Continuación de cáncer de cuello uterino y también última clase!!! El siguiente tenemos que veremos con el Dr. Rodríguez es el Adenocarcinoma de Endometrio.

Antes de empezar comentaros que estos apuntes los estoy haciendo con la mezcla de mis apuntes, apuntes del profesor y diapositivas, por tanto los APs con las diapositivas y apuntes profesor no son realmente necesarios si pensáis estudiaros los tacos (mis compañeras piensan hacer lo mismo, aunque en los 3 primeros temas de cáncer cuello uterino nos dio los apuntes después de hacer las clases por tanto no están completados, entonces quizás si os interese tener los APs)

TRATAMIENTO

El tratamiento del cáncer de cuello admite tres modalidades solas o combinadas, que se aplicaran unas u otras en función del estadio del cáncer. Tenemos:

- Cirugía- Radioterapia (coadyuvante a la cirugía, primaria o bien paliativa)- Quimioterapia, que se suele usar asociada a la radioterapia. Antes no se usaba mucho

porque no había establecidos buenos protocolos, cosa que actualmente ya no es así y se ha demostrado que está dando muy buenos resultados.

Aunque el tratamiento este establecido por estadios siempre habrá que tener en cuenta a la paciente, de forma que el tratamiento sea más personalizado.

ESTADIO IA1

Conización: Suele ser suficiente en mujeres jóvenes 1nuligesta o con deseo de más hijas, en estos casos se intenta ser lo más conservador posible. Se debe hacer un seguimiento semestral de la mujer por si hubiera recurrencias

Histerectomía: Está indicada para mujeres postmenopausicas, mujeres que no quieren tener más hijos o bien aquellas que tiene una patología benigna asociada como mioma, endometriosis. La linfadenectomia pélvica no es necesaria por el bajo porcentaje de afectación ganglionar.

Antes de tomar una decisión debemos hablar con la mujer y explicarle los pros y los contras de cada intervención, en el caso de la histerectomía la recurrencia es mínima pero pierde la posibilidad de tener hijos y en el caso de la conización es al revés.

ESTADIO IA2, IB1 Y IIA

Se realiza la operación de 2 Wertheim-Meigs que consiste en:

1- Histerectomía total con doble anexectomia (es decir, con la extirpación de ovarios y trompas)

2- 3Colpectomia del tercio superior.

1 Nuligesta: Aquella mujer que nunca se ha quedado embarazada.2 Esta operación fue diseñada por Wertheim pero fue Meigs quien añadió la linfadenectomia de ahí el nombre conjunto.3 Colpectomia: escisión de la vagina. Por tanto quiere decir que se quita el tercio superior de la vagina.

3- Resección de los 4parametrios laterales y los ligamentos útero sacros.4- Linfadenectomía pélvica (aportación de Meigs): Ganglios cervicales, ganglios

parametriales, fosa obsturatriz, hipogástricos, iliacos externos (comi año pasado)

Según el profesor es una operación muy bonita, pero muy larga, pesada y anatómica. Con morbilidad pero no mortalidad.

ESTADIO IB2 Y IIA VOLUMINOSO

Radioquimioterapia: primero se aplica la quimio (más de tres ciclos) y después la radio.La Radioterapia en sus dos modalidades:

- Braquiterapia: Con cesio 137 aplicado en el canal endocervical desde la vagina.- Externa: Mediante un acelerador de electrones dan radio a distintos campos en el

hipogastrio.

Histerectomía postradioterapia de rescate (es opcional): Antes no se contemplaba hacer cx de rescate tras R-Q, ahora sí, se ha comprado que da muy buenos resultados.

5 ESTADIO IIB, IIIA, Y IIIB

Radioquimioterapia.

ESTADIOS IVA

En casos individualizados en los que solo existe afectación de la vejiga y/o recto, se puede realizar la exenteración pélvica que consiste en:

- Wertheim-Meigs + Exenteración anterior: cistectomía. + Exenteración posterior: resección de recto. + Exenteración antero-posterior: en la afectación de vejiga y recto.

