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FARMACOTERAPIA PARA EL CONTROLDEL DOLOR: PAUTAS DE USO

REUNIÓN DE EXPERTOS

Salamanca 29 y 30 de Septiembre de 2008

Cátedra Extraordinaria del DolorFUNDACIÓN GRÜNENTHALUniversidad de Salamanca

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FARMACOTERAPIA PARA EL CONTROL DEL DOLOR.qxd:MANEJO OPIOIDES.qxd 2/9/09 12:38 Página 1

Copyright: FUNDACIÓN GRÜNENTHALDepósito Legal: M-37522-2009Reservados todos los derechos.

FARMACOTERAPIA PARA EL CONTROL DEL DOLOR: PAUTAS DE USO. REUNIÓN DE EXPERTOS

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FARMACOTERAPIA PARA EL CONTROLDEL DOLOR: PAUTAS DE USO

REUNIÓN DE EXPERTOS

Entidades Colaboradoras:

Escuela Andaluza de Salud PúblicaSociedad Española de Anestesiología Reanimación y Terapéutica del Dolor

Sociedad Española de Cirugía Ortopédica y TraumatologíaSociedad Española de Cirugía Vascular

Sociedad Española del DolorSociedad Española de Farmacología

Sociedad Española de Geriatría y GerontologíaSociedad Española de Oncología Médica

Sociedad Española de PediatríaSociedad Española de Reumatología

Universidad de SalamancaComplejo Hospitalario de Salamanca

Cátedra Extraordinaria del DolorFUNDACIÓN GRÜNENTHALUniversidad de Salamanca

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DIRECTOR Y COORDINADOR DEL CURSO

Clemente Muriel Villoria

Catedrático de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor

Hospital Clínico Universitario, Universidad de Salamanca

Director de la Cátedra Extraordinaria del Dolor“FUNDACIÓN GRÜNENTHAL”Universidad de Salamanca

DIRECTOR Y COORDINADOR DEL CURSO

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PARTICIPANTES

Prof. C. Muriel Villoria

Director Cátedra Extraordinaria del Dolor “Fundación Grünenthal”Universidad de Salamanca

Jefe del Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor.Hospital Clínico Universitario de Salamanca

Dra. I. Sánchez Magro

Fundación Grünenthal

Dr. J. M. Recalde

CADIME. Escuela Andaluza de Salud Pública. Granada

Prof. M. Puig

Prof. Titular de Anestesiología.Director de la Cátedra Extraordinaria de Dolor

Universitat Autònoma de BarcelonaServicio de Anestesiología. Hospital del Mar. Barcelona

Prof. J. A. Micó

Catedrático y Director de Departamento de Neurociencias(Farmacología y Psiquiatría). Universidad de Cádiz

Dr. J. L. de la Calle

Unidad para el Estudio y Tratamiento del DolorHospital Ramón y Cajal. Madrid

Dra. J. Usón

Sección Reumatología. Hospital Universitario de Móstoles. Madrid

PARTICIPANTES

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Dra. M. V. Ribera

Jefe de la Unidad de DolorHospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

Dr. C. Alegre de Miau

Servicio ReumatologíaHospital Universitario Vall d´Hebron. Barcelona.

Institut Universitari Dexeus

Dr. J. A. Virizuela

Servicio Oncología MédicaHospital Virgen Macarena. Sevilla

Dr. L. Sannorberto

Hospital Universitario SalamancaProf. Asociado Universidad de Salamanca

Prof. F. Lozano

Catedrático de Cirugía VascularUniversidad de Salamanca

Dr. P. Gil Gregorio

Jefe de Servicio de GeriatríaHospital Universitario San Carlos. Madrid

Dr. F. Reinoso-Barbero

Jefe Clínico de Anestesia PediátricaHospital Universitario La Paz. Madrid

Dr. A. Camba

Jefe de Servicio de AnestesiologíaHospital El Ferrol. A Coruña

Prof. R. González-Sarmiento

Unidad de Medicina Molecular-Departamento de MedicinaUniversidad de Salamanca


SUMARIO

SUMARIO................................................................................................................................. 9

PRÓLOGO................................................................................................................................ 11

EPIDEMIOLOGÍA DEL DOLOR ...................................................................................... 13

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: ANALGÉSICOS ....................................................... 19

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: COADYUVANTES ANALGÉSICOS .................... 27

SISTEMAS Y VÍAS PARA EL USO DE ANALGÉSICOS ............................................ 41

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NOCICEPTIVO ................................ 51

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NEUROPÁTICO .............................. 63

CONTROL FARMACOLÓGICO EN LA FIBROMIALGIA .......................................... 73

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR ONCOLÓGICO ................................. 77

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR POSTOPERATORIO ...................... 93

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR VASCULAR ....................................... 103

CONTROL FARMACOLÓGICO EN EL PACIENTEANCIANO/PACIENTE CON PLURIPATOLOGÍA ......................................................... 109

CONTROL FARMACOLÓGICO EN LA EDAD PEDIÁTRICA .................................. 115

SITUACIÓN ACTUAL EN EL TRATAMIENTO DEL DOLORSEGÚN LA ESCALERA DE LA OMS .............................................................................. 123

GENÉTICA Y FÁRMACOS ANALGÉSICOS .................................................................. 127

CONCLUSIONES .................................................................................................................. 135

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SUMARIO



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PRÓLOGO

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PRÓLOGO

Un aspecto que quisiera destacar es la gran oportunidad de trasladar a estaMonografía, un tema de tanto interés como es el de “FARMACOTERAPIA PARA ELCONTROL DEL DOLOR: PAUTAS DE USO en un momento en que están en primerplano diversos problemas referentes a la asistencia sanitaria del tratamiento deldolor visto como enfermedad.

Se trata de una obra sacada de la VIII Reunión de Expertos donde se abordanprácticamente toda la temática más actual de esta parcela de la asistencia sanitaria.

En los primeros capítulos se tratan una serie de temas conceptuales, básicos, queno suelen encontrarse en los tratados convencionales de medicina, ni siquiera enpublicaciones más específicas de la temática que nos ocupa. Algo parecido puededecirse de la última parte de la obra, donde se exponen una serie de métodos tera-péuticos en función del agente causal, característicos de esta peculiar forma de ejer-cer la medicina en la asistencia diaria. Quiero insistir en estos aspectos, pues creoque van a constituir el sello de distinción de esta obra.

Entre estos dos bloques se halla el grueso expositivo de las nuevas vías de admi-nistración, con especial énfasis en la vía transdérmica y espinal. Cada uno de los capí-tulos, está desarrollado con una gran sencillez, precisión y, al mismo tiempo, ampli-tud, para que ningún lector pueda sentir el desencanto de que algo falta.

Hemos expuesto, también, numerosos esquemas y tablas de gran valor didácticoque pienso van a ayudar al estudioso a comprender mejor los temas.


Finalmente debo expresar mi reconocimiento a los autores, amigos todos, muchosde ellos miembros destacados de la distintas Sociedades implicadas en el tratamien-to del Dolor, y de manera especial a la FUNDACIÓNGRÜNENTHAL, por el gran retoque mantienen de forma permanente hacia la formación en el estudio y tratamientodel dolor.

Profesor Clemente Muriel VilloriaSalamanca, 2009

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El dolor es un síntoma tan viejo comola propia humanidad y ha formado parteinseparable de ésta, iniciándose la luchacontra él con la misma medicina. Es, portanto, una vivencia consustancial a lapropia existencia del ser humano, inde-pendiente de cualquier otro atributo ocondición de la persona: edad, sexo,situación social o económica; incluso delmomento histórico.

Sin embargo, es cuando intentamosdefinirlo, cuando nos percibimos de lagran magnitud del fenómeno, de losinnumerables matices, connotaciones yaspectos que queremos transmitir con elconcepto de dolor. De esta dificultad enencontrar una definición de dolor, quecomprenda todos estos matices, nos daidea el hecho que, hasta 1979 la comuni-dad científica, a través de la Asociacióninternacional de estudio del dolor(IASP), no pudo emitir una definiciónunificada de dolor. Definiéndolo como“una experiencia sensorial y emocionaldesagradable, asociada con una lesióntisular, presente o potencial, o descritaen términos de la misma”.

Entendiéndolo tanto como un proce-so sensorial, como emocional (es decir,fenómeno psíquico); situando al mismonivel las respuestas biológicas a los estí-mulos nociceptivos, como el significadode estos estímulos para el individuo.Esto supone entender el dolor como unaexperiencia de gran complejidad, subje-tiva, individual e intransferible.

Los estudios epidemiológicos permi-ten establecer la dimensión de un pro-blema de salud y podrían ayudar al des-arrollo de medidas específicas para susolución. En los últimos veinte añosdiversos estudios han determinado lapresencia de dolor en la población gene-ral, en su mayoría realizados en paísesde influencia anglosajona.

El primero de los estudios realizadoen España sobre prevalencia del doloren la población general, características,opciones terapéuticas y repercusiones,se llevó a cabo en Cataluña en 1999 porBassols y colaboradores. Este estudioestableció que la prevalencia de dolordurante los últimos seis meses era

EPIDEMIOLOGÍA DEL DOLORDr. José Mª Recalde Manrique

CADIME. Escuela Andaluza de Salud Pública. Granada

EPIDEMIOLOGÍA DEL DOLOR

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automedicación (27,6%), las terapiascomplementarias (20,5%), la rehabilita-ción física (13,8%) y el ingreso hospitala-rio (2,6%); no obstante, un 10,6% seabstuvo de seguir algún tratamiento.Consultaron más al médico las mujeres,las personas con dolores intensos y loca-lizados, sobre todo en la espalda, en laspiernas o en la cabeza. El tratamientomás prescrito fue el farmacológico. Seautomedican más las mujeres, las per-sonas jóvenes, con dolores de medianaintensidad y predominantemente pordolor de cabeza y odontalgias. El ácidoacetilsalicílico fue el analgésico másescogido para la automedicación, segui-do de paracetamol. La elección del fár-maco varió según la edad (menor uso deparacetamol en personas mayores) y elsexo (en los hombres, más ácido acetil-salicílico). En el estudio de BernardKrief, sobre el dolor en la práctica diariadel médico de Atención Primaria, con-sultaron al médico entre un 24% y 60%de personas y la mayoría siguieronalgún tratamiento farmacológico. El tra-bajo de Català et al. evidenció que lamitad de personas también siguieronalgún tratamiento farmacológico.

El dolor afectó la actividad habitualde los entrevistados (31,7%) y duranteun largo período de tiempo. Las activi-dades más limitadas fueron andar depri-sa, trabajar, estudiar, realizar las tareasdel hogar, dormir y subir y bajar escale-ras, que estuvieron casi imposibilitadasen un 10,4%. El dolor motivó el reposo encama en un 19,6% de personas, la bajalaboral en un 10,2% de trabajadoresremunerados y la incapacidad total enun 3,3% de la población con dolor. El

elevada (78,6%), significativamentesuperior en mujeres y con tendencia aaumentar con la edad, aunque solo elgrupo de más de 71 años presentó unaprevalencia inferior al grupo de 30 años.Las localizaciones más mencionadasfueron la espalda (50,9%, más en muje-res y en todas las edades), la cabeza(42%, sobretodo en mujeres y personasjóvenes) y las piernas (36,8%, preferen-temente en personas mayores). Lasetiologías más frecuentes fueron lasenfermedades osteoarticulares (26,2%),la migraña (16,5%) y las relacionadascon la actividad profesional (7,8%). Seobservó un predominio del dolor delarga evolución (84% iniciado más de 6meses atrás), destacando un 36,1% querefería dolor más de la mitad de los días.Las mujeres manifestaron dolor conmás frecuencia y con episodios de másduración, mientras que los dolores bre-ves predominaron en hombres. El 23%de personas calificó el dolor entre muyintenso e insoportable.

El estudio realizado por el Gabinetede Estudios Sociológicos Bernard Kriefdeterminó una prevalencia en los dosmeses anteriores del 54,9% con un pre-dominio en mujeres y personas de másde 61 años. El tercer estudio, publicadopor Catalá et al, mostraba una prevalen-cia del 29,6%(día de las entrevista) y43,2% (semana anterior). También con-firmó la mayor prevalencia en las muje-res y su relación con la edad.

En el estudio de Bassols et al, el dolormotivó la utilización de diversas modali-dades terapéuticas, la más utilizada fuela visita médica (66,3%), seguida de la


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cia y características del dolor reumato-lógico en la población adulta españolaatendida en consultas especializadas deReumatología. Sus resultados muestranuna prevalencia del dolor reumatológicomuy elevada, predominando principal-mente en mujeres adultas con fibromial-gia variando su localización, intensidad,tipo, patología asociada y tratamientosegún edad, sexo y tipo de paciente. Losfármacos más utilizados para el manejodel dolor fueron los AINE (58%); mien-tras que, los opioides tan sólo se utiliza-ron en el 6,4% de los pacientes, a pesarde que el dolor fue intenso enmás de dostercios.

Existe muy poca información sobrela prevalencia de dolor neuropático ennuestro medio, ya que la mayoría de lasencuestas se basan en estudios realiza-dos sobre dolor crónico en los que esdifícil de diferenciar la prevalencia deldolor neuropático; de ahí, que las cifrasobtenidas sean muy variables, con valo-res de prevalencia de entre el 2 y el 40%,o entre el 11,5 y el 55,2%, según los dife-rentes estudios.

En el primer estudio epidemiológicoamplio y de ámbito nacional (EstudioPREVADOL), realizado en las consultasde neurología en España durante el año2005, el diagnóstico más frecuente fue elde migrañas/cefaleas, con una prevalen-cia del 23,4%. El dolor de origen neuro-pático representó el octavo diagnósticomás frecuente, con una prevalencia enlas consultas de neurología del 3,88%, loque representa una demanda asisten-cial considerable en el ámbito de la aten-ción especializada.


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dolor de espalda fue el que causó másrepercusiones tanto personales, labora-les como sociales.

Según el estudio “Pain in Europe”, laencuesta más amplia sobre dolor cróni-co realizada en Europa, el 11% de lapoblación española sufre por esta causa.De este grupo, el 10% define ese dolorcomo “agónico”. Estas cifras fueron lasmás bajas de todos los países europeosen los que la media de la prevalencia sesitúa en un 19%. La Sociedad Españoladel Dolor otorga “una doble interpreta-ción” a este dato. Por una parte, la expe-riencia de los médicos dice que la preva-lencia es mayor, entre el 25 y el 40% de lapoblación, y que esta misma negacióndel dolor por buena parte de los encues-tados refleja una de las característicasde la vivencia del dolor en España.Según “Pain in Europe”, los españolestambién sufren dolor durante más tiem-po, unos nueve años, frente a la mediaeuropea que es de siete. Al mismo tiem-po, España es el país con unamayor pre-valencia de depresión por dolor crónico,unas cifras que pueden esconder unmanejo inadecuado del dolor.

En el estudio “Pain in Europe” sepone de manifiesto que, uno de cada tresespañoles (30,1%) había sufrido el díaanterior a la encuesta, algún tipo dedolor, siendo las mujeres las mas afecta-das, con un 37,6% de respuestas afirma-tivas, frente a 21,1% de los hombres.Datos prácticamente coincidentes conlos del estudio realizado por el Gabinetede Estudios Sociológicos Bernard Krief.

El Estudio epidemiológico EPIDOR,tenía como objetivo estimar la prevalen-


Además, de acuerdo con los resulta-dos del estudio DONEGA realizado enEspaña y publicado en el año 2005, eldolor neuropático se asociaría a unimpacto negativo en el sueño y susatributos, a la vez que ocasiona unaproporción considerable de pacientescon síntomas de ansiedad y depresión.Sufriendo discapacidad en mayor omenor medida para realizar su trabajocon normalidad, padeciendo limitacio-nes considerables en su actividad habi-tual, y su funcionamiento social se velimitado.

En los pacientes oncológicos, existedolor en un 20% de los casos durantela fase de tratamiento (Quimioterapia/Radioterapia/Cirugía), y hasta en un90% de los casos en la fase avanzada dela enfermedad. Se estima que en un 70%de estos casos el control del dolor seriainadecuado y que la aplicación de un sis-tema terapéutico idóneo, podría contro-lar el dolor en un 70-90% de estos casos.

EPIDEMIOLOGÍA DEL DOLOR YSU REPERCUSIÓNSOCIOECONÓMICA

La importancia del dolor, desde elpunto de vista social, viene determinadafundamentalmente por ser una entidadde alta prevalencia, con importantesrepercusiones laborales, económicas yadministrativas. El tratamiento deldolor, tanto agudo como crónico, suponehoy en día una partida importante delgasto global de un país; no sólo por elconsumo de recursos para su control,sino como consecuencia de su infratra-tamiento, y la significativa repercusión

en forma de bajas laborales, jubilacio-nes, pensiones anticipadas e invalidez.

El coste económico que cada año pro-duce el dolor crónico es enorme. Porejemplo, las enfermedades reumáticasafectan a un 23% de la población, cau-sando el 50% de las incapacidades labo-rales de nuestro país lo que supone uncoste anual de 3.600 millones de euros.El coste por paciente alcanza la canti-dad de 10.700 euros al año, que se divideentre los gastos médicos, las pérdidasde la productividad y las pensiones porincapacidad temporal o por invalidezpermanente; fuera de esta partida seencuentran los llamados “costes intan-gibles” derivados de la disminución de lacalidad de vida de los pacientes.

