Drogas Uteroinhibidoras y Maduracion Pulmonar Fetal.

FARMACOLOGIA DE LAS DROGAS UTEROINHIBIDORAS

ANATOMÍA DEL ÚTERO

El útero es un órgano muscular (miometrio), cubierto en parte por el peritoneo o serosa, con una cavidad triangular recubierta por una capa de tipo epitelial, el endometrio; esta cavidad se continúa en el canal cervical. Está situado en la cavidad pélvica, entre la vejiga y el recto, con su porción inferior (el cuello) proyectándose en la vagina. Es una estructura piriforme, que se torna globulosa ante el cambio de contenido que ocurre durante el embarazo. En su extremo superior, que se conoce como fondo uterino, se insertan, en forma simétrica, las trompas uterinas, que proporcionan el camino final a recorrer por los espermatozoides para el logro de la fecundación y por el óvulo, de manera reversa, para la implantación, en caso de haber sido fecundado o su eliminación, en caso de no haberlo sido (menstruación). Al corte, se puede observar que en el cuerpo uterino existe un espacio virtual, con forma de triángulo, que se continúa con el canal cervical.

FISIOLOGÍA DEL ÚTERO

Dado que el útero es un órgano muscular, es evidente que su fisiología tendrá que ver principalmente con su contractilidad. El miometrio puede contraerse en cualquier momento, sin embargo, su capacidad varía mucho con respecto al estado fisiológico de la mujer. El útero puede mostrar actividad eléctrica (y, por ende, contráctil) espontánea significativa, al parecer proveniente de zonas “marcapaso”, que se ubicarían cerca de la inserción de las trompas uterinas, favoreciendo una contracción “de arriba abajo”, que facilita la eliminación del contenido. Esta transmisión eléctrica se facilita por uniones estrechas de las células.

La contracción uterina tiene una rica regulación, basada en los siguientes aspectos:

DANIEL VILLAMARÍN D.

1. Regulación autonómica: tanto simpática como parasimpática, con un predominio claro de la primera. La regulación simpática incluye acción en receptores alfa1 y receptores alfa2, mediando contracción y relajación, respectivamente. La activación parasimpática media constricción, siendo de mayor importancia en la mujer no embarazada, en la cual facilita la menstruación.

2. Regulación por mediadores sintetizados in situ: las prostaglandinas, en general, tienden a mediar efectos de estimulación de la contracción uterina.

3. Regulación endocrina: implicando efectos opuestos de los progestágenos y los estrógenos, como se muestra a continuación:

Progesterona: hormona que induce un efecto inhibitorio, siendo la encargada del mantenimiento del embarazo. Media:- Hiperpolarización, refractariedad a los estímulos constrictores- Mayor fijación de Ca++ al RSP, haciéndolo menos disponible para el

proceso contráctil- Menor liberación de Araquidonato y, por ende, menor síntesis de prostaglandinas- Menos receptores a oxitocina y alfa adrenérgicos, que median contracción

Estrógenos: Son promotores de la contracción uterina, incluyendo estos mecanismos:

- Más uniones estrechas entre células miometriales, lo que conlleva a una transmisión rápida del estímulo

- Mayor Unión a proteínas plasmáticas de la Progesterona- Mayor síntesis de Prostaglandinas- Más receptores a oxitocina y alfa adrenérgicos.

4. Otros: Se han implicado también otros diversos factores, como la endotelina, el factor activante plaquetario, las citoquinas etc.

PARTO

El parto es el proceso que pone fin al embarazo, con la salida del feto y la placenta. Gracias a los cambios en los niveles de los mediadores citados, se

desencadena una serie de acontecimientos fisiológicos que llevan a que el útero se vuelva excitable hasta el punto de presentar contracciones muy potentes y rítmicas, lo que provoca la expulsión del feto.


En el embarazo, generalmente se mantiene una alta relación entre progesterona y estrógenos, que cambia lentamente al principio y, cerca del momento del parto (34-36 semanas), se invierte bruscamente, aumentando la excitabilidad y favoreciendo el inicio del trabajo de parto (más o menos a las 40 semanas). Así pues, la contractilidad uterina varía ampliamente según el momento del embarazo.

