ENCICLOPEDIA MDICO-QUIRRGICA 36-355-A-10

36-355-A-10

Farmacologa de los curaresC. Meistelman B. Debaene F. DonatiLos curares bloquean la transmisin neuromuscular fijndose a los receptores colinrgicos postsinpticos de la placa motora. Desde la aparicin de la d-tubocurarina se han obtenido numerosas molculas de sntesis. Los curares no despolarizantes se dividen en dos grandes categoras: las bencilisoquinolinas, derivadas de la d-tubocurarina, y los curares esteroideos, derivados del pancuronio. Las molculas que han aparecido estos ltimos aos tienen menos efectos secundarios que sus predecesores. Dependiendo de la duracin de su efecto clnico, se distinguen: curares de accin ultracorta (menos de 8 minutos): Org 9487; de accin corta (de 8 a 20 minutos): el mivacurio; de accin intermedia (de 20 a 50 minutos): atracurio, cisatracurio, vecuronio, rocuronio; y de accin prolongada (ms de 50 minutos): pancuronio. El suxametonio es el nico curare despolarizante que se sigue utilizando a pesar de sus efectos secundarios, ya que todava no se ha conseguido igualar su perfil farmacocintico. Es el curare de eleccin cuando hay que anestesiar a un paciente con el estmago lleno.

IntroduccinHan pasado ms de cuatro siglos desde que Sir Walter Raleigh descubri un veneno con el que los indios sudamericanos impregnaban sus flechas hasta que en 1942, Griffith y Johnson empezaron a utilizar la intocostrina o d-tubocurarina para conseguir una relajacin muscular durante la anestesia general. En 1943, Wintersteiner y Dutcher lograron extraer cantidades suficientes de d-tubocurarina a partir de chondodendron tomentosum para poder empezar a

comercializarlo, lo que permiti el desarrollo de la anestesia balanceada. Despus de la d-tubocurarina han aparecido numerosos curares, pero la mayora de las molculas que se utilizan actualmente en el hombre son derivados de sntesis. El margen de seguridad de los curares ha mejorado en estos ltimos 50 aos gracias a la sntesis de molculas con efectos secundarios reducidos o nulos. El empleo de los curares se limita a la anestesia y la reanimacin, siendo indispensable disponer de todo lo necesario para la intubacin y la asistencia ventilatoria antes de proceder a su administracin.

Curares no despolarizantesPropiedades generalesMecanismo de accinLos curares actan fundamentalmente fijndose a los receptores colinrgicos nicotnicos de la unin neuromuscular. Receptor colinrgico (fig. 1) El receptor nicotnico postsinptico est constituido por cinco subunidades proteicas organizadas en forma de roseta y cuyo centro se vuelve permeable por efecto del agonista apropiado. Comprende dos subunidades idnticas separadas por una subunidad ; las otras dos subunidades reciben los nombres de y . Los receptores fetales y extrasinpticos poseen una unidad en lugar de la unidad . Cada una de estas subunidades es una protena que atraviesa la membrana de lado a lado. Cuando el receptor est en reposo, las porciones de las cinco subunidades que estn incluidas en la membrana se tocan entre s, de tal modo que el receptor o canal est cerrado. La parte extracelular tiene forma de embudo y constituye aproximadamente la mitad del receptor. Cuando el receptor est abierto, la parte ms estrecha del embudo mide 0,65 nm, lo que permite justo el paso de iones positivos como el Na+ y el K+. El receptor tiene un peso molecular de aproximadamente 250 kDa [151]. En la placa motora los receptores colinrgicos alcanzan una densidad cercana a 10 000/m2 en las crestas de los pliegues. Por el contrario, la densidad de los receptores extrasinpticos es baja (20/m2) [198]. La molcula de acetilcolina tiene una gran afinidad por las subunidades . El receptor slo se activa si se unen dos molculas de acetilcolina simultneamente a cada una de estaspgina 1

Elsevier, Pars

Claude MEISTELMAN: Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef du service danesthsie-ranimation chirurgicale des hpitaux de Brabois, centre hospitalier universitaire de Nancy, rue du Morvan, 54500 Vanduvre. Bertrand DEBAENE: Mdecin des centres anticancreux, chef du service danesthsie, Institut Gustave Roussy, Villejuif. Franois DONATI: Professeur luniversit de Montral, chef du dpartement danesthsie, Montral, Canada.

el calcio y dejando entrar el calcio a la fibra muscular. Los canales para el calcio se localizan en la membrana celular, en las invaginaciones de la misma, y tambin en la membrana del retculo endoplsmico. La apertura de los canales para el calcio provoca una llegada muy brusca de Ca++ al interior de la clula que inhibe la accin de la troponina, una protena intracelular cuya funcin es impedir la interaccin entre los filamentos de actina y de miosina. De este modo, estas dos protenas pueden formar puentes entre s, produciendo un acortamiento de los filamentos, que se aglomeran y provocan la contraccin muscular [60]. Efectos postsinpticos de los curares no despolarizantes

1 Receptor colinrgico nicotnico.

dos subunidades. Esta unin modifica la configuracin de las protenas del receptor, induciendo la apertura del centro de la roseta y permitiendo el paso de los iones. El canal tarda en abrirse unos 10 microsegundos y permanece abierto 1 milisegundo. La concentracin de iones Na+ es muy superior en el exterior y son atrados hacia el interior debido al potencial negativo intracelular, por una parte, y al gradiente de concentracin favorable, por otra parte. El potencial elctrico negativo frena la salida de iones K+. La entrada de iones positivos provoca una despolarizacin cuya amplitud depende del nmero de receptores activados y, por consiguiente, del nmero de vesculas de acetilcolina liberadas durante la estimulacin nerviosa. Un cuanto de acetilcolina (aproximadamente 10 000 molculas) activa alrededor de 1 700 receptores [24]. Teniendo en cuenta que se necesitan dos molculas de acetilcolina por cada receptor, se emplean unas 3 400 molculas para producir una despolarizacin de 0,5 a 1 mV; las dems molculas de acetilcolina son hidrolizadas por la acetilcolinesterasa o difunden hacia el exterior de la hendidura sinptica [64]. Cuando llega un potencial de accin a la terminacin nerviosa se liberan por trmino medio 200 cuantos de acetilcolina, lo que permite activar unos 340 000 receptores de la placa motora, una cantidad ms que suficiente para provocar un cambio de potencial en la placa motora: es lo que se conoce como potencial de placa [120]. Este potencial tiene una amplitud que supera en 40-50 mV, como mnimo, el potencial de reposo [24]. Este potencial de placa es el que origina un potencial de accin en la fibra muscular. Adems de los fenmenos de liberacin por quantums, la acetilcolina extravascular podra acceder a la placa motora por un proceso de fuga [121]. Canales inicos El potencial de placa se extiende hacia la zona periunional, que se caracteriza por la presencia de una gran cantidad de canales para el sodio que pueden activarse por un cambio de potencial elctrico pero son insensibles a la acetilcolina. A diferencia del receptor colinrgico, estn orientados hacia el interior de la clula y no dejan pasar los iones Na+. En posicin de reposo, el canal para el sodio est cerrado. Se activa con la despolarizacin, lo que atrae todava ms Na+ hacia el interior de la clula e induce la activacin de un mayor nmero de canales. La activacin de esos canales provoca un potencial de accin que se va propagando progresivamente por la activacin de otros canales para el sodio a lo largo de toda la fibra muscular. El proceso concluye con una inactivacin de los canales para el sodio 1 2 milisegundos despus de su activacin y con la apertura de los canales para el potasio, que permite una salida muy rpida de iones K+ y la repolarizacin de la membrana. El potencial de accin se propaga hacia los dos extremos de la fibra muscular, provocando la apertura de los canales parapgina 2