Según el estudio EPISER 2000 laartrosis afecta a casi 5 millones de per-sonas y la lumbalgia a 4,5 millones, conuna prevalencia de casi un 15% en lapoblación mayor de 15 años. Por suparte, la osteoporosis afecta hoy enEspaña a 3,6 millones de ciudadanos y lafibromialgia a más de 700.000 personas,mayoritariamente mujeres, con una pre-valencia del 4,2 frente al 0,2% en hom-bres. En este último caso, con la pecu-liaridad, que el periodo de máximo ries-go de padecer este trastorno, es entrelos 40 y 49 anos, periodo de alto rendi-miento personal y profesional, y portanto, con una importante repercusiónsocioeconómica.

En España, González y Condón hancalculado que el dolor lumbar supuso un11,4% de todas las incapacidades tempo-rales en el período 1993-1998, con uncoste total sólo por este concepto de 75


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millones de euros. Además, Gros et alhan descrito un 18,9% de bajas, con unamedia de 181 días de duración en pacien-tes de un centro de asistencia primariade España.

La migraña y su repercusión econó-mica ha sido estudiada en una muestrade 7.621 pacientes de nuestro país en elaño 1995. Teniendo en cuenta el absen-tismo laboral inducido por la misma y elnumero de días en los cuales los encues-tados habían acudido al trabajo a pesarde presentar migraña, durante los cua-les el rendimiento era del 66% respecto alos días normales, el coste es de 7,65 díasperdido por paciente en el curso de unaño. Extrapolando a la población traba-jadora española en 1994 en función deuna incidencia aproximada de un 14%,supondría unas perdidas de 13 millonesde días de trabajo al año.

CONCLUSIONES

- La literatura médica referida a laepidemiología del dolor es extensa,pero la mayoría se restringe aaspectos muy específicos, se estu-dian poblaciones muy diversas, elanálisis de las características deldolor es muy heterogéneo y ofrecenescasa información sobre las con-ductas terapéuticas y las conse-cuencias personales (salvo las rela-cionadas con las implicaciones labo-rales y socioeconómicas), lo cualorigina resultados muy dispares ydifíciles de comparar.

- La prevalencia del dolor en la pobla-ción española es elevada.

- Los episodios de dolor de espaldaafectan a más de la mitad de lapoblación española.

- Las mujeres refieren dolor con másfrecuencia que los hombres.

- Existe una situación de infratrata-miento del dolor en nuestro medio,con una baja utilización de opioides.El tratamiento farmacológico es elmás empleado, siendo los analgési-cos más utilizados en la automedi-cación el paracetamol y el ácidoacetilsalicílico.

- El dolor es un motivo importante depérdida de calidad de vida de lospacientes.

- El dolor tiene importantes repercu-siones socioeconómicas, tanto porla atención sanitaria como por lapérdida de jornadas de trabajo.

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12.- Gálvez R, Marsal C, Vidal J. Vidal Jdel Real Mª A, Ruiz M, Rejas J. El dolor neu-


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Debido a sus múltiples etiologías ymecanismos, el dolor sigue siendoun problema no resuelto. Los tratamien-tos farmacológicos convencionales(1) sebasan en: 1) La interacción con recepto-res de membrana (p.e. opioides), 2) Lainhibición de enzimas que participan enla síntesis de transmisores (p.e. AINEs) y3) la manipulación farmacológica de losgradientes aniónicos en la interfase,tanto a nivel del sistema nervioso centralcomo periférico.

Desgraciadamente todavía existenmuchos tipos de dolor resistentes a lostratamientos actuales que se manifiestaen un porcentaje elevado de pacientescon dolor agudo (p.e. postoperatorio) ycrónico que persiste a pesar del trata-miento. Este hecho se debe a que todavíano se conocen los detalles sobre losmecanismos precisos implicados en latransmisión / integración de la señalnociceptiva y los procesos de plasticidadneuronal que conducen a la sensibiliza-ción nociceptiva, lo que dificulta la intro-

ducción de nuevos fármacos orientados adisminuir los distintos componentes deldolor. Además, es probable que para con-trolar el dolor de una forma más eficaz,sea necesario además de dilucidar lossustratos neuroquímicos, morfológicos yfuncionales, investigar métodos orienta-dos a mitigar los componentes cognitivosy emocionales del dolor.

La definición de la IASP del doloridentifica claramente sus diferentes com-ponentes. En su aspecto sensorial, lalesión tisular activa los nociceptores y lasdistintas vías y mecanismos de transmi-sión del estimulo doloroso, determinandolos mecanismos fisio-patológicos. Porotra parte, la percepción y vivencia cogni-tiva y conductual representan la expe-riencia personal individual y psicológica yla propia alteración de la vivencia deldolor. En un sentido amplio, el tratamien-to debería estar orientado a aliviarde forma equilibrada e individualizada,los distintos componentes del dolor y suinterrelación.

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FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: ANALGÉSICOS

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: ANALGÉSICOSProf. Margarita M. Puig

Prof. Titular de Anestesiología.Director de la Cátedra Extraordinaria de Dolor.

Universitat Autònoma de Barcelona.Servicio de Anestesiología Hospital del Mar, Barcelona


TRATAMIENTOS HABITUALESDEL DOLOR

Centrándonos en la farmacología deldolor, los principales analgésicos utiliza-dos en la práctica clínica se resumen enla Tabla 1 (aunque se están investigandoactivamente nuevas dianas y modalida-des de tratamiento, que comentaremosmás adelante). Es importante mencio-nar que debido a la dificultad de contro-lar el dolor moderado-intenso con unsolo fármaco, se utilizan en la actualidadasociaciones o combinaciones de anal-gésicos orientadas a mejorar la eficaciay disminuir los efectos adversos de lostratamientos.

Para obtener resultados beneficiososen la práctica clínica, se deben estable-cer inicialmente los fármacos que se


quieren asociar (según el tipo de dolor yde paciente) y la proporción de los mis-mos en la combinación. Es aconsejableasociar fármacos que actúan por distin-tos mecanismos, favoreciendo de estaforma la inhibición de la transmisión /integración de la señal nociceptiva a dis-tintos niveles. La proporción de fárma-cos en la combinación se establece porlo general en estudios pre-clínicos, pues-to que el efecto analgésico de la combi-nación puede ser la suma de los efectosesperados (no-interacción), o los fárma-cos pueden interaccionar entre sí, apa-reciendo sinergia o antagonismo. Lacombinación de analgésicos en una pro-porción 1:1 (en base a su potencia), espor lo general sinérgica para la analge-sia, aunque es imprescindible evaluartambién los efectos adversos.

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Tabla 1. Tratamiento farmacológico del dolor.

Dolor nociceptivo - inflamatorio

No-opioides: Paracetamol, AINEs, anestésicos locales, otrosOpioides (mayores y menores)Combinaciones

Dolor neuropático

Antidepresivos, anticonvulsivantes, opioides, antagonistasde los receptores NMDA, glucocorticoides, agonistas alfa-2adrenérgicos, antiarrítmicos, capsaicina, entre otros.Combinaciones

Medicación concomitante: Tratamiento de los efectos adversos

Gastrointestinales, cardiovasculares, sedación, otros.



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NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS

Una de las dificultades en el trata-miento del dolor de distinta/s etiología/s,es la aparición de sensibilización noci-ceptiva (central y periférica) y la faltade fármacos específicos para su preven-ción y tratamiento. Los estímulos noci-ceptivos repetidos y/o la lesión nerviosainducen plasticidad neuronal, que con-lleva cambios en la estructura y funcióndel sistema nervioso central y periférico,tales como remodelación de la membra-na neuronal y cambios fenotípicos(acompañados de la expresión de cana-les iónicos, proteínas, receptores, etc.).La relevancia y significado clínico decada una de estos cambios (individual-

mente y en conjunción) no se conoce conexactitud. Como consecuencia aparecesensibilización al dolor, que se manifies-ta clínicamente por una disminución delos umbrales sensoriales, con hiperalge-sia, alodinia y dolor paradójico. En laactualidad, la prevención de la sensibili-zación nociceptiva es uno de los princi-pales objetivos terapéuticos.

Algunas de las modalidades de trata-miento que están siendo activamenteinvestigadas se resumen en la Tabla 2.Por motivos de espacio, nos será imposi-ble revisar detalladamente todas y cadauna de las posibles dianas, pero incluire-mos un breve sumario de las más rele-vantes.

Tabla 2. Nueva dianas / modalidades terapéuticas en el tratamiento farmacológicodel dolor.

• Inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α):etanercept, infliximab.

• Inhibición / activación de canales iónicos:Na+, Ca++, K+, TRPV.

• Inhibidores de la activación de la glia espinal:Antagonistas-TLR4: minociclina, (+) naloxona, pentoxifilina, AV411 (ibudilast).

• Terapia génica:- supresión génica con oligonucleótidos antisentido frente a P2X, NMDA,mGluR1, COX, NOS, neurotrofinas, etc.

- células madre.

- vectores víricos que expresan transgenes en el lugar de acción (inyec-ción local en el sistema nervioso central o en la periferia).


Los inhibidores del TNF-α se utili-zan con éxito en el tratamiento de laartritis reumatoide ya que son capacesde modificar el curso de la enfermedad.Las estrategias utilizadas para neutrali-zar el TNF-α utilizan anticuerpos mono-clonales IgG anti-TNF o formas solublesdel receptor del TNF-α(2). Existen diver-sos fármacos registrados con actividadanti-TNF-α tales como el etarnecept, elinfliximab y el adalimumab. Aunquetodos ellos actúan inhibiendo el TNF-α,existen diferencias tanto clínicascomo in vitro en lo que respecta a suefecto terapéutico en la artritis reuma-toide, así como en otros tipos deenfermedades inflamatorias crónicas(Crohn’s, espondilitis anquilosante, pso-riasis, endometriosis, etc.). Estos fárma-cos han sido utilizados experimental-mente en diversos tipos de dolor infla-

matorio tales como el dolor lumbar ycervical radicular agudo y crónico, eldolor discogénico y la lumbalgia crónica,entre otros, con resultados controverti-dos. Su administración intradiscal enpacientes con dolor discogénico lumbaro radiculopatía lumbosacra ha resultadoineficaz(3).

Los canales iónicos constituyen elárea de investigación que más ha proli-ferado en los últimos años, debido a suposible participación en los procesos desensibilización central y periférica(4).Existen múltiples familias génicas conun papel relevante en la excitabilidad dela membrana, la liberación de neuro-transmisores, la generación / propaga-ción de los potenciales de acción, etc.Además son regulados en condicionespatológicas y su expresión cambia en

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Tabla 3. Canales iónicos y co-transportadores.

Canales dependientes de voltaje

Na: 1.3, 1.7, 1.8 y 1.9 (9 canales).CaV: 2.2 (tipo-N), 3.1/3.3 (tipo-T), 2.3 (tipo R),

2.1(tipo-P/Q) (10 canales).Kv: KCNQ2/3, KV1.4 (>70 canales).TRP: transient receptor potential (19 canales).CNG: cyclic nucleotide-gated (10 canales).

Activados por ligandos

glutamato, GABA, glicina, ATP, acetilcolina, etc.

Co-transportadores de cationes (NKCC1)

Modulan receptores GABA y glicina.


modelos de dolor neuropático. Por ejem-plo, el dolor neuropático va acompañadode un aumento de actividad de los noci-ceptores que se produce, al menos enparte, por cambios en la expresión decanales iónicos. La caracterización desubtipos de canales iónicos que seexpresan en los nociceptores proporcio-na la posibilidad de regular su excitabili-dad exagerada sin modificar otrasmodalidades sensoriales. La manipula-ción selectiva de estos canales (bloqueode determinados canales de sodio ycalcio, así como activación de ciertoscanales de potasio), podrían constituirdianas terapéuticas importantes(5). Porsu parte, los co-transportadores decationes como el NKCC1 (Na+-K+-2Cl),permiten al GABA despolarizar las ter-minales centrales de las neuronas afe-rente primarias, y podrían ser modifica-dos para obtener analgesia.

Entre las nuevas dianas, caben des-tacar los fármacos que inhiben el canalNav 1.8 que se localiza de forma exclusi-va en neuronas sensoriales, y su expre-sión aumenta en diferentes patologíasdolorosas (prolapso discal, neuropatíasural, avulsión del plexo braquial, cau-salgia y neuromas, entre otras). Así porejemplo, el bloqueo de la expresión delcanal Nav 1.8 (ralfinamide, NW-1029) eli-mina la alodinia mecánica en modelosanimales de dolor neuropático, inflama-torio crónico, y visceral, por lo que estosfármacos podrían tener aplicación clíni-ca en el futuro. Los canales de potasiomantienen el potencial de membrana ylos agonistas del KCNQ2/3 (flupirtina,retigabina) han demostrado ser eficacesen modelos animales de epilepsia, dolorinflamatorio y neuropático, así como en

pacientes epilépticos y con dolor.Curiosamente se han descrito mutacio-nes del gen KCNQ2/3 en la epilepsiafamiliar neonatal, lo que sugiere un cier-to grado de similitud entre ambas pato-logías.

Glia. La activación de la glia espinal,se considera en la actualidad un meca-nismo común en distintos síndromesdolorosos(6). La glia tiene un papelimportante en los fenómenos de facilita-ción ya que puede modular la funciónsináptica y la excitabilidad neuronal pordistintos mecanismos, aunque tambiénpuede tener funciones protectoras talescomo la defensa frente a factorespatógenos y acciones anti-inflamatorias(microglia). Existen distintos subtiposcelulares de glia que incluyen astrocitos,microglia perivascular y residente y oli-godendrocitos, cada uno con funcionesdistintas en la regulación del procesa-miento de la señal nociceptiva. Losastrocitos y la microglia expresan recep-tores para diversos neurotransmisores ypueden ser estimulados por el glutama-to, el ATP y la Sustancia P. Como conse-cuencia de su activación continua / repe-tida, se induce la síntesis y liberación desustancias pro-inflamatorias (IL-1β, IL-6, TNF-α, PGE2, óxido nítrico, entreotras), que contribuyen a la sensibiliza-ción nociceptiva.

Tanto los astrocitos como la micro-glia expresan una gran variedad de“pattern recognition receptors”, inclu-yendo los denominados toll-like recep-tors (TLRs), de los cuales se han identi-ficado 13 hasta el momento. La activa-ción de los TLRs inicia el proceso deliberación de citoquinas pro-inflamato-

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rias creando un feed-back positivo en latransmisión de la señal nociceptiva. Enla actualidad se piensa que los TLR2,TL3 y TLR4, podrían ser los más rele-vantes en los procesos que mantienen eldolor patológico. El antagonismo delTLR4 a nivel de la médula espinalrevierte el dolor neuropático en modelosanimales de ligadura del nervio ciático.

Es interesante mencionar que losopioides son capaces de activar la gliauniéndose a receptores no-convenciona-les, es decir distintos a los que se activanpara inducir analgesia (mu, delta,kappa). Aparentemente, el TLR4 es elreceptor de la glia que reconoce a losopioides y que se activa en el dolor neu-ropático. La activación por opioides,también induce liberación de citoquinasneuro-excitadoras pro-inflamatorias,contrarrestando o disminuyendo, elefecto analgésico del opioide. Estehecho podría explicar, al menos enparte, los efectos pro-nociceptivos de losopioides conocidos como hiperalgesia-opioide; también se ha postulado que ladependencia y recompensa opioide,podrían estar relacionadas con la activa-ción de la glia(7). Si se bloquea la activa-ción de la glia inducida por opioides,aumenta la analgesia opioide y disminu-ye la tolerancia, sin modificar la eficaciaanalgésica. Fármacos que han resultadoeficaces en este sentido, y que bloqueanla activación de la glia o los efectos delas citoquinas pro-inflamatorias, inclu-yen la minoclina, la propentofilina, lapentoxifilina, el AV411 (ibudilast) y losisómeros (+) de la naloxona y naltrexo-na. La manipulación farmacológicade las interacciones neurona-glia en laactualidad una de las áreas de investiga-

ción más activa para el tratamiento deldolor neuropático.

Terapia génica. Los métodos mole-culares para tratar el dolor, tales comola terapia génica, el posible uso de célu-las madre o el uso de vectores víricospara el transporte y liberación de molé-culas antinociceptivas al lugar deacción, han generado una activa investi-gación en los últimos años(8, 9).

Cambios en la expresión génica pue-den inducir re-organización espinal ymodificar las vías inhibitorias / excitato-rias que controlan los fenómenos de sen-sibilización al dolor.

Uno de los métodos utilizados inicial-mente implica silenciar la expresiónendógena de genes mediante oligonu-cleótidos antisentido o RNA interferen-cia. La administración de oligonucleóti-dos antisentido disminuye la expresión(knock-down) de determinadas molécu-las (ARNm, proteína) y produce antino-cicepción en modelos animales de dolorneuropático. En la actualidad se estáninvestigando oligonucleótidos dirigidosa canales de sodio (NaV1.3, NaV1.8), decalcio (subunidad alfa-2/delta-1), elNMDA-R1, mGluR1, beta-arrestinas,receptores P2X3 (canales iónicos activa-dos por ATP), c-fos, COX, NOS, neuro-trofinas, entre otros. En el futuro, estostratamientos podrían constituir unanueva modalidad de tratamiento, aun-que con frecuencia no se consigue unbloqueo completo del gen.