ESTADIO IVB

Radioquimioterapia.

PRONÓSTICO

El pronóstico del cáncer de cuello ha mejorado muchísimo sobre todo por el hecho de que los tratamos desde estadios más iniciales. Si nos ceñimos al cáncer invasor el pronóstico también ha mejorado muchísimo.

4 Parametrio: conjunto de tejidos que rodean el útero.5 A partir de aquí difiere los apuntes del profesor de lo dicho en clase, yo voy a poner lo de los apuntes del profesor, aunque de todas formas le preguntare cual es la que tenemos que saber y ya os lo comentare más adelante. En clase simplemente dijo que en los estadios IIB,IIIA,IIIB y IVA se aplicaba R-Q y tratamientos paliativos.

Los dos factores pronósticos más importantes son:

1- El estadio clínico, cuanto menor sea mejor pronóstico.2- La afectación ganglionar (los ganglios no forman parte del estadio de la enfermedad

pero si del pronóstico).

Otros factores de menor importancia son:

- Tamaño tumoral.- Permeación vasculonerviosa.- Profundidad de invasión del estroma.- Tipo histológico (cuanto más diferenciado mejor pronóstico)- Invasión microscópica del espacio vasculolifático

VACUNAS CONTRA EL HPV

Actualmente se está intentando poner en marcha vacunas contra el HPV, en un principio decían que se iban a poner a niñas entre 9 y 11 años, pero finalmente se estableció la edad de inicio a los 9 años. Las chicas mayores de 9 años si quieren vacunarse pueden hacerlo pero deberán pagar la vacuna.

Hay dos tipos de vacunas, por una lado la profiláctica (para evitar la adquisición del HPV) y por otro la terapéutica (para las lesione establecidas causadas por el HPV, es decir, un antivírico directo contra HPV), de ésta última no se dispone actualmente, está en investigación. El profesor comento que ya se puede recomendar la vacuna.

Es importante que antes de vacunar a la niña estemos seguros de que no está infectada ya por HPV, porque sino la vacuna no serviría de nada (la profiláctica) ya que la niña ya estaría inmunizada.

Como ya he comentado antes las vacunas profilácticas están más avanzadas que las terapéuticas, aquí van algunos ejemplos de estas vacunas (sólo nombró las profilácticas):

Vacunas profilácticas en las últimas fases de desarrollo: Aventis Pasteur MSD/Merck & Co van en cabeza:

Progresos más avanzados Serotipos Compañía/asociación Última fase

Tetravalente de PV L1 6, 11,16, 18

Aventis Pasteur MSD(Merck & Co.)

Fase III

Bivalente de PV L1 16, 18 GSK/MedImmune Fase III

Algunas vacunas terapéuticas en desarrollo: resultados disponibles limitados de estudios de fase II.

Progresos más avanzados Serotipos Compañía/asociación Última fase

HspE7 de 1a generación 16 StressGen II/III

HspE7 de 2a generación 16? Roche II

ZYC101a 16 Zycos II/III

MVA-HPV-IL2 (E6,E7) 16 Transgene II

TA-HPV y TA-CIN 16/18 Xenova (despriorizada) II

Lo que viene ahora aparece en las diapositivas de clase pero no fue dicho en clase ni aparece en sus apuntes ni en la comi del año pasado, yo copio literalmente por si alguien quiere echarle un vistazo sin tener que comprarse el AP:

Desarrollo de vacunas profilácticas para el HPV: Virus-like Particles (VLPs):

Estrategia: utilizar ciertas especies de levaduras o de virus como mini-fábricas sintetizadoras de antígenos del HPV.

Este modelo permite producir cantidades grandes de la proteína estructural principal de la cubierta externa de los PVs (la proteína LI).

PVs codifican dos proteínas estructurales:

L1: proteína estructural mayor. Cada partícula tiene 360 copias.

L2: proteína estructural menor. Cada partícula tiene 12 copias.