Los curares no despolarizantes tienen un mecanismo de accin competitivo y se unen a las subunidades en los mismos lugares de accin que la acetilcolina [184]. La administracin de curare reduce gradualmente el potencial de la placa motora. Cuando el potencial de placa ya no alcanza el umbral dejan de producirse potenciales de accin y contracciones musculares. Es un fenmeno de todo o nada en cada fibra muscular. Basta que una de las dos subunidades est ocupada por una molcula de curare para que el receptor quede bloqueado. Este tipo de interaccin recibe el nombre de competitiva debido a que es posible contrarrestar el efecto de los curares con un exceso de acetilcolina. En tal caso, existen ms probabilidades de que se produzca la interaccin entre la acetilcolina y el receptor nicotnico que entre el curare y el mismo receptor debido a la mayor concentracin de acetilcolina. Los curares no despolarizantes tambin podran obstruir el receptor colinrgico en posicin abierta, ya que son molculas que poseen una o dos cargas positivas y son atradas hacia el interior de la placa motora, pero son demasiado voluminosas y no pueden pasar por el canal [24]. Es probable que este efecto sea despreciable con las concentraciones utilizadas habitualmente ya que, en promedio, hay entre 140 000 y 1 400 000 ms iones Na+ que molculas de curare no despolarizante en la hendidura sinptica. Se denomina margen de seguridad a la presencia de ms receptores de los necesarios para alcanzar el umbral para la propagacin de un potencial de accin. Un curare tiene que unirse a un gran nmero de receptores antes de poder producir un bloqueo neuromuscular (cuadro I). En el gato es necesario ocupar como mnimo el 75 % de los receptores del msculo tibial posterior para instaurar la parlisis, y slo se alcanza un bloqueo completo cuando se ocupan aproximadamente el 92 % de los receptores [183]. Aunque las cifras exactas puedan variar dependiendo de las especies y/o de los msculos estudiados [239], el principio es siempre el mismo: la curarizacin se produce dentro de un margen de porcentaje de ocupacin de los receptores relativamente estrecho [24]. Efectos presinpticos de los curares no despolarizantes En las terminaciones nerviosas presinpticas existen receptores nicotnicos colinrgicos. La funcin de estos receptores consistira en permitir un retrocontrol positivo y la movilizacin de las molculas de acetilcolina presinpticas para que se mantenga su liberacin durante las estimulaciones a frecuencia elevada [25]. La acetilcolina incrementara su propia movilizacin a travs de una activacin de los canales para el calcio, con entrada de Ca++ que se combinara con la calmodulina para inhibir la sinapsina I e inducir un desplazamiento de las vesculas hacia las zonas activas [25]. Existen diversos factores que favorecen la funcin de estos receptores. La aplicacin de acetilcolina directamente sobre la placa motora no conlleva una disminucin del potencial de placa cuando la frecuencia es elevada. Igualmente, la cantidad de

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

Cuadro I. Definicin de los parmetros de un bloqueo neuromuscular.Dosis activa 50 % (DA50) Dosis activa 95 % (DA95) Latencia de instauracin Dosis responsable de una depresin de la fuerza muscular del 50 % Dosis responsable de una depresin de la fuerza muscular del 95 % Intervalo de tiempo que transcurre entre el final de la inyeccin de un curare y la aparicin del bloqueo mximo Intervalo de tiempo que transcurre entre el final de la inyeccin y la recuperacin espontnea del 25 % de la fuerza muscular inicial Intervalo de tiempo que transcurre entre el final de la inyeccin y la recuperacin espontnea del 90 % de la fuerza muscular inicial Intervalo de tiempo que transcurre entre la recuperacin del 25 % y del 75 % de la fuerza muscular inicial

Cuadro II. Efectos de los curares sobre el sistema nervioso autnomo y la histaminoliberacin.Efectos sobre los receptores muscarnicos cardacos + Estimulacin Efectos simpaticomimticos

Curares

Efectos ganglionares

Liberacin de histamina

Duracin del efecto clnico

Org 9487 Mivacurio Atracurio Cisatracurio Rocuronio Vecuronio Pancuronio Sumametonio

Transmisin

+

+ + +

Duracin total del efecto

ndice de recuperacin (TH 25-75)

acetilcolina disminuye poco cuando se estimula a alta frecuencia, mientras que la presencia de un curare no despolarizante acenta esta disminucin [94]. Estos hechos indicaran que el agotamiento en presencia de dosis reducidas de curare no despolarizante no es un fenmeno postsinptico, sino que es secundario al bloqueo de los receptores presinpticos. Efectos sobre el sistema nervioso autnomo (cuadro II) Todos estos efectos dependen de la dosis empleada y son aditivos. Su intensidad no disminuye al reducir la velocidad de inyeccin. Efecto gangliopljico Este efecto es secundario al bloqueo de los receptores nicotnicos postsinpticos situados en la zona ganglionar. En el gato se puede demostrar midiendo la contraccin de la membrana nictitante secundaria a una estimulacin simptica y la inhibicin de la bradicardia inducida por una estimulacin vagal. El efecto gangliopljico ha sido observado sobre todo con la d-tubocurarina: con este frmaco se manifiesta con dosis cercanas a las dosis curarizantes [110]. Casi no existe con los curares esteroideos, el atracurio o el mivacurio, ya que se necesitan dosis como mnimo 50 veces superiores a las dosis curarizantes. Efectos sobre los receptores muscarnicos La inhibicin de los receptores muscarnicos M2 del ndulo sinusal puede provocar una taquicardia. Este efecto puede evidenciarse en el gato, midiendo la intensidad de la bradicardia secundaria a una estimulacin vagal [110] o a la administracin de un agonista muscarnico como la metacolina [23]. Se pueden apreciar las eventuales propiedades vagolticas de un curare mediante la relacin DA50 vagoltica/DA50 curarizante. Esta relacin es aproximadamente de 4 para el pancuronio, de 25 para el atracurio [111] y de 80 para el vecuronio [221]. De todos los curares no desporalizantes, la galamina es el ms vagoltico: tiene una relacin de 0,6 [110]. Los efectos vagolticos de la galamina empiezan a manifestarse a dosis inferiores a las curarizantes. La relacin DA50 vagoltica/DA50 curarizante de la d-tibocurarina es de 0,6, pero se debe a su efecto gangliopljico sobre el sistema colinrgico. Esta relacin es superior a 20 cuando se utiliza la metacolina para determinar el efecto vagoltico [24]. No se ha demostra-

do que los curares tengan efectos sobre los receptores muscarnicos de tipo M3 situados en los vasos sanguneos e implicados en los fenmenos de vasodilatacin. Existen tambin receptores presinpticos muscarnicos de tipo M2 en las terminaciones noradrenrgicas. Estos receptores se encargaran de limitar la liberacin de noradrenalina. Al bloquear estos receptores, el pancuronio y la galamina incrementaran la liberacin de noradrenalina, potenciando la taquicardia secundaria a sus propiedades vagolticas [24, 232]. Se pueden encontrar otros receptores muscarnicos de tipo M2 en las interneuronas dopaminrgicas de tipo SIF (small intensely fluorescent). Estas neuronas son activadas por la acetilcolina liberada por las colaterales de las fibras colinrgicas preganglionares. La dopamina liberada por estas neuronas induce una hiperpolarizacin de las neuronas posganglionares adrenrgicas, con la consiguiente inhibicin de la transmisin ganglionar [23, 24]. El bloqueo que inducen la galamina y el pancuronio en estos receptores muscarnicos favorece la transmisin ganglionar y la actividad simptica [91, 92]. Efectos sobre la liberacin y la recaptacin de noradrenalina El pancuronio y el fazadinio bloquean la recaptacin neuronal de la noradrenalina [57, 196] (tipo I) en el msculo cardaco y las fibras lisas. Aunque este efecto slo aparece con dosis elevadas, ste es el mecanismo que explicara el posible aumento de la concentracin plasmtica de catecolaminas que se puede observar en algunos pacientes [173], como los portadores de un feocromocitoma. Este efecto sera igualmente el causante de las interacciones que se observan con otros frmacos capaces de bloquear la recaptacin de las catecolaminas, como los imipramnicos. Se han observado taquicardias e incluso alteraciones del ritmo en pacientes tratados de forma crnica con imipramina y que son anestesiados con una combinacin de halotano y pancuronio [78]. El atracurio puede inhibir la recaptacin de tipo 1 y de tipo 2 (extraneuronal) pero a concentraciones muy superiores a las que producen bloqueo neuromuscular [24]. Liberacin de histamina Liberacin de histamina no especfica Numerosos compuestos bsicos de carga positiva pueden inducir una liberacin histamnica. El mecanismo es consecuencia de la fijacin y la accin directa del curare sobre la superficie de los mastocitos y los basfilos, lo que induce una liberacin de histamina; en este mecanismo participa el calcio. La liberacin de histamina no especfica representa una exageracin del efecto farmacolgico. No est mediadapgina 3

