ESMYA®: MIOMAS UTERINOS ESMYA®: MIOMAS UTERINOS

¿QUÉ SON LOS MIOMAS UTERINOS?

• Los miomas uterinos, conocidos también como leiomiomas uterinos, son el tumor pélvico más frecuente en mujeres1.

• Proliferaciones benignas de músculo liso y tejido conectivo, ancladas en la pared muscular del útero2.

• Ritmo de crecimiento influenciado por los estrógenos, la hormona de crecimiento y la progesterona3.

1. Tropeano G et al, Human Reproduction Update 2008; 14(3):259–274 2. Viswanathan M et al, Evidence Report/Technology Assessment 2007, Nr 14 3. Evans P & Brunsell S, American Family Physician 2007; 75(10):1503-1508 4. Viswanathan M et al, Evidence Report/Technology Assessment 2007, Nr 14

Los miomas uterinos se desarrollan a partir de núcleos microscópicos de células musculares uterinas y se ha documentado que están compuestos por numerosas copias de una misma o unas pocas células, lo que se conoce como expansión monoclonal4.

¿CÓMO SE DESARROLLAN?

TIPOS DE MIOMAS

1. Viswanathan M et al, Evidence Report/Technology Assessment 2007, Nr 14

Mioma submucoso Pedunculado

Mioma

intramural

Mioma subseroso

Mioma submucoso Mioma subseroso

pedunculado

Los miomas se suelen agrupar en 4 tipos1

Sujetos al útero mediante un pedúnculo.

Totalmente dentro de la pared del útero.

Distorsiona el contorno de la superficie externa del útero.

Adyacentes o protuyen en el interior de la cavidad uterina.

SIGNOS Y SÍNTOMAS

• No todos los miomas son sintomáticos.

• Sin embargo, en casi el 50% de las mujeres con miomas sintomáticos, la patología suele ser debilitante1.

• Los síntomas varían dependiendo del número, volumen y la localización de los miomas.

• Los síntomas pueden incluir: ● Sangrado anormal2

● Sangrado menstrual intenso1

● Dolor1,2, síntomas de presión1,2 y síntomas urinarios2

• También pueden afectar negativamente a la fertilidad3

1. Tropeano G et al, Human Reproduction Update 2008; 14(3):259–274 2. Downes E et al, European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2010; 152:96–102 3. Bajekal N, Li TC. Fibroids, infertility and pregnancy wastage. Hum Reprod Update 2000;6(6):614-620

PREVALENCIA

• Entre el 20-40% de las mujeres en edad fértil presenta miomas uterinos1.

• La prevalencia de los miomas uterinos aumenta con la edad2.

• Los miomas uterinos se desarrollan durante los años fértiles, tienden a aumentar de

tamaño durante el embarazo y su tamaño se reduce después de la menopausia1.

• Al llegar a la menopausia, la mayoría de mujeres habrán desarrollado miomas (sintomáticos o asintomáticos)3.

1. Wallach EE, Vlahos NF. Uterine myomas: an overview of development, clinical features, and management. Obstet Gynecol 2004;104(2):393-406. 2. Tropeano G et al, Human Reproduction Update 2008; 14(3):259–274 3. Evans P & Brunsell S, American Family Physician 2007; 75(10):1503-1508

FACTORES DE RIESGO

IMPACTO DE LOS MIOMAS UTERINOS

• Impacto sobre la calidad de vida:

Aunque pueden ser asintomáticos en aprox. un 50% de las mujeres afectadas, en otras pacientes pueden causar una morbilidad significativa y afectar de forma dramática a su calidad de vida1.

Los síntomas más frecuentes son la menorragia y la anemia ferropénica2,3,4. Otros

síntomas son el dolor pélvico, la dismenorrea y efectos de compresión, como la hinchazón, el aumento de la frecuencia urinaria y las alteraciones intestinales1,3.

A los miomas se les atribuye una carga de la enfermedad sustancial, consecuencia del absentismo, el deterioro de la productividad y la pérdida económica5.