También se está estudiando la posi-ble utilización de células madre en eltratamiento del dolor, pero este campo



está menos desarrollado. Trabajos ini-ciales muestran que la implantaciónintratecal de células progenitoras espi-nales en el asta dorsal de la medula espi-nal, por medio de la inhibición de la acti-vidad de las neuronas GABAérgicas,podría ser eficaz en modelos animalesde dolor crónico.

La transferencia de genes al sistemanervioso central utilizando vectores víri-cos, como alternativa a la administra-ción continua de péptidos bioactivos decorta duración, es una de las estrategiasmas avanzadas en la investigación de laterapia génica del dolor(9). Los vectoresvíricos utilizados incluyen adenovirusrecombinantes, virus adeno-asociados,virus del herpes simple y lentivirus. Lautilización de vectores derivados de ade-novirus requiere la inyección directa enel lugar de acción. En cambio los vecto-res derivados del herpes se inyectan enla piel y alcanzan el ganglio de la raízdorsal por transporte neuronal retrógra-do y modifican los niveles de transmiso-res tanto en la médula espinal como enla periferia. Ambas estrategias, puedeninducir anti-hiperalgesia / anti-alodiniaprolongadas en modelos animales dedolor crónico, y recientemente nuestrogrupo ha demostrado su eficacia en unmodelo murino de dolor agudo postope-ratorio(10). Globalmente, la principal ven-taja de la terapia génica con vectoresvíricos es la posibilidad de liberar el pép-tido analgésico en su lugar de acción,mientras que las desventajas incluyen laposible falta de eficacia de la transferen-cia génica, su expresión prolongada (enel tiempo) y la dificultad para interrum-pirla, así como la posible toxicidad de losvectores.

Dada la elevada prevalencia del dolorcrónico y la escasa o parcial eficacia delos fármacos disponibles en la actuali-dad, será imprescindible seguir investi-gando nuevas estrategias y posibilida-des terapéuticas que nos permitanalcanzar en un futuro cercano el adecua-do control del dolor.

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FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: COADYUVANTES ANALGÉSICOS

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RESUMEN

Los fármacos coadyuvantes analgési-cos, inicialmente desarrollados parasituaciones clínicas no dolorosas pero deindudable eficacia en ciertos síndromesdolorosos, han mostrado sobradamentesu eficacia en distintos tipos de dolor,especialmente crónico. En estos cuadrosconstituyen una primera elección y tam-bién pueden usarse junto a otros fárma-cos analgésicos. Destacan por su eficaciaclínica probada algunos fármacos antide-presivos y antiepilépticos.

INTRODUCCIÓN: PRECISIONESCONCEPTUALES YTERMINOLÓGICAS

Históricamente se ha venido hablan-do de fármacos coadyuvantes analgési-cos, como complementarios en el trata-miento del dolor, haciendo referencia a la

etimología de la palabra coadyuvante (deco- y el lat. adiuvāre, ayudar, como aqué-llo que contribuye, asiste o ayuda a laconsecución de algo1).

Aún hoy en día semantiene esta deno-minación tanto en clínica como en la lite-ratura científica. Sin embargo, seríapreciso diferenciar entre un co-adyuvan-te y un co-analgésico, concepto de másreciente introducción y que responde deforma más certera, en la mayoría de lasocasiones, a las propiedades de los fár-macos a los que estamos haciendo refe-rencia.

En efecto, un “coadyuvante analgé-sico”, sensu stricto, es una sustanciaque aumenta la respuesta analgésicade un fármaco analgésico propiamentedicho. Sin embargo, denominamostambién coadyuvantes analgésicos afármacos que realmente son eficacescomo analgésicos en ciertas situaciones

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR:COADYUVANTES ANALGÉSICOS

Dra. Mª Remedios Moreno Brea, Prof. Juan Antonio MicóDepartamento de Neurociencias (Farmacología y Psiquiatría)Universidad de Cádiz. CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

1 Diccionario Real Academia Española, XXIIª edición, 2001.



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clínicas, en las que constituyen una pri-mera opción terapéutica indudablecomo revisaremos más adelante. No sonfármacos inicialmente analgésicos, esdecir, no han sido concebidos como talesni en su diseño ni en sus aplicacionesterapéuticas originales y genéricas;tampoco son efectivos en todos los tiposde dolor, sino en algunos muy concretosque, con frecuencia, responden mal a losanalgésicos convencionales, a los que,por tanto, representan una alternativareal. En estos cuadros, son realmenteeficaces y tanto estudios experimentalescomo clínicos han mostrado sus propie-dades analgésicas. Los fármacos coneste perfil pueden denominarse con el

término, más preciso, “co-analgésico”.Es el caso de algunos fármacos antiepi-lépticos (o anticonvulsivantes siguiendola notación anglosajona), tratamientoesencial del dolor neuropático en neu-ralgias, o el caso de algunos fármacosantidepresivos en estos mismos tipos dedolor o en el dolor oncológico.

Asimismo, reciben la denominaciónde co-adyuvantes sustancias que, sincontribuir a la acción antiálgica de losanalgésicos, ocasionan una mejoría enla calidad de vida de los pacientes quesufren dolor, ya sea debido a su acciónsobre efectos secundarios originadospor otros fármacos utilizados en el

Tabla 1. Diferencias terminológicas y conceptuales entre co-analgésico,co-adyuvante analgésico y co-adyuvante.

Co-analgésico

Fármaco con acción analgésica propia, no incluido entre los analgé-sicos tradicionales (AINES y opiáceos). Ejemplos: antidepresivos conacción analgésica antineuropática o antiepilépticos con acciónanalgésica antineuropática.

Co-adyuvante analgésico

Fármaco sin acción analgésica propia, pero que administrado confármacos analgésicos tradicionales disminuyen el dolor y contribuyena la analgesia. Ejemplo: Glucorticoides para el dolor causado por lacompresión inflamatoria de un nervio periférico.

Co-adyuvante

Fármaco sin acción analgésica, que no contribuye a aumentar la anal-gesia en sí misma, pero mejora la calidad de vida de los pacientes.Ejemplos: Laxantes para mitigar los efectos indeseables de los opiá-ceos; antidepresivos sin acción analgésica que mejoran el estado deánimo de los pacientes.



tratamiento del dolor (por ejemplo,antieméticos para las náuseas yvómitos por opiáceos), ya sea debido asu acción sobre otros componentespatológicos que causan malestar alenfermo e incluso pueden colaborara incrementar o perpetuar la sensaciónde dolor (por ejemplo, ansiolíticospara disminuir la ansiedad coexistenteen el dolor crónico).

En algunos casos resulta difícildecantarse por situar a un fármaco enuno u otro grupo; así es, por ejemplo,para los glucocorticoides que, comopotentes antiinflamatorios que son, dis-minuyen la inflamación y el edema queen ciertos cuadros comprimen a estruc-turas nerviosas causando dolor, sinque, per se, muestren efecto analgésicodirecto. Se encontrarían en un caminointermedio entre co-adyuvante analgési-co y co-analgésico. Todas estas conside-raciones terminológicas quedan recogi-das en la tabla 1.

No obstante, en este artículo conti-nuaremos utilizando el término coadyu-vante analgésico dada su mayor implan-tación en clínica y la aún escasa exten-sión en la literatura científica del térmi-no co-analgésico.

IMPORTANCIA DE LOSCOADYUVANTES ANALGÉSICOSEN EL TRATAMIENTO DELDOLOR

Los fármacos co-analgésicos hansido integrados de pleno en las estrate-gias de tratamiento de diversos tipos dedolor y se usan como opción de primera

línea en el tratamiento de ciertoscuadros como el dolor neuropático.Sin embargo, la visión histórica deestos fármacos, clásicamente llamadoscoadyuvantes analgésicos, como medi-camentos que aumentan la analgesiade los analgésicos primarios, ha dificul-tado en muchos casos su empleo, rele-gándolos a una opción secundaria unavez demostrada la ineficacia de los anal-gésicos convencionales (tabla 2). Deigual forma, esta consideración de“segunda clase” no ha contribuido alestudio en profundidad y aplicación ade-cuada de estos fármacos en clínica,negando a los pacientes una opción efi-caz a su problema.

En la opción más clásica, tradicional-mente empleada, el tratamiento deldolor se aborda inicialmente con analgé-sicos convencionales y más adelante, encaso de falta de respuesta, se añadenestos “analgésicos no convencionales”.Esta consideración aún es acertadaen muchos casos, especialmente paraevitar toxicidad medicamentosa. Sinembargo, en determinados cuadros, hoyson fármacos de primera línea y puedenser añadidos en todos los escalones de laEscalera Analgésica de la OMS2, comotratamiento de primera línea o comoaditivos a analgésicos primarios, nosiendo preciso esperar a subir peldañosantes de añadir la medicación si elcuadro doloroso es importante. Espreciso recordar que dicha EscaleraAnalgésica fue diseñada para el trata-miento del dolor oncológico, pero nopara dolor neuropático, en el que lasestrategias terapéuticas pueden serdiferentes.

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Con independencia de las evidenciascientíficas, a la que haremos referenciamás adelante, y de la amplia experienciaclínica con el uso de estos medicamen-tos en el tratamiento del dolor, el princi-pal organismo internacional en materiade salud, la OMS, también ha destacadosu utilidad en el tratamiento del dolorneuropático y sugiere su consideracióncomo medicamento esencial3.

Entre los fármacos que han demos-trado su eficacia analgésica en estudioscontrolados doble ciego, destacan algu-nos fármacos antidepresivos y algunos

antiepilépticos, de hecho, son recomen-dados por guías basadas en la eviden-cia. Otros fármacos, como algunosanestésicos (caso de los parches delidocaína al 5%) son apoyados por datosprocedentes de ensayos clínicos rando-mizados y controlados, pero no se dis-pone de revisiones sistemáticas sobresu uso. Tabla 3.

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Tabla 2. Interpretaciones sobre los adyuvantes analgésicos.

Los adyuvantes son tanfiables como los opiáceosen beneficio del alivio deldolor.

Los coadyuvantes sólo sonefectivos para el tratamientodel dolor neuropático.

Los coadyuvantes son tansimples de administrarcomo los otros analgésicos.

Hay más pacientes que responden a los opiá-ceos que a los coadyuvantes. Los coadyu-vantes tienen un inicio de acción más lento ymás efectos secundarios.

Algunos coadyuvantes son “multi-propósito”,y pueden ser de utilidad tanto para el dolorneuropático como para el dolor nociceptivo.

La selección y escalamiento de dosis de loscoadyuvantes es más difícil y requiere un tra-bajo más intensivo que el de los opiáceos.

Mitos Realidades/Hechos

Adaptada de McCaffery M, Pasero C. Pain: Clinical Manual. Mosby, 1999: 303. Cancer Pain Release. Vol. 15 (2), 2002.WHO Pain & Palliative Care Communications Program.

2 Término que designa las recomendaciones terapéuticas de la Organización Mundial de la Salud para alcanzar de formaprogresiva la analgesia en relación con la intensidad del dolor en cuadros oncológicos.



FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOSCOMO CO-ANALGÉSICOS OCO-ADYUVANTES ANALGÉSICOS

Los antidepresivos son un grupomuyheterogéneo de fármacos, tanto estruc-turalmente, como en su mecanismo deacción bioquímico, sus acciones farma-cológicas, sus efectos secundarios, etc.Así pues no pueden ser considerados ensu conjunto, haciendo extensivas lasafirmaciones a todos ellos. El rasgocomún, como su nombre indica, es sucapacidad para mejorar los cuadrosafectivos (depresión).

Además, en el tema que nos ocupa,las diferencias son evidentes, pues notodos los antidepresivos presentanacción analgésica. Es preciso tener muyclara esta idea antes de emprender suuso en el tratamiento de cuadros doloro-sos. De forma que, para el tratamientodel dolor, cuando así esté indicado, seemplearán antidepresivos con acciónanalgésica a las dosis adecuadas (habi-tualmente inferiores a las dosis antide-presivas, ver tabla 4). Si lo que se buscaes atajar la coexistencia de síntomasdepresivos en un paciente con dolor, seelegirán, bien antidepresivos sin efecto

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Tabla 3. Principales fármacos co-analgésicos/coadyuvantes analgésicos.

Tricíclicos: AmitriptilinaNortriptilinaDesipramina

SNRI: VenlafaxinaDuloxetina

Mirtazapina

Antidepresivos

CarbamacepinaLamotriginaGabapentinaPregabalina

Antiepilépticos

3 Por “medicamento esencial” se entiende según este comité “todo fármaco o medicamento que satisfaga lasnecesidades y cuidados de salud de la mayor parte de la población y que deberían estar en todo momento adisposición en cantidades adecuadas y formas de dosificación apropiadas, además de ser asequibles en precio, de talforma que cualquier individuo pueda costearlo”



analgésico (de tratarse de un cuadroque responde bien a analgésicos con-vencionales y/o que no responde a anti-depresivos), bien antidepresivos conefecto analgésico, pero a dosis antide-presivas.

Hemos considerado oportuno hacerreferencia mínima a la simultaneidadde dolor y depresión en el mismoenfermo, pues la presencia de dolor enlos enfermos con dolor crónico no esrara, al contrario, ambas entidadesclínicas establecen con frecuenciarelaciones complejas, tanto desde el

punto de vista clínico, en el queambas pueden coexistir o la una sermanifestación de la otra (dolor comosíntoma secundario de una depresión) oel origen de la misma (depresiónreactiva en cuadro doloroso crónico),como neurobiológico. El dolor seencuentra en la encrucijada de procesosbiológicos/emocionales/sociales/ambien-tales que pueden influir de maneranotable en su percepción, vivenciay evolución. El hecho de que enla depresión y en el dolor puedanparticipar núcleos, vías centrales ysistemas de neurotransmisión comunes,

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Tabla 4. Principales antidepresivos con acción analgésica (demostrada en,al menos, un ensayo clínico) y dosis habituales de uso.

Antidepresivos TricíclicosAmitriptilina* 10-25 mg/noche 50-150 mg/nocheNortriptilina 10-25 mg/noche 50-150 mg/nocheDesipramina 10-25 mg/noche 50-150 mg/noche

ISRSParoxetina 10-20 mg/día 20-40 mg/díaCitalopram 10-20 mg/día 20-40 mg/día

IRNSVenlafaxina 50-75 mg/ día 75-225 mg/díaDuloxetina* 60 mg/día 60 mg/día

OtrosBupropion ** 100-150 mg/día 150-450 mg/díaMirtazapina 15-30 mg/día 15-45 mg/día

Fármaco Dosis de Inicio Dosis efectiva habitual

Adaptada de Mc Donald y Portenoy, 2006.ISRS: Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina. IRNS: Inhibidores de la Recaptación de Noradrenalina yde Serotonina.

* Con indicación reconocida.** Se recomienda evitar dosis individuales superiores a los 300 mg, para reducir la toxicidad asociada a los picos de

máxima concentración.



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intensifica las relaciones entre ambasentidades nosológicas.

En la tabla 4 se recogen los fármacosantidepresivos con acción analgésicademostrada en ensayos clínicos con-trolados y las dosis analgésicashabituales. En nuestro país, sólo dosantidepresivos están comercializadoscon indicación en dolor crónico neuro-pático: amitriptilina y duloxetina. En elcaso de amitriptilina, introducida enel mercado farmacéutico español en1970, sólo ha sido a partir del año 2000cuando se ha introducido la indicaciónen la ficha técnica de una de las dosespecialidades farmacéuticas que lacontienen como único principio activo.Duloxetina, de comercialización muyreciente ya incluye en su ficha laindicación en dolor neuropático deorigen diabético (neuropatía diabética).

A continuación haremos una brevereferencia a algunos datos sobre anti-depresivos concretos que han demostra-do su eficacia analgésica en estudioscontrolados.

Los antidepresivos tricíclicos sonrecomendados como agentes de prime-ra línea en el dolor neuropático. Laprincipal limitación de uso viene dadapor sus efectos numerosos secundarios,que, parcialmente pueden ser evitadoscon un buen escalona- miento de dosis.

Concretamente, se ha demostrado deforma controlada su eficacia para aliviarla neuropatía diabética dolorosa (Chongy Hester, 2007), así como neuralgiapostherpética, dolor central, etc. (verrevisión sistemática de Saarto y Wiffen,

2007). Se calcula que, al menos unatercera parte de los pacientes con dolorneuropático que reciban tricíclicos,como la amitriptilina, se beneficiarán deun alivio considerable del dolor. Sinembargo, carecen de eficacia en laneuropatía ligada a infección por VIH.Amitriptilina es el antidepresivo tricí-clico más utilizado como analgésica enclínica y el que ha mostrado de formamás evidente y reiterada su eficaciaanalgésica.

Sin embargo, las reacciones adver-sas pueden suponer el abandono demuchos pacientes (en los ensayosclínicos revisados sistemáticamente,hasta un quinto de quienes tomabantricíclicos - Saarto y Wiffen, 2007).