El parto en el ser humano es consecuencia de una interacción compleja entre sistemas endocrinos del feto y la gestante; debe ser considerado como la culminación o la maduración de una serie de sistemas comunicantes de órganos endocrinos. No se sabe cuáles son los factores precisos y necesarios para desencadenar el trabajo de parto. Las opiniones de casi todos los investigadores se han orientado a la complementaridad y, a veces, a acciones sinérgicas de la oxitocina y las prostaglandinas y los cambios en su capacidad de generar efectos que pueden ser consecuencia de fenómenos del desarrollo del feto, de la placenta y de las membranas fetales. (1)

FARMACOLOGÍA UTERINA

Se dirige fundamentalmente a la regulación de su contractilidad, aumentándola, gracias al uso de fármacos uteroestimulantes u oxitócicos, o disminuyéndola, por utilización de drogas uteroinhibidoras o tocolíticos.

DROGAS UTEROINHIBIDORAS

AGONISTAS ADRENÉRGICOS BETA2

Este grupo de fármacos está caracterizado por presentar una acción estimuladora de los receptores alfa2 adrenérgicos, con pequeña acción sobre los alfa1. Algunos representantes son el Fenoterol, la Isoxuprina, la Ritodrina, el Salbutamol y la Terbutalina, de los cuales el primero es uno de los de más amplio uso en el país, aunque no muestran muchas diferencias en cuanto a sus acciones farmacológicas (pero sí algunas respecto a su selectividad alfa 2). El mecanismo de acción, común a la activación de los receptores â adrenérgicos, incluye la activación de la Adenilciclasa, con aumento de AMPc; esto lleva a la disminución del calcio disponible, con inhibición de la cinasa de la cadena ligera de miosina.


Acciones

Las mismas están relacionadas a la activación de los receptores â-adrenérgicos específicos:

Activación â 2 - Activación â 1 Relajación músculo liso gastrointestinal o Estimulación cardíaca Vasodilatación: Taquicardia refleja o Liberación de Renina Broncodilatación Hiperglicemia

Farmacocinética

Se absorben rápida aunque incompletamente por vía oral; sin embargo, la proporción de absorción generalmente permite alcanzar niveles terapéuticos. Pueden excretarse por vía renal como metabolitos conjugados inactivos o en forma inalterada. El uso intravenoso es común para el comienzo de la terapia tocolítica, seguida de mantenimiento por vía oral.

Reacciones Adversas: Son más notorias ante la administración parenteral:

Maternas Hiperglicemia o Angina o Hipotensión o Edema Pulmonar Taquicardia o Hipokalemia o AnsiedadFetales Hipoglicemia Cardiovasculares (semejantes a las maternas). (2)

SULFATO DE MAGNESIO

Es una sal fuerte, que disociándose, libera el ión Mg++, el cual, por su similitud con el Calcio, induce un desacoplamiento no-selectivo del proceso excitación-contracción. Este proceso se ve antagonizado competitivamente por la administración de sales cálcicas, como el gluconato de calcio. Este tipo de antagonismo del magnesio se muestra en todos los fenómenos de excitación que requieren calcio, incluyendo procesos de neurotransmisión. Además de lo descrito, el magnesio puede ser regulador alostérico de la función de oxitocina, lo que podría contribuir a su mecanismo de acción.El sulfato de magnesio se administra por infusión intravenosa y su excreción es renal. Su uso clínico básico es como tocolítico; en la prevención de las convulsiones preeclámpticas.


Efectos Adversos

Son dependientes de la dosis administrada (mayor ante daño renal, por ser su vía de excreción)

Maternos: Dosis Terapéuticas (4-8 mEq/l): Hipotensión leve, “calor”, rubor Dosis mayores (8-10 mEq/l): Hipotonía. Paro respiratorio; Hiporreflexia Dosis Altas (15-20 mEq/l): Inhibición de la conducción cardíaca, Paro

Fetales: Hipotonía Somnolencia. (3)

ANTAGONISTAS DE CALCIO

Los calcioantagonistas utilizados para tocólisis son los agentes de tipo dihidropiridínico, como la nifedipina y la nicardipina. Se trata de fármacos que inhiben los canales de Calcio, causando relajación del músculo liso uterino, vascular y vesical. Aunque se trata de agentes capaces de disminuir la presión arterial significativamente en embarazadas hipertensas, en las normotensas no se observa este efecto, por lo que se pueden administrar dosis relativamente altas sin inducir hipotensión. Diversos ensayos controlados indican que los calcioantagonistas pueden mostrar una eficacia semejante a las de los agonistas beta2-adrenérgicos, pero podrían ser mejor tolerados, especialmente desde el punto de vista cardíaco.