por anticuerpos y aparece sin necesidad de una exposicin previa al producto. Est favorecida por la velocidad de inyeccin del curare, la dosis [200] y la existencia de un terreno atpico [133]. La manifestacin clnica de una liberacin de histamina no especfica suele ser menos intensa que la que se observa durante una reaccin inmunolgica, ya que la liberacin de histamina no es tan masiva [133]. La d-tubocurarina tiene un potente efecto histaminoliberador, que puede manifestarse con dosis cercanas a las curarizantes. Una dosis de 500 a 600 g/kg en 30 segundos multiplica por 4-6 las concentraciones plasmticas de histamina. Las dems bencilisoquinolinas (atracurio, mivacurio) inducen liberacin de histamina con dosis tres veces superiores a la DA95. El cisatracurio es el primer curare de este grupo que prcticamente carece de efectos histaminoliberadores a las dosis habituales. Los curares esteroideos no producen liberacin de histamina. Los curares parecen inducir una liberacin de histamina preferentemente a partir de los mastocitos cutneos, ms bien que a partir de los pulmonares, como puede ocurrir con el propofol [150]. Esto se puede traducir clnicamente en una erupcin cutnea pasajera en la cara y el cuello, taquicardia e incluso un descenso transitorio de la presin arterial durante los 5 minutos posteriores a la inyeccin. Anafilaxia Cualquier curare puede provocar un accidente alrgico. Se trata de reacciones de hipersensibilidad inmediata (tipo I) secundarias a la produccin de IgE (inmunoglobulinas E) especficas que se unen a receptores de membrana especficos de los mastocitos tisulares y de los basfilos circulantes, as como a receptores especficos de las plaquetas y los eosinfilos [133]. La parte alergnica de los curares es el grupo amonio cuaternario. Los pacientes pueden haberse sensibilizado tras una exposicin previa a un curare o a sustancias portadoras de un amonio cuaternario (cosmticos, desinfectantes, etc.). Estos mecanismos de sensibilizacin explican la gran frecuencia de reacciones cruzadas entre curares (70 %) y tambin la posibilidad de que se produzcan accidentes en pacientes que nunca haban sido anestesiados antes. Al administrar el alergeno, ste reacciona con las IgE y provoca el accidente anafilctico mediante una activacin de la membrana de los basfilos y los mastocitos que desencadena una liberacin masiva de mediadores presintetizados (histamina, triptasa, serotonina) y neosintetizados (prostaglandinas, leucotrienos, factor de agregacin plaquetaria). En caso de accidente anafilctico, los signos clnicos suelen ser completos y a menudo de mayor gravedad que los de los accidentes anafilactoides [133]. Los curares no activan la va del complemento. Actividad anticolinestersica Debido a su similitud estructural con la acetilcolina, los curares pueden fijarse a los sitios activos de las colinesterasas e inhibir eventualmente su actividad. Los curares inhiben la acetilcolinesterasa globular a concentraciones muy superiores a las que producen el bloqueo neuromuscular y, por consiguiente, no tienen ninguna repercusin clnica. Igualmente, inhiben la butirilcolinesterasa plasmtica slo a dosis muy elevadas, con la excepcin del pancuronio [220]. El pancuronio inhibe la butirilcolinesterasa a concentraciones 1 000 veces menores a las necesarias con los dems curares no despolarizantes [24]. El cociente entre las concentraciones que inhiben el 50 % de la actividad de las colinesterasas (I50AChE/I50BuChE) es aproximadamente de 5 000 para el pancuronio y oscila entre 2 y 12 para la mayora de los dems curares no despolarizantes. El efecto inhibitorio del pancuronio sobre la butirilcolinesterasa explica la gran duracin de accin de una dosis reducida de mivacurio (10 g/kg) inyectada al final de la intervencin a un paciente previamente curarizado con pancuronio [80].pgina 4

Relacin entre estructura y actividadTodos los curares despolarizantes incluyen al menos un grupo amonio cuaternario (generalmente incluyen dos), lo que les permite fijarse a los mismos sitios del receptor colinrgico que ocupa la acetilcolina. Los dos amonios estn separados por una estructura lipoflica de dimensiones variables. Durante mucho tiempo se consider que la distancia entre los dos tomos de nitrgeno deba estar comprendida entre 12 y 14 [21]. Este concepto tiene menos importancia con los curares no despolarizantes que con los despolarizantes, ya que la distancia es de 10 a 11 para determinados curares esteroideos. Por el contrario, en determinados derivados de las bencilisoquinolinas la distancia entre los dos amonios es de 18 a 21 . Adems, no es indispensable que existan dos amonios cuaternarios; el segundo tomo de nitrgeno puede encontrarse en forma terciaria y no cuaternaria a pH fisiolgico (d-tubocurarina, vecuronio). La gallamina es el nico curare que presenta tres amonios cuaternarios [22]. Todos los curares no despolarizantes son molculas hidrosolubles que difunden poco fuera de la zona hdrica extracelular debido a su grado de ionizacin a pH fisiolgico. Debido a ello, atraviesan poco las barreras hematoenceflica y fetoplacentaria. Existen dos grandes grupos de curares no despolarizantes: los derivados esteroideos y las bencilisoquinolinas. Los curares esteroideos comprenden el pancuronio, el pipecuronio, el vecuronio, el rocuronio y el Org 9487. Estos agentes tienen en comn que carecen de efectos histaminoliberadores. Algunos pueden tener propiedades vagolticas (pancuronio). Todos se eliminan por va renal; adems, el vecuronio y el rocuronio son metabolizados por el hgado. Las bencilisoquinolinas tienen una estructura muy parecida a la de la d-tubocurarina. Este grupo comprende la metocurina, el atracurio, el doxacurio, el mivacurio y el cisatracurio. Estos frmacos carecen de efectos vagolticos, pero a veces pueden provocar una liberacin de histamina farmacolgica a dosis teraputicas. Su forma de eliminacin vara segn las molculas, aunque todos ellos son excretados por el rin. El mivacurio es degradado por las seudocolinesterasas plasmticas, el atracurio y el cisatracurio siguen la va de degradacin de Hofmann.

Influencia de los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos (cuadro III)La velocidad de instauracin de la curarizacin depende fundamentalmente de factores circulatorios y de la potencia de la molcula, mientras que la duracin del efecto depende sobre todo de la velocidad de eliminacin. Velocidad de instauracin de la curarizacin Por definicin, la latencia de instauracin del bloqueo neuromuscular equivale al tiempo que transcurre entre el final de la administracin y la obtencin del bloqueo mximo. Parmetros hemodinmicos Existe una relacin directa entre el gasto cardaco y la latencia de instauracin de la parlisis. Esta relacin explica por qu los curares actan antes en los lactantes y nios que en los adultos [209] y ms tarde en los pacientes mayores que en los ms jvenes [93, 128]. Tambin influye el anestsico utilizado para la induccin. Gill y Scott han demostrado que la parlisis provocada por el vecuronio comienza antes tras la induccin con etomidato que cuando se usa propofol o tiopental. Existe una correlacin directa entre el descenso de la presin arterial y la latencia de instauracin del bloqueo neuromuscular [95].

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

Cuadro III. Parmetros farmacocinticos de los curares no despolarizantes en el adulto.Aclaramiento plasmtico (ml/kg/min) 11,1 105 56 4,6 5 5,3 3-5 4 1,7-1,9 Volumen de distribucin (ml/kg) 457 290 150 340 87-141 144 480 270 260 Vida media de eliminacin (min) 88 1,8 1,9 53 20 22-25 116 131 110-140

Curares

Org 9487 Mivacurio - ismero cis-trans - ismero trans-trans - ismero cis-cis Atracurio Cisatracurio Vecuronio Rocuronio Pancuronio