Por este motivo, los nuevos anti-depresivos con un perfil de efectossecundarios más limitado se muestrancomo alternativa a los tricíclicos, unavez probada la eficacia analgésica paraalgunos de ellos.

En relación con los antidepresivosinhibidores selectivos de la recaptaciónde serotonina (ISRS), aunque algunosestudios arrojan resultados positivos enel tratamiento de algunos cuadrosdolorosos, los ensayos clínicos nopermiten hacer conclusiones definitivas,se precisarían más estudios biendiseñados para poder realizar algunaafirmación al respecto.

Dos antidepresivos Inhibidores dela recaptación de noradrenalina y sero-tonina (IRNS), venlafaxina y duloxetinahan mostrado su eficacia analgésicaen diversos estudios. Ensayos clínicos



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controlados han mostrado la eficaciaanalgesia de venlafaxina en lapolineuropatía dolorosa (Sindrup ycols., 2003), la neuropatía diabética(Rowbotham y cols., 2004) y el dolorneuropático tras tratamiento del cáncerde mama (Tasmuth y cols., 2006).Comparada con imipramina en eltratamiento de polineuropatías dolorosas,ambos fármacos se han comportadocomo analgésicos, si bien venlafaxina nofue tan eficaz como el tricíclico, pero sutolerancia fue mejor, dado su mejor perfilde reacciones adversas (Sindrup y cols.,2003). Esta mejor tolerabilidad ha sidodestacada en las revisiones sistemáticas(Saarto y Wiffen, 2007).

Duloxetina fue el primer anti-depresivo aprobado en Estados Unidospara el trabamiento del dolor debido aneuropatía diabética (año 2004), tambiénha mostrado su eficacia en ensayoscontrolados (revisión en McDonald yPortenoy, 2006) e incluso en fibromialgia(Arnold y cols., 2004).

Bupropion, con un perfil de accióndistinto, también ha mostrado enalgunos estudios clínicos su capacidadpara aliviar el dolor en pacientescondoler neuropático (Semenchuk ycols., 2001).

El mecanismo de acción analgésicode los antidepresivos puede incluirdiferentes aspectos: la acción sobre lasvías descendentes reguladoras de latransmisión del dolor, a nivel del tallocerebral y de la médula espinal, lainteracción con el sistema opioide, laacción periférica sobre citocinas, etc.(Moreno Brea y Micó, en prensa). Todas

estas acciones son útiles para provocaranalgesia, quedando suficientementedemostrado que el efecto analgésico deestos fármacos es independiente delefecto antidepresivo (Micó y cols., 2006),sin perjuicio de que el tratamientoefectivo de un síndrome depresivopueda contribuir al alivio del dolor(McGeneey 2008).

FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOSCOMO CO-ANALGÉSICOS OCO-ADYUVANTES ANALGÉSICOS

De forma similar a los anti-depresivos, los antiepilépticos (anticon-vulsivantes) no son un grupo farma-cológico homogéneo, incluyendosustancias con muy diferente estructuramolecular y perfil de acciones bio-químicas, así como aplicabilidad endistintos tipos de crisis epilépticas.Tampoco, en este caso, podemosgeneralizar en lo que concierne a suuso como co-analgésicos o co-adyuvanteanalgésicos, de demostrada eficacia enciertos tipo de dolor, sobre todoneuropático.

A fin de facilitar su abordaje, losantiepilépticos se han dividido siguiendoun mero criterio cronológico, entreantiepilépticos clásicos o de primerageneración y antiepilépticos nuevos o desegunda generación, aparecidos a partirde la década de los noventa, con undiseño de acción molecular específico y,en general, con un perfil de reaccionesadversas más tolerable.

Durante décadas, muchos de losfármacos antiepilépticos clásicos se han


tratamiento profiláctico de la migraña.Con clonacepán ocurre algo similar: laexperiencia clínica es amplia pero noestá suficientemente contrastado suempleo con ensayos clínicos controlados(Backonya, 2002); para algunos autorespuede ser una alternativa en personascon dolor con un cuadro de ansiedadimportante.

Sin embargo, estos fármacos, hoy endía, tienden a utilizarse menos debido asu peor perfil de reacciones adversas ya las posibilidades de interaccionesfarmacocinéticas de algunos de ellos.

Por este motivo y tras demostrarsela capacidad analgésica de algunosantiepilépticos de más reciente intro-ducción en el mercado y con un mejorperfil de seguridad y tolerancia, seprefiere el empleo de éstos. En la tabla 5se recogen los fármacos antiepilépticosde segunda generación con acciónanalgésica y las dosis habituales de uso.Entre ellos destacan gabapentina ypregabalina; ambos incluyen entresus indicaciones oficiales, el empleoen cuadros de dolor neuropático.Concretamente para gabapentina,dolor neuropático periférico, neuropatíadiabética y neuralgia post-herpéticay para pregabalina, dolor neuropáticoperiférico y central y ansiedad gene-ralizada. En Estados Unidos, tambiénha sido aprobada la pregabalina paraempleo en la fibromialgia, que sebeneficiaría de su perfil ansiolítico(Zareba, 2008).

Las evidencias científicas sobre laefectividad de gabapentina en dolorneuropático son numerosas; se calcula


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usado para tratar el dolor. Es el casode carbamacepina, fenitoína, ácidovalproico y clonacepán (revisión enMcDonald y Portenoy, 2006). A pesar desu uso histórico, el número de ensayosclínicos controlados que muestren suefectividad analgésica son pocos, lo queno permite hablar de evidencia científicaen su uso. No obstante, algunos de ellostienen un lugar justificado por laevidencia en el tratamiento del dolor(Wiffen y cols., 2005a).

Es sobradamente conocida la efica-cia de carbamacepina en el tratamientode la neuralgia del trigémino, indicaciónaprobada desde finales de la décadade los sesenta, poco después de suaparición en mercado. Habitualmentees el fármaco de elección en estapatología, que causa un dolor lancinantemuy severo. Ha mostrado en ensayosclínicos que es efectiva en el tratamientode distintas condiciones de dolorcrónico, especialmente neuropático; secalcula que de cada 2,5 pacientes conun dolor de este tipo tratados concarbamacepina, al menos uno se aliviaráde forma notable (Wiffen y cols., 2005c).

Fenitoína también es eficaz para eldolor neuropático, en el que representauna opción en dolores graves. Aunque elácido valproico (en su forma de sal, en laque es comercializado) se considerauna opción a la carbamacepina porsu mejor tolerancia y hay unaamplia experiencia clínica con él, lasevidencias en los estudios publicadosson menores, (Backonja, 2002). Endolor agudo no ha mostrado eficaciaanalgésica (Martin, 1988). No obstante,está indicado, en otros países, como


Tabla 5. Fármacos antiepilépticos de segunda generación con acción analgé-sica (demostrada en, al menos un ensayo clínico) y dosis habituales de uso.

Gabapentina* 100-300 mg 900-3.600 mg/díadividido en 2 ó 3 tomas

Pregabalina* 150 mg/día 150-300 mg en 2 tomas

Lamotrigina 25-50 mg/día 200/400 mg/día

Topiramato 25 mg/día 100-200 mg en 2 tomas

Oxcarbacepina 75-150 mg 2 tomas 150-800 mg en 2 tomas

Tiagabina 4 mg 4 mg en 3 tomas

Fármaco Dosis de Inicio Dosis efectiva habitual

Adaptada de Mc Donald y Portenoy, 2006* Con indicación reconocida.

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más reciente del grupo, lacosamida(Shaibani y cols., 2009).

El mecanismo por el que losfármacos con capacidad anticonvulsivapueden causar analgesia tampoco estátotalmente clarificado, pero se relaciona,sobre todo, con su capacidad paramodular canales de sodio y de calcio anivel neuronal, además de modular latransmisión gabaérgica.

OTRAS SUSTANCIAS ÚTILESCOMO CO-ADYUVANTESANALGÉSICOS

Los fármacos que pueden resultarútiles en el tratamiento del dolor, sobretodo crónico, a pesar de no seranalgésicos convencionales, son nume-rosos. Citamos a continuación algunosejemplos sobre los que se dispone de

que hasta dos tercios de los pacientesque la reciben en estas circunstanciassienten alivio de su dolor. Remitimos a ladetallada revisión sistemática realizadaal respecto por el equipo de Wiffen en2005 (Wiffen y cols., 2005b). Lamotriginaha mostrado eficacia en cuadros como laneuralgia del trigémino o la neuropatíaasociada a infección por VIH o dolorcentral tras ictus (Simpson y cols., 2000;Vestergaard y cols., 2001). Sin embargo,una revisión sistemática reciente de losensayos publicados no apoya su usocomo analgésico (Wiffen y Rees, 2007).Los ensayos clínicos con topiramato enel tratamiento de la neuropatía diabéticadolorosa no conducen a conclusioneshomogéneas (Thienel y cols., 2004;Canavero y cols., 2002).

Se comienzan a estudiar otrosfármacos antiepilépticos como oxcar-bacepina, tiagabina, zonisamida o, el


evidencia científica sobre su eficacia.Algunos anestésicos locales aplicadospor vía tópica, como es el caso de lalidocaína (en parches al 5%) se empleancon eficacia en el dolor asociado a laneuropatía postherpética (Galer y cols.,2002) o dolor asociado a neuropatíasperiféricas (Meier y cols., 2003).También la capsaicina puede serempleada de forma tópica.

Ya hemos señalado como ejemplo enla introducción el empleo de gluco-corticoides sintéticos para el dolorrelacionado con la compresión nerviosa.Otro grupo de fármacos, con ciertautilidad en el dolor maligno asociado amestástasis óseas de cierto tipos detumores, son los bifosfonatos (Coleman,2007, Coleman 2009).

ALGUNAS CONSIDERACIONES ENEL EMPLEO DE FÁRMACOSANTIDEPRESIVOS YANTIEPILÉPTICOS EN ELTRATAMIENTO DE CUADROSDOLOROSOS

No hay evidencia científica quepermita establecer una primacía en eluso de antidepresivos o antiepilépticosen el tratamiento del dolor neuropá-tico, al carecer de ensayos clínicosadecuados. La experiencia clínica en elmanejo de estos fármacos, unida a lascondiciones particulares de cadaenfermo, el tipo de dolor, la posiblecomorbilidad, la susceptibilidad ytolerancia a las reacciones adversas,marcará la selección del fármaco aemplear en cada caso.

El espectro de reacciones adversasde algunos de estos fármacos esimportante y puede condicionar elseguimiento del tratamiento, no obs-tante, una adecuada dosificación puedeayudar a disminuir este problema.

Una de las preocupaciones quepueden aparecer en el uso de fármacoscoadyuvantes analgésicos concierne a laposible aparición de toxicidad ligada ainteracciones medicamentosas por lamedicación coexistente en cuadros, enocasiones, de difícil abordaje. Estasinteracciones preocupan, sobre todo enlos pacientes de mayor edad, cuyossistemas de eliminación de los medi-camentos tienen una menor capacidadde extracción de los mismos y, por tanto,mayor posibilidad de acúmulo en elorganismo (Moreno Brea y Micó, 1998).

Aunque las posibilidades teóricas deinteracciones muchas, en ocasionessu frecuencia de presentación reales escasa. Sin embargo, no debendesestimarse, al contrario. Destacamospor su potencial peligrosidad, las posiblesinteracciones entre antidepresivos ytramadol, por la posibilidad de precipitarun síndrome serotoninérgico.

CONCLUSIONES

- Resulta recomendable realizarciertas apreciaciones terminológicascon el empleo de la denominación“coadyuvantes” en analgesia.

- Existe evidencia científica de laeficacia analgésica de algunosfármacos antidepresivos y algunos

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- Es preciso distinguir el empleode fármacos antidepresivos comoanalgésicos en el tratamiento decuadros dolorosos de su empleocomo antidepresivos en estosmismos cuadros.

- Los fármacos antiepilépticos desegunda generación que hanmostrado eficacia analgésica, sonuna opción de primera línea en eltratamiento del dolor neuropático.

AGRADECIMIENTOS

FIS PI070687, CTS-510, CTS-4303,HP2006-0062, Ación Integrada E42/07.

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SISTEMAS Y VÍAS PARA EL USO DE ANALGÉSICOS

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En el momento actual, existen oestán en fase de desarrollo presentacio-nes farmacéuticas de analgésicos queutilizan todas las vías de posibles para laadministración de fármacos en el serhumano. En este sentido, existen pre-sentaciones para la administración defármacos por vía oral, transmucosa oral,nasal, respiratoria inhalada, transdér-mica y parenteral (intradérmica, subcu-tánea, intravenosa, intramuscular, espi-nal epidural y espinal subaracnoidea).

El estado actual de la técnica permi-te modificar y controlar la liberación deprincipios activos medicamentosos porcualquiera de las vías de administración,siendo las vías oral y transdérmica lasque han tenido mayor éxito terapéutico.Son estas vías de administración las quegozan de mayor aceptación por lospacientes y, en ellas se concentran losmayores esfuerzos investigadores paradesarrollar nuevas formas farmacéuti-cas de liberación.

A continuación describiremos algu-nas de las presentaciones novedosas deanalgésicos, existentes o en desarrollo,

con sus correspondientes sistemas deadministración.

ANALGÉSICOS DEADMINISTRACIÓN VÍA ORAL

Las formas farmacéuticas de libera-ción modificada a menudo se han descri-to en la bibliografía bajo la denominaciónde formas retardadas. Esta denomina-ción es inapropiada, por cuanto las for-mas de liberación modificada no sóloestán destinadas a retardar el efectoterapéutico del principio activo medica-mentoso, sino también a prolongar suacción. En este sentido, la liberaciónmodificada de fármacos en el tractodigestivo implica un suministro de fár-maco en el organismo mediante unaforma farmacéutica que actúa como undispositivo con un perfil de cesión deter-minado, generado como consecuencia deun mecanismo conocido, el cual puedeser catalogado en una de las siguientescategorías:

1.- Sistemas que liberan el principioactivo durante un periodo prolon-

SISTEMAS Y VÍAS PARA EL USO DE ANALGÉSICOSDr. José Luis De la Calle Reviriego

Unidad para el Estudio y Tratamiento del DolorHospital Ramón y Cajal. Madrid



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da y constante para que la veloci-dad de absorción del fármaco seaigual a la velocidad de eliminacióndurante un tiempo prolongado, nor-malmente de 10 a 24 horas. Por lotanto, estas formas farmacéuticaspresentan una cinética de libera-ción del principio activo de ordencero, con lo que se consigue queel nivel plasmático del fármacose mantenga constante. Estaspresentaciones se denominancomprimidos osmóticos o bombasosmóticas. Uno de estos comprimi-dos osmóticos es el sistemaOROS (Osmotic release oralsystem) también denominadoGITS (Gastrointestinal therapeu-tic system), y una modificación delanterior, el sistema OROS-PUSHPULL. El medicamento y el agenteosmótico se integran en una mem-brana semipermeable. Cuando elagua penetra en la estructura,el medicamento disuelto se liberaa través de un pequeño orificiopracticado con láser. Ejemplo:Hidromorfona Oros® (Gupta ySathyan, 2007; Wallace et al, 2007),también se está desarrollando conpentazocina (Mishra et al, 2006).

b.2. Formas farmacéuticas deliberación prolongada:Corresponde a aquellas formula-ciones en las que el fármaco selibera inicialmente en la cantidadsuficiente para producir la acciónterapéutica o incluso en un peque-ño exceso nunca nocivo para elorganismo, para después continuar

gado de tiempo de acuerdo conuna cinética predecible, con el finde prolongar el tiempo en que seobtiene un nivel plasmático dentrode la zona terapéutica.

2.- Sistemas diseñados paramodificarla velocidad de tránsito de la formafarmacéutica a lo largo del tractodigestivo y/o liberar el principioactivo en un área específica paraobtener un efecto local o sistémico.

La terminología utilizada para definirlas formas farmacéuticas orales de libe-ración modificada es amplia y confusa.No obstante, ha habido diversos intentosde clasificación, siendo quizás el más cla-rificador el siguiente:

a. Formas farmacéuticas de libera-ción retardada o diferida:

Liberan el principio activo despuésde transcurrido un tiempo de laten-cia, por lo que no se obtienen nive-les plasmáticos del fármaco hastaque la forma farmacéutica seencuentre en la zona del tractodigestivo en donde se desea que seactive el sistema. Ejemplo: especia-lidades con antiinflamatorios noesteroideos.

b. Formas de liberación controlada:

b.1. Formas farmacéuticas deliberación sostenida:Liberan inicialmente la cantidadnecesaria de fármaco para conse-guir tener la respuesta farmacológi-ca deseada de forma rápida y, poste-riormente, en una cantidad adecua-



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liberándolo de forma lenta pero auna velocidad que no siempre esigual a la velocidad de eliminación.Es decir, estas formas farmacéuti-cas presentan una liberación lentapero no constante, observándoseun nivel plasmático que varía den-tro de la zona terapéutica, descri-biendo una curva amplia. Un ejem-plo de ello serían los comprimidosmatriciales, tanto hidrófilos comolipófilos. Ejemplo: MST continus®.