1. Gupta S, Jose J, Manyonda I. Clinical presentation of fi broids. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008;22(4):615-626. 2. Somigliana E, Vercellini P, Daguati R, Pasin R, De GO, Crosignani PG. Fibroids and female reproduction: a critical analysis of the evidence. Hum Reprod Update 2007;13(5):465-476. 3. Evans P, Brunsell S. Uterine fi broid tumors: diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2007;75(10):1503 1508. 4. Collins J, Crosignani PG. Endometrial bleeding. Hum Reprod Update 2007;13(5):421-431. 5. Downes E et al, European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2010; 152:96–102

DIAGNÓSTICO DE LOS MIOMAS

• Aunque las técnicas complementarias actuales sean muy precisas en el diagnóstico, la exploración ginecológica (tacto bimanual) sigue siendo de gran utilidad1.

• La valoración del tamaño, consistencia, movilidad, forma uterinas, o la asociación con dolor a la palpación, dan una idea inicial del proceso que puede padecer la paciente1.

• Las técnicas complementarias más utilizadas incluyen1:

Ultrasonidos

Histeroscopia

Resonancia magnética

TAC

1. Protocolos asistenciales en Ginecología (SEGO 2013): Miomas Uterinos (actualizado febrero 2013)

TRATAMIENTO DE LOS MIOMAS

• Tratamientos farmacológicos preoperatorios • Análogos de la GnRH:

Disminuyen la producción de estrógenos (reducen tamaño de los miomas, cesa la menstruación)

Sin embargo provocan sofocos, y por sus problemas de seguridad (pérdida de densidad mineral ósea) se emplean solo a corto plazo2.

Además los miomas vuelven a crecer rápidamente al suspender el tratamiento con a-GnRH.

• Moduladores selectivos del receptor de la progesterona (MSRP) Racional: se ha reconocido que la progesterona es un factor de crecimiento de los miomas uterinos , y

diversos estudios con MSRP han demostrado que el antagonismo a la progesterona puede ser beneficioso para el tratamiento de los miomas

Los MSRP bloquean la acción de la progesterona en el mioma:

- Reduciendo parcialmente las concentraciones de estrógenos inhibiendo la FSH y la LH

- Interaccionando directamente con el endometrio provocando amenorrea3.

1. Wallach EE, Vlahos NF. Uterine myomas: an overview of development, clinical features, and management. Obstet Gynecol 2004;104(2):393-406. 2. Sankaran S, Manyonda IT. Medical management of fi broids. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008;22(4):655-676. 3. PregLem. Data on fi le: PGL4001 Ulipristal acetate Investigator’s Brochure. Edition 7. 2013.

• Tratamientos no farmacológicos • Los miomas constituyen la indicación más frecuente de histerectomía

• Sin embargo se han desarrollado otros tipos de intervenciones terapéuticas invasivas: miomectomía, embolización de las arterias uterinas u otras intervenciones radiológicas

• La elección del tratamiento depende, entre otros criterios, de la edad de la paciente y el deseo de preservar la fertilidad1.

ESMYA®

MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE LA PROGESTERONA (MSRPS)

● Compuestos que se unen a los receptores de la progesterona

● Modulan la transcripción, en sentido positivo o negativo

● Modulación tisular específica

Progesterona Onapristona Mifepristona

Asoprisnil Acetato de telapristona

Acetato de ulipristal

Agonistas Antagonistas MSPR

Mesoprogestinas

ESMYA®: MECANISMO DE ACCIÓN

• La progesterona se une al receptor de la progesterona y activa la transcripción

Activación de la transcripción

• Los SPRM actúan como agonistas o como antagonistas de la progesterona, dependiendo del tejido diana

EFECTOS DE LOS SPRMS

• Efectos sobre la hipófisis

• SPRM: ● Bloquea selectivamente la actividad de la

progesterona ● Reduce la secreción de LH y FSH manteniendo unos

niveles medios de estrógenos foliculares

SPRM: Modulador selectivo del receptor de la progesterona

• Efectos sobre las células miomatosas • SPRM: ● Modulación de los factores del crecimiento celular y la apoptosis ● Elevación de los factores proapoptóticos (caspasas) que tienen

un rol fundamental en la apoptosis celular ● Disminución de los factores antiapoptóticos (Bcl2) o factores de

crecimiento celular (PCNA) *Xu et al. Human Reprod 2006

• Efectos sobre el endometrio • SPRM: ● Cambios endometriales benignos = Cambios Endometriales

Asociados a los MRP conocidos como PAEC o CEAP

Imágenes cedidas por cortesía del Profesor A. Williams. Edinburgh University Medical School