INHIBIDORES DE LA PROSTAGLANDINA SINTETASA

Hay evidencia inequívoca de que las prostaglandinas, especialmente las producidas específicamente en el mismo útero, tienen un papel fundamental en el inicio y mantenimiento del trabajo de parto.Específicamente, las prostaglandinas inducen la motilidad miometrial y regulan la producción de los cambios que llevan al borramiento del cuello uterino; adicionalmente, podrían relacionarse con otras funciones, entre los cuales se cuentan la adaptación fetal al trabajo de parto, participación en la rotura de membranas y la modulación del flujo placentario. Los antiinflamatorios no esteroideos tienen la capacidad de inhibir más del 80 % de la síntesis de prostaglandinas de acción uterina, por lo que se impide la acción de estos autacoides tanto en el inicio como en el mantenimiento del trabajo de parto. Entre estos agentes se encuentran la Indometacina, la aspirina, el ácido mefenámico, el ácido flufenámico, el ibuprofeno y el naproxeno.


ANTAGONISTAS DE LA OXITOCINA

El Atosibán es un péptido de síntesis capaz de inhibir de manera competitiva a los receptores de la oxitocina. Dado su mecanismo de acción, se pensó inicialmente que su acción debe ser mucho mas utero-selectiva que la de cualquiera de los otros tocolíticos existentes, por lo que su perfil de seguridad debería ser más favorable, tanto desde el punto de vista materno como fetal. Aunque hasta la fecha se ha realizado un número relativamente reducido de ensayos clínicos, los mismos indican que la eficacia tocolítica del Atosibán podría ser igual o incluso ligeramente superior a la de los agonistas beta2- adrenérgicos, mientras que su perfil de reacciones adversas sería claramente mejor. Dado que ocupan el mismo receptor, hasta ahora no se ha podido determinar cuánto del efecto del atosibán se debe realmente a su antagonismo de la oxitocina y cuánto al antagonismo de la vasopresina.

La evidencia disponible no justifica la utilización de atosiban como droga de primera elección para el tratamiento del parto prematuro, sin embargo, y dada su buena tolerancia, corresponde a una alternativa de segunda línea en las pacientes con trabajo de parto prematuro que presentan efectos adversos con la droga de primera elección, o en aquellas en que se presente una falla del tratamiento de primera línea o tengan contraindicación al uso de ß-agonistas. (4)

El Etanol es un inhibidor central de la liberación de la hormona antidiurética y de la oxitocina. Aunque es eficaz en la disminución de la motilidad uterina ya no se utiliza, en parte por la disponibilidad de agentes más seguros y en parte por el hecho de que su acción tocolítica solo se logra a concentraciones casi intoxicantes.

Los agentes tocolíticos más usados actualmente son las drogas beta-simpaticomiméticos y el sulfato de magnesio. Existe evidencia que apoya su uso vía endovenosa en el enfrentamiento del TPP en las primeras 24 a 48 horas. No se recomienda el uso de drogas por vía oral. (5)

Quizás se está haciendo un sobre uso innecesario de drogas para detener el parto prematuro. Las evidencias demuestran que la uteroinhibición sólo permite prolongar una amenaza de parto prematuro en 48 hs y por lo tanto su uso sólo estaríaindicado para dar la oportunidad de realizar la maduración pulmonar fetal mediante corticosteroides o el transporte de la madre a un centro dealta complejidad. Un uso más prolongado de las mismas no estaría indicado. (6)


USO DE CORTICOIDES PARA MADURACION PULMONAR FETAL

DESARROLLO PULMONAR FETAL.