La proteína L1 se auto-ensambla de forma tridimensional formando unos “caparazone” vacios denominados “virus-like particles (VLPs)” o partículas semivirales, idénticas a los HPV. Además esta proteína: no puede causar infección y es altamente inmunogénica.

Estudios en animales (vacas, perros, conejos) muestran que las vacunas VLP previenen infecciones por PVS y son bien toleradas. Múltiples ensayos clínicos de fase II y III en humanos están en curso y tres ya publicados.

ADENOCARCINOMA DE ENDOMETRIO

TUMORES MALIGNOS DEL UTERO

En el útero se pueden dar varios tipos de malignización. El más frecuente es el derivado del tejido glandular que da lugar al llamado Adenocarcima (en el que nos vamos a centrar), luego existen otros derivados del estroma endometrial (se trata del tejido conjuntivo que rodea a las glándulas endometriales) llamados Sarcomas del estroma endometrial (no es muy frecuente pero sí que es muy maligno y tiene un alto índice de mortalidad) y por último otro grupo de tumores muy raros y de difícil diagnóstico, son los derivados del miometrio, diferenciamos entre benigno, el mioma, y maligno, el leiomiosarcoma. Este último se puede desencadenar por la malignización del miometrio o bien lo que es más frecuente por malignización de un mioma. El leiomiosarcoma es un tumor muy maligno con alto índice de mortalidad.

ADENOCARCINOMA DE ENDOMETRIO

1-EPIDEMIOLOGÍA.

Es el tumor ginecológico más frecuente, representa el 97% de todos los tumores del cuerpo uterino (antes el más frecuente era el de cuello).

El adenocarcinoma de endometrio es desde hace años la neoplasia genital más frecuente en los países desarrollados, siendo dos veces más frecuente que los tumores de ovario y cérvix tomados en conjunto, lo que lo convierte en la neoplasia más frecuente de la pelvis femenina.

Como se ha dicho es más frecuente en países desarrollados que en subdesarrollados (donde apenas alcanza incidencias del 0.5/105 mujeres año) y en el estrato socioeconómico medio-alto. En España la incidencia se sitúa entre las 6-12/100.000 mujeres/año. La mayoría de los datos epidemiológicos muestran un aumento de la incidencia de adenocarcima de endometrio en los últimos años.

Se trata de un tumor propio de la segunda mitad de la vida de la mujer (tumor de la menopausia) puesto que en un 75-80% de los mismos se presenta por encima de los 50 años, con una edad media de 61 años, estimándose que sólo un 3-5% de los casos se presenta por debajo de los 41 años.

Desde mitad de los años setenta se sabe que la razón fundamental de la génesis del adenocarcinoma de endometrio reside es un estímulo proliferativo constante de los estrógenos sobre el endometrio no contrarrestado por la acción de la progesterona.

2-FACTORES DE RIESGO.

1- Paridad: El adenocarcima de endometrio es más frecuente en nulíparas que en multíparas, de forma que las nulíparas tienen dos veces más riesgo de adenocarcima de endometrio comparadas con las mujeres que tienen un hijo y tres veces más comparadas con las que tienen cinco o más hijosEl porqué de esto es que durante la gestación y también la lactancia cesa la actividad estrogénica sobre el endometrio.

2- Obesidad: La obesidad es un dato constante en la paciente que desarrolla un adenocarcima de endometrio. Se calcula que un exceso de peso de unos 15 kilos triplica el riesgo, en tanto que un exceso de más de 20 kilos los multiplica por diez.

La obesidad condiciona un estado de hiperestronismo endógeno al incrementar la aromatización periférica de la androstendiona en estrona (el principal estrógeno endógeno en la postmenopausia) gracias a la enzima aromatasa presente en la grasa periférica y por otro lado por la disminución de la proteína transportadora de la de la estrona (la SHBG) de forma que hay más estrona libre o activa.

