTRAVASCULARHallazgos de laboratorio en anemias hemolticas
Aumento del CO expirado
Aumento de la bilirrubina indirecta
Incremento del Urobilingeno en orina
Incremento del urobilingeno en heces
BAZO
Ms eficiente en la eliminacin de eritrocitos lesionados
Patrn circulatorio cordones esplnicos
Sitio importante de eliminacin y fagocitosis de eritrocitos lesionados
Anticuerpo y el Complemento fijos a la membrana celular
Hacen que el eritrocito sea un blanco para la eliminacin de la circulacin por fagocitos
Sitio y grado de hemlisis extravascular
Dependen de la clase de Ac fijo al eritrocito y de si hay Complemento presente
Eritrocitos con Complemento y con IgM
Retiran fcilmente en el hgado por los macrfagos hepticos
Anemias caracterizadas por Hemlisis Extravascular
1.-Defectos hereditarios del eritrocito
Talasemia
Hemoglobinopatas
Trastornos en la membrana
Deficiencias de enzimas
2.-Defectos adquiridos del eritrocito
Anemia megaloblstica Anemia de clulas en espuela
Deficiencia de vitamina E en recin nacidos
3.-Anemias inmunohemolticas
Autoinmunitaria
Inducida por frmacos
Lupus eritematoso
Linfomas
Penicilinas Cefalosporinas Levodopa, metildopa Antihistamnicos
3.-Anemias inmunohemolticas
Inducida por frmacos
1) Formacin de complejos inmunitarios
Frmaco + Ac antifrmaco
Quinina, quinidina
3.-Anemias inmunohemolticas
Inducida por frmacosFrmaco acta como hapteno y estimula la produccin de ttulos grandes de Ac antifrmaco
2) Absorcin de frmacos a la membrana del eritrocito
Penicilinas
3.-Anemias inmunohemolticas
Inducida por frmacos Frmaco afecta los eritrocitos, que absorben varias protenas no inmunitarias
3) Modificacin de membranas
Cefalosporinas
ANEMIA HEMOLTICA Segn su herenciaCongnitas Adquiridas
Segn el mecanismo de accin Segn el lugar donde se produce la hemlisis
Corpusculares Extracorpusculares
Intravasculares Extravasculares
MANIFESTACIONES CLNICASPalidez e ictericia Dolor seo y abdominal Esplenomegalia Hepatomegalia Orinas oscuras Clculos biliares Insuficiencia renal aguda
PRUEBAS DE USO COMN QUE INDICAN LA PRESENCIA DE HEMLISIS
PRUEBAReticulocitos Bilirrubina indirecta srica Deshidrogenasa lctica srica (LDH) Haptoglobina en plasma Hemosiderina en orina Hemoglobina en orinaTomado de Goldman & Ausiello. Cecil Medicine. 2007
RESULTADOAumentados Aumento Aumento Disminucin Existe Existe
Aspectos Generales Forman parte de Anemias hemolticas origen Inmune (AHI) Para hablar de AHAI:Abs patolgicos presentes + anemia hemoltica
Destruccin de GR por unin de IgG o IgM IgG Macrfagos fijan fragmento Fc IgM Activacin sistema complemento
Aspectos Generales Es la causa ms comn de AHI 50% casos Espontneo (AHAI idioptica) 50% casos Enf. subyacente (AHAI secundaria)
Puede aparecer tiempo antes que enfermedad de fondo Clasificacin segn actividad trmica de Abs: Abs Calientes (IgG): Actividad hemoltica a 37 C Abs Fros (IgM): Aglutinan y hemlisis a < 37C Abs Bifsicos (IgG): Fijan a baja T y hemolisan a 37C
Fisiopatologa Mecanismos Inmunolgicos: AHAI parece ser consecuencia de: Trastorno de la tolerancia inmunolgica Prdida capacidad supresora de Linfocitos T para regular rpta.
inmune Tolerancia inmunolgica: fenmeno por el cual se pierde capacidad para formar Abs contra Ags propios Deleccin clonal / Anergia clonal Inmunorregulacin Linfocitos T: linfocitos T CD8+ o CD4+ interactan finamente regulando la rpta. inmune
FisiopatologaMecanismos inmunolgicos En AHAI secundarias: Activacin policlonal de Linfocitos B: Abs Antgeno-
independientes (intensa sntesis de Abs) Vg. LES, VIH, GVHD Produccin
Abs monoclonales: Vg. Enfermedades Linfoproliferativas (LLC, linfomas B) algunas agentes infecciosos (Sfilis, M. pneumoniae)
Autoinmunizacin por mimetismo antignico: contra
Fisiopatologa
Hemlisis: Difiere segn Abs implicados: Abs Calientes: Ig G se fijan a GR y producen opsonizacin Hemlisis predominantemente esplnica Hemlisis Extravascular
Abs Fros: Ig M se fijan a GR y activan sistema del complemento Opsonizacin con C3b
Hemlisis vascular o fagocitosis por cl. Kupffer del hgado Hemlisis Extravascular e Intravascular
Fisiopatologa
Hemlisis: Difiere segn Abs implicados: Abs Bifsicos:
Ig G se une al GR y activa complemento
hemlisis masiva en sistema vascular (intravascular)
Caractersticas de Abs
Ag
FabSS
Regin
Complemento
ConstanteFcR Macrof.