Tambin puede influir el flujo sanguneo muscular. En el perro, la parlisis se instaura antes en el msculo tibial anterior tras la inyeccin de galamina si se incrementa el flujo sanguneo muscular, mientras que la recuperacin no vara [98]. Se ha demostrado la existencia de una correlacin entre el tiempo necesario para la aparicin de verde de indocianina en la arteria radial y la latencia de instauracin del bloqueo [104]. Tambin puede influir la actividad metablica del msculo. Tras la administracin de un bolo de 400 g/kg de atracurio, el tiempo que transcurre entre la inyeccin y una disminucin del 90 % de la fuerza del aductor del pulgar es de aproximadamente 2 minutos en el brazo estimulado por un tren de cuatro y de 3,4 minutos en el brazo contralateral estimulado mediante estimulacin simple [47]. Este efecto se debe probablemente a que la estimulacin mediante tren de cuatro incrementa la actividad muscular y las necesidades de oxgeno, lo que induce un aumento del flujo sanguneo regional. En el hombre, el bloqueo neuromuscular aparece antes en el diafragma [65] y los msculos aductores de la laringe [66, 162] que en el pulgar, a pesar de su resistencia a los curares no despolarizantes. Tras la administracin de una dosis de 40 g/kg de vecuronio, latencia de instauracin de la parlisis es de 3,3 minutos en los msculos larngeos y de 5,7 minutos en el aductor del pulgar [66]. Estos resultados, aparentemente contradictorios, se explican por el hecho de que los msculos respiratorios estn mejor vascularizados que los perifricos y reciben una cantidad importante de molculas, lo que acelera la aparicin de la parlisis a pesar de su resistencia [104]. Constante de transferencia (ke0) La aparicin del bloqueo neuromuscular est retrasada con respecto a la evolucin de las concentraciones arteriales plasmticas de curare, que alcanzan un valor mximo a los 25-35 segundos despus de la inyeccin, mientras que la curarizacin no se puede detectar todava [67]. Este fenmeno pone de manifiesto el papel que desempean las concentraciones en la unin neuromuscular en relacin con las concentraciones plasmticas. Para intentar resolver este problema, Hull y Sheiner han propuesto la hiptesis de que el lugar de accin poda estar constituido por un compartimiento terico denominado compartimiento efecto, relacionado con el compartimiento central y en el cual la concentracin de curare estara directamente relacionada con el efecto, es decir, con el bloqueo neuromuscular [112, 206]. Este modelo permite determinar la velocidad de equilibrio entre el plasma y la unin neuromuscular y definir una constante de transferencia o ke0. Con este parmetro se puede calcular la vida media de instauracin del efecto o T1/2ke0. El valor de ke0 es terico, pero permite estimar la

velocidad de instauracin de la curarizacin. Depende fundamentalmente de los parmetros circulatorios y del coeficiente de particin del curare entre la sangre y los msculos estriados. Stanski ha demostrado que la ke0 de la d-tubocurarina equivale al flujo sanguneo muscular dividido por su coeficiente de particin [219]. Se ha obtenido un valor comparable (de 5 a 7 minutos para T1/2ke0) para la mayora de los curares no despolarizantes en el aductor del pulgar. El doxacurio es el curare que tiene la vida media de instauracin del efecto ms larga (de 14 a 20 minutos) [93], esto concuerda con su caracterstica de ser el curare no despolarizante que tarda ms en hacer efecto de todos los agentes utilizados en el hombre. Por el contrario, el rocuronio tiene la vida media de instauracin del efecto ms corta (4 minutos) en el pulgar [187]. sta es significativamente menor en los msculos aductores de la laringe (2,7 minutos), lo que confirmara la influencia de los factores circulatorios a la hora de explicar la latencia de instauracin del bloqueo ms breve en los msculos respiratorios. Acceso al receptor Es probable que el tiempo de difusin a travs de la hendidura sinptica no influya en la latencia de accin. Se ha demostrado que las molculas de d-tubocurarina podran entrar y salir de la hendidura sinptica en algunos milisegundos. Asimismo, el tiempo necesario para la unin a los receptores colinrgicos, desde que las molculas penetran en la hendidura sinptica, es ms corto y no repercute en la instauracin de la parlisis [7]. Potencia Cada vez es mayor el nmero de argumentos que parecen demostrar una relacin entre la latencia de instauracin de la parlisis y la potencia de los curares. En caso de propiedades fisicoqumicas parecidas, los curares menos potentes tienen la latencia de accin ms breve. Bowman ha demostrado igualmente la existencia de una relacin inversa en el gato entre la latencia de instauracin del bloqueo mximo y la DA50 para los curares esteroideos (fig. 2) [26]. En el hombre, Kopmnan ha demostrado que si se administran dosis equipotentes de d-tubocurarina, pancuronio y gallamina, la parlisis alcanza una intensidad comparable pero la latencia de instauracin de la misma depende del curare empleado. Se consigue un bloqueo del 50 % en el aductor del pulgar ms rpidamente con el curare menos potente, la galamina (66 segundos), mientras que se necesitan 99 segundos con la d-tubocurarina y 141 segundos con el pancuronio, que es el ms potente de los tres [127]. De todos los curares no despolarizantes que se utilizan en el hombre, el doxicurio, que es el ms potente (DA95: 25 g/kg), posee la mayor latencia de instauracin de la parlisis (de 10 a 15 minutos) [9, 93]. Por el contrario, el rocuronio, que es siete veces menos potente que el vecuronio, posee a dosis equipotentes una latencia de instauracin de la parlisis ms corta que la del vecuronio, tanto en el aductor del pulgar (2,4 frente a 5,7 minutos) como en los msculos aductores de la laringe (1,4 frente a 3,3 minutos) [162]. El Org 9487, que es 30 veces menos potente que el vecuronio, es el primer curare no despolarizante con una latencia de accin comparable a la del suxametonio [248]. Estas observaciones pueden explicarse mediante la teora de la ocupacin de los receptores y el concepto del margen de seguridad de la unin neuromuscular. Independientemente de la potencia de un curare, ste debe ocupar un nmero crtico de receptores para que se instaure el bloqueo neuromuscular. La parlisis del aductor del pulgar es completa cuando las molculas de curare no despolarizante han ocupadopgina 5

ag/kg mg/kg (escala logartmica)

b

2 Relacin entre la potencia y la latencia de accin de diferentes curares no despolarizantes esteroideos [26]. Las abscisas indican la dosis responsable de un bloqueo del 50 % en el msculo tibial anterior y las ordenadas representan la latencia de instauracin del bloqueo neuromuscular. La figura b es la representacin logartmica de la figura a. A: pipecuronio; C: pancuronio; D: vecuronio.

aproximadamente el 92 % de los receptores. Una vez que llegan a la hendidura sinptica, prcticamente todas las molculas de curare se unen a los receptores [7]. Si no existen diferencias farmacocinticas, cuando se utiliza un curare potente el nmero de molculas que llega a la unin neuromuscular es bajo con respecto a un curare menos potente, debido a las concentraciones plasmticas inferiores. Por consiguiente, el tiempo necesario para saturar los receptores ser mayor con un curare potente y la latencia de instauracin de la parlisis ser importante [63, 97, 130]. Dosis La intensidad del bloqueo neuromuscular depende de la dosis empleada, pero esta relacin no es lineal. Si se administran dosis reducidas puede ocurrir que ni siquiera aparezca el bloqueo neuromuscular, mientras que por encima de una determinada dosis, todo aumento de posologa slo producir una variacin moderada de la intensidad del bloqueo. Cuando la parlisis llega casi al 100 % es necesario un aumento relativamente importante de las concentraciones para reducir de un 1 % la fuerza muscular. La latencia de instauracin de la parlisis no depende de la dosis con las posologas que proporcionan un bloqueo inferior al 100 % [128] para una molcula determinada. Por el contrario, es posible disminuir la latencia administrando dosis elevadas de curare para obtener ms rpidamente un grado de saturacin de los receptores de la unin neuromuscular que permita obtener un bloqueo completo. La latencia de accin del vecuronio pasa de 208 segundos tras la administracin de un bolo de 100 g/kg a 106 segundos tras una dosis de 400 g/kg (ocho veces la DA95) [96, 228]. Con dosis elevadas es probable que el factor limitante est relacionado con los parmetros circulatorios (gasto cardaco, flujo sanguneo muscular). La utilizacin eventual de dosis elevadas entraa dos problemas: el aumento de la duracin de accin y la posible aparicin de efectos secundarios cardiovasculares. Slo el vecuronio puede utilizarse en dosis comprendidas entre 6 y 8 veces la DA95, ya que hasta hace poco tiempo era el nico curare no despolarizante que careca totalmente de efectos secundarios cardiovasculares; ya no ocurre lo mismo desde la aparicin del cisatracurio. Los dems curares no pueden utilizarse en esas dosis debido al riesgo de efectos secundarios. As, por ejemplo, el atracurio o el mivacurio no pueden emplearse en dosis superiores a 600 y 200 g/kg [200], respectivamente, debido a los problemas de liberacin de histamina. La administracin de dosis de vecuronio 6 a 8 veces superiores a la DA95 para disminuir la latencia de accin, prolonga considerablemente la duracin de accin [96, 228]. La duracin delpgina 6

