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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

Rev Med Chile 2017; 145: 41-48

Diagnóstico y seguimiento de 12 casos de peritonitis esclerosante asociada a

diálisis peritoneal crónica en Chile

Rubén ToRRes1, Paula ebneR1, MaRía eugenia sanhueza1, MiRiaM alvo1, eRico segovia1, Paula seguRa2

Encapsulating peritoneal sclerosis. Experience in 12 patients on peritoneal dialysis

Background: Encapsulating peritoneal sclerosis (EPS) is a complication of peritoneal dialysis (PD) with a low prevalence but high mortality. It is charac-terized by peritoneal inflammation and fibrosis with subsequent development of intestinal encapsulation. It is associated with a long lapse on PD, frequent episodes of peritonitis, high glucose solution use, and high peritoneal transport status. Aim: To report the clinical features of patients on PD, who developed EPS. Material and Methods: Review of medical records of 12 patients aged 43 ± 10 years (eight women) who developed EPS. Results: The mean time spent on PD was 98 months. The main clinical manifestations were abdominal pain in 82% and ultrafiltration failure in 63%. In 92%, there was a history of peritonitis and 75% had high peritoneal transport at the time of diagnosis. The main findings in computed tomography were peritoneal calcification and thickening. There was a biopsy compatible with the diagnosis in 10 cases. Treatment consisted in withdrawal from PD, removal of PD catheter and the use of corticoids and tamoxifen. After withdrawal from PD 50% of patients became asymptomatic. The rest had intermittent abdominal pain and altered bowel movements. Two patients died (17%). Conclusions: EPS is a serious complication of PD, which should be suspected in any patient with compatible clinical symptoms, long time on PD, multiple episodes of peritonitis and high peritoneal transport profile.

(Rev Med Chile 2017; 145: 41-48)Key words: Peritoneal Dialysis; Peritoneal Fibrosis; Peritonitis.

1Sección de Nefrología, Departamento de Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile. Santiago, Chile.2Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico Universidad de Chile. Santiago, Chile.

Este trabajo no contó con apoyo financiero.

Recibido el 19 de mayo de 2016, aceptado el 19 de noviembre de 2016.

Correspondencia a:Rubén Torres DíazSección de Nefrología Hospital Clínico Universidad de Chile.Santos Dumont 999, Independencia. Santiago, Chile.Teléfono: 29788423Fax: 27352964rtorresnefro@gmail.com

La peritonitis esclerosante encapsulante (PES) es una complicación infrecuente pero grave de la diálisis peritoneal (DP). La primera

descripción clínica corresponde a Gandhi en el año 19801. Su etiología no está del todo clara, pero se ha relacionado con el tratamiento prolongado en DP, la exposición de la membrana peritoneal a con-centraciones altas de glucosa y un elevado número de peritonitis2. Se caracteriza por inflamación y fibrosis peritoneal con desarrollo posterior de encapsulación del intestino en su forma más grave.

De acuerdo a la definición de la Sociedad Internacional de Diálisis Peritoneal (ISPD), PES

corresponde a un “síndrome clínico continuo, persistente o intermitente, que se presenta con sín-tomas de obstrucción intestinal debido a bridas o adherencias, asociado a engrosamiento peritoneal y/o esclerosis peritoneal, en pacientes en diálisis peritoneal”3. Estudios retrospectivos señalan que la incidencia de PES es de 0,5-14%4-7, con una sobrevida al año de 56%4. En el tratamiento se recomienda el cese de DP, uso de corticoides y/o tamoxifeno8,9 y cirugía con desbridamiento de asas intestinales encapsuladas en fases avanzadas10-12.

PES es una entidad poco conocida en Chile, siendo este el primer reporte de una serie de

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casos donde se describen las características clíni-cas, diagnóstico, evolución y tratamiento de los pacientes.