A la asociación de obesidad, diabetes e hipertensión arterial se le conocía clásicamente con el nombre de “síndrome del cáncer de cuerpo uterino” por su frecuentísima asociación con el adenocarcinoma de endometrio. Sin embargo la asociación de diabetes e hipertensión con adenocarcima de endometrio no es del todo real, posiblemente la verdadera relación este con la obesidad y los otros dos son sólo acompañantes de la obesidad y no factores de riesgo como tal.

3- Edad de la menarquía y de la menopausia: Se acepta que una menarquía precoz supone un incremento del riesgo de adenocarcinoma de endometrio. Por el contrario, a medida que se retrasa la menopausia aumenta también dicho riesgo, de forma que la menopausia por encima de los 52 años multiplica el riesgo por 2.5. Cuando la menopausia llega por encima de los 55 años, el riesgo de adenocarcinoma de endometrio aumenta en un 80%.

4- Herencia: Pocos son los estudios que examinan este aspecto y poco se sabe de cómo interviene, aunque se estima que existen antecedentes familiares en el 12-28% de las pacientes con adenocarcinoma de endometrio. Asimismo se sabe que el haber padecido un 6cáncer colorrectal hereditario no polipoideo (síndrome de Lynch tipo II)aumenta el riesgo de adenocarcinoma de endometrio. Este síndrome se verá más adelante en el cáncer de ovario donde es típica su asociación

6 Sd. Lynch II: Debido a mutación en los cromosomas 2,3 y 7 en los genes MMR. Se trata de un carcinoma de colón no polipoideo, acompañado de la presencia de un adenocarcinoma de endometrio, mama y ovario. ( comisión del año pasado)

5- Estrógenos endógenos elevados: Existen una serie de situaciones que condicionan un estado de hiperestronismo, entre ellas:

- Conversión periférica (mayor en obesas).- Situaciones de anovulación . La anovulación provoca folículos persistentes y niveles

estrogénicos altos de forma constante. Dentro de las situaciones de anovulación destaca el Síndrome de ovario poliquístico: es la causa más común de adenocarcinoma de endometrio en una mujer joven. Suelen ser mujeres que son remitidas desde la consulta de esterilidad y al realizarles la biopsia se detecta el adenocarcinoma. La anovulación crónica que aparece en estos casos implica que no exista cuerpo lúteo y por tanto no se produce la progesterona que debería contrarrestar la acción estrogénica.

- Tumores ováricos productores de estrógenos (fundamentalmente los tecomas y el tumor de células de las granulosa).

- En algunas formas de hiperplasia adrenal congénita.

6- Estrógenos exógenos elevados: La asociación entre terapia hormonal con estrógenos solos y adenocarcinoma de endometrio fue puesta de manifiesto por primera vez en 1975 y desde entonces son múltiples los estudios que la han corroborado. Ahora os pongo una frase de un tal 7Greasy : La inducción de un adenocarcinoma de endometrio por estrógenos sin oposición de gestágenos es algo tan evidente que no merece la pena discutirlo.

El tratamiento hormonal sustitutivo(THS) con estrógenos solos aumenta el riesgo de adenocarcinoma de endometrio de forma proporcional a la dosis y duración del tratamiento, multiplicándolo por 10 a los diez años de tratamiento ininterrumpido aproximadamente, aunque los efectos ya se pueden evidenciar a los seis meses. En conjunto el aumento de riesgo se cifra entre el 4.5 y 14. El riesgo aumenta tanto si el tratamiento es continuo o interrumpido cíclicamente y permanece aumentado al menos durante cinco años tras la supresión del mismo. Según parece el riesgo es mayor en mujeres delgadas y fumadoras.

La adición de un gestágeno al tratamiento con estrógenos elimina todo riesgo de adenocarcinoma siempre que la dosis y sobre todo la duración del gestágeno sea suficiente. En una pauta cíclica el gestágeno se ha de mantener al menos 12 días. Así conseguimos inhibir el efecto proliferativo constante de los estrógenos.