ESMYA®: MECANISMO DE ACCIÓN

• Acciones de Esmya® sobre el eje hipotálamo-hipofisario

Inhibe la ovulación en la mayoría de las pacientes Mantiene los niveles de estradiol equivalentes a los de la fase folicular

media • Acción directa de Esmya® sobre los miomas

Reduce su tamaño inhibiendo la proliferación celular Reduce su tamaño induciendo la apóptosis de las células miomatosas

• Acción directa de Esmya® sobre el endometrio

Reduce el sangrado excesivo de forma rápida Induce amenorrea en la paciente

ESMYA®: EVIDENCIA CLÍNICA EN EL TRATAMIENTO DE LOS MIOMAS UTERINOS

ESMYA®: EFICACIA EN EL CONTROL DEL SANGRADO

ESMYA®: CONTROL DEL SANGRADO

• Esmya®: Rápida reducción del sangrado excesivo frente a placebo

Resultados Semana 13

Esmya® controló el sangrado significativamente superior a placebo en más del 90% de las pacientes

ESMYA®: CONTROL DEL SANGRADO

• Esmya®: Reducción del sangrado excesivo frente a análogos de la GnRH

Esmya® es tan efectivo en el control del sangrado como un análogo de la GnRH

Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II)

ESMYA®: CONTROL DEL SANGRADO

• Esmya®: Reducción del sangrado excesivo frente a análogos de la GnRH

El sangrado se normalizó más rápidamente con Esmya® que con un análogo de la GnRH (7 días frente a 30 días)

Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II)

PBAC = Tabla pictórica de evaluación del Sangrado UPA = Acetato de Ulipristal (Esmya)

Tiempo hasta alcanzar el control del sangrado (PBAC<75)

PBAC<75 • Cerca del 80% de las pacientes en amenorrea al 7º día de tratamiento

ESMYA®: EFICACIA EN LA REDUCCIÓN DEL VOLUMEN DEL MIOMA

ESMYA®: REDUCCIÓN DEL TAMAÑO DE LOS MIOMAS

• Esmya®: Reducción sostenida del tamaño de los miomas frente a a-GnRH

● Subpoblación de pacientes no sometidas a cirugía /EAU

● Cambio entre el FDT (Semana 13) y el mes 6 del seguimiento con AUP 5 mg y AUP 10 mg vs. Luprorrelina - p< 0,05

Esmya® reduce de forma significativa el tamaño y volumen de los miomas (reducción aprox. del 40% del volumen total de los miomas)

ESMYA®: ALIVIO DEL DOLOR ASOCIADO A MIOMAS

• Esmya®: Reducción significativa del dolor frente a placebo

● El grado de reducción del dolor es comparable a la reducción del dolor postoperatorio (52) con analgésicos narcóticos o no narcóticos

P<0,05

* Dolor medico a través de escala visual analógica (EVA)

Esmya® alivia el dolor asociado a miomas de forma significativamente superior a placebo

ESMYA®: CIRUGÍA DE LOS MIOMAS

• En los estudios pivotales de Esmya, la mitad de las pacientes no precisaron cirugía a los 3 meses de tratamiento1,2,3.

• El 60% de las pacientes operadas mostraron una cirugía menos invasiva que la

programada1.

• En la práctica de la miomectomía, no se reportaron dificultades en la disección del plano de clivaje1,4.

ESMYA®: BENEFICIOS AÑADIDOS

ESMYA®: BENEFICIOS AÑADIDOS

• Corrección de la anemia e incremento de los niveles de Hemoglobina1,2,3.

• Mejora la calidad de vida de las pacientes con miomas uterinos2

ESMYA®: PERFIL DE SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD

ESMYA®: SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD

Esmya® no mostró efectos hipoestrogénicos clínicamente relevantes ni sintomatología climatérica (sofocos, afectación de la DMO*)

• Esmya®: Mantenimiento de las concentraciones de estradiol en valores de la fase folicular media

* DMO = Densidad Mineral Ósea

ESMYA®: SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD

Esmya® mostró 31-34 días para retorno a la menstruación frente a 43 días que fueron necesarios con los a-GnRH

• Esmya®: Retorno de la menstruación al cabo de un mes tras cese del tratamiento

● Para leuprorelina el FDT se estableció en 28 días después de la última inyección mensual