Otras formas de presentación sonlas microcápsulas, minigránulos,pellets o microesferas. Consisten enla aplicación de una fina cubierta degelatina u otros materiales de natu-raleza polimérica sobre pequeñaspartículas que contienen uno ovarios principios activos (microen-capsulación). La permeabilidad dela cubierta condiciona la velocidadde liberación. Ejemplo: Skenan® yMST unicontinus®.

ANALGÉSICOS DEADMINISTRACIÓN VÍATRANSDÉRMICA

La administración tópica de fárma-cos de acción sistémica es una prácticarelativamente reciente. Al constituirla piel la barrera protectora delorganismo, esta vía de administraciónsólo se utilizaba para formas farmacéu-ticas dermatológicas de acción local.Posteriormente, se ha puesto en eviden-cia su permeabilidad y la posibilidad deser atravesada por determinados agen-tes. De esta manera, la administración

de fármacos a través de la piel con lafinalidad de obtener un efecto sistémico,ha conducido al desarrollo de unasformas farmacéuticas conocidas con ladenominación de sistemas transdérmi-cos o TTS (Transdermal TherapeuticSystems). Los sistemas transdérmicoshan dado lugar a la forma farmacéuticadenominada parche transdérmico.Estos sistemas permiten el controlposológico y la liberación constante, sos-tenida y controlada del fármaco, defi-niéndose como un sistema destinado asu aplicación sobre una zona determina-da de la piel, que sirve de soporte ovehículo para uno o varios principiosactivos destinados a ejercer un efectosistémico después de su liberación ypaso a través de la piel.

En los últimos años han despertadoun gran interés, se utilizan como porta-dores de fármacos empleados en trata-mientos de larga duración y actualmen-te se está estudiando la incorporación alos mismos de numerosos agentes tera-péuticos. Entre las principales ventajasde los sistemas transdérmicos, destacanlas siguientes: la liberación controladade los principios activos con la consi-guiente obtención de niveles plasmáti-cos constantes y sostenidos, la mayoradherencia y cumplimiento terapéuticode los pacientes, la disminución del efec-to de primer paso hepático, la comodi-dad de administración y la disminuciónde la frecuencia y magnitud de los efec-tos adversos.

Los parches transdérmicos estánconstituidos por varias capas o variosestratos unidos. De la parte externa a la



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parte interna que contacta con la piel, sepueden distinguir una lámina de recu-brimiento impermeable, un reservoriode principio activo o módulo de libera-ción, una capa adhesiva o sistema afian-zador sobre la piel y, protegiendo a ésta,una lámina plástica desprendible quedebe retirarse antes de la aplicación. Ladiferencia principal entre los distintosparches transdérmicos, radica en elsistema de almacenamiento del princi-pio activo (reservorio o matriz) y en elcontrol de la liberación del fármaco.

a. Parches transdérmicos matriciales.

El principio activo se encuentraincluido en una matriz, de donde se libe-ra mediante un proceso de difusión através de ella. En este tipo de parche noexiste membrana semipermeable decontrol. La matriz puede ser de diversostipos: membranas poliméricas, hidroge-les, matrices elastoméricas y matricesadhesivas.

Actualmente están disponibles laadministración de opioides por víatrasdérmica con sistemas matricialescomo TRANSTEC® y con Buprenorfinacomo principio activo, y DUROGESIC®Matrix con Fentanilo. Se está desarro-llando otro sistema con sufentanilodenominado TRANSDUR™ sufentanil(estudios en fase II), que presenta laventaja frente a los anteriores que man-tiene dosis estables durante 7 días enlugar de 72horas. Existen parches trans-dérmicos para la administración deanestésicos locales como el VERSA-TIS®, que contiene lidocaína al 5% y seencuentra en fase de comercialización

en nuestro país, o los parches con bupi-vacaína que se encuentran en fase II deinvestigación (ELADUR™).

b. Parches transdérmicos reservorio

Bajo esta denominación se incluyenlos sistemas provistos de reservorio odepósito de principio activo junto a unamembrana de difusión. Pueden diferiren su estructura según estén diseñadospara contener un reservorio de medica-mento sólido o líquido pero, en cualquiercaso, es característica la existencia deuna membrana que controla la libera-ción del principio activo medicamento-so. Inicialmente existían en el mercadoparches de este tipo para la administra-ción de Fentanilo, pero se han abando-nado por el riesgo de la rotura delreservorio y la potencial toxicidadasociada a esta complicación.

Debido al hecho de que muchosprincipios activos no se pueden absor-ber a través de la piel a una velocidad losuficientemente elevada como paraalcanzar concentraciones terapéuticas,se han estudiado una serie de sistemaspara disminuir la resistencia a lapenetración que ofrece el estrato córneode la piel, como son el empleo de profár-macos, el empleo de promotores de laabsorción y el empleo de la iontoforesis.

La iontoforesis es una técnica deadministración transdérmica de fárma-cos ionizables, mediante la cual lasmoléculas cargadas eléctricamente sondesplazadas a través de la piel por uncampo eléctrico externo. Son muchoslos fármacos analgésicos susceptibles



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de ser administrados por iontoforesis.Así, desde hace años se están utilizandoanestésicos locales como la lidocaína,antiinflamatorios no esteroideos comoDiclofenaco, Aceclofenaco, Indometaci-na, Ac. Salicilato de lisina, esteroidescomo la dexametasona y la metilpedni-solona y fármacos para el tratamientodel dolor neuropático como la guanetidi-na y la clonidina. Recientemente se hadesarrollado un sistema para la admi-nistración de fentanilo vía transdérmicaque utiliza la iontoforesis a través de undispositivo de un solo uso y fácilmenteadministrable denominado IONSYS®.

ANALGÉSICOS DEADMINISTRACIÓN VÍATRANSMUCOSA ORAL

La mucosa oral y sublingual presen-ta una superficie de absorción pequeña,aunque con una gran vascularización.

Esta mucosa es exclusivamente perme-able al paso de sustancias no iónicas,muy liposolubles. Por tanto, solo puedenadministrarse por esta vía fármacos quesean lo suficientemente potentes comopara que, tras el paso de unas pocasmoléculas a la circulación sistémica, selogre un efecto terapéutico (Ejemplo:opiáceos como el Fentanilo yRemifentanilo). Esta vía se recomiendapara conseguir una acción terapéuticarápida de los fármacos. Están comercia-lizadas o en fase de investigación, variasformas de administración de Fentanilopor esta vía de administración (Tabla 1).

ANALGÉSICOS DEADMINISTRACIÓN VÍAINTRANASAL E INHALATORIA

La vía intranasal y la inhalación porvía bucal constituyen una de las vías deadministración de fármacos que más

Tabla 1. Presentaciones de Fentanilo para la administración transmucosa oral.

PastillaActiq Cephalon transmucosa con 90 minutos Comercializado

aplicador

Fentora Cephalon Pastilla 45 minutos Comercializadotransmucosa en EEUU

BEMA BioDelivery Pastilla En fase de

Fentanilo Sciences transmucosa 60 minutos registroen EEUU

Rapinyl Endo Pastilla sublingual 55 minutos Fase IIIFentaniloSpray Insys Spray bucal 85 minutos Fase I

Producto Promotor Presentación Tmax Situación



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han evolucionado en los últimos años.Se han desarrollado forma de adminis-tración de Fentanilo por vía intranasal,alguna de ellas en fase de registro por laAgencia Europea del Medicamento(EMEA). Ejemplo: Instanyl® (Fentanilo)y Nasalfent® (Fentanilo).

La vía inhalatoria ha cobrado impor-tancia por el hecho de que una adminis-tración que alcance los alvéolos pulmo-nares consigue evitar el efecto de pri-mer paso hepático, dar lugar a un rápidoinicio de la acción y eliminar degrada-ciones provocadas en el tracto gastroin-testinal. Una de las principales proble-máticas de esta forma de administra-ción de fármacos se encuentra en el dis-positivo de aplicación, que debe garanti-zar la administración de la dosis adecua-da y con el tamaño de partícula o gotitaadecuado.

Existen varias presentaciones deFentanilo en fase de desarrollo para suadministración por vía inhalatoria en

forma de aerosoles, nebulizadores einhaladores.

1. Los aerosoles son dispositivos quecontienen soluciones o suspensio-nes de un principio activo, cuyaliberación es impulsado gracias aun agente propelente. Ejemplo:AZ-003 (Fentanilo).

2. Los nebulizadores son dispositi-vos que al hacer pasar una corrien-te de aire generan partículas uni-formes y muy finas del principioactivo, permitiendo que el fármacopenetre más profundamente en lasvías aéreas. Ejemplo: AeroLEF®(Fentanilo).

3. Los inhaladores de polvo seco,a partir del medicamento enestado sólido, se liberan partículassuficientemente pequeñas deforma sincrónica con la inspira-ción. Ejemplo: Fentanilo TAI-FUN®.

Tabla 2. Presentaciones de Fentanilo de administración Inhalatoria y Nasal.

En fase deInstanyl Nycomed Intranasal 13 minutos registro en

EuropaNasalfent Archimedes Intranasal 20 minutos Fase IIIFentanilo Akela Polvo seco inhalado 1 minuto Pre-Fase IIITAIFUNAeroLEF YM Biosciences Nebulizado 20 minutos Fase IIAZ-003 Endo Aerosol Inhalado 1 minutos Fase I

Producto Promotor Presentación Tmax Situación



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ANALGÉSICOS DE LIBERACIÓNMODIFICADA VÍA PARENTERAL

También en el campo de la medica-ción parenteral se han estudiado siste-mas con el fin de proporcionar unosniveles plasmáticos eficaces de fárma-cos constantes y duraderos en el tiempo.Actualmente, ya se dispone de produc-tos de administración parenteral queposibilitan la liberación del fármacodurante largos periodos de tiempo, fun-damentados en la administración de dis-persiones líquidas o semisólidas o en laaplicación de implantes, conteniendo entodos los casos fármaco en forma demicrocápsulas, microesferas o nanocáp-sulas. El tamaño de las microcápsulaspuede variar entre 5 µ y 2 mm, mientrasque las microesferas tienen un tamañoque oscila entre 1 µ y 1.000 µ y las nano-cápsulas entre 10 nm y 1.000 nm, siendoestas dos últimas microcápsulas de tipomatricial.

Los sistemas microparticularestienen distintas presentaciones deadministración parenteral. Las micro-cápsulas, microesferas o nanocápsulasse obtienen por microencapsulación delfármaco, proceso que se realiza deposi-tando una cubierta muy delgada demateriales poliméricos alrededor de laspartículas del principio activo, ya seansólidas o líquidas. Este recubrimientoabarca toda la superficie de la partícula,que actúa como sustrato, siendo suaspecto externo igual a la de unasustancia pulverulenta sólida.

El uso de películas de este tipo depolímeros proporciona una liberacióncontrolada y constante del fármaco

durante largo tiempo, a la vez que sedegradan originando monómeros defácil metabolización por parte del orga-nismo, no tóxicos y fácilmente elimina-bles. Una gran parte de estos polímerosya se usan como constituyentes de hilosde sutura, siendo entre otros el ácidopoliláctico, ácido poliglicólico, copolíme-ros de ambos, policaprolactona y polior-toésteres.

Grupos farmacológicos en donde sehan desarrollado formulaciones inyecta-bles de liberación controlada contenien-do microcápsulas, microesferas o nano-partículas son los antagonistas narcóti-cos (Naltrexona), anestésicos locales(Lidocaína y Bupivacaína) (Pedersen etal, 2004), esteroides (Dexametasona,acetónido de Triamcinolona), Antiinfla-matorios no esteroideos (Ibuprofeno,Piroxicam) (Lamprecht et al, 2004).

LA NANOTECNOLOGÍA Y LOSSISTEMAS DE ADMINISTRACIÓNDE FÁRMACOS

La nanociencia y la nanotecnologíaestudian y utilizan materiales y disposi-tivos de tamaño nanométricos. Losobjetos que pertenecen al nanomundotienen dimensiones que van desdeel nanómetro hasta un centenar denanómetros. El mundo atómico, eldel ángstrom (una décima de nanóme-tro) lo bordea por debajo y el micromun-do, el de la micra (mil nanómetros)lo limita por encima. El nanómetro tieneuna dimensión de 10-9 m. Existe elconvencimiento de que cuando sedomine la nanotecnología, esto escuando se sepan manipular los átomos,


se producirá una revolución sin prece-dentes en electrónica, computación,medicina, diseño de materiales y enmuchos otros campos. La nanotecnolo-gía abre la puerta a un mundo fascinan-te que implica un cambio en la manerade pensar, de enfocar y de acercarse a laNaturaleza. Es un campo de trabajomultidisciplinar, en el que queda muchopor hacer, pero que indiscutiblementeconduce inexorablemente a avances queserán realidad a lo largo de este siglo yque se plasmarán en bienes de consumoen las próximas décadas.

Aunque con información todavía con-fusa en ocasiones, pero con trabajos deinvestigación en nanomedicina ya reali-zados, en marcha o con proyectos defuturo, ya se sabe que es bueno utilizarnanoestructuras para mejorar la libera-ción de fármacos y sobre todo evitarefectos secundarios no deseados y quela nanotecnología abrirá la puerta a nue-vos sistemas de administración de fár-macos (Martin, 2006).

Una preocupación importante enmedicina es la administración de fárma-cos y drogas al paciente del modo másaceptable fisiológicamente. En general,cuanto menor es el tamaño del fármacoy del material de recubrimiento emplea-do para encapsularlo, mejor es la absor-ción del fármaco por el organismo. Paraello tradicionalmente se han utilizadomateriales poliméricos. Un ejemplo es laliberación de fármacos con nanofibrasde polímeros, que se basa en el princi-pio de que la velocidad de disolución deun determinado fármaco aumenta con elárea superficial tanto del fármaco como

del portador. Dado que el fármaco y elportador se pueden mezclar en la fasede electrotrenzado de las nanofibras, elfármaco puede incluirse en el productode diversas maneras tales como enforma de partículas unido a la superficiedel portador, en forma de nanofibras, enun único tipo de nanofibras conteniendofármaco y matriz, o encapsulado por laspropias nanofibras. La liberación defármacos en forma de nanofibras seencuentra aún en una fase muy prelimi-nar de investigación, pero sin duda den-tro de unos años, esperemos que no muylejanos, será un procedimiento habitual(Park, 2007).

Finalmente, comentar que ya existenmicrodispositivos para la administra-ción de fármacos a través de microagu-jas, microbombas y microchips, que sinlugar a dudas revolucionarán los siste-mas de administración de fármacos enun futuro próximo (Hilt y Peppas, 2005).

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CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NOCICEPTIVO

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CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NOCICEPTIVODra. Jacqueline Usón Jaeger

Sección ReumatologíaHospital Universitario de Móstoles, Madrid. España

El dolor nociceptivo es la conse-cuencia de la activación del sistemaneurofisiológico constituido por losnociceptores periféricos, las vías cen-trales de la sensación dolorosa y, final-mente, la corteza cerebral. La intensi-dad y la duración de las sensaciones dedolor nociceptivo dependen crucial-mente de la modulación de las señalesde lesión tisular a lo largo de la vía noci-ceptiva. El dolor nociceptivo se debesiempre a la activación de un sistemasensorial específico encargado de sutransmisión. La consecuencia inmedia-ta de la activación de los nociceptoresperiféricos es el dolor agudo. El doloragudo o eudinia, tiene una función deprotección biológica como una señal de“alarma” a nivel del tejido lesionado. Siel dolor es muy intenso, prolongado orepetitivo, se altera la integración de lainformación y se pierde la relaciónentre lesión y dolor, apareciendo eldolor crónico llamado maldinia. Este noposee una función protectora y más queun síntoma es en sí mismo una enfer-medad. El dolor crónico suele ser

refractario al tratamiento farmacológi-co y tiene importantes consecuenciaspsicológicas. Es bien conocido que si setrata satisfactoriamente el dolor agudo,se disminuye y reduce el riesgo de dolorcrónico. El dolor nociceptivo es el tipode dolor más común y su causa más fre-cuente es la afectación musculoesque-lética. La enfermedad que causa másdolor crónico en el mundo, es la artro-sis. Así mismo en esta enfermedad y enmuchas otras, el control del dolor con-lleva a una mejora de la función, unareducción de la incapacidad y por endeuna mejor calidad de vida.

Los pilares básicos para controlar eldolor nociceptivo con fármacos son elmodificar el origen del dolor, el alterarla percepción central del dolor y el blo-quear la trasmisión del dolor al sistemanervioso central. Pero, el intervenir entodo el proceso de la nocicepción escomplejo y no siempre posible. Aunmás, cada paciente responde a los fár-macos de diferente manera y se necesi-ta “personalizar” el plan terapéutico.



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En la actualidad, esto se hace clínica-mente y en el futuro, no muy lejano, sepodrá individualizar del tratamientosegún la farmacocinética y la farmacoge-nética del fármaco para cada paciente.