Material y Métodos

Se estudiaron retrospectivamente todos los pacientes en que se diagnosticó PES en DP en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile, entre los años 2001 y 2012. Para ello se revisaron los registros clínicos de los pacientes. Además, se hizo un seguimiento clínico a dos años del diagnóstico. Se encontraron 12 pacientes en quienes se pudo establecer el diagnóstico de PES estandarizado en base a los criterios de Lambie y cols13. Estos cri-terios incluyen: a) Score de Tarzi a la tomografía computada (TAC) de abdomen14 que incluye aná-lisis de presencia o ausencia de calcificaciones pe-ritoneales, engrosamiento peritoneal y de la pared intestinal, adherencias intestinales, loculaciones y dilatación del intestino; b) aspecto macroscópico de la encapsulación y su extensión intraabdominal; c) biopsia peritoneal compatible según criterios de Brown15, que incluye como los elementos más su-gerentes de PES: aparición de FLC (fibroblast-like cells), denudación del mesotelio, calcificaciones, presencia de fibrina, histoquímica positiva a podoplanina; d) sintomatología compatible, que

incluye desde paciente asintomático hasta clínica de obstrucción intestinal evidente; e) signos de inflamación, tales como suspensión de la técnica debido a peritonitis, peritonitis con cultivos ne-gativos, ascitis sin recuento elevado de leucocitos e inflamación sistémica13.

En todos los pacientes se analizaron carac-terísticas epidemiológicas generales: edad, sexo, etiología de la insuficiencia renal, tiempo de permanencia en diálisis peritoneal, número de peritonitis, características de permeabilidad del peritoneo al inicio de la terapia dialítica y al mo-mento de desarrollar PES (determinada mediante test de equilibrio peritoneal), tipo de soluciones de glucosa utilizadas, tratamiento, y la evolución de los pacientes después del diagnóstico. Los datos están expresados como media ± SD (desviación típica). Los datos cualitativos se expresaron como frecuencia de aparición.

Resultados

Encontramos 12 pacientes que consultaron en nuestro hospital entre los años 2001 y 2012 que cumplían los criterios diagnósticos de PES. Las características clínicas y demográficas de estos pacientes se señalan en la Tabla 1. La edad media

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Tabla 1. Características demográficas y tipo de transporte peritoneal en los pacientes con esclerosis peritoneal

Caso Edad Sexo Etiología IRC Tiempo DP (meses)

n peritonitis

Características DP al diagnóstico PESTipo

transportador%Dextrosa

1 43 M Berger 108 3 Promedio alto 2,5

2 56 F No precisada 122 2 Promedio alto 2,5-4,25

3 61 F Pielonefritis crónica 56 3 Promedio alto 2,5-4,25

4 36 F No precisada 90 0 Promedio bajo 1,5-2,5

5 28 F Hialinosis focal y segmentaria

96 4 Promedio alto 2,5 %

6 30 M Alport 108 0 Promedio alto 2,5-4,25

7 47 F No precisada 64 3 Promedio bajo 2,5

8 47 M GMN focal y segmentaria

85 7 Promedio alto 2,5-4,25

9 49 F No precisada 113 3 Promedio alto 2,5

10 43 F Berger 117 2 Promedio alto 2,5-4,25

11 33 F No precisada 118 4 Promedio bajo 2,5

12 41 M Riñón poliquístico 120 1 Promedio alto 2,5-4,25

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de presentación fue 43 ± 10 años. El 72% de los pacientes eran mujeres. El tiempo promedio de permanencia en programa de DP fue 98 ± 21 meses (8,1 años), cuatro pacientes habían discon-tinuado la técnica por falla en la ultrafiltración. El 82% de los pacientes tenía antecedentes de perito-nitis. El 75% de los pacientes tenía características de transporte peritoneal rápido al momento del diagnóstico de PES.

En cuanto a las manifestaciones clínicas de la PES, estas fueron variadas, siendo las más pre-valentes el dolor abdominal crónico, la falla de ultrafiltración, alteraciones del tránsito intestinal y peritonitis con cultivo negativo (Figura 1).

En cuanto a las manifestaciones radiológicas encontradas en la tomografía axial computarizada (TAC) de abdomen, de acuerdo al score de Tarzi, los hallazgos más frecuentes fueron engrosamiento peritoneal, calcificaciones peritoneales y adheren-cias intestinales (Figura 2A).

En la Figura 2B se muestra una extensa calcifi-cación peritoneal característica de una PES avan-zada, desarrollada en uno de nuestros pacientes post trasplante renal.