efecto clnico sobre el aductor del pulgar pasa de 42 minutos tras la administracin de un bolo de 100 g/kg a 115 minutos, con un intervalo de 35 a 191 minutos, tras la inyeccin de una dosis de 400 g/kg [228]. Duracin de accin Los curares pueden clasificarse en cuatro grupos atendiendo a la duracin de su efecto clnico en el aductor del pulgar tras la administracin de una dosis dos veces superior a la DA95 [12]. Esta duracin es inferior a 8 minutos para los curares de accin ultracorta. Oscila entre 8 y 20 minutos para los curares de accin corta y entre 20 y 50 minutos para los de accin intermedia. Los curares de accin prolongada tienen un efecto clnico superior a 50 minutos. Parmetros farmacocinticos Contrariamente a lo que sucede con la latencia de la instauracin de la parlisis, la duracin de accin depende en gran medida de la reduccin de las concentraciones plasmticas. Esta ltima depende de los procesos de redistribucin, metabolizacin y eliminacin. El efecto de un curare empieza a disminuir cuando las concentraciones plasmticas arteriales caen por debajo de las concentraciones en la unin neuromuscular [58]. Para los curares de accin prolongada (d-tubocurarina, pancuronio), la descurarizacin coincide con la fase de eliminacin, una vez que se ha alcanzado el seudoequilibrio entre las concentraciones en el plasma y en la unin neuromuscular. En este caso existe una relacin entre la disminucin de las concentraciones plasmticas y la vida media de eliminacin. Al incrementar las dosis aumenta la duracin del efecto, ya que se prolonga el tiempo necesario para alcanzar una concentracin que conlleve la descurarizacin. Por el contrario, el ndice de recuperacin es relativamente constante y est en relacin con la constante de eliminacin de la molcula en cuestin. El atracurio tiene una vida media de eliminacin corta (20 minutos); debido a ello, la descurarizacin se produce durante la fase de eliminacin predominante. En cambio, el vecuronio y el rocuronio tienen un comportamiento diferente. Aunque tienen una vida media de eliminacin comprendida entre 1 y 2 horas, la duracin de su efecto y la velocidad de descurarizacin son comparables a las del atracurio. Estas aparentes discordancias en relacin con el atracurio se deben a la importante redistribucin que experimentan estos dos curares [59]. Las concentraciones plasmticas disminuyen hasta valores compatibles con la descurarizacin durante la fase de distribucin, razn por la que los fenmenos de eliminacin tienen menos importancia que con los dems curares. Por esto, a pesar de las diferencias

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

entre sus perfiles farmacocinticos, el atracurio, el vecuronio y el rocuronio tienen una duracin de sus efectos y una velocidad de descurarizacin muy parecidas (fig. 3) [59]. Parmetros farmacodinmicos Tras la administracin de un curare no despolarizante, el diafragma o los msculos aductores de la laringe se descurarizan ms rpidamente que los msculos perifricos, como el aductor del pulgar. Estos resultados se deben a la resistencia de los msculos respiratorios. Plaud ha podido demostrar que durante un bloqueo con rocuronio la concentracin terica en el compartimento efecto que induce una reduccin del 50 % de la fuerza muscular es de 1 424 g/l para los msculos larngeos y slo de 823 g/l para el aductor del pulgar [187]. En un paciente sensible a los efectos de los curares, la duracin de accin es mayor que en otros pacientes, ya que es necesario alcanzar concentraciones plasmticas menores antes de que aparezcan los primeros signos de descurarizacin.Concentracin plasmtica (escala logartmica) Pancuronio Bloqueo 75 % Bloqueo 25 %

Vecuronio Atracurio Tiempo (min)

3 Evolucin de las concentraciones plasmticas de diferentes curares no despolarizantes en funcin del tiempo.

Interacciones farmacolgicasAnestsicos halogenados Los anestsicos halogenados potencian los efectos de los curares no despolarizantes. Desplazan la curva de dosis/accin hacia la izquierda. Entre los anestsicos halogenados el enflurano es el que tiene los efectos ms marcados, produciendo una disminucin de la DA50 del 30 al 40 % a 1 CAM (concentracin alveolar mnima). El isoflurano tiene un efecto intermedio entre el del halotano y el del enflurano. Los nuevos anestsicos halogenados (desflurano, sevoflurano) tienen efectos comparables a los del isoflurano. Esta potenciacin depende de la concentracin alveolar del agente halogenado. Al aumentar de 1,2 a 2,2 CAM la concentracin de isoflurano, la DA50 del vecuronio disminuye de 15 a 10 g/kg [193]. No se conoce bien el mecanismo exacto de esta potenciacin, y probablemente no es unvoco [147]. Se ha sugerido que el incremento del flujo sanguneo muscular aumentara el aporte de curare a los msculos, pero este mecanismo no explica la potenciacin que se observa in vitro. Basndose en que los efectos son ms marcados en caso de estimulacin tetnica o de tren de cuatro que con la estimulacin simple, se ha propuesto que los anestsicos halogenados tendran un efecto presinptico, disminuyendo la liberacin de acetilcolina en la hendidura sinptica [147]. Los agentes halogenados reducen la despolarizacin postsinptica inducida por el carbacol, lo que traduce su efecto postsinptico [240]. Podran actuar modificando la configuracin alostrica del receptor nicotnico [251]. Los otros mecanismos considerados son una accin directa sobre la contraccin muscular o una inhibicin de los desplazamientos del calcio en el retculo sarcoplsmico [147]. Otros frmacos En el hombre se ha evidenciado que el xido nitroso potencia los efectos del suxametonio. Con una dosis submxima de suxametonio (0,3 mg/kg) se obtiene un bloqueo mximo del 45 % en el aductor del pulgar en el grupo control y del 74 % en el grupo al que se administr xido nitroso. Para que se produzca esta potenciacin es necesario administrar xido nitroso al menos durante 6 minutos [222], lo que se aleja de las condiciones clnicas de empleo del suxametonio. Son numerosos los estudios que se han publicado sobre las posibles interacciones entre los anestsicos intravenosos y los curares. Aunque se ha podido demostrar una potenciacin in vitro o en animales con muchos agentes, las conse-

cuencias clnicas son despreciables en comparacin con los efectos de los anestsicos halogenados. Estos anestsicos podran actuar estabilizando la membrana. Los anestsicos locales pueden potenciar los efectos de los curares no despolarizantes bloqueando los canales del sodio, o incluso bloqueando los receptores colinrgicos en posicin abierta [147]. Debido a la aparicin de varios casos de curarizacin prolongada tras la administracin de aminoglucsidos o polimixinas durante el perodo peroperatorio se han investigado las interacciones entre antibiticos y curares. Aparentemente, los aminoglucsidos reducen la liberacin de acetilcolina en la hendidura sinptica [226]; actuaran de forma parecida al magnesio [208] y tambin en los receptores colinrgicos postsinpticos. La neomicina es el antibitico para el que se ha observado el mayor efecto potenciador, seguida, por orden decreciente, por la estreptomicina, la gentamicina y la kanamicina [68, 208, 226]. La netilmicina es el nico aminoglucsido con el que no se ha observado potenciacin de la curarizacin. El magnesio incrementa esta potenciacin y el calcio y la 4-aminopiridina la antagonizan. Las polimixinas y las lincosaminas (lincomicina, clindamicina) potencian igualmente la curarizacin. No es fcil antagonizar el bloqueo que inducen [208], lo que traducira un mecanismo de accin muy complejo con efectos a distintos niveles, como un bloqueo de los receptores colinrgicos, un efecto de estabilizacin de las membranas e incluso un efecto directo sobre la contractilidad muscular [147]. En el hombre, la potenciacin se manifiesta clnicamente sobre todo en caso de sobredosificacin, de insuficiencia renal y de administracin intraperitoneal o intrapleural. En los animales, la administracin de inhibidores del calcio como el verapamilo o la nifedipina puede potenciar un bloqueo no despolarizante. Estos productos actuaran bloqueando los canales del calcio en distintos puntos, pero se desconoce el lugar exacto de la interaccin. Este bloqueo puede antagonizarse en el gato con 4-aminopiridina [1]. En el hombre se ha podido demostrar una resistencia al pancuronio y al vecuronio [177, 225], y tambin al atracurio[177], en caso de tratamiento prolongado con difenilhidantona o carbamacepina. Aparentemente, el mecanismo principal de esta resistencia inducida por los antiepilpticos sera de tipo farmacocintico. La administracin prolongada de difenilhidantona podra antagonizar el efecto pre y postsinptico de la acetilcolina, lo que inducira una proliferacin de los receptores extrasinpticos, como ocurre en los sndromes de denervacin, y la aparicin de una resistencia a los curares [153]. Igualmente se ha sugerido que la resistencia podra deberse a una induccin de las enzimas hepticas, o incluso a un incremento del aclaramiento de determinados curares [153, 177].pgina 7