Es importante conocer cómo ydonde actúan los fármacos en el proce-so nociceptivo. La lesión tisular produ-ce la liberación de prostaglandinas, queson los precursores que favorecen elimpulso doloroso por el sistema nervio-so periférico a la medula espinal dondese libera la sustancia P (entre otrosneurotransmisores) para facilitar elimpulso a través de la médula espinal alsistema nervioso central y principal-mente a la corteza cerebral. Los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs),inhiben la síntesis de prostaglandinas(PGE2) potentes vasodilatadores queproducen dolor e inflamación. A nivelperiférico se genera un potencial deacción que facilita la transmisión deldolor por el nervio periférico. Estepotencial de acción, se debe al inter-cambio de iones entre el interior y exte-rior de la membrana neural. Los anti-convulsivantes y los anestésicos localesbloquean este intercambio de iones eimpide que se genere un potencial deacción. En la médula espinal se liberanmuchas sustancias que transmitendolor como la sustancia P, colecistoqui-nina, el péptido del gen relacionado conla calcitonina y aminoácidos excitado-res. Estas sustancias son liberadas porlas neuronas aferentes primarias y esti-mulan las fibras ascendentes hacia elcerebro. Los opioides se unen a losreceptores opiáceos en la médula espi-nal donde bloquean la transmisión deldolor e inhiben la liberación de los

neurotransmisores. En el cerebro, lasvías ascendentes pasan por la sustan-cia gris periaqueductal, el sistema reti-cular, y el tálamo para continuar porvarias áreas del sistema límbico (cen-tro emocional) y la corteza cerebral.Los receptores opiáceos en el cerebrose localizan en la sustancia gris peria-queductal y es aquí donde los opioidessistémicos se unen para producir anal-gesia. La terminación de la respuestadolorosa ocurre en los tractos eferentesque se originan en centros más eleva-dos del cerebro y descienden al astadorsal de la médula espinal. Aquí existeuna liberación endógena de opiáceos,serotonina y noradrenalina. A esta nivelactúan los antidepresivos tricíclicosimpidiendo la receptación de estos neu-rotransmisores facilitando la analgesia.

Todo médico que trata a pacientescon dolor no-oncológico y oncológico,debe conocer y aplicar la escalera anal-gésica de la Organización Mundial de laSalud (OMS) ideado para el uso correctoy legítimo de estos fármacos (tabla 1).Desgraciádamente, según la SociedadEspañola de Dolor tan solo el 10% de losmédicos de atención primaria y especia-lizada emplean esta escala en nuestropaís. En la escala analgésica de la OMS,se usan los analgésicos de manerasecuencial, de forma que si el dolor no secontrola con los fármacos del primerescalón, se sube al siguiente escalón, yasí sucesivamente. En los dolores leves,a moderados se emplean paracetamoly/o AINES, asociados o no a coadyuvan-tes. Si el dolor persiste o aumenta, esnecesario asociar opioides, débiles opotentes, ajustando progresivamentelas dosis hasta su control. En el primer



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peldaño, se pueden añadir otros fárma-cos coadyuvantes o también denomina-dos co-analgésicos según las caracterís-ticas del dolor y de la patología asociadaque presente el paciente. No obstante,generalmente no son necesarios paratratar el dolor nociceptivo agudo, salvolos corticosteroides (considerados enmuchos tratados de dolor como fármacocoadyuvante) que se emplean en esta-dos inflamatorios severos que no res-ponden o responden insuficientemente alos AINES.

A continuación se describen laspropiedades farmacológicas más impor-tantes de los no-opiáceos y opiáceos. Losfármacos co-adyuvantes o co-analgésicosse describen en otro capítulo de esta obra.

ANALGÉSICOS NO-OPIOIDES

Paracetamol

El paracetamol o acetaminofeno esun analgésico y antipirético de acción

Tabla 1. Escala analgésica de la OMS para dolor no-oncológico y oncológico.

Analgésicos no opiáceos

Coadyuvante

Opioides menores


Coadyuvante

Analgésicos no opiáceos: paracetamol, metamizol, antiinflamatorios no esteroideos(AINES) y COXIB.

Opioides menores: tramadol, codeína, dextropropoxifeno, dihidrocodeína.

Opioides mayores: morfina, metadona, buprenorfina, oxicodona, fentanilo y meperidona.

Primer escalón

Segundo escalónOpioides mayores


Coadyuvante

Tercer escalón



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central que no tiene actividad antiinfla-matoria. Aún hoy no se conoce biensu mecanismo de acción pero pareceque inhibe la recientemente descritaciclooxigenasa-3 en el sistema nerviosocentral.

Indicación: dolor leve/moderado:dolor dental, dolores musculares, articu-lares mecánicos axiales y periféricoscomo artrosis, cefaleas, fiebre. El para-cetamol combinado con opiáceos débilescomo codeína o tramadol mejora laeficacia clínica analgésica. Este analgé-sico se emplea para tratar el dolorper sé, cuando existe riesgo gastrointes-tinal o cardiovascular importante parael uso de AINEs. Es el fármaco de elec-ción para tratar a largo plazo la artrosiscuando predomina dolor mecánico y/ocuando el paciente es anciano.

Dosificación, formas y vías deadministración: 500-1000 mg cada 6-8 h.oral comprimidos, cápsulas, polvo, sus-pensión, supositorios.

Efectos adversos: Sobredosis aguda:necrosis hepática. Sobredosis crónica:hepatotóxico, nefrotóxico, trombocito-penia.

Comentario: No posee efectos adver-sos sobre mucosa gástrica, plaquetas.

Metamizol

El metamizol es un analgésico y anti-térmico sin actividad antiinflamatoria.Su techo antiálgico es algo superior aldel paracetamol. Posee una acciónespasmolítica de fibra muscular lisa.

Indicación: dolor leve/moderado:dolor dental, dolores musculares, articu-lares mecánicos, cefaleas, fiebre, dolorcólico, dolor postoperatorio.

Dosificación, formas y vías deadministración: 500-1000 mg cada 6-8 h.Oral cápsulas, IM o IV viales.

Efectos adversos: agranulocitosis(riesgo relativo mucho mayor quecon cualquier otro analgésico; 1 cadamillón de tratamientos). Anemia aplási-ca. Intoxicación aguda: convulsiones,coma, parada respiratoria, insuficienciahepática, insuficiencia renal.

Comentario: Buen perfil gastrointes-tinal. Este fármaco, proscrito en EEUUy Alemania, se emplea en España fre-cuentemente. No se debe asociar conAINEs.

Los antiinflamatorios no esteroideosConstituyen, un grupo numeroso de

medicamentos que comparten accionesterapéuticas como analgésicas, antiin-flamatorias, antipiréticas y compartenefectos adversos gastrointestinales,cardiovasculares, renales y hepáticos.Son los medicamentos más utilizados enel mundo. En España se estima que el20,6% de la población consumen anual-mente AINEs durante al menos un mespara el alivio de síntomas musculoes-queléticos. Se ha reportado que un 42%de los médicos desconocen los efectosadversos de estos medicamentos, loscuales en un 27,6% pueden ser preveni-bles. Lo anterior condiciona que hastaun 44% de las prescripciones médicassean incorrectas.



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Estos fármacos inhiben las ciclooxi-genasas (COX) bloqueando la síntesisperiférica y central de prostaglandinas.Los AINEs inhiben tanto la COX-1 comola COX-2 mientras que los AINEs llama-dos COXIB solo inhiben la COX-2. LaCOX-1 está presente en casi todos lostejidos normales y es responsable de lasíntesis de prostaglandinas que ejercenefectos protectores sobre la mucosagástrica e intestinal, agregación plaque-taria, homeostasis vascular y renal. LaCOX-2 se expresa normalmente en elsistema nervioso central y en tejidorenal, pero ante un estimulo doloroso oinflamatoria es “inducida” para producirprostaglandinas que activan y sensibili-zan los nociceptores.

Indicación: Existen unos 15 diferen-tes AINEs y 2 COXIB disponibles actual-mente en el mercado español indicadospara tratar el dolor leve o moderadonociceptivo agudo y crónico. La tabla 2describe las indicaciones de los AINEsmás empleados. Hasta la fecha losCOXIB están indicados para tratar laartrosis, artritis reumatoide, espondilitisanquilosante y la artritis gotosa. El keto-rolaco, tiene la indicación para doloragudo moderado a severo (la adminis-tración IV tiene una eficacia comparablea 10 mg de morfina IV) no se debe admi-nistrar más de 5 días seguidos. Todostienen una eficacia clínica similar y untecho analgésico, por lo que después dealcanzar la dosis terapéutica máximano es posible aumentar su efecto. Sedeben utilizar a sus dosis correctasdurante un período suficiente para quealcancen niveles circulantes estables.Generalmente, el efecto analgésico esrápido a partir de los 30 minutos mien-tras que el efecto antiinflamatorio apa-

rece a partir del 3er día. Si a los 7 días detratamiento correcto, un AINEs no eseficaz, este se debe cambiar por otro dediferente grupo farmacológico. No sepueden combinar. Los AINEs liposolu-bles como el ketoprofeno, naproxeno eibuprofeno pasan la barrera hematoen-cefálica y producen leves cambios en lasemociones y función cognitiva.

Dosificación, formas y vías deadministración: En la tabla 2 se descri-be la dosificación y vías de administra-ción de los principales AINEs. La dosifi-cación única como meloxicam, celeco-xib, etoricoxib, ibuprofeno 1800 proba-blemente mejora la compliance terapéu-tica. Los AINEs parenterales disponi-bles son: diclofenaco, ketorolaco, dexke-toprofeno y ketoprofeno. Los AINEs convida media larga, mantienen una con-centración en líquido sinovial más cons-tante.

Efectos adversos: En general sonfármacos seguros cuando se empleanen pacientes sin riesgo elevadogastrointestinal, renal ni cardiovascular(Tabla 3). Los efectos adversos impor-tantes de los AINEs parenterales usa-dos para tratar el dolor agudo son lasreacciones alérgicas, la insuficienciarenal, coagulopatías con una incidenciamenor al 1%. Cuando se prescriben paratratar el dolor crónico el efecto adversomás importante son las lesiones gas-trointestinales, con una incidencia anualestimada de úlcera péptica, perforacióno hemorragia del 0,3-2,5%. Los factoresde riesgo identificados son una edadigual o superior a 65 años, historiaprevia de úlcera gastroduodenal, hemo-rragia gastrointestinal o perforacióngastroduodenal, uso concomitante de


corticosteroides, aspirina y anticoagu-lantes, comorbilidad seria asociadacomo enfermedad cadiovascular, renal ohepática, diabetes e hipertensión y elrequerimiento de uso prolongado de

AINEs. Si se identifica cualquier factorde riesgo se debe prescribir un gastro-protector siempre que se utilicen AINEso bien utilizar un COXIB. Las contrain-dicaciones son la hemorragia gastroin-


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Tabla 2. AINES más comunes: indicación, dosis, posología y observaciones.

Ácido acetilsalicilico Dolor leve-moderado: cefaleas,dolor dental, dolor menstrual, sinusitis,mialgias, lumbalgia, bursitis, esquin-ces, artritis, fiebre

3 g, Oral, cada 4, 6, 8 h. Suspender al menos 2 semanasprevio intervención quirúrgica

Ibuprofeno Dolor leve-moderado: cefaleas,dolor dental, dolor menstrual, sinusitis,mialgias, lumbalgia, bursitis,esquinces, artritis, fiebre

2,4 g, Oral 4, 6 ,8 h. Menos gastrolesivo que otrosAINES no selectivos. 1800 mgliberación lenta: artritis.

Naproxeno AR, A, EA, ACJ, gota, tendinitis,bursitis, dolor menstrual, fiebre

1g, Oral 12 h. Pasa BHE

Ketoprofeno AR, A, dolor menstrual 150 mg, Oral, 8 h. Muy gastrolesivoIndometacina AR, A, gota, hombro doloroso agudo,

bursitis, tendinitis200 mg, Oral 8 h./rectal 24 h. Pasa BHE. Exacerbación Enf.

Pakinson, Enf. psiquiátricasSulindaco AR, A, gota, hombro doloroso agudo,

bursitis, tendinitis400 mg, Oral 12 h. Menos potente que la

indometacina.Sulindaco AR, A, gota, hombro doloroso agudo,

bursitis, tendinitis400 mg, Oral 12 h. Menos potente que la

indometacina.Diclofenaco AR, A, EA, dolor menstrual,

lumbalgia, fiebre, traumas150 mg, Oral 8 h., vial im 12 h.

Aceclofenaco AR, A, EA, dolor menstrual,lumbalgia, fiebre, traumas

200 mg, Oral 12 h., im

Ketorolaco Dolor moderado severo visceral, cóliconefrítico, dolor postoperatoria

40 mg, Oral 8 h., 10,30 mgim, iv

Efecto analgésico mayor queantiinflamatorio. Muy gastrolesi-vo. Hepatopatía. Usar no másde 5 días seguidos

Nabumetona AR, A, EA, dolor menstrual, lumbalgia,fiebre, traumas

2 g, Oral 12 h. Menos antiinflamatorio queotros. En anticoagulados

Piroxicam Alteraciones musculoesqueléticasagudas, AR, A, EA, dolor menstrual

20 mg, Oral 24 h. im Muy gastrolevivo

Lornoxicam Dolor agudo leve - moderadoDolor e inflamación en A y AR

8-16/8-12 h. Poco gastrolesivo

Meloxicam AR, A, EA 15 mg, Oral 24 h. Poco gastrolesivoCelecoxib AR, A, EA, gota 400 mg, Oral 12 h. Poco gastrolesivo, en

anticoaguladosEtoricoxib A, AR/EA, gota 60, 90, 120 mg, Oral

(respectivamente)Poco gastrolesivo, enanticoagulados

AR: artritis reumatoide, A: artrosis EA: espondilitis anquilosante.

Fármaco Indicaciones Dosis/posología Observaciones


testinal activa, insuficiencia renal mode-rada-severa y asma. Las interaccionesmedicamentosas más conocidas son conlos dicumarínicos y fenitoina.

Comentario: En la tabla 4 se descri-ben los aspectos claves de los AINEs.

ANALGÉSICOS OPIOIDES

Los opioides se unen a los receptoresopiáceos en el sistema nervioso centralpara: inhibir la transmisión nociceptivade la periferia a la médula espinal,activar la vía descendente inhibitoria

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Tabla 3. Efectos adversos más frecuentes AINEs.

*Aumento del riesgo de sangrado por antiagregación plaquetaria*Toxicidad digestiva

- Ulcera péptica gastroduodenal y sus complicaciones- Ulceración del tracto digestivo bajo y sus complicaciones

Dependientes de COX 1

*Retención hidrosalina- Edemas y deterioro de la insuficiencia cardiaca o hepática- Alteraciones iónicas (hiperpotasemia)

*Disminución del filtrado glomerular- Insuficiencia renal aguda- Necrosis tubular

Dependientes de COX 2

*Asma bronquial, reacciones alérgicas, hepatotoxicidad

Independientes de las prostaglandinas

Tabla 4. AINEs: Aspectos claves.

*Potencia muy similar*Efecto idiosincrático. Respuesta variable*Efecto antiinflamatorio no inmediato*Dosis única >cumplimentación pero >toxicidad*No asociar más de un AINE*Sulindaco no es inocuo para el riñón*Nabumetona y diclofenaco se pueden dar con dicumarínicos*COXIB menor toxicidad gastrointestinal


Tabla 5. Clasificación de los fármacos opiáceos.

Agonistas puros activan los receptores µ y K ( y δ a mayor concentración)Codeína, tramadol, morfina, metadona, oxicodona, meperidina, y fentanilo.Analgesia, euforia, depresión respiratoria, miosis, náuseas y vómitos, estreñimiento,aumento de presión en vías biliares, dependencia física, sedación en función de ladosis, efectos endocrinológicos a dosis altas mantenidas.

Agonistas-antagonistas activan los receptores µ e inhiben los receptores K. Pocoutilizados en la actualidad en nuestro país.

Agonistas parciales: activan el receptor µ, pero con menor actividad intrínseca que losagonistas puros: buprenorfina

Antagonistas puros: carecen de actividad intrínseca y bloquean los receptores:naloxona y naltrexona

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Dosificación, formas y vías deadministración: (Tabla 6). Los prepara-dos de absorción oral rápida (soluciónlíquida o comprimidos) permiten con-trolar el dolor rápidamente, pero pre-sentan el inconveniente que su duraciónde acción es corta (4 h) por lo que unavez estabilizado el dolor, se recomiendautilizar un preparado oral de liberaciónprolongada que permite espaciar lasdosis (12 h). Los fármacos de vidamedia más prolongada (metadona)muestran también una posología máscómoda para el paciente pero se acu-mulan con facilidad en el organismo porlo que se incrementa el riesgo de depre-sión del sistema nervioso. La vía oralconstituye una vía idónea para la admi-nistración de los opioides, sin embargo,en situaciones en que no esté disponible(vómitos persistentes, malabsorción,obstrucción intestinal, debilidad extre-ma, inconsciencia, etc.), puede estarindicada su administración por otrasvías como por ejemplo rectal, transdér-mica, o transmucosa. Cuando se desea

que modula la transmisión en la médulaespinal y alterar la actividad del sistemalímbico. Por todo ello, los opioides modi-fican los aspectos del dolor sensitivocomo afectivo. Los opioides se clasificansegún descripción en la tabla 5. Todosellos se caracterizan por producir efectoanalgésico, sedación y sueño.