Desde el punto de vista morfológico, el desarrollo pulmonar fetal está dividido en tres etapas basado en las características descriptivas de este proceso. Cuando se origina la etapa seudoglandular, entre la semana 8° y la 16°, se caracteriza por la división progresiva de los bronquiolos terminales hasta completar entre 12 y 23 divisiones de la vía aérea, aproximadamente, al término de la semana 16°. Las estructuras más periféricas en esta etapa del desarrollo pulmonar son los branquiolos terminales, que formarán los futuros bronquiolos respiratorios. A las 16 semanas, los diferentes tipos celulares del epitelio respiratorio ya tienen una diferenciación rudimentaria y al término de esta etapa las arterias, las venas y la vía aérea, están dispuestas en un patrón relativamente similar al del adulto. La etapa canalicular, comprendida entre la 17 y la 27 semana de gestación, se denomina de esta manera por la aparición de canales vasculares que se aproximan a los espacios aéreos en formación. Este período comprende el paso de un pulmón previable a un pulmón potencialmente viable. Para esta transformación suceden tres eventos esenciales para la supervivencia extrauterina del feto: a) aparición de las unidades acinares; b) desarrollo de la barrera alveolocapilar, y c) comienzo de la síntesis de surfactante. La unidad acinar o ácino es el grupo de los bronquiolos respiratorios y alvéolos que se originan de un bronquiolo terminal. Las membranas basales del epitelio respiratorio y vascular se fusionan, lo que va a permitir el intercambio gaseoso en la vida extrauterina. La superficie de la barrera alveolocapilar aumenta de forma exponencial a lo largo de la etapa canalicular adelgazándose progresivamente. A las 20 a 22 semanas de gestación las células que van a dar origen a los neumocitos tipo I y II ya pueden ser reconocidas. Los neumocitos tipo II mantienen su forma cuboídea apareciendo en su citoplasma glucógeno y cuerpos lamelares que indican el comienzo de la producción de surfactante por el pulmón fetal.La etapa sacular comprende el período desde las 28 semanas hasta el término de la gestación. Los mayores cambios que ocurren en este período son la disminución del espesor del intersticio, la aparición de los tabiques en los sáculos terminales y el adelgazamiento del epitelio. Se describen cuerpos


lamelares más grandes y en mayor cantidad. Se calcula que el pulmón humano al término de la gestación tiene alrededor de 10 a 15 millones de alvéolos y cuya disrupción en el recién nacido prematuro podría explicar en parte la susceptibilidad a la displasia broncopulmonar.

Madurez pulmonar fetal

Un aspecto importante en el contexto de la prematuridad es el grado de desarrollo del pulmón del feto ya que la inmadurez de dicho órgano es una de las primeras causas de morbimortalidad perinatal en los niños nacidos antes de término. El grado de madurez pulmonar fetal está íntimamente relacionado con la capacidad tensioactiva del sistema surfactante y un gran avance en los cuidados perinatales fue el establecer que mediante el estudio del surfactante pulmonar existente en líquido amniótico, se podía predecir la función respiratoria postnatal.

En el proceso de maduración pulmonar tiene lugar un desarrollo estructural, con la formación del árbol traqueobronquial y los alveolos y un desarrollo funcional, donde ocurre la diferenciación celular del epitelio respiratorio y la síntesis y secreción del surfactante. (7)

Surfactante pulmonar

El surfactante pulmonar se sitúa tapizando la cavidad alveolar y modula la tensión superficial en la interfase aire-fluido alveolar durante el ciclo respiratorio. En el momento actual, se acepta su participación en el correcto funcionamiento de la mecánica pulmonar reduciendo la tendencia al colapso, disminuyendo el trabajo respiratorio, incrementando la capacidad pulmonar y participando tanto en la homeostasis del fluido alveolar como en los mecanismos de defensa.


Composición química.

El surfactante pulmonar es un agente tensioactivo y antiedematoso. La actividad tensioactiva la ejerce el surfactante gracias a su alto contenido en fosfolípidos ya que estas moléculas lipídicas constituyen más del 80% del peso total del surfactante aislado del pulmón de mamíferos. De todos los fosfolípidos aislados, el que tiene mayor capacidad tensioactiva es la dipalmitoil-fosfatidilcolina (lecitina disaturada); no obstante, para que se estabilice en la película del alveolo, es necesaria la presencia de fosfatidilinositol(PI), fosfatidilglicerol(PG), además de otras sustancias y del medio iónico.

El surfactante pulmonar es un líquido de naturaleza lipoproteica (90% de lípidos; 5-10% de proteínas y trazas de hidratos de carbono). Las proteínas mayoritarias asociadas al surfactante son :SP-A, SP-B y SP-C, genéticamente distintas y diferentes de las apoproteínas plasmáticas. Las dos últimas, son proteínas de bajo peso molecular, muy hidrofóbicas y están claramente relacionadas con las propiedades tensioactivas del surfactante. La proteína mayoritaria asociada al surfactante es la SP-A, tiene un peso molecular superior al de las otras dos y juega un importante papel en el reciclaje del surfactante por los neumocitos tipo II, vía receptor de alta afinidad.