● Para AUP el FDT se estableció en el último día de tratamiento

ESMYA®: SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD

Estos cambios son benignos y reversibles tras la finalización del tratamiento

• Esmya®: Efectos sobre el endometrio: El tratamiento con Moduladores Selectivos del Receptor de

Progesterona (SPRM) origina una serie de cambios endometriales denominados PAEC*: No deben confundirse con la hiperplasia endometrial Se observan en el 60% de las pacientes tratadas con Esmya® En el 10-15% de las pacientes tratadas con Esmya® se observó

engrosamiento del endometrio

* PAEC = Cambios Endometriales Asociados a los Moduladores del Receptor de Progesterona

ESMYA®: SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD

• En el 80,8% de las pacientes se observó amenorrea, lo que fue considerado como un efecto deseable

• La mayoría de las reacciones adversas observadas fueron leves o moderadas (93,6%)

• En estos casos, los efectos remitieron espontáneamente y no fue necesario interrumpir el tratamiento (99,5%).

Esmya® mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable

ESMYA®: CONCLUSIONES

CONCLUSIONES

• Los miomas uterinos pueden causar una morbilidad significativa y afectar de forma dramática a su calidad de vida

• Los MSRPs han demostrado que el antagonismo a la progesterona puede ser

beneficioso para el tratamiento de los miomas • Esmya® consigue:

Rápido control del sangrado excesivo Reducción mantenida del tamaño de los miomas uterinos Alivio del dolor y la calidad de vida de la paciente con miomas

• Con la posibilidad de repetir un ciclo de tratamiento

ESMYA®: MANEJO

ESMYA®

• Esmya® 5mg comprimidos es un medicamento oral para el tratamiento preoperatorio de los síntomas moderados y graves de miomas uterinos

• La duración del tratamiento es de 3 meses

• Este tratamiento de 3 meses de duración se puede repetir una vez

• Financiado por el SNS (aportación reducida)

• Precio reembolsado para la paciente: 4,20 €

• Tratamiento oral: 1 comprimido al día

DATOS SOBRE RETRATAMIENTO

PEARL III &

Extension

PEARL III Y P III EXTENSION : PACIENTES AMENORREICAS TRAS DOS CICLOS

PEARL III &

Extension

PEARL III Y P III EXTENSION : REDUCCION EN VOLUMEN TRAS DOS CICLOS

PEARL III Y EXTENSIÓN PUBLICADO EN F&S EN MARZO 2014

EFECTOS EN EL CONTROL DEL SANGRADO

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1st UPA coursen=132

2nd UPA coursen=131

3rd UPA coursen=119

4th UPA Coursen=107

UPA, ulipristal acetate

Porcentaje de pacientes en amenorrea al final de cada ciclo de AUP 10 mg

Objetivo principal

de eficacia

Porc

enta

je d

e P

acie

ntes

en

amen

orre

a 79.5%

89.7%

* Se definió amenorrea a partir de 35 días sin sangrado

PEARL III &

Extension

CONTROL DEL SANGRADO: AMENORREA

88.2% 88.5%

Pacientes en amenorrea al final de cada ciclo de tratamiento con AUP

PEARL III &

Extension

UPA 10 mg N=132

1st UPA course

9.4 (4.0) (0−57)

2nd UPA course

3rd UPA course

4th UPA course

Tiempo medio (mediana) sin sangrado, en días (rango)

TIEMPO HASTA AMENORREA (TODAS LAS PACIENTES)

Prop

orci

on d

e pa

cien

tes

(%)

(n=1

32)

UPA, ulipristal acetate

Time (days)

4th course 3rd course 2nd course 1st course

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Tras el primer ciclo de AUP 10 mg, el efecto es más rápido y se estabiliza en los ciclos sucesivos de AUP 10 mg

UPA 10 mg N=132

1st UPA course

9.4 (4.0) (0−57)

2nd UPA course

3.3 (2.0) (0−32)

3rd UPA course

5.3 (3.0) (0−49)

4th UPA course

4.2 (3.0) (0−40)

EFECTOS SOBRE LA REDUCCIÓN DEL VOLUMEN DEL MIOMA

Cambio medio desde el inicio en el volumen total de los miomas (3 mayores miomas combinados)

EFICACIA EN LA REDUCCION DEL VOLUMEN DEL MIOMA

Porc

enta

je d

e ca

mbi

os

fren

te a

l in

icio

NETA, norethindrone acetate; UPA, ulipristal acetate

-63.2%

-49.9%

-67.0%

-74.44%

-58.84%

PEARL III &

Extension

Consistente con Pearl II

-72.1%

-58.8%

Seguimiento (3 meses, n=99)