Indicación: En general, se empleanpara tratar el dolor nociceptivo modera-do a severo que no responde adecuada-mente a no-opiáceos. El dolor oncológi-co y dolor agudo por traumatismos,fracturas, heridas, quemaduras, parto,infarto, dolor abdominal, dolor irruptivoson los orígenes más frecuentes querequieren opiáceos. En cuanto al dolorcrónico musculoesquéletico, los opiáce-os se emplean cuando el dolor no secontrola en dolores de intensidad mode-rada, severo o cuando existe contraindi-cación de AINES especialmente cuandoexiste daño estructural de la articula-ción como en la artrosis evolucionadaen ancianos.


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Efectos adversos:Toxicidad crónica. Depende de la

dosis, vía de administración y de la tolera-bilidad. Aparece sedación, somnolencia,náuseas, vómitos, estreñimiento, miosis ydiaforesis. Puede aparecer, depresiónrespiratoria, sobre todo si se administrancon otros fármacos depresores o enenfermos con patología de base respirato-ria. Menos frecuentes son el prurito, laretención urinaria, las alteraciones hemo-dinámicas y la intolerancia gástrica.

Toxicidad aguda. Se debe a sobredo-sificación y se caracteriza por estuporque evoluciona hacia depresión con aci-dosis respiratoria y coma así como mio-sis, eritrodermía y frialdad cutánea.Debe tratarse con naloxona.

obtener un efecto inmediato, la víaparenteral (intramuscular en el deltoi-des, subcutánea o intravenosa) es deelección. Al cambiar de opioide o vía deadministración es preciso tener encuenta las distintas equivalencias. Laadministración parenteral mediantesistemas computarizados (analgesiacontrolada por el paciente, PCA) por víaintravenosa o subcutánea permite indi-vidualizar el tratamiento analgésicoadecuándolo a las características decada paciente. En situaciones específi-cas, el control del dolor requiere la utili-zación de opioides por vía epidural ointradural. Los parches (fentanilo ybuprenorfina) se emplean para contro-lar el dolor crónico oncológico y nooncológico.

Tabla 6. Opiáceos más comunes: vía, duración, índice de potencia de morfina (IPM).

MORFINA VO 4 - 6 1LL 8 - 12 1IM/SC 4 - 6 1:0,5 - 0,15IV 2 - 3 1:0,5 - 0,15

FENTANILO IV 0,75 - 1 1:0,3 - 0,25TD 72TM 3 - 6

OXICODONA VO 4 - 6 1:10LL 8 - 12 1:10

TRAMADOL 1:10

CODEINA VO 4 - 6 1:12

BUPRENORFINA VO 4 1:0,02TD 96 1:0,02SL 6 - 8

VO: vía oral, LL: liberación lenta, IM intramuscular, SC: subcutánea, IV: intravenoso, TD: transdérmica, TM: transmucosa.

Fármaco Vía Duración IPM


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fiable pero es más difícil de enten-der que la EVN. Generálmente seconsidera que el dolor es severocuando es mayor de 7, es moderadoentre 4-7 y es leve menor de 4. Elgrado de mejoría clínica y la satis-facción del paciente con el trata-miento se puede medir con unavaloración global desde muchopeor, bastante peor, igual, algomejor, bastante mejor y muchomejor. En cuanto al dolor crónicomusculoesquelético, se consideraque la mejoría mínima clínicamen-te relevante se representa con unadisminución en 1 punto en la ENV ycorresponde a una mejoría del 15%.El “mucho mejor”corresponde auna mejoría del 33% que se repre-senta como una disminución de 2puntos en la ENV. También se reco-noce que una ENV menor de 5, elpaciente con dolor crónico muscu-loesquelético tiene funcionalidadaceptable.

� Elegir el fármaco/s más adecuado.La elección del fármaco dependefundamentalmente de:

• Características del dolor (dura-ción, intensidad y cualidad).

• Características del fármaco:comienzo y duración del efectoanalgésico, el efecto techo de losAINEs, las vías de administra-ción disponibles, dosificación, laposibilidad de acumular metabo-litos tóxicos o la adicción.

• Características del paciente:edad, sexo, enfermedades aso-ciadas (gastrointestinales, car-diovasculares, hepáticas y rena-les) y los fármacos que toman,

Principios generales para el controlfarmacológico del dolor en la clínicadiaria:

� Identificar el origen del dolory su mecanismo de producción.Siempre que sea posible, se intentaconocer la enfermedad que produ-ce dolor, que estructura/s anatómi-cas están afectadas y porque estasestán afectadas. Tanto en el doloragudo, como en el crónico agudiza-do es importante identificar “infla-mación” bien por las característi-cas clínicas: dolor en reposo o noc-turno, tumefacción local, aumentotemperatura y/o eritema local obien, ayudado por técnicas deimagen como la ecografía especial-mente útil en detectar líquidoy valorar la vascularización conpower doppler de los procesosinflamatorios. Ante la presencia deinflamación, un AINE es la primeraelección.

� Medición del dolor. La evaluacióndel dolor es fundamental paradeterminar la intensidad, las carac-terísticas y la duración del dolor,para contribuir al diagnóstico,ayudar a decidir en la elección deltratamiento, y para evaluar la efica-cia comparativa de los diferentesregímenes terapéuticos. Las esca-las para medir la intensidad deldolor son la escala numérica visual(ENV) desde 0 hasta 10 (0 esausencia de dolor y 10 es máximodolor imaginable) y la escala visualanalógica (EVA) representada poruna línea de 10 cm donde en elextremo izquierdo es ausencia dedolor el derecho es dolor máximoimaginable. El EVA es sensible y


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• Combinar analgésicos (trata-miento polimodal). Pensar enasociar un AINE o paracetamol ocoadyuvantes para reducir ladosis de opioides. O para reducirla dosis de AINEs, se puedeasociar paracetamol u opioidesdébiles como la combinación para-cetamol + tramadol (nunca sedebe asociar más de un AINEs).Los efectos adversos severos delos opioides pueden requerir usarantagonistas como la naloxonapara la depresión respiratoria.Usar fármacos con metabolitospotencialmente tóxicos como lameperidona solo durante cortosperiodos de tiempo.

� Diferenciar tolerancia, dependen-cia física y adicción al fármaco.

• Tolerancia aparece con algunosfármacos como con los opioides yse reconoce por una disminuciónen la duración y en el alivio deldolor. Se puede manejar al incre-mentar la dosis del fármaco o sufrecuencia de administración. Sepuede combinar los opioides conno-opioides.

• La dependencia física es cuandoaparece un síndrome de absti-nencia al suspender o disminuirbruscamente fármacos como losopioides y los antidepresivos.Una pauta descendente lentacomo una reducción del 10-15%del fármaco generalmente evitala aparición de abstinencia.

• Adicción puede ocurrir enpacientes que toman opioidespero generalmente tienen ante-cedente de adicción a las drogas.

preferencias del paciente y res-puesta a fármacos analgésicosprevios.

� Establecer un plan terapéutico. Sedebe intentar formular un plan tera-péutico, siguiendo la escala analgé-sica de la OMS. Como se ha comen-tado anteriórmente, el tratamientofarmacológico del dolor es polimo-dal, combinando los fármacos condiferentes mecanismos de acciónque actúan sobre diferentes recep-tores para conseguir un efecto aditi-vo o sinérgico. A su vez, esto permi-te disminuir la dosis del analgésicoresultado en una reducción de losefectos secundario. Por ejemploinhibir la transmisión nociceptiva anivel periférico y central para incre-mentar el efecto analgésico asocian-do un AINE con un opioide menor.

� Optimizar la administración. Laadministración pautada a lo largode las 24 horas, especialmente enpacientes con dolor crónico ofreceun mayor control del dolor conmenos efectos adversos. Se emple-an fármacos de acción corta en eldolor irruptivo e intermitente.

� Vigilar y manejar los efectosadversos/interacción medicamen-tosa. Las estrategias generales paramanejar los efectos adversos son:

• Reducir la dosis o cambiar la víade administración.

• Probar con un fármaco diferentede la misma clase o asociar otrofármaco para contrarrestar algu-nos efectos (antihistamínicospara el prurito o laxantes para elestreñimiento).


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CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NEUROPÁTICODra. Mª Victoria Ribera Canudas

Jefe de la Unidad de Dolor.Hospital Universitario Vall d’Hebron.

Barcelona

En general el D.N. se asocia a la evo-lución no esperada de una enfermedad ode un acto quirúrgico y requiere su pron-ta identificación para poder instaurar untratamiento específicamente dirigido alcontrol del mismo. Este tipo de dolor esgeneralmente severo, de gran intensi-dad y a veces de comienzo tardío res-pecto a la lesión.

Los pacientes con D.N. presentangran variedad de síntomas aislados oasociados, entre los que destacan sensa-ciones anormalmente desagradables(disestesias), el aumento de la sensibili-dad dolorosa espontánea o provocada(hiperalgesia), la sensación de dolor aestímulos que normalmente no produ-cen dolor (alodinia), parestesias, defini-das como una sensación desagradableexpresadas como hormigueo o cosqui-lleo, hiperestesia (aumento de la sensi-bilidad táctil y térmica), hiperpatía osensibilidad extrema y en algunospacientes incluso hipoestesia o disminu-ción de la sensibilidad superficial. Estossíntomas son variables de un paciente aotro, según el tipo de lesión(1).

Según la IASP, el Dolor Neuropático(D.N.) es todo aquel causado por una“lesión o disfunción del sistema nerviosotanto periférico como central”(1). El D.N.comprende síndromes clínicos como laneuropatía diabética, la neuralgia pos-therpética, la neuralgia del trigémino,las radiculopatías, el síndrome de dolorregional complejo, el síndrome demiem-bro fantasma y el dolor central entreotros.

El D.N reconoce habitualmente unaenfermedad de base causal (diabetes,inmunosupresión, neuromas, compre-sión extrínseca de raíz). El tratamientoetiológico de la enfermedad de baseconstituye el primer eslabón del trata-miento. Si bien un porcentaje de pacien-tes con D.N. se controla con el trata-miento correcto de la enfermedad cau-sal y el primer eslabón analgésico, algu-nos de estos pacientes se muestranrefractarios a las terapéuticas conside-radas “standard” y se deben proponerotras estrategias de tratamiento(2,3,4).

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CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NEUROPÁTICO


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Los síndromes que cursan con D.N.crónico provocan alteraciones delsueño, del estado psicológico, problemasfamiliares, sociales, disminución de lacapacidad laboral, en definitiva de lacalidad de vida y además representanun problema económico importante(5,6).

El tratamiento de este tipo de dolorrepresenta uno de los de mayor comple-jidad y más difícil control tanto en lasUnidades de Dolor, como de las demásespecialidades tanto médicas comoquirúrgicas que los tratan, ya quepacientes que presentan la misma pato-logía no responden igual a los mismostratamientos. Por tanto, se requiere unenfoque multimodal y multidisciplinario,que conlleve un alivio satisfactorio deldolor y una mejoría funcional.

NORMAS GENERALES DELTRATAMIENTO DEL DOLORNEUROPÁTICO

El D.N. es generalmente crónico,severo y resistente a los analgésicoshabituales. Antes de iniciar un trata-miento se debe realizar un correctodiagnóstico, basado en la historia clínicarelacionada con el dolor y una explora-ción neurológica adecuada a cadapaciente(7). Se trata de buscar no solo losdenominados síntomas espontáneos oprovocados propios del dolor neuropáti-co, sino también los posibles síntomaspositivos y negativos de la lesión neuro-lógica, que junto con los restantes datosque se recogen en una historia de dolor,configuran el diagnóstico(7, 8).


Debido a que existen muchos síndro-mes que cursan con D.N., es importantedeterminar el origen o causa de dichodolor. Una vez realizado el diagnóstico,se deben iniciar las terapéuticas especí-ficas de forma rápida para evitar la per-petuación del dolor. Se iniciará el trata-miento con técnicas poco agresivas, ydependiendo de la respuesta terapéuti-ca se determinará la realización de otrasterapias más agresivas, siempre depen-diendo de la intensidad de dicho dolor, laedad del paciente, la patología asociaday las posibles interacciones con los tra-tamientos instaurados para el control dela patología de base. Este grupo de pato-logías pueden evolucionar a cuadrosde dolor intenso o muy intenso. Sinembargo, muchos de estos pacientes nopodrán tener un tratamiento etiológico,sino sólo sintomático.

Los pilares básicos del tratamientodel paciente con D.N. son el control delos síntomas y signos específicos decada síndrome y así evitar un deterioropsicológico mediante la restauración delsueño y el control del ánimo.

El tratamiento debe ser precoz, esca-lonado y agresivo desde el principio,combinando opciones farmacológicas yno farmacológicas, como la terapia físicay ocupacional, técnicas intervencionis-tas, técnicas de neuroestimulación, tera-pia psicológica y en casos de dolor demuy difícil control, técnicas quirúrgicas.El tratamiento debe ser individualizadoen cada caso y siempre valorando unenfoque multidisciplinar(9, 10). (Tabla 1).


Tabla 1. Normas generales del tratamiento del dolor neuropático.

- Diagnóstico correcto

- Historia clínica

- Exploración neurológica

- Control de los síntomas y signos específicos de cada síndrome

- Tratamiento precoz, escalonado y agresivo desde el principio

- Combinación opciones farmacológicas y no farmacológicas

- Tratamiento individualizado y en muchas ocasiones multidisciplinar

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fármacos utilizados, dificultando ade-más la localización del fármaco respon-sable del efecto indeseable y no existenaún evaluaciones sistemáticas de la efi-cacia de las combinaciones farmacológi-cas frente a las monoterapias, si bienuna de las conclusiones de la IVConferencia Internacional sobre losMecanismos y Tratamiento del DolorNeuropático realizada en el 2003, fue quefrente a la respuesta parcial a la mono-terapia con fármacos de primera línea,se debe considerar la combinación deéstos y de los fármacos de segundalínea(2).

Las combinaciones farmacológicasse han ampliado en los últimos añospara el tratamiento del D.N. por laevidencia clínica de sus ventajas sobrela monoterapia en algunos síndromesdolorosos, así como, por la introducciónde fármacos que se han mostrado efecti-vos en estos tipos de dolor. La optimiza-ción de estos tratamientos combinadosrequiere por parte del equipo médico elestar familiarizado con todos los fárma-cos de primera y segunda línea y tener

La farmacoterapia continúa siendo lapiedra angular del tratamiento. El trata-miento del D.N. debe iniciarse en formade monoterapia, pero frente a la res-puesta parcial a la monoterapia, se pue-den proponer tratamientos combinados,siendo importante utilizar fármacos conmecanismos de acción complementa-rios. En los ensayos clínicos controladoscon monoterapia farmacológica, sólo un10% de los pacientes alcanzan una com-pleta o casi completa mejoría y sólo un50% alcanzan una mejoría del dolormoderada o satisfactoria. Es por eso quese ha buscado la alternativa, en base a lafisiopatología compleja de este tipo dedolor, en la combinación de fármacos dediferentes grupos para conseguir incre-mentar las posibilidades de respuestaanalgésica a la vez que reducir en loposible los incrementos de dosis necesa-rios para alcanzar la dosis analgésicaefectiva de un sólo fármaco, reduciendosus efectos secundarios indeseables(2,11).

Sin embargo, las combinaciones far-macológicas pueden aumentar el riesgode efectos adversos por el aumento de


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dológicas en muchos de los trabajospublicados en la literatura especializada.

De entre estas, podemos destacar elhecho de que hay pocos síndromes eva-luados con ensayos clínicos aleatorios ycon control, ya que la mayoría de ensa-yos se han realizado en pacientes conneuralgia postherpética ( NPH) y neuro-patía diabética (ND) y los resultados seextrapolan a D.N. de otras causas enque los mecanismos fisiopatológicos queprovocan el dolor pueden ser distintos.Otras de las limitaciones serían el queno suelen realizarse estudios en D.N.leve ó moderado, sólo en grave, que elperíodo de control de los estudios sueleser corto y se suelen desconocer losresultados de los fármacos a largo plazoy también el que siempre se realizan losestudios seleccionando los pacientes porenfermedades, no por síntomas específi-cos, que son la base fisiopatológica de loque se denomina dolor neuropático.(Tabla 2).

A pesar de todas estas limitaciones,en los últimos años han ido apareciendouna serie de guías clínicas y de reco-mendaciones de distintos tratamientospara el control de estos pacientes(11, 12).

En la tabla 3 se muestran el númerode fármacos que están autorizados ennuestro país para el tratamiento delD.N.

Para la práctica clínica diaria, esimportante conocer qué fármacos sonmás eficaces en el alivio del dolor neuro-pático, y cuáles de ellos presentan elmejor perfil de seguridad y para ello, loóptimo es manejar guías clínicas y/o

experiencia comprobada en los ajustesde sus dosis.

Sin embargo, faltan estudios queinformen sobre cuales serían los pacien-tes en los cuales estaría indicado deentrada un tratamiento combinado yestudios que orienten sobre el tipo detratamiento combinado para cada tipode dolor neuropático.

Forma parte fundamental del manejoterapéutico la correcta información alpaciente tanto en lo que se refiere a lascaracterísticas del tipo de dolor como delas expectativas reales de su resolución,así como de los riesgos y beneficios delas asociaciones terapéuticas(2, 11).