MADURACIÓN PULMONAR FETAL CON CORTICOIDES.

Son múltiples los estímulos fisiológicos y las condiciones que ejercen alguna influencia sobre la maduración pulmonar del feto, pero definitivamente la intervención más estudiada para inducir madurez pulmonar fetal es la administración antenatal de corticoides a la madre.

PERSPECTIVA HISTÓRICA.

Más de dos décadas han transcurrido desde la publicación de Liggins y Howie sobre el uso antenatal de corticoides para prevenir la enfermedad de la membrana hialina. En este período más de 3.500 mujeres han sido investigadas en alrededor de 15 estudios similares, tratando de responder una pregunta que al parecer ya estaba respondida en 1972: ¿los corticoides


administrados antenatalmente previenen la aparición de la membrana hialina? (8)

MECANISMOS DE ACCIÓN.

La respuesta fetal a los corticoides es múltiple y afecta muchos sistemas que tienen relación con la función pulmonar fetal. Los efectos de los corticoides sobre el pulmón fetal se resumen en la siguiente tabla.

Efecto de los corticoides sobre el pulmón fetal.

Aumentan Disminuyen

- Producción/ secreción de surfactante- Volumen pulmonar- Citodiferenciación- Condensación del mesénquima- Clearance del líquido pulmonar- Actividad de enzimas antioxidantes

- Pasaje proteíco a alvéolos

Los corticoides actuarían uniéndose a receptores específicos en las células del pulmón fetal, estimulando la síntesis de RNA y proteína. Aparentemente existe un efecto sobre proteínas estructurales del pulmón como el colágeno, al igual que proteínas asociadas al surfactante. El uso de corticoides también reduciría la tendencia por parte del pulmón fetal a desarrollar edema, el cual tiene un papel importante en la patogenia de la membrana hialina. Todo este proceso toma cierto tiempo, lo que explica la latencia de aproximadamente 24 horas desde que se inicia la terapia hasta observar un efecto favorable en el feto. Las mediciones de niveles plasmáticos de corticoides en la madre y en el feto después de la administración intramuscular de betametasona o dexametasona a la madre, muestran que los niveles máximos en ella se alcanzan casi 1 hora después de inyectada la droga, y los niveles en el feto lo hacen poco tiempo después. La exposición antenatal a betametasona o dexametasona en las dosis usadas clínicamente para inducir maduración pulmonar fetal resultan en niveles aparentemente fisiológicos de corticoides en el feto, incrementando la ocupación de receptores en el pulmón fetal. Existe evidencia de alguna inhibición suprarrenal fetal tras la exposición antenal a corticoides, pero este efecto parece ser transitorio y no suprime la respuesta


suprarrenal fetal al estrés posnatal. Esto podría ser un problema más severo para fetos expuestos a múltiples tratamientos maternos con corticoides.

EVIDENCIAS CLÍNICAS.

Númerosos estudios clínicos han demostrado que la administración materna antenatal de corticoides produce una reducción de la enfermedad de la membrana hialina. Un metaanálisis efectuado por Crowley investigó un total de 15 estudios clínicos aleatorios sobre 3.500 mujeres. De este análisis se desprende que la terapia antenatal con corticoides reduce la incidencia de membrana hialina en un 50%. Este efecto se observa en recién nacidos de ambos sexos, siendo el efecto más marcado antes de las 31 semanas de gestación. Esta terapia también reduce la mortalidad neonatal en un 50 %. El efecto de corticoides no muestra ser significativo si el parto sucede antes de completar 24 horas de administración de medicamentos. El uso de corticides antenatal no ha demostrado que pueda aumentar la frecuencia de infecciones maternas, fetales o neonatales; en cambio, puede reducir la incidencia de membrana hialina en presencia de ruptura de membranas de forma significativa. Contrariamente a las evidencias en algunas especies animales, el seguimiento exhaustivo a largo plazo de recién nacidos humanos expuestos antenalmente a corticoides no ha demostrado efecto adverso alguno en el crecimiento intrauterino o posnatal. Sin embargo, los efectos fetales o a largo plazo de uso de varias dosis de corticoides en forma semanal, aún no han sido cuidadosamente evaluados.