El estudio histológico se realizó en 10/12 pacientes, encontrándose que la denudación mesotelial apareció en todos los casos (criterio de alta sospecha de PES), la calcificación peritoneal estaba presente en más de la mitad de los casos y la presencia de FLC en 4 de los 10 pacientes,

siendo más intensa en aquellos que tenían encap-sulación intestinal difusa (Tabla 2). Dos pacientes no fueron biopsiados (pacientes 5 y 6) debido a condición clínica de gravedad al momento de hacer diagnóstico, uno de ellos que hizo PES con perforación intestinal post trasplante renal y falla multiorgánica, y la otra paciente estaba cursando con una desnutrición severa más una suboclusión intestinal, con TAC de abdomen que mostraba un engrosamiento de las asas de intestino delgado; en ambos casos, el catéter fue retirado y no se consideró tomar biopsia peritoneal. En la Figura 3A se presenta una biopsia de un peritoneo nor-mal al momento de instalar el catéter de DP y el engrosamiento evidente de la capa submesotelial y la denudación mesotelial en uno de nuestros pacientes con diagnóstico de PES (Figura 3B)

El tratamiento de PES consistió en el 100% de los casos en el retiro del catéter peritoneal y traspaso a hemodiálisis. El tratamiento farma-cológico se realizó en 10 pacientes, en los que clínicamente predominaba la fase de inflamación de la enfermedad, quienes recibieron tamoxifeno 10 mg cada 12 horas y prednisona 0,5 mg/kg/día durante 6 meses, con buena respuesta.

Dos pacientes que debutaron con encapsu-lamiento difuso del peritoneo requirieron ciru-gía; uno de ellos fue tratado exitosamente con adherenciolisis laparoscópica, encontrándose actualmente en hemodiálisis, y el otro falleció

Figura 1. Frecuencia de manifestaciones clínicas encontradas en pacientes con PES.

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Tabla 2. Histología peritoneal en pacientes con diagnóstico de PES

Caso FLC Denudación Calcificación Fibrina Vasculopatía Inflamación Fibrosis

1 1 1 1 0 1 0 2

2 0 1 0 0 1 0 3

3 0 1 0 0 1 0 3

4 0 1 0 1 1 0 2

7 2 1 1 3 0 0 1

8 0 1 0 1 0 0 1

9 1 1 1 0 0 1 2

10 0 1 1 0 1 0 2

11 1 1 1 0 1 1 2

12 0 1 1 1 0 1 2

Parámetros histológicos analizados en biopsias peritoneales según criterios de Brown y cols15. Valores para cada parámetro histológico van de 0-3 puntos. FLC: fibroblast like cells (pacientes 5 y 6 no fueron biopsiados).

Figura 2. A. Frecuencia de hallazgos radiológicos compatibles con diagnóstico de PES. B. TAC de abdomen y pelvis en pa-ciente 6 (PES post trasplante renal).

Figura 3. A. Biopsia peritoneo normal al momento de instalar cateter de DP. B. Biopsia peritoneal del paciente número 1 que muestra un engrosamiento fibroso denso evidente (flecha blanca), denudación del mesotelio (punta flecha), ausencia de inflamación (HE 40x).

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luego de presentar una perforación espontánea de intestino, sin posibilidad de hacer ostomía.

De los 12 pacientes que reportamos, hubo 2 fallecidos; uno de ellos 2 años posterior al diagnóstico, en el contexto de un síndrome de malabsorción y desnutrición crónica, y el otro en el contexto de perforación intestinal espontánea post trasplante renal.

De los 10 pacientes restantes, ninguno volvió a DP. Seis se encuentran estables, asintomáticos, uno se trasplantó exitosamente a los 2 años del diagnóstico de PES, y el resto persiste en hemo-diálisis crónica. Hay 4 pacientes, todos en hemo-diálisis crónica, que persisten con sintomatología digestiva leve intermitente, que no ha requerido cirugía.

Discusión

PES es una enfermedad asociada a importantes complicaciones que condicionan una alta morbi-mortalidad en los pacientes en DP. Esta entidad es poco conocida en nuestro país, la sospecha diagnóstica es difícil, lo que puede condicionar un diagnóstico tardío y mayor probabilidad de com-plicaciones. El factor de riesgo más significativo es la duración de la DP, debido a la exposición cró-nica del peritoneo a soluciones con alto contenido de glucosa, lo que produce un daño progresivo de la membrana peritoneal10-12. Las publicaciones demuestran que por sobre los 5 años en DP, la incidencia de PES aumenta hasta en 14%5. En nuestra serie de pacientes, la estadía promedio en DP previo al diagnóstico de EPS fue de 98 meses.

