EJE HIPOTALAMO HIPOFISO ADRENAL

Y ANSIEDAD

Dr. Francisco Cornejo Moscoso

2005

EJE HIPOTALAMO HIPOFISO ADRENAL

• Interfase primaria SNC-Sistema Endocrino

• Amplificación de señal

• Cambio de pulsos de secreción

EJE H-H-A

• CRH y Vasopresina• ACTH• Glucocorticoides• Mineralocorticoides• Andrógenos

EJE H-H-A

• CRH: neuropéptido de 41 aa sintetizado en NPV estimula liberación de ACTH• ACTH: neuropéptido de 39 aa sintetizado en hipófisis anterior liberado en pulsos ritmo circadiano controlado por NSQ sistema de feedback autoregulatorio• CORTISOL: sintetizado en corteza adrenal

EJE H-H-A Y ESTRES

EJE H-H-A Y ESTRES

• Estrés agudo libera CRH, ACTH , Cortisol y NA del L. C. a través de receptores R1 y alfa 1

• Rápida regulación a la baja de receptores• Resistencia al feedback• Al terminar el estrés, aumenta densidad de

receptores sapolsky rm et al biol psych 1990

• Exposición previa al estrés aumenta liberación de corticoides al subsecuente estrés

dallman mf et al endocrin 1973

• No se conocen bien los factores que producen adaptación o sensibilización al estrés crónico

dallman mf et al endocrin 1973

• Estresores en períodos críticos del neuro desarrollo ejercen efectos a largo plazo :

• ratas deprivadas• humanos deprivados y maltratados• ratas con alteraciones conductuales cuando adultas

levine s et al psychoneuroend 1993 • Experiencias tempranas positivas en períodos

críticos tienen efectos benéficos sobre la capacidad para responder a las amenazas

meaney mj et al science 1988

• Existe un alto grado de plasticidad en los sistemas neurales que responden al estrés que “programan” futuras respuestas biológicas al estrés

charney d et al neuroscychop 2001

• Diferencias regionales en la regulación del CRH pueden jugar un rol mayor en la mediación del miedo y ansiedad shulkin j et al psychoneuroendocryn 1989

• Feedback inhibitorio del CRH ocurre en NPV makino s et al brain res

1994 • En estrés por inmovilización, disminuye RNAm

CRH en hipófisis y aumenta en NPV pero no se altera en la CE de la Amígdala o del Núcleo de la Estría Terminal (BNST) swanson lw j comp neurol 1989

• Feedback corticoide de CRH extra hipotalámico contribuye a la producción de ansiedad

• Receptores 1 y 2 del CRH juegan roles recíprocos en la respuesta ansiosa

koob gf et a brain res 1999

• Ratones deficientes en CRH R1 exhiben ansiedad disminuida timpll p et al nat genet 1998

• Ratones deficientes en CRH R2 , aumentan las respuestas ansiosas kishimoto t et al nat genet 2000

• Afinidad del CRH es más alta para R1• Antagonistas R1 inhiben respuestas ansiosas habib ke et al proc natl acad sci usa 2000

EJE H-H-A Y TRASTORNOS ANSIOSOS

• TEPT y anormalidades CRH

• Hallazgos inconstantes dependientes de muchas variables yehuda r et al arch gen psychiatry 1995

• TEPT: densidad aumentada de receptores glucocorticoides, hipersensibilidad a dosis bajas de dexametasona.

• Hipótesis: el aumento en función de receptores corticoides resulta en aumento del feedback al cortisol, provocando hipocortisolemia periférica

mason jw et al j nerv mental dis 1988

TEPT

TEPT

• Estudio de Elizabeth Young 2004 :• 1200 pacientes con seguimiento de 10

años• Catecolaminas aumentadas en TEPT pero

NO en expuestos a trauma sin TEPT y en no expuestos

• Cortisol urinario normal en todos los grupos

• Cortisol alto en mujeres con TDM+TEPT

TEPT

• Disminución de cortisol luego de trauma, predice ocurrencia del TEPT yehuda r et al arch gen psy 1995

• CRH aumentado en TEPT por combate y respuesta aplanada del ACTH baker d et al am j psy 1999

• CRH hipotalámico y extra hipotalámico son regulados independientemente

shulkin j et al psychoneuroendocr 1998

TEPT

• Disminución de volumen hipocámpico en TEPT debido a aumento del cortisol en el primer mes, corroborado por experimentos en ratas hawk lw et al psychosomatic med 2000

• Reversible o no• Disminución de volumen hipocámpico

como rasgo harney d et al neuroschych 2001

PANICO

• Eje H-H-A y CRH con hallazgos menos consistentes

• Estudio de secreción de ACTH y Cortisol en orina de 24 horas: elevación sutil nocturna abelson jl et al arch gen psy 1996

• Algunos estudios con ACTH aplanado tras CRH pero otros no

• Pánico es muy heterogéneo

CRH Y NORADRENALINA

• CRH aumenta disparos del L. Ceruleus• Noradrenalina estimula CRH en NPV• En estrés crónico el LC media liberación de NA

en NPV smagin gn et brain res bull 1995

• Cortisol liberado por estrés inhibe CRH y NA en NPV

• Glucocorticoides median estimulación de CRH mediada por NA pacak k et al front neuroendocr 1995

• NA, Cortisol y CRH son parte de un sistema funcional homeostático

CRH Y NORADRENALINA

• Interrelación NA/CRH median memorias traumáticas mcgaugh jl annu rev neurosc 1989

• Corticoides median memoria hipocámpica

• NA median memoria amigdalina roozendaal b psychoneuroendocr 2000

• Supresión corticoidea bloquea memoria inducida por anfetaminas

• Propanolol bloquea la memoria emocional

CRH Y NORADRENALINA

• Alteraciones de éstos dos sistemas explican las distorsiones de memoria en el TEPT:

fragmentación

hipermnesia

déficit de memoria declarativa

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