Efectos extrapulmonares.

Varios estudios indican efectos favorables sobre múltiples sistemas después de la exposición antenatal de corticoides. Las bases fisiológicas para estas observaciones clínicas son aún poco claras. La función cardiovascular expresada como contractilidad miocárdica, gasto cardíaco y presión arterial está consideradamente aumentada tanto en animales como en humanos expuestos en la etapa antenatal a esta terapia. Hay además efectos de maduración demostrados sobre la función renal, filtración glomerular y función tubular en estos recién nacidos. La sumatoria de estos efectos podría explicar en parte, la reducción de complicaciones asociadas a la prematurez tales como hemorragia intraventricular y enterocolitis necrosante que han sido observadas en neonatos con exposición antenal a corticoides.

OBJETIVO DE LA UTILIZACION ANTENATAL DE CORTICOIDES

Desde la observación inicial de Howie y Liggins (1972), la administración antenatal de corticoides se vinculó con:


- Aceleración de la maduración pulmonar fetal.- Menor incidencia de síndrome de distress respiratorio del recién nacido.- Menor permanencia en cuidados especiales de los neonatos pretérmino.- Menor morbimortalidad neonatal.- Mayor estabilidad circulatoria del recién nacido pretérmino.- Menores requerimientos de apoyo ventilatorio.

Con el paso del tiempo, la creiciente y nueva evidencias también los asoció con:

- Menor riesgo de hemorragias intracraneales.- Menor incidencia de enterocolitis necrotizante.

IMPORTANCIA DE LA UTILIZACIÓN DE CORTICOIDES EN LA VIDA FETAL

Es imprescindible realizar previamente un análisis de los distintos efectos reconocidos, que se le atribuyen a los corticoides en los distintos parénquimas durante la vida prenatal.

EFECTO DE LOS CORTICOIDES EN LOS TEJIDOS FETALES

Órgano Efectos conocidos

HígadoEstimula la síntesis y depósito de glucógenoAparición de canalículos biliaresDesaparición de células hemopoyéticas

IntestinoMaduración y desarrollo de las glándulas parietalesMejora la función digestivaDisminuye la absorción de proteínas

PáncreasAumenta la sensibilidad a la insulinaProliferación del R.E.R. en las células insulares y acinaresAumento de los gránulos cimógenos

Piel Citodiferenciación y QueratinizaciónRetina Maduración de los fotorreceptoresCerebro Estimulación de la mielinización

Prevención del daño isquémicoSuprarenales Aumentan la respuesta medular a las catecolaminas y cortical

a la ACTHRiñón Estimulan las funciones de filtración y reabsorción

Si apreciamos con detenimiento el cuadro anterior podemos encontrar algunos denominadores comunes en el efecto de los corticoides en los distintos tejidos.En primer lugar vemos como existe una estrecha relación entre los corticoides y los tejidos que van a desarrollarse como tejidos glandulares, (hígado, glándulas intestinales, páncreas, suprarrenales). Recordamos además que la génesis del pulmón tiene lugar en estrecha vinculación con el intestino anterior y particularmente como una glándula anexa a éste. Su diferenciación específica


se dará secundariamente a fenómenos inductivos dependientes del mesénquima circundante al esbozo pulmonar.

En dichos tejidos los corticoides son capaces de estimular el desarrollo de dos aspectos fundamentales:

1. Por un lado la diferenciación de las células y estimular su actividad secretoria.

2. Además su presencia promoverá la arborización del árbol glandular.

Los corticoides son capaces de:

- Favorecer la diferenciación celular pulmonar y el desarrollo alveolar, tanto estructural como numéricamente.

- Estimular el desarrollo de los cuerpos lamelares en los pneumonocitos tipo II con síntesis y secreción de surfactante.

- Aumentar la compliance y volumen máximo pulmonar.- Estimular la madurez estructural del parénquima y disminuir la

permeabilidad vascular.- Aumentar el clearance del agua pulmonar.- Potenciar la migración “polarizada“ en sentido basal – apical de los

cuerpos lamelares y la degranulación superficial con inclusión en el glucocálix de la sustancia tensioactiva.

Es indudable que la presencia de los corticoides estimula la diferenciación celular, particularmente de la función de los pneumonocitos tipo II en el pulmón así como también mejora las propiedades físicas de la función pulmonar.