Interacciones entre curares Administrados simultneamente, el vecuronio y el pancuronio tienen efectos curarizantes aditivos, lo mismo que la asociacin de d-tubocurarina y metocurina [189]. En cambio, se ha demostrado una sinergia al administrar simultneamente d-tubocurarina y galamina y tambin al combinar el vecuronio o el pancuronio con la d-tubocurarina. Se haba propuesto el empleo de asociaciones clnicas sinrgicas para reducir las dosis y los efectos secundarios de algunas molculas. Este mtodo ha cado en desuso debido a su escaso inters clnico y a la aparicin de curares con pocos efectos secundarios hemodinmicos. No parece que la administracin simultnea de dos curares no despolarizantes modifique su farmacocintica o su grado de unin a protenas plasmticas. La potenciacin se explicara por los efectos ms marcados de uno de los curares no despolarizantes en la regin presinptica o por una unin diferente de las dos molculas a las dos subunidades del receptor colinrgico [189]. La administracin previa de suxametonio incrementa la intensidad y la duracin del bloqueo no despolarizante [48, 189]. Un bolo de 40 g/kg de vecuronio administrado ms de 30 minutos despus de la administracin de suxametonio tiene una duracin de accin total de 26 minutos, frente a 12 minutos en el grupo control que no ha recibido suxametonio [48]. No se conoce todava el mecanismo de esta potenciacin [28]. Por el contrario, si se administra previamente una dosis reducida de curare no despolarizante para prevenir las fasciculaciones, el suxametonio es menos potente y su efecto dura menos [189]. Podra tratarse de una competencia entre el curare no despolarizante y el suxametonio en los receptores colinrgicos postsinpticos.

A

B

C 4 Estructura qumica de las bencilisoquinolinas.A. Mivacurio. B. Atracurio. C. Cisatracurio.

Propiedades especficasCurare de accin cortaMivacurio El mivacurio pertenece al grupo de las bencilisoquinolinas (fig. 4). Esta nueva molcula experimenta una hidrlisis plasmtica muy rpida, lo que explica, por una parte, su efecto tan breve y, por otra, la ausencia de efectos acumulativos. Metabolismo y farmacocintica El mivacurio, al igual que el suxametonio, es hidrolizado en el plasma por las butirilcolinesterasas. La velocidad de metabolizacin y, por consiguiente, la vida media del mivacurio dependen directamente de la actividad de estas enzimas. Cuanto menor sea sta, mayor ser la vida media del frmaco [39]. Sus dos metabolitos, un monoster y un aminoalcohol cuaternario, incluyen un grupo NH4+. No atraviesan la barrera hematoenceflica, no tienen ningn efecto sobre el sistema nervioso central y tampoco poseen efectos curarizantes ni hemodinmicos [199]. El mivacurio est constituido por tres ismeros: trans-trans, cis-trans y cis-cis. El ismero cis-cis representa slo un 4-6 % del total de mivacurio y es 13 veces menos potente que los otros dos ismeros. Los ismeros cis-trans y trans-trans tienen un aclaramiento plasmtico en el hombre de 105 y 56 ml/kg/min, respectivamente [142]. Estas cifras tan altas demuestran la importancia del metabolismo por las seudocolinesterasas plasmticas. Los ismeros cis-trans y trans-trans tienen un volumen de distribucin muy bajo (290 y 150 ml/kg respectivamente), lo que indica que su difusin es muy limitada. La existencia de un aclaramiento muy alto y un volumen de distribucin reducido explica que los ismeros cis-trans y trans-trans tengan una vida media de eliminacin tan corta (1,8 y 1,9 minutos, respectivamente). Estos valores se aproximan a los observados in vitro. Por el contrario, el ismero cis-cis tiene un aclaramiento (4,6 ml/kg/min) y una vida media de eliminacin (53 minutos) comparables a los de los curares de accin intermedia (fig. 5) [142]. Este ismero podra excretarse sin modificar por va heptica y renal. Aunque no es muy potente, se podra acumular en los pacientes con insuficiencia renal grave y contribuir a prolongar el bloqueo neuromuscular. Se han comparado los parmetros farma-

Administracin prolongadaNo es frecuente administrar curares de forma prolongada, pero a veces es necesario en reanimacin. Es corriente que aparezca taquifilaxia al cabo de 2-4 das, lo que obliga a duplicar o triplicar las dosis. Este fenmeno se debera al aumento del nmero de receptores colinrgicos extrasinpticos, incluso en ausencia de inmovilizacin. Se han observado algunos casos de parlisis prolongada tras la interrupcin de la administracin prolongada de curares. Los primeros casos de tetraparesia con arreflexia se observaron tras la administracin prolongada de pancuronio [175], pero posteriormente se han descrito cuadros parecidos tras el empleo de vecuronio [203] o de atracurio. Estos trastornos musculares se acompaan de atrofia muscular y pueden afectar incluso a los msculos respiratorios. El tiempo necesario para la recuperacin es muy variable de un paciente a otro. Segn los casos, se puede observar una atrofia de etiologa neurgena, necrosis muscular o lesiones similares a las que aparecen en las miopatas. En algunos pacientes se ha observado una asociacin de curares esteroideos y corticosteroides en dosis elevadas (estado de mal asmtico, trasplante de rganos). Los curares actuaran bloqueando la transmisin neuromuscular, lo que favorecera la proliferacin de los receptores extrasinpticos [109] y la denervacin de un determinado nmero de fibras musculares. Esta patologa es diferente a la polineuropata de reanimacin o critical illness neuropathy que aparece en caso de sepsis y sin que se hayan administrado curares. La aparicin de hipermagnesemia, acidosis metablica o insuficiencia renal con acumulacin de metabolitos como el 3desacetilvecuronio son factores que pueden agravar este cuadro [203].pgina 8

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

Tiempo (min)

5 Farmacocintica de los tres ismeros del mivacurio en un paciente normal [142].

minutos) en comparacin con el de otros relajantes musculares no despolarizantes. El efecto clnico del mivacurio es en promedio tres veces mayor que el de la succinilcolina y la mitad que la del atracurio [32, 199]. En caso de administracin repetida, la duracin del efecto clnico de cada dosis reinyectada permanece constante, ya que la hidrlisis plasmtica impide los efectos acumulativos. Con dosis de reinyeccin de 44 g/kg, cada dosis acta durante unos 9 minutos hasta la sexta reinyeccin [56]. La duracin total de accin es de unos 30 minutos tras la administracin de un bolo de 200 g/kg [199]. La duracin total de accin del mivacurio, incluso en dosis superiores al triple de la DA95, es inferior a la de los dems miorrelajantes no despolarizantes utilizados. El halotano (0,4-0,6 %) prolonga el efecto: 30 minutos con el halotano frente a 24 minutos sin el mismo, para una dosis de 150 g/kg [90]. Recuperacin espontnea El tiempo necesario para la descurarizacin es de 6 7 minutos, independientemente de la dosis nica inyectada, debido a la ausencia de efecto acumulativo [199]. Los anestsicos halogenados reducen significativamente la velocidad de recuperacin espontnea. La recuperacin espontnea con una dosis de 200 a 250 g/kg de mivacurio es, por trmino medio, 1,5 veces ms rpida que con el atracurio (500 g/kg) y dos veces ms lenta que con la succinilcolina (1 mg/kg). Infusin continua El mivacurio es el curare de eleccin como miorrelajante no despolarizante en infusin continua, ya que carece de efecto acumulativo. Para conseguir un bloqueo del 95 % en el aductor del pulgar se debe emplear una velocidad media de infusin de 6 a 8 g/kg/min. Se debe efectuar sistemticamente una monitorizacin de la curarizacin debido a las importantes diferencias interindividuales. El isoflurano y el enflurano potencian la curarizacin y permiten reducir la velocidad de infusin. Tras una infusin de una duracin comprendida entre 35 y 324 minutos, el ndice de recuperacin es comparable al observado con una dosis nica [199]. Una vez iniciada la descurarizacin espontnea, la velocidad de recuperacin es independiente de la duracin de la infusin [6, 37]. Tras la infusin continua, la velocidad de descurarizacin con el mivacurio es superior a la del atracurio y el vecuronio. Para una infusin de una duracin comparable (de 90 a 100 minutos), el ndice de recuperacin del mivacurio es ms corto que el del atracurio (11 minutos) o del vecuronio (12 minutos) [6]. Neutralizacin Es posible inhibir de forma parcial y transitoria la actividad de las seudocolinesterasas mediante la neostigmina o el edrofonio [105, 224]. En la prctica clnica, la neutralizacin del bloqueo neuromuscular inducido por el mivacurio no suele plantear problemas, sobre todo si se administra el anticolinestersico cuando la fuerza del aductor del pulgar es como mnimo el 10 % del valor control. Se ha observado que la curarizacin residual es ms frecuente cuando no se neutraliza el bloqueo del mivacurio [18]. Tras la administracin de neostigmina a pacientes con un bloqueo comprendido entre el 67 % y el 93 % en el momento de administrar este frmaco, se consigue recuperar el 95 % de la fuerza muscular en 6,3 minutos, mientras que el tiempo asciende a 10,3 minutos en caso de recuperacin espontnea [199]. Por consiguiente, se ganan 4 minutos. Tras la administracin en infusin continua, la neostigmina inyectada cuando la descurarizacin espontnea equivale al 12 % del valorpgina 9