En Chile no existen datos oficiales del tiempo de permanencia en DP. Sin embargo, al analizar registro de diálisis crónica en Chile destaca que el número total de pacientes en DP ha ido en aumento, pese a que los ingresos y egresos son relativamente constantes33, lo que en forma indi-recta hacer pensar que existe un número impor-tante de pacientes prevalentes que se mantienen en la técnica en el tiempo. Datos no publicados de Fresenius Latinoamérica señalan que 15% de los pacientes permanecen en DP por un tiempo mayor de 5 años, contrastando con la situación de Chile, donde 34% de los pacientes están en DP por más de 5 años. En el Hospital Clínico de las Universidad de Chile la mediana de permanencia en DP es de 3 años.

Los pacientes que se presentan en esta publica-ción son referidos de distintos centros de Santiago, teniendo un tiempo de estadía promedio en la técnica de 8,1 años, lo que evidentemente hace que sea una población de alto riesgo de desarrollar PES.

Otro de los factores asociados a mayor riesgo de PES es el género femenino, por el posible rol de los estrógenos en la generación de fibrosis. En nuestro grupo hubo 72% de mujeres.

En la fisiopatología de PES, Kawanishi des-cribió la teoría del doble impacto3: un primer impacto está dado por el uso crónico de solucio-nes de DP con elevada concentración de glucosa, lo que lleva a fibrosis crónica del peritoneo en la mayoría de los pacientes. Esta fibrosis crónica se debería a glicosilación no enzimática de proteínas, estimulación de llegada de monocitos, aumento de la secreción de citoquinas inflamatorias en cé-lulas mesoteliales, especialmente de IL-1B y TNF alfa, estimulación de la producción de factores de crecimiento y aumento de la secreción de colágeno y fibronectina15,16. El segundo impacto está dado por un cuadro inflamatorio agudo que se superpone sobre proceso crónico. Este cuadro agudo es habitualmente una peritonitis grave, por ejemplo, una peritonitis fúngica o una peritonitis bacteriana grave, pero también podría ser el estí-mulo inflamatorio agudo dado por la permanencia del catéter de diálisis peritoneal in situ, sin realizar la técnica, por ejemplo, post traspaso transitorio del paciente a hemodiálisis sin retirar el catéter de diálisis peritoneal, en un intento de que el perito-neo mejore su funcionalidad al dejarlo en reposo, situación que ocurrió en 4 de nuestros pacientes.

Otro factor que influye es el transporte perito-neal rápido, lo que habitualmente se asocia a uso de soluciones con mayor concentración de glucosa y peritoneo seco durante el día. En nuestro grupo, 75% eran trasportadores rápidos para glucosa al momento de desarrollar PES.

El número y gravedad de las peritonitis es otro factor que se ha asociado a PES, especialmente peritonitis por estafilococos dorado, Pseudomonas y hongos. En nuestra serie 82% de los pacientes tenía antecedentes de al menos una peritonitis, dos casos presentaron un cuadro de peritonitis grave por Paecilomyces variotti18, siendo este evento determinante en el desarrollo de PES en estos pacientes.

Nakamoto et al propusieron un sistema de etapificación clínica12, donde se describen cuatro

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estadios clínicos: 1) etapa pre-PES asintomática; 2) etapa inflamatoria; 3) etapa de progresión con inicio de encapsulamiento y 4) etapa fibrótica con episodios de obstrucción intestinal recurrentes. Los pacientes diagnosticados en nuestro grupo se encontraban en las últimos 2 etapas, evidenciando el diagnóstico tardío de esta entidad, lo que se asocia a un peor pronóstico.

En relación al tratamiento médico, se ha demostrado la utilidad del uso de tamoxifeno y corticoides. Los esteroides pueden ser eficaces en la supresión del proceso inflamatorio de la mem-brana peritoneal y, además, inhibirían la síntesis y maduración del colágeno. El engrosamiento de la membrana peritoneal puede incluso desaparecer. El uso de corticoides debiera considerarse como tratamiento de primera línea, ya que se asocia a buen pronóstico19. Los corticoides debieran ser usados en todos los pacientes, ya que se ha demos-trado que en la mayoría ocurre inflamación. El uso de pulsos de metilprednisolona 0,5 a 1 g por tres días, seguido de prednisona oral 0,5 mg/kg día por un período de seis a 12 meses es la recomendación actual19,20. Antes del uso de corticoides, siempre se debe descartar una peritonitis bacteriana, en espe-cial secundaria a perforación de un asa intestinal.

El uso de tamoxifeno también se ha reco-mendado como tratamiento, al ser modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), que se ha usado con éxito en trastornos fibroescleróticos como la esclerosis fibrosante, mediastinitis, cervi-citis, tumores dermoides, fibrosis retroperitoneal, y la contractura de Dupuytren21-24. El tamoxifeno se ha usado en PES desde el año 199925. Su uso se ha asociado a mejoría del tránsito intestinal, disminución en la inflamación, fibrosis, y menor mortalidad, especialmente cuando se usa en forma combinada con corticoides26. La mayoría de los estudios en PES reportan una dosis de tamoxife-no entre 20 y 40 mg/día. Los resultados clínicos favorables se observan entre dos y seis meses. El tamoxifeno es, además, una alternativa al uso a largo plazo de corticoides, debido a que sus efectos secundarios son menores en comparación con prednisona. La terapia de mantención con tamoxi-feno debiera ser 20 mg día por al menos 1 año26.

En nuestra serie de pacientes usamos tamoxi-feno en combinación con corticoides en forma exitosa en la mayoría de los casos.

El tratamiento quirúrgico se recomienda en las etapas tardías con encapsulación. Las nuevas

técnicas quirúrgicas, como la enterolisis, han de-mostrado ser exitosas en el tratamiento de más de 92% de los pacientes con PES, con una mortalidad postoperatoria de 6,9%27. El tratamiento quirúrgi-co está indicado cuando, pese a que la inflamación ha disminuido, persisten los síntomas de íleo. Se recomienda terapia postoperatoria con corticoides y tamoxifeno para evitar recidivas.

Dos de nuestros pacientes requirieron cirugía, en uno de ellos se realizó enterolisis exitosa; sin embargo, en el segundo caso había un encapsula-miento avanzado con perforación espontánea que impidió realizar cirugía curativa.

Finalmente, el apoyo nutricional es muy im-portante para evitar la malnutrición, ya que esto es un factor de mal pronóstico en PES. En algu-nos casos se ha recomendado el uso de nutrición parenteral total28.

Siempre debe retirarse el catéter peritoneal, pues su permanencia es un factor de inflamación persistente. En nuestro grupo, el retiro de catéter peritoneal fue la norma en todos los enfermos.

Este es el primer reporte de una serie de casos de esta entidad en Chile.

PES es una entidad grave, que además de con-dicionar el retiro de la DP, en etapas más avan-zadas puede generar complicaciones que lleven a la muerte del paciente. Se requiere tener presente los factores de riesgo que favorecen el desarrollo de esta enfermedad, que son fundamentalmente período prologando en DP (más de 5 años), uso de concentraciones de glucosa elevadas en el lí-quido peritoneal y número elevado de peritonitis. La falla de la ultrafiltración y el dolor abdominal son las manifestaciones clínicas más frecuentes, pero a la vez inespecíficas, lo que condiciona que el diagnóstico sea habitualmente tardío, lo que puede asociarse a un pronóstico menos favorable.

Las estrategias de prevención de PES están orientadas a la identificación precoz de los pa-cientes de riesgo, evitar tiempos de permanencia prolongados en la técnica de DP (más de 5-8 años), y recientemente se han publicado evidencias fa-vorables en la membrana peritoneal con el uso de soluciones menos bioincompatibles, que son so-luciones con pH neutro con bicarbonato, bajas en productos de degradación de la glucosa (PDG), y bajas en productos de glicación avanzada (AGEs). Estas soluciones disminuirían el engrosamiento de la membrana peritoneal y la vasculopatía, además de preservar mejor la capa de células mesoteliales,

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junto a una mayor preservación de la función renal residual y la capacidad de ultrafiltración del peritoneo. Más aun, un estudio multicéntrico prospectivo confirmó menos casos de PES con soluciones de pH neutro y bajas en PDGs29,30.

Por lo anterior, un nuevo desafío para el futuro de nuestros pacientes en diálisis perito-neales es prevenir el desarrollo de PES; para ello se recomienda pesquisar a los pacientes de riesgo: más de un episodio de peritonitis bacteriana por año, desaparición del cribado de sodio o disminución de la ultrafiltración, desarrollo de transporte rápido, síntomas de malestar abdo-minal. Si existen dos o más de las condiciones señaladas, se recomienda realizar una TAC de abdomen, y si los hallazgos son compatibles con PES, el paciente debe ser retirado de la DP. Cuando se logra diagnosticar PES en estadios iniciales, la morbimortalidad es baja y el trata-miento médico puede modificar el pronóstico de la enfermedad31,32.

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