REVISIÓN DE LA EVIDENCIA EN CORTICOTERAPIA ANTENATAL

Para ello, uno de los pilares fundamentales del conocimiento al respecto lo constituye la revisión de la evidencia publicada en la Base Cochrane. Fruto de dicho análisis, al presente se puede afirmar que la corticoterapia antenatal es mejor que el tratamiento con placebo o la ausencia de tratamiento para:

- Prevenir la incidencia de síndrome de distress respiratorio en recién nacidos de pretérmino

- Disminuir la mortalidad neonatal por patologías respiratorias vinculadas a la prematurez

- Disminución del uso de surfactante en prematuros durante los cuidados neonatales inmediatos

- Disminución de la incidencia de hemorragia intracraneana y enterocolitis necrotizante

- No aumenta la incidencia de infecciones fetales ni neonatales


RECOMENDACIONES PARA EL USO DE CORTICOTERAPIA ANTENATAL

1. Embarazo entre 24 y 34 semanas de edad gestacional con riesgo de parto de pretérmino.

2. Siempre que se inicie tratamiento tocolítico ante una amenaza de parto prematuro.

3. Antes de la realización de maniobras diagnósticas y / o terapéuticas invasivas sobre el complejo útero-ovular que aumenten el riesgo de prematurez.

4. Ante el diagnóstico de amenaza de parto prematuro, o ante el diagnóstico de rotura prematura de membranas antes de la semana 35 de edad gestacional.

EFICACIA DEL USO DE CORTICOIDES

- La evidencia disponible demuestra la eficacia de esta práctica entre las 24 y 34 semanas de edad gestacional.

- Antes de las 24 semanas es discutible su uso, porque también lo es la viabilidad neonatal.

- Luego de la semana 35 no se considera beneficiosa su utilización.

USO DEL CORTICOIDE IDEAL

El corticoide ideal para su utilización debe ser capaz de atravesar la barrera hematoplacentaria sin ser inactivado. Además deberá tener una actividad glucocorticoidea intrínseca importante y la menor actividad mineralocorticoidea posible. En general se prefieren los corticoides sintéticos porque poseen una mayor afinidad por el receptor intracelular que los corticoides naturales.

El cortisol y la prednisona tienen una alta tasa de inactivación placentaria por fenómenos de oxidación catalizados por la 11-beta-hidroxilasa. En cambio la dexametasona y la betametasona son capaces de atravesar la barrera hematoplacentaria con una muy baja tasa de inactivación a ese nivel. Experimentalmente se utilizó la administración intramuscular fetal directa de una dosis única de 0,5 mg/kg de betametasona con resultados favorables pero solo fueron comprobados en experimentación animal.

Es de destacar que aquellas mujeres que reciben por otras patologías corticoterapia con prednisona, prednisolona, metilprednisolona o hidrocortisona; que deben recibir corticoterapia antenatal, deben recibir el mismo plan terapéutico que se aplica en población general.

Podemos por lo tanto concluir que son de elección la DEXAMETASONA y la BETAMETASONA porque:

- Cruzan fácilmente la barrera hemato-placentaria


- No son inactivados a nivel placentario- Tienen una potente actividad glucocorticoide- Carecen prácticamente de efecto mineralocorticoide- Tienen una acción inmunosupresora relativamente débil- Demostraron un efecto positivo de mayor duración que otros corticoides

DOSIS TERAPEUTICA ACONSEJADA

En el comportamiento farmacocinético se comprueba un efecto umbral, por debajo del cual no hay efectos benéficos y por encima de esta dosis se alcanza el efecto, con lo cual se comprueba la necesidad de una “dosis mínima”. Por otro lado superada dicha dosis umbral, se comprueba rápidamente un efecto meseta, donde no mejoran los beneficios luego de dicha dosis, seguramente por saturación de los receptores.

FARMACO DOSIS

DEXAMETASONA 6 mg IntramuscularCada 12 hs por 4 dosis (2 días)

BETAMETASONA 12 mg IntramuscularCada 24 hs por 2 dosis (2 días)

Tanto en investigación humana como animal se logró observar:

- El mayor efecto positivo entre las 24 y 48 hs de la primera dosis- Estos se mantienen en su máxima expresión por 7 a 10 días- Luego decrecen pero persisten más allá de la primera semana- Se encuentran cambios bioquímicos y estructurales a las 8 hs de la

primera dosis, desconociendo su correlato clínico.