EVIDENCIA CIENTÍFICA EN ELTRATAMIENTO DEL D. N.

El tratamiento del D.N. continúasiendo poco satisfactorio, a pesar deque en los últimos años se haampliado considerablemente el arsenalterapéutico para el control de este tipode dolor(2, 3, 4, 11, 12).

La evaluación de la eficacia de losmúltiples grupos farmacológicos emple-ados en el tratamiento de las diversasformas de D.N., encuentra series dificul-tades debidos a distintos factores entrelos que cabe destacar el hecho de quelas escalas de evaluación del dolor sonsubjetivas, los tamaños muestrales sue-len ser reducidos en muchas de las pato-logías estudiadas, que existe gran hete-rogeneidad de síndromes neuropáticos,así como de la sintomatología acompa-ñante y que existen limitaciones meto-


Tabla 2. Limitaciones metodológicas en el tratamiento del D.N.

- Predominio de E.C. en pacientes con Neuralgia postherpética( NPH) y Neuropatia Diabética (ND)- Los resultados se extrapolan a D.N. de otras causas, con mecanismos fisiopatológicos distintos- Escasos estudios comparativos de dos tratamientos diferentes en el mismo paciente- Estudios predominantes en D.N. grave, no en dolor leve o moderado- Poca duración del periodo de control- Desconocimiento efectos a largo término- Selección de pacientes por enfermedades, no por síntomas específicos, que son la basefisiopatológica del D.N.

Tabla 3. Medicamentos autorizados en España y para qué indicaciones específicas.

- Antidepresivos tricíclicos: Dolor neuropático periférico- Carbamazepina: Dolor neuropático periférico (Neuralgia trigémino y glosofaríngeo)- Gabapentina: Dolor neuropático periférico- Pregabalina: Dolor neuropático periférico y central- Duloxetina: Dolor neuropático periférico (Neuropatía diabética)- Capsaicina: Dolor neuropático periférico (Neuropatía diabética)- Parches de lidocaína: No aprobado todavía en España (dolor neuropático asociado a neuralgiapostherpética)

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POLINEUROPATÍAS DOLOROSAS(PND)

La polineuropatía diabética es elejemplo más clásico de este grupo. Lasneuropatías diabéticas son alteracionescomplejas y heterogéneas que afectantanto al sistema nervioso periféricocomo autonómico causando gran morbi-lidad y mortalidad y alterando notable-mente la calidad de vida de la personaque las sufre(13, 14).

Los fármacos con mayor eficaciaestablecida, con grado de recomenda-

algoritmos elaborados con criterios demedicina basada en la evidencia.

Algoritmo de tratamiento farmacoló-gico del D.N. (Tabla 4).

Dado que la mayoría de ensayos seha realizado en pacientes con neuropa-tía diabética (ND), neuralgia postherpé-tica (NPH) y algunos en neuralgia deltrigémino (NT) y dolor central (DC), nosvamos a centrar en estas cuatro patolo-gías para valorar la evidencia de los dife-rentes fármacos utilizados en su control.(Tabla 2).



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estarían los opioides y lamotrigina (nivelB). Otros fármacos con menor eficaciaserían la capsaicina, mexiletina, oxcar-bazepina, topiramato y clonidina(11, 12).

NEURALGIA POSTHERPÉTICA(NPH)

La NPH es la complicación másfrecuente del herpes zóster (HZ). Lospacientes presentan dolor continuo óintermitente, de intensidad variable(a menudo lo describen como insoporta-

ción A y recomendados como fármacosde primera opción, son los antidepresi-vos tricíclicos (ADT), gabapentina y pre-gabalina(2, 5). Los inhibidores selectivosde la recaptación de serotonina y nor-adenalina (ISRN) duloxetina y venlafaxi-na, se consideran de segunda línea, yaque su eficacia es moderada, a pesar deque se consideran más seguros y conmenos contraindicaciones que los ADT,y deberían preferirse a los ADT, sobreto-do en pacientes con riesgo cardiovascu-lar y también en ancianos(2, 5). Comotratamientos de segunda / tercera línea

Tabla 4. Algoritmo de Tratamiento del Dolor Neuropático.

Monoterapia con fármacos de 1ª líneaPregabalina/Gabapentina/ATC/SNRI

Enviar al paciente a una Unidad del Dolor:Fármacos de tercera línea, técnicas intervencionistas, programa multidisciplinar

Cambiar por otro fármaco de 1ª línea

Iniciar monoterapia con:Tramadol/Opiáceos

Anadir:Tramadol/Opiáceos

Añadir otro fármaco de 1ª línea

Ineficaz o mal tolerado

Ineficaz o mal tolerado

Ineficaz o mal tolerado Respuesta parcial

Respuesta parcial

Fig. 2. Algoritmo del tratamiento farmacológico del dolor neuropático SNRI: antidepresivos selectivos de la recaptaciónde noradrenalina y serotonina. ATC: antidepresivos tricíclicos. Modificada de Finnerup NB, et al 3 y Gilron I, et al 13.



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ble), quemante, con paroxismos lanci-nantes como descargas y con alodinia ydisestesias en la zona afectada(13, 15).

Los fármacos con eficacia estableci-da, recomendados como fármacos deprimera línea, son los ADT, gabapentina,pregabalina y opioides (grado de reco-mendación A). Como tratamientos desegunda línea estarían la lidocaína tópi-ca,(en caso de alodinia 1ª línea) capsai-cina y valproato (grado de recomenda-ción B).

Lidocaína tópica es eficaz sobre eldolor quemante, dolor sordo y dolorprovocado por el contacto (grado derecomendación B). En pacientes ancia-nos, en particular en pacientes con alo-dinia, con áreas pequeñas de dolor, dadasu buena tolerancia, es preferible lalidocaína tópica(11, 12).

NEURALGIA DEL TRIGÉMINO

Es una entidad clínica caracterizadapor crisis de dolor paroxístico, fulguran-te, de aparición brusca, lancinante y decorta duración(16).

Los fármacos con evidencia estable-cida en esta indicación, son carbamaze-pina (grado de recomendación A) y algomenor con oxcarbazepina (grado derecomendación B), aunque algunospacientes pueden tolerarla mejor(11, 12).

Baclofeno y lamotrigina tienen gradode recomendación C y se proponenen los pacientes que presentan resisten-cia a los otros dos fármacos. En lospacientes resistentes al tratamientomédico, se proponen los tratamientosquirúrgicos(11, 12).

DOLOR CENTRAL

El dolor central puede ser provocadopor una lesión del SNC a nivel cerebral ómedular como un infarto/isquemia cere-bral, lesiones medulares, esclerosismúltiple, siringomielia, tumores, sífilis,epilepsia, enfermedad de Parkinson yotras etiologías que afecten al SNC(17, 18).

El tratamiento del dolor central esmuy complejo. Dentro de los tratamien-tos de este tipo de patología, el grado derecomendación es B para pregabalina,gabapentina, ADT y lamotrigina, enpacientes postictus. Los opioides tienenun grado de recomendación C(11, 12).

Los Cannabinoides se han mostradoeficaces en el control del dolor de laEsclerosis Múltiple, cuando han fraca-sado otras terapéuticas (nivel A)(11, 12).

CONCLUSIONES

Los fármacos con mayor eficaciaestablecida y recomendados como fár-macos de primera línea son los ADT,gabapentina y pregabalina (nivel A envarios ensayos de clase I). Los ADTtienen efectos cardíacos y por tantodeberían utilizarse con precaución enpacientes ancianos. Como tratamientosde segunda línea estarían la lidocaínatópica, IRSN (venlafaxina y duloxetina),lamotrigina y tramadol. La lidocaínatópica (si alodinia 1ª línea) es preferibleen NPH, en pequeñas áreas de dolor yen pacientes ancianos. En varios ensa-yos de clase I se ha demostrado quelos opioides son eficaces en distintasenfermedades neuropáticas, pero sólose deben prescribir como segunda otercera línea.



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Sobre las comorbilidades y la calidadde vida, sólo se han estudiado de formaadecuada y han demostrado efectospositivos la pregabalina y la duloxetina.Por tanto, deberían elegirse estos fár-macos en los pacientes que presentanun grave impacto del dolor sobre lacalidad de vida o sobre comorbilidadessignificativas(11, 12).

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CONTROL FARMACOLÓGICO EN LA FIBROMIALGIA

73

Partiendo del hecho de que en laactualidad (2009) en España no hay nin-gún fármaco aprobado para su uso enFibromialgia (FM), se hace difícil aseve-rar cuales son los tratamientos más ade-cuados para este síndrome.

Se trata de un síndrome complejocon multitud de sintomatología de diver-sa índole, con factores psicológicos ysociales añadidos por lo que no podemospretender que una sola molecula logrealiviar globalmente al enfermo.

La FM se trata de:

1. Dolor crónico

2. Generalizado

3. Con más de 11 puntos hiperalgési-cos sobre 18 preestablecidos.

Los mecanismos fisiopatológicossobre los que deberíamos actuar no sonclaros, es evidente que no hay una lesiónperiférica en esos puntos aunque gene-radores de dolor periféricos pueden con-ducirnos hacia una generalización deldolor.

Si encontramos alteraciones a nivelde médula espinal con valores de la sus-tancia P en LCR cuatro veces superiora lo normal, disminución de la serotoni-na y otras alteraciones en los neuromo-duladores que nos indican que las víasdescendentes del dolor se activan pro-porcionalmente.

También encontramos alteracionesen el SNC ya sea por modificaciones dela perfusión o cambios en la captación enlas resonancias magnéticas funcionales.

Así pues la FM sería otro síndromede sensibilización central y podrían sereficaces los fármacos que actuasen aese nivel como son los antidepresivos olos neurolépticos.

Con la sociedad Española deReumatología (SER) editamos en el2005 un documento de consenso sobre laFM(1) donde recogíamos, basados en labúsqueda sistemática de la evidencia,los fármacos que parecían eficaces enla FM.

CONTROL FARMACOLÓGICO EN LA FIBROMIALGIADr. Cayetano AlegreReumatología.

Hospital Universitario Vall d’Hebron. BarcelonaInstitut Universitari Dexeus


Reciéntemente han aparecido lasnormas de la Liga Europea deReumatismo (EULAR)(2) donde tambiénse hace una búsqueda de evidencia yconcluyen con una serie de recomenda-ciones.

Para abarcar la FM es necesario unaadecuada valoración del dolor, de suactividad y de su contexto psicosocial.La FM debe ser considerada una enfer-medad compleja y heterogénea comoexpresión de un procesamiento anormaldel dolor y otros síntomas secundarios.Evidencia IV D.

El tratamiento óptimo requiere unavaloración multicéntrica combinando eltratamiento no farmacológico con elfarmacológico, ajustándolo, de acuerdocon el enfermo, según la intensidad del

dolor, la actividad y los diversos sínto-mas como la depresión, la fatiga y lasalteraciones del sueño.

Esta valoración del enfermo y esteajuste hace imperativo el subagrupar alos enfermos. En la clínica diaria perci-bimos que realmente no todas las FM semanifiestan del mismo modo ni todasreaccionan de igual forma al tratamien-to. Existen diversas publicaciones quesub agrupan las FM ya sea desde elpunto de vista génetico, según alteracio-nes bioquímicas, según la clínica, segúnla asociación de psicopatología, según larespuesta terapéutica.

Giesecke(3) en el 2003 propuso unaclasificación que simplificando subdivi-de a las FM en un grupo 1 con moderadodolor y asociado a depresión/ansiedad y

AnalgésicosParacetamol 1 g 6 - 8 hTramadol 50 mg 8 hParacetamol + tramadol 325 mg/ 6 - 8 h

37,5 mg

Inductores del sueño/relajantesAmitriptilina 25 - 50 mg NocheCiclobenzaprina 10 - 30 mg Noche (tratamientos cortos)Zolpidem 10 mg Noche (tratamientos cortos)Zopiclona 7,5 mg Noche (tratamientos cortos)

AntidepresivosFluoxetina 20 - 40 mg Mañana

AnsiolíticosAlprazolam 1 mg 12 - 24 hOtras benzodiacepinas Variable Variable

Dosis Horario

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CONTROL FARMACOLÓGICO EN LA FIBROMIALGIA

registrados para la FM destacando lossiguientes:

• Los antidepresivos duales:Milnacipran, Duloxetina.

• Los antiepilépticos: Locasemida yPregabalina.

• La hormona de crecimiento.

• Y los agonistas de la Dopamina:Pramipexol y la Rotigotina.

Posíblemente los mejores resultadoslos obtendríamos en ensayos clínicosque asociasen varios fármacos queactuasen sobre el dolor/fatiga en dife-rentes campos pero esto es realmentedifícil que la industria farmacéutica loasuma.

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moderado catastrofismo, un grupo 2con severa afectación psicopatologíay un grupo 3 con escasa afectación psi-copatología, y dolor muy acuciante.Posteriormente ha habido otras clasifi-caciones como la de TurK(4) en el 2005o la de Müller(5) en el 2007 todas ellasbasadas en dos parámetros: Intensidadde dolor y presencia o no de psicopatolo-gía. Estos subgrupos comportan dife-rentes opciones terapéuticas para cadaun de ellos.

Las recomendaciones farmacológi-cas de la EULAR no encuentran datospara recomendar un tratamiento u otrosegún el tipo de FM quedándose en unarelación de los fármacos más o menoseficaces:

• Tramadol se recomienda para eltratamiento del dolor en la FM.También pueden considerarse losanalgésicos simples como el para-cetamol u otros opioides menores.Los corticoides y os opioides mayo-res no se recomiendan. EvidenciaIb IV A D.

• Los antidepresivos: Amitriptilina,Fluoxetina, Duloxetina, Milnaci-pran, Moclobemida y Pirlindole,reducen el dolor y frecuentementemejoran la actividad, por lo que sepueden recomendar para el trata-miento de la FM. Evidencia Ib A.

• El Tropisetron, Pramipexol y laPregabalina reducen el dolor y serecomiendan para el tratamientode la FM. Evidencia Ib A.

Si buscamos en Cochrane nos encon-tramos con más de 437 ensayos clínicos



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CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR ONCOLÓGICO

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INTRODUCCIÓN

Se estima que el dolor neoplásicoestá presente en el 30 a 40% de lospacientes en el momento del diagnósticodel cáncer, y puede verse en no menosdel 65 a 85% de pacientes con enferme-dad avanzada. Es uno de los síntomasdel cáncer más frecuentes y más temi-dos. El dolor neoplásico y su tratamien-to contribuyen a la aparición de otrosmuchos síntomas habituales del cáncery, a su vez, se ve afectado por ellos:astenia, debilidad, disnea, náuseas,estreñimiento y alteraciones cognitivas;además, la percepción del dolor puedeverse intensificada en presencia de lossíntomas que acabamos de mencionar.

La valoración de la aplicación de lasdirectrices de la OMS para el tratamien-to del dolor neoplásico indica que éstepuede ser tratado de manera efectivaen el 85-95% de los pacientes con unenfoque en el que se integren tratamien-tos farmacológicos, antineoplásicos sis-témicos y analgésicos. Sin embargo,cuando se estudian los pacientes desdela perspectiva del dolor, sólo el 40-50%refiere tenerlo adecuadamente controla-

do. Esta discrepancia subraya la conti-nua necesidad del tratamiento intensivodel dolor neoplásico tratable.

Existen cuatro formas básicas decontrolar el dolor: modificar el origendel mismo, alterar la percepción centraldel dolor, modular la transmisión al sis-tema nervioso central y por último, blo-quearlo(1, 2, 3, 4). El tratamiento farmacoló-gico sistémico orientado a los tres pri-meros enfoques es la piedra angular deltratamiento de la mayoría de los pacien-tes con un dolor moderado o grave.

Los pacientes con dolor persistentea pesar del tratamiento del segundoescalón, o que se presentan con dolormoderado o grave, deben ser tratadoscon opioides del tercer escalón, entre losque se incluyen morfina, oxicodona*,hidromorfona*, fentanilo, buprenorfinay metadona. Tanto las formas de libera-ción inmediata como las sostenidasestán disponibles para la morfina ennuestro país y la gran mayoría tienen laposibilidad de ser utilizados oralmentebien en forma de liberación inmediata yalgunos de ellos como liberación retar-dada. Sólo se debe emplear un opioide ala vez debido a la variabilidad en la res-

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR ONCOLÓGICODr. Juan Antonio VirizuelaServicio de Oncología Médica.

Hospital Virgen Macarena. Sevilla



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puesta de cada paciente y a la superpo-sición de los efectos secundarios.Además, la rotación de opioides (usosucesivo de diferentes opioides) enpacientes concretos puede proporcio-narnos un mejor balance final de efica-cia y efectos secundarios. No se reco-mienda utilizar meperidina debido a sucorta vida media y a la toxicidad de susmetabolitos.

Mecanismo de acción y farmacocinéti-ca de los opioides

Los analgésicos opioides actúanmediante su unión a receptores específi-cos: ligandos endógenos son los pépti-dos opioides, principal sistema respon-sable de la regulación fisiológica de latransmisión nociceptiva(7). Es importan-te recordar que el sistema opioide tam-bién está presente en otras estructuras,tanto neuronales