1st (n=132)

2nd (n=131)

3rd (n=119)

4th (n=107)

AUP ciclo: ITT

población

SEGURIDAD

SEGURIDAD: EFECTOS ADVERSOS

Efectos adversos 1er ciclo (N=132)

2º ciclo (N=131)

3er ciclo (N=119)

4º ciclo (N=107)

Pacientes con ≥1 EA 73 (55.3%) 27 (20.6%) 35 (29.4%) 37 (34.6%)

Cefalea 19 (14.4%) 4 (3.1%) 6 (5.0%) 7 (6.5%)

Nasofaringitis 10 (7.6%) 3 (2.3%) 1 (0.8%) 6 (5.6%)

Sofocos 7 (5.3%) 1 (0.8%) 5 (4.2%) 1 (0.9%)

Dolor pélvico 4 (3.0%) 1 (0.8%) 1 (0.8%) 0 (0.0%)

Nauseas 4 (3.0%) 2 (1.5%) 1 (0.8%) 1 (0.9%)

Dolor abdominal 7 (5.3%) 3 (2.3%) 1 (0.8%) 2 (1.9%)

Dolor de espalda 2 (1.5%) 0 (0.0%) 4 (3.4%) 2 (1.9%)

Pérdida de cabello 5 (3.8%) 1 (0.8%) 2 (1.7%) 0 (0.0%)

Fatigua 4 (3.0%) 0.(0.0%) 3 (2.5%) 3 (2.8%)

Vértigo 6 (4.5%) 0 (0.0%) 1 (0.8%) 1 (0.9%)

*% calculado sobre el nº de sujetos que recibian AUP en cada ciclo de tratamiento

PEARL III &

Extension

AEs ocurrieron en ≥5.0% durante el tratamiento con AUP 10 mg*

EFECTOS EN EL ENDOMETRIO: - GROSOR ENDOMETRIAL - PAEC

PORCENTAJE DE PACIENTES CON GROSOR ENDOMETRIAL> 16 MM

PEARL III &

Extension

Safety population

n=132

*Medición tras un ciclo menstrual Población : Sujetos que participan en el estudio y que recibieron al menos una dosis de AUP 10 mg AUP Acetato de Ulipristal,

●Control de sangrado ● Amplia mayoría de pacientes(80%) entran en amenorrea ya en el primer

ciclo ● El control de sangrado es muy rápido al inicio de cada ciclo

●Reducción de miomas ● 80% de las pacientes presentan una reducción significativa en la

reducción del volumen de los miomas. ● El volumen de los tres fibromas mayores se redujo un 72% después de 4

ciclos con AUP

● Los resultados de este estudio indican que el uso repetido de más de un ciclo optimiza los beneficios potenciales del tratamiento con AUP. (Nuevos estudios en marcha para confirmar este dato)

PEARL III &

Extension CONCLUSIONES PEARL III

ITT population

CONCLUSIONES SOBRE EL ENDOMETRIO (GROSOR E HISTOLOGÍA)

● Ciclos repetidos de AUP no aumentan la incidencia de PAEC

● La incidencia de grosor endometrial aumentado (disminuye con ciclos repetidos.

● PAEC son reversibles después de finalizar el tratamiento, tal y como se había reportado en los PEARL I y II.

PEARL III &

Extension

PAEC, progesterone receptor modulator associated endometrial changes AUP, Acetato de Ulipristal

Gracias por su atención

ESMYA®: ANEXOS

DISEÑO ESTUDIO PEARL I

DISEÑO ESTUDIO PEARL II

PEARL III Y PEARL III EXTENSION : USO INTERMITENTE DE AUP UPA 10 MG

Bélgica España Austria Polonia

Pacientes con miomas uterinos sintomáticos AUP 10mg: 4 ciclos secuenciales de 12 semanas

CADA CICLO SEGUIDO DE 10 días de NETA vs placebo (doble-ciego)

NETA, Acetato de Noretisterona; AUP Acetato de Ulipristal

AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg

PEARL III &

Extension

PEARL III Extension PEARL III

UPA 10 mg (abierto)

Gestágeno o placebo (doble-ciego)

Reglas Biopsias (requeridas; voluntarias)