cocinticos del mivacurio en pacientes normales y pacientes con insuficiencia heptica o renal [38], pero sin haber determinado el ismero cis-cis. Quince minutos despus de la inyeccin de una dosis nica, no se poda detectar ya la concentracin de los dos ismeros activos en el plasma de los pacientes normales y con insuficiencia renal (lmite de deteccin: 10 ng/ml). En los pacientes con insuficiencia heptica, la concentracin plasmtica de los ismeros activos haba disminuido a los 30 minutos del 95 % en relacin con la concentracin mxima. En estos pacientes, el rea bajo la curva de las concentraciones plasmticas es, en promedio, dos veces mayor que en los pacientes normales o con insuficiencia renal. Farmacologa clnica (cuadro IV) Potencia En el adulto, el mivacurio tiene una DA95 de unos 75 g/kg [56, 90, 199]. Por consiguiente, es cuatro veces ms potente que el atracurio. Los anestsicos halogenados potencian los efectos del mivacurio. La DA95 disminuye a 45 g/kg con isoflurano (0,5-0,75 %) [241] y a 52 g/kg con enflurano (0,9-1,2 %) [33]. La dosis de intubacin del mivacurio debera ser de unos 150 g/kg debido a la resistencia de los msculos aductores de la laringe y el diafragma a los curares no despolarizantes. Sin embargo, Plaud ha comprobado que una dosis de 140 g/kg de mivacurio slo bloquea los aductores de la laringe un 90 % en promedio, y slo uno de los once pacientes estudiados experiment una parlisis total de las cuerdas vocales [186]. En la prctica, la dosis de intubacin de mivacurio parece acercarse ms a 200 g/kg que a 150 g/kg, dado que existe una variabilidad interindividual considerable [32]. Latencia de instauracin de la curarizacin Para una dosis de 150 g/kg, la latencia media de instauracin es de 3,3 minutos en el aductor del pulgar. Disminuye al aumentar la dosis: 2,3 minutos con 250 g/kg [199]. Por consiguiente, la instauracin de la curarizacin con el mivacurio es ms lenta que con la succinilcolina. Es comparable a la del atracurio, que oscila entre 2 y 3 minutos [32]. La latencia de la curarizacin de las cuerdas vocales es de 2,2 minutos tras la administracin de un bolo de 140 g/kg; es decir, mayor que con una dosis equipotente de succinilcolina (0,9 minutos). Duracin del efecto El efecto dura por trmino medio unos 20 minutos tras la administracin de un bolo de 200 g/kg [199]. Incluso con dosis superiores al triple de la DA95 (250 g/kg), el mivacurio tiene un efecto breve sobre el aductor del pulgar (21

Concentracin plasmtica (ng/ml)

Cuadro IV. DA95 y parmetros farmacodinmicos en el aductor del pulgar correspondientes a los curares no despolarizantes para una dosis de intubacin.Curares Accin ultracorta Org 9497 Accin corta Mivacurio Accin Intermedia Atracurio Cisatracurio Vecuronio Rocuronio Accin prolongada Pancuronio DA95 (g/kg) Dosis de intubacin (g/kg) Latencia de la instauracin (minutos) Duracin de accin total (minutos) ndice de recuperacin T25-T75 % (minutos)

1 200

1 500

1

17

6

80

200

3

30

6-7

250 50 40 300

400-500 150 80-100 600

3,5 4-5 3,5 2

50-60 70-80 50-60 60-70

11-12 12-15 12 14

50

70-100

3,5

120

50

control, permite obtener una descurarizacin completa en 8 minutos, mientras que se necesitan 17 minutos sin antagonizacin [99]. Se han comparado los efectos de la neostigmina y el edrofonio con la recuperacin espontnea tras la administracin de mivacurio en infusin continua [100]. La infusin dur, en promedio, 58 minutos. El tiempo ganado tras la antagonizacin para obtener un cociente T4/T1 > 70 % fue de 6-8 minutos en relacin con la recuperacin espontnea (11 minutos con neostigmina, 8 minutos con edrofonio y 17 minutos con recuperacin espontnea). Influencia de las condiciones Edad La DA95 del mivacurio es mayor en el lactante que en el recin nacido [250]. En nios de 2 a 12 aos es de 110 g/kg [101]. Bajo anestesia con halotano (1 %), la DA95 es de 95 g/kg [101, 197]. La velocidad de perfusin necesaria para mantener un bloqueo del 95 % es mayor en el nio que en el adulto: del orden de 15 g/kg/min cuando no se utiliza anestsico halogenado [30]. La latencia media de instauracin de la curarizacin tras la administracin de una dosis de 150 g/kg a un recin nacido es de 1,6 minutos. Tras la administracin de 200 g/kg a un nio pequeo, esta latencia es de 1,5 minutos [250]. Esta reduccin de la latencia de accin en el nio pequeo sera debido al incremento relativo del gasto cardaco en comparacin con el del adulto. Tras la administracin de un bolo de 200 g/kg, el efecto clnico dura unos 10 minutos en el nio pequeo [250]. Independientemente de la dosis empleada, el efecto clnico dura menos en el nio que en el adulto. Tras la administracin de una dosis nica de 150 g/kg, la duracin de accin total es de 16 minutos en el recin nacido (de 2 a 6 meses de edad) o el lactante (de 7 a 11 meses) [102]. Si se administra una dosis de 200 g/kg a un nio (de 2 a 12 aos), la duracin de accin total de 17,9 minutos bajo anestesia con halotano (1 %) y de 18,4 minutos con anestesia equilibrada. Como sucede con todos los curares no despolarizantes, la descurarizacin espontnea es ms rpida en el nio que en el adulto. Dficit de seudocolinesterasas El mivacurio es hidrolizado por las seudocolinesterasas plasmticas; por consiguiente, cualquier dficit adquirido o congnito puede inducir alteraciones farmacocinticas y farmacodinmicas. La sntesis heptica de las seudocolinesterasas plasmticas est regulada por dos genes alelos autosmicos localizados en el cromosoma 3. El gen U (usual) o normal est presente en la mayor parte de la poblacin; los otros tres genespgina 10

identificados reciben los nombres de A (resistente a la dibucana), F (resistente al flor) y S (silencioso) en funcin de su respuesta a inhibidores (dibucana, flor). En un primer momento se identificaron cuatro fenotipos de seudocolinesterasas en la poblacin, pero con el descubrimiento de nuevos genes anormales pero poco frecuentes (Kalow, Hammersmith, James) se conocen ya ms de 20 genotipos [116]. El genotipo normal U-U est presente en el 96 % de la poblacin europea y se acompaa de una actividad de la butirilcolinesterasa de 3 000 a 7 000 unidades internacionales (UI)/litro [71]. Esta sustitucin reduce la afinidad de la butirilcolinesterasa por la dibucana. Si se constata una disminucin de la actividad por debajo de 1 500 UI/l se puede afirmar que existe un dficit de butirilcolinesterasa, pero no se puede precisar si es homocigtico o heterocigtico. Tras la administracin de una dosis reducida de mivacurio (30 g/kg) a cinco pacientes heterocigticos U-A y cinco homocigticos A-A para el gen anormal A, el bloqueo mximo alcanzado fue del 91 % (intervalo 69-100 %) en los pacientes U-A y del 100 % en los pacientes A-A [178]. El tiempo medio necesario para conseguir una recuperacin espontnea del 90 % respecto del valor control fue de 24 minutos (intervalo 14-31,3 minutos) en los pacientes U-A, mientras que el tiempo necesario para recuperar un 50 % de la fuerza muscular en los pacientes A-A era de 95 minutos. No es frecuente encontrar el fenotipo homocigtico para el gen anormal (1 de cada 2 500 pacientes), pero prolonga considerablemente la duracin del efecto del mivacurio [158]. Se han descrito casos de curarizaciones que podan prolongarse hasta 6 horas tras la administracin de un bolo de 200 g/kg a pacientes con dficit homocigtico [234]. Adems de estos dficits congnitos existen tambin defectos adquiridos. Las seudocolinesterasas son sintetizadas por el hgado, y la causa ms frecuente de dficit adquirido es la insuficiencia hepatocelular. Devlin ha estudiado los efectos miorrelajantes de una dosis de 150 g/kg de mivacurio en pacientes cirrticos; para valorar la gravedad de la cirrosis emple la clasificacin de Child-Pugh. La actividad colinestersica disminua con la gravedad de la cirrosis: 687 UI/l para las cirrosis de clase A, 595 UI/l para las de clase B, 275 UI/l para las de clase C y 1 125 UI/l para los pacientes normales. Observ una correlacin entre la actividad colinestersica y la duracin de accin del mivacurio. En los pacientes con cirrosis moderada (clase A) el mivacurio dejaba de ser un agente de accin corta. En estos casos, el mivacurio tena una duracin de accin clnica comparable al del atracurio. En caso de trastorno hepatocelular grave (clase C de Child), el efecto clnico duraba 43 minutos. El ndice de recuperacin era comparable entre el grupo de control (8,3 minutos) y los pacientes Child A (9,9 minutos), pero aumentaba considerablemente en las formas ms graves (27,8 minutos) [55].