Mención especial merecen los moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM)como el tamoxifeno, el toremifeno o el raloxifeno. Éstas son moléculas esteroideas con actividad estrogénica o antiestrogénica en función del tejido que se considere, y que tiene su principal utilidad como adyuvante en el cáncer de mama y como THS en la menopausia.

7 Perdonar pero no sé quién es este buen hombre, el profesor sólo lo nombró.

El tamoxifeno es antiestrogénico en la mama y estrogénico en el endometrio. Al principio no se conocía su efecto estrogénico sobre el endometrio y se daba de por vida, se vio que tras 5 años de tratamiento era más frecuente la aparición de lesiones hipertróficas y adenocarcinoma, a partir de entonces se prohibió su uso prolongado.

El Raloxifeno es antiestrogénico tanto en la mama como en el endometrio y estrogénico a nivel óseo y cardiovascular.

En el caso del toremifeno y del raloxifeno no se ha demostrado su efecto inductor sobre el adenocarcinoma de endometrio, ya que el toremifeno tiene poca acción sobre el endometrio y el raloxifeno no tiene ningún efecto sobre el mismo.

Aunque los estudios distan de ser concluyentes parece que el tamoxifeno aumenta el riesgo de adenocarcinoma de endometrio en dos o tres veces, en tanto que el raloxifeno lo disminuye.

7- Factores dietéticos: Algunos estudios indican que una dieta excesiva en calorías, especialmente grasas (tanto animales como vegetales) y proteínas conlleva un discreto aumento del riesgo. Por el contrario la ingesta de vegetales parece disminuir el riesgo.

8- Anticonceptivos hormonales orales: Existe abundante bibliografía que demuestra que el uso de anticonceptivos hormonales orales combinados monofásicos o trifásicos al menos durante un año disminuye el riesgo de adenocarcinoma de endometrio en un 50%, una protección que se mantiene hasta 10 ó 15 años de abandonado su uso.

Por el contrario los anticonceptivos hormonales orales secuenciales parecen aumentar el riesgo, al menos durante el primer año de uso, para disminuir posteriormente conforme se incrementa la duración de su uso. Este tipo de anticonceptivos se encuentran retirados del mercado.

9- Tabaquismo: Sorprendentemente se ha visto que en mujeres muy fumadoras hay una disminución del riesgo de adenocarcinoma entre un 0.7 y un 0.9. No se conoce con exactitud el mecanismo de acción del tabaco, pero se supone que actúa aumentado el metabolismo de los estrógenos, con lo que se disminuye el efecto proliferativo de éstos sobre el endometrio.

3-PATOGENIA

El análisis detenido de los factores de riesgo expuestos muestra que todos ellos conducen o se asocian de una forma u otra a una situación de hiperestronismo absoluto o relativo. La función trófica y mitógena que ejercen los estrógenos a todos los niveles (no sólo genitales) es bien conocida.

A nivel endometrial y en un ciclo normal, la proliferación mediada por los estrógenos en la primera mitad del ciclo es contrarrestada por la progesterona a partir del momento de la ovulación, con lo cual se consigue la transformación secretora del endometrio y finalmente la descamación y regeneración del mismo con la menstruación.

Cuando se producen ciclos anovulatorios o bien cuando hay unos niveles de estrógenos mantenidos sin la oposición de la progesterona, no se produce la transformación secretora del endometrio que mantendrá una actividad proliferativa constante. Esta proliferación constante terminará por hacer que el endometrio degenere y se produzca la transformación neoplásica, pasando antes por una situación hiperplásica intermedia.

Se puede expresar la génesis del adenocarcinoma de endometrio de la siguiente forma: endometrio normal→ endometrio hiperplásico→ adenocarcinoma de endometrio.

A continuación viene el apartado de Anatomía patológica, que será explicado en la siguiente clase, yo voy a comentar las imágenes de microscopio que se vieron en clase.

Endometrio normal

Hiperplasia endometrial (las glándulas

aparecen con aspecto arrugado, serpenteando).

Adenocarcinoma de endometrio