Fc
Caractersticas de AbsIgGMonmero, 180 Kd Ms abundante en el suero Ab materno, atravieza placenta FcR de Macrfago, alta afinidad por Fc de IgG Puede unir complemento para destruir Ags
IgM
Pentmero, 900 Kd Primero en ser producido en Rpta Inmune primaria Subsecuentemente reemplazado por IgG En ciertas respuestas permanece:
Aglutininas fras Abs heterfilos Une complemento
Caractersticas de Abs
Ig M Ig GConfiguracin Estrella (plana)
Configuracin staple
Ig GProtenas Carbohidratos
Ig M
MEMBRANA GLOBULO ROJO
Caractersticas de Abs
Abs Calientes: Mayora son Abs IgG: IgG1 >>>>> IgG3 Raramente, IgA o IgM concomitante con IgG, y an ms raro que ocurran solos Descritos como Panaglutininas De los que tienen especificidad: 70% dirigidos contra grupo Rh (Ag preciso no conocido) Otros grupos reportados: Duffy, Kidd, Kell, Lutheran Activos a Temperatura corporal (37C)
Caractersticas de Abs
Abs Calientes: Mecanismo de Accin principal: recubren GR y favorecen fagocitosis por macrfagos de bazo (H. Extravascular)
Adems: pueden activar sistema complemento Presencia de IgG o C3b sobre GR puede evidenciarse mediante Antiglobulinas polivalentes (Suero de Coombs)
Del total de AHAI por Abs Calientes: 30-40% exclusivamente por IgG 40-50% por IgG y complemento (C3b) 10% Slo complemento
Caractersticas de Abs
GR sensibilizado
IgG
RESHgado
Bazo
GRNo mediada por Complemento
Caractersticas de AbsAbs Fros (Crioaglutininas):
Casi todos son Abs IgM (Algunos reportes de IgG o IgA) IgM IgGD observada en mononucleosis infecciosa Alrededor de 90% dirigidos contra Ag I Una significativa porcin del 10% restante se unen a Ag i; Otros Ags: Pr, Gd, Fl, Vo, etc Abs fros se fijan a GR en circulacin perifrica y se disocian en la circulacin central. Activan complemento Abs fros ocurren naturalmente, pero a ttulos menores que 1:64 medidos a 4C y no tienen actividad a temperaturas mayores Crioaglutininas patolgicas tipicamente tienen ttulos > 1:1000 y reaccionan a temperaturas entre 28 y 31C
Caractersticas de AbsAbs Fros: Rango de T
Mxima Hemlisis a 22+/- 10C
Rango Fijacin AbRango de hemlisis
Rango Accin Complemento
0
10
15
20
25
30
40 C
Caractersticas de Abs
Ig M GR sensibilizado
GR
Caractersticas de AbsMAC
LisisMAC
GR sensibilizado
MAC MAC
C3b
C3bC3b C3b
RESHgado
Bazo
Mediada por Complemento
Caractersticas de Abs
Abs Bifsicos: Abs Donath-Landteiner Son Abs IgG, ms probablemente policlonales Dirigidos contra Ag P Son potentes hemolisinas que causan destruccin de GR an a bajos ttulos (hemlisis masiva intravascular) Abs se fijan a GR a bajas temperaturas y producen lisis mediada por complemento a 37C Algunas tienen rango termal amplio y se unen a GRs a T compatibles con actividad de complemento: son hemolisinas monofsicas (no requieren fro)
Activacin del Complemento C1 Inhibidor C4b bp CR1 FI DAF FH
Inmunocomplejos
Activacin espontnea
(Va Clsica)
(Va Alterna)
Activacin
Inactivacin
COMPLEMENTO
Activacin del Complemento
Masiva activacin del ComplementoInactivacin Activacin
Hemoglobinuria Paroxstica al Fro Lisis Directa GR Hemlisis Intravascular Masiva
Activacin del ComplementoNo masiva activacin del ComplementoActivacin Inactivacin
Mayora de casos
OPSONIZACIONLisis Indirecta GRHemlisis Extravascular
Caractersticas de Abs
AHAI Abs calientes
AHAI Abs fros (CAD)
AHAI Mixta
HPF
% de casos
70
16-32
7-8
32 (nios)
TAD (Coombs directo)
IgG C3, raramente C3 solo IgG, ocasional con IgA o IgM Panaglutinina, raramente Rh u otro
C3
IgG + C3
C3
Inmunoglobulina
IgM
IgG, IgM
IgG
Ag blanco
I, i; raro Pr
No claro; raro I, i
P
AHAI Abs calientes - Etiologa Primaria o Idioptica Secundaria: Enf. Autoinmunes y conectivas:
LES, AR, PAN, Esclerodermia, Colitis ulcerosa, Tiroiditis Hashimoto, Anemia perniciosa, etc Sds Linfoproliferativos:
Linfomas Neoplasias:
Ca Ovario, Hipernefroma, Ca broncopulmonar, Ca gstrico, Sarcoma Kaposi Infecciones:
Bacterias, Virus, Hongos y Parsitos Otras Enfermedades:
Kawasaki, quiste ovario, SIDA, Cirrosis biliar primaria, etc
AHAI Abs fros - Etiologa Primaria o Idioptica Secundaria: Formas agudas (crioaglutinina policlonal):
Mycoplama pneumoniae, mononucleosis infecciosa, infeccin por CMV, VIH, Papera, Listeriosis, Sfilis, Paludismo, Tripanosomiasis, etc Formas Crnicas:
Policlonales: Conectivopatas, Enf. Inmunes, etc Monoclonales:Macroglobulinemia de Waldestrn Sd linfoproliferativos crnicos (LLC) Linfomas Sarcoma Kaposi Mieloma, etc
Manifestaciones ClnicasAHAI Abs Calientes: Espectro de severidad: de formas leves a hemolisis fatal fulminante Mayora inicio insidioso Sxs de Anemia segn severidad y tiempo Al examen: puede haber ictericia, hepatomegalia, leve esplenomegalia, palidez y edema Presencia de linfoadenopatas y esplenomegalia debe alertar posibilidad de Enf. Linfoproliferativa Muy raramente puede verse cianosis perifrica Inicio agudo de AHAI despus de episodio infeccioso: puede ser severo, pero de corta duracin
Inicio insidioso debido a causas secundarias: tienen un creciente curso siguiendo la progresin de enfermedad de fondo
Manifestaciones Clnicas
AHAI Abs Fros: Por lo general: anemia leve, con periodos de exacerbaciones (casos crnicos)
En casos agudos: anemia severa pero autolimitada Puede ocurrir acrocianosis y fenmeno de Raynaud Raramente se desarrolla gangrena de dedos (casi todos los casos tienen asociado una crioglobulina) Una minora de pacientes pueden tener leve espleno y hepatomegalia Las AHAI por crioaglutininas post-infecciosas son autolimitadas y tienden a afectar a pacientes jvenes
Manifestaciones Clnicas
Hemoglobinuria Paroxstica al Fro: Inicio rpido de Fiebre, dolor lumbar o de pierna y hemoglobinuria (orinas oscuras) despus de exposicin al fro Exposicin puede ser de pocos minutos, pero sntomas pueden
durar varias horas Otros sntomas: dolor abdominal, calambres, cefalea, nauseas,
vmitos y diarreas Bazo puede ser palpable despus de una crisis y puede aparecer
leve ictericia Fenmenos vasomotores (cianosis, Raynaud, etc) han sido
reportados
Diagnstico
Cuadro Clnico
+Demostracin de hemlisis
+Coombs Directo
Diagnstico Demostrar Hemlisis LDH,
bilirrubinas, Haptoglobina, reticulocitos, FSP (esferocitos), etc.
Hemosiderina
en
orina,
Estudios especficos: AHAI Abs Calientes: Coombs Directo (IgG, C3) AHAI Abs Fros: Coombs Indirecto (C3)Titulacin (1:1000 a 1:1,000,000)
HPF:Test de orina (+) a hemoglobina y metahemoglobina Test de Donath-Landsteiner Coombs Directo (C3, raramente IgG)
Diagnstico Coombs DirectoGRs sensibilizados GRs lavados
Lavado
+
Muestra del paciente
Aglutinacin
Diagnstico Coombs Directo Test falsos positivos: Alrededor de 5% de pacientes sanos pueden tener Coombs positivo En pacientes hospitalizados falsos + pueden llegar a 15% Post-transfusin Muestras coaguladas GR cubiertos por Hipergammaglobulinemia) sustancias no especficas (vg.
Unin del complemento in vitro durante almacenamiento (no EDTA) Contaminacin bacteriana de la muestra Sobrecentrifugacin
Diagnstico Coombs Directo
Test falsos negativos: Hasta 7% de pacientes con AHAI Abs calientes pueden ser Coombs negativos Abs presentes en ttulo muy bajo Elusin de Abs dbilmente unidos, durante lavado Desprendimiento de Abs o complemento de GR por muestra antigua
Inactivacin suero coombs: contaminacin con suero, etc
almacenamiento
inapropiado,
Abs no unidos, inadecuadamente lavados Salino isotnico para lavado, con pH