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

Las otras posibles causas de dficit adquirido son el shock sptico, la desnutricin, las quemaduras extensas y determinadas patologas tumorales (carcinomas). La plasmafresis y determinados frmacos pueden reducir la actividad de la butirilcolinesterasa. La disminucin puede deberse al empleo de antimitticos como la ciclofosfamida [235], el ecotiopato o los agentes organofosforados. El pancuronio y el propranolol slo reducen ligeramente la actividad sin ninguna repercusin clnica. La gestacin se acompaa de una disminucin de la actividad de la butirilcolinesterasa del 25 %, lo que tampoco tiene consecuencias clnicas. La actividad en el neonato es aproximadamente la mitad de la que se observa en el adulto, pero se normaliza en los 6 primeros meses de vida. Insuficiencia renal En caso de insuficiencia renal, el bloqueo mximo y la latencia de instauracin tras la inyeccin de un bolo de 150 g/kg seguido de una infusin continua no difieren mucho entre los pacientes normales y los que tienen una insuficiencia renal terminal [185]. La descurarizacin espontnea tras el bolo es ms lenta en los pacientes con insuficiencia renal (15,3 minutos) que en el grupo control (9,8 minutos). La velocidad de infusin del mivacurio para mantener un bloqueo neuromuscular del 95 % es menor en los pacientes con insuficiencia renal que en los pacientes normales. La neostigmina acelera la recuperacin en ambos grupos con la misma eficacia [185]. Estas alteraciones seran debidas a la posible acumulacin del ismero cis-cis, que se elimina por va renal. Efectos secundarios Liberacin de histamina Al igual que todos los relajantes musculares del grupo de las bencilisoquinolinas, el mivacurio es histaminoliberador. Se ha propuesto un ndice que permite comparar las propiedades histaminoliberadoras de los diferentes relajantes musculares, teniendo en cuenta su potencia miorrelajante. Este ndice es igual al cociente entre la dosis de miorrelajante que incrementa en un 100 % la histaminemia en el 50 % de los pacientes (DA50 histamina) y la dosis necesaria para conseguir un efecto curarizante del 95 % en el aductor del pulgar (DA95). Cuanto menor es este ndice, mayor es el efecto histaminoliberador del relajante muscular. Para el mivacurio, la DA50 histamina es de 243 g/kg y la DA95 curarizante es de 80 g/kg. Por consiguiente, el ndice es de aproximadamente 3. El mivacurio tiene un efecto histaminoliberador parecido al del atracurio pero menos potente que el de la d-tubocurarina [200]. Cuanto mayor es la dosis, mayor es la incidencia de efectos secundarios. Con una dosis inferior a 150 g/kg no se observa ningn efecto secundario. Con una dosis superior a 200 g/kg los efectos secundarios (eritema facial y cambios hemodinmicos) afectan por trmino medio al 50 % de los pacientes. Con una dosis de 300 g/kg prcticamente todos los pacientes presentan manifestaciones clnicas. Con una dosis de 250 g/kg se puede reducir considerablemente la incidencia de efectos clnicos debidos a la liberacin de histamina aumentando el tiempo de inyeccin (de 30 a 60 segundos) [200]. Inyectando dosis inferiores al triple de la DA95 (es decir, 250 g/kg) en 30 segundos como mnimo se consiguen una liberacin de histamina no especfica y una incidencia de manifestaciones clnicas aceptable. Efectos hemodinmicos Los efectos hemodinmicos estn relacionados con la liberacin de histamina. Por lo tanto, dependen de la dosis y de la velocidad de inyeccin. Hasta una dosis de 150 g/kg la

presin arterial no vara significativamente. Con dosis superiores a 150 g/kg, el descenso de la presin arterial en tanto mayor cuanto mayor es la dosis [200]. Con una dosis de 200 g/kg, la presin arterial media disminuye cerca de un 15 %; con 250 g/kg puede descender un 20 %. La presin arterial disminuye todava ms (un 30 %) con una dosis de 300 g/kg. Si se inyecta ms lentamente (30-60 segundos), la presin arterial media no vara significativamente respecto de los valores control [200]. Uso clnico La dosis mnima recomendada para la intubacin es de 150 g/kg. Se puede aumentar esta dosis, pero nunca se debe superar 200 g/kg para limitar los efectos hemodinmicos. Debido al efecto tan breve del mivacurio es necesario administrar el primer bolo de mantenimiento entre 15 y 25 minutos despus de una dosis inicial de 150 a 200 g/kg. Si la dosis de mantenimiento es de 100 g/kg, su efecto slo durar unos 10 minutos. Aun cuando existen importantes variaciones interindividuales, la duracin de accin de cada bolo ser siempre constante en un mismo paciente. Debido a la breve duracin y a la ausencia de efectos acumulativos, el mivacurio se puede administrar en infusin continua. Se debe iniciar la administracin continua slo una vez que haya reaparecido al menos una respuesta al tren de cuatro, debido a la posible existencia de un dficit de colinesterasa [158]. En el adulto la infusin se comienza a un ritmo de 10 g/kg/min, mientras que en el nio la velocidad inicial es de 15 g/kg/min. Posteriormente hay que adaptar la velocidad en funcin de los datos de la monitorizacin. Es habitual tener que adaptar la posologa durante los 15 primeros minutos de perfusin. Transcurrido ese tiempo, el ritmo de infusin vara poco. En caso de que se produzca una curarizacin prolongada, se debe continuar la ventilacin controlada y la sedacin. La neostigmina slo puede utilizarse tras el principio de la descurarizacin espontnea cuando reaparece la cuarta respuesta al tren de cuatro.

Curares de accin intermediaAtracurio El atracurio es un curare no despolarizante del grupo de las bencilisoquinolinas. Representa una mezcla de diez ismeros. Su originalidad radica en su metabolismo plasmtico no enzimtico: a travs de la va de Hofmann. Metabolismo y farmacocintica (cuadro V) El atracurio se degrada en el plasma en laudanosina y monoacrilato por la va de Hofmann (fig. 6) [111]. La velocidad de degradacin por esta va depende del pH y de la temperatura. El atracurio tiene una vida media de degradacin de 71 minutos a pH 7,4 en un medio tampn. La velocidad de degradacin se multiplica por 4 cuando el pH pasa de 6,9 a 7,6 [164]. La laudanosina representa ms del 60 % de los metabolitos totales, y carece de efectos curarizantes pero puede provocar convulsiones en los animales. En el hombre, su aclaramiento es de unos 10 ml/kg/min y su vida media de eliminacin es de cerca de 200 minutos. Se han determinado concentraciones mximas de 1,45 g/ml despus de 4 horas de administracin continua [76], es decir, por debajo del umbral convulsivo (15 g/ml en el perro). El otro metabolito que se forma por la va de Hofmann es un monoacrilato cuaternario que carece de actividad farmacolgica en las concentraciones observadas en el hombre. El atracurio puede ser hidrolizado tambin en el hgado y el plasma por mediacin de esterasas nopgina 11

Cuadro V. Metabolismo y eliminacin de los curares.Eliminacin Curares Metabolismo Renal Heptica (%) (%) 20