En base a dichas observaciones queda clara la estabilidad de los beneficios, luego de una latencia de 24 hs.

BENEFICIOS DE LA CORTICOTERAPIA ANTENATAL

A corto plazo:

- Disminución de la mortalidad neonatal- Disminución de la incidencia y prevalencia del distress respiratorio

asociado al nacimiento de pretérmino- Disminución de la aparición de hemorragias intracraneales en recién

nacidos de pretérmino


- Menor estadía en cuidados intensivos neonatales de prematuros con distress respiratorio

- Condiciones más favorables de estabilidad circulatoria y requerimientos de oxígeno

A largo plazo

- Disminución de la morbimortalidad neonatal tardía- Mayor supervivencia a largo plazo

EFECTOS ADVERSOS DE LA CORTICOTERAPIA ANTENATAL

Riesgos fetales

- En el feto genera una respuesta hormonal y metabólica del tipo de una reacción de stress, que parece involucrarse con la base de su efecto farmacológico

Riesgos maternos

- Riesgo de edema pulmonar si se asocia con dosis elevadas de tocolíticos

- Riesgo de infección, predominantemente con membranas rotas, a pesar de que no hay relación estadísticamente significativa demostrada

- Dificultad del control de la glicemia en diabéticas, ocasionando mayor requerimiento de insulina

Podemos concluir que no existió evidencia que contradiga los beneficios de la corticoterapia antenatal, y solamente se ha acumulado bibliografía que nos permitió ajustar criterios en la elección del mejor corticoide, dosis y modalidades terapéuticas.

La terapia corticoidal antenatal resulta en una reducción de alrededor del 50% en el riesgo de SDR neonatal. Los recién nacidos entre 24 horas y 7 días desde la administración de corticoides, muestran un beneficio en la reducción de la HIC y la ECN (entre un 10 y 80%), así como de la mortalidad neonatal.

Anivel pulmonar fetal su uso induce cambios morfológicos y fisiológicos-bioquímicos (reversibles),como el aumento de la síntesis de surfactante, de la compliance y del volumen pulmonar máximo.

A nivel cerebral fetal su uso induce maduración de la barrera hemato-encefálica, previene el daño hipóxico-isquémico y la hemorragia intracraneana.

Toda paciente candidata al uso de tocolisis debe recibir tratamiento corticoidal.

La terapia corticoidal antenatal es la intervención obstétrica más importante en la prevención de la morbimortalidad neonatal precoz. (9)


Resaltamos que la corticoterapia antenatal es una intervención de bajo riesgo y elevados beneficios en prevenir morbilidad pulmonar de recién nacidos de pretérmino. Pero debemos agotar esfuerzos para realizar la prevención primaria de la prematurez controlando sus factores de riesgo. Y ante la inminencia de una amenaza de parto prematuro conducirnos en base a intentar un tratamiento tocolítico cuando menos para intentar una corticoterapia de rescate para estimular la maduración pulmonar fetal. Además debemos conducir a una madre con un embarazo con alto riesgo de prematurez a un centro con la complejidad adecuada para la recepción del recién nacido, en lo posible en la mejor incubadora que es el útero materno. (10)

BIBLIOGRAFIA:


1. Goodman y Gilman. LAS BASES FARMACOLOGICAS DE LA TERAPEUTICA. 9na Ed. Vol 1. México: McGraw-Hill; 1996. Pg. 1005-13.

2. http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_General/FG_T39d.pdf

3. http://www.geocities.com/carminepascuzzolima/Farm_Uterina_1.PDF

4. http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-75262002000300015&lng=en&nrm=iso

5. http://www.cedip.cl/Guias/PartoPrematuro.htm

6. http://www.sarda.org.ar/Revista%20Sard%C3%A1/96b/60-63.pdf

7. http://www.schering.es/varios/publicaciones/documentos_de_consenso_SEGO/html/consenso97/sec14_97.htm

8. http://www.redclinica.cl/html/archivos/18.pdf

9. http://www.sarda.org.ar/Revista%20Sard%C3%A1/96a/5-6.pdf

10.http://www.sogiu.com/html/MANEJO_PRENATAL_DE_LA_CORTICOTERAPIA.doc


Drogas Uteroinhibidoras y Maduracion Pulmonar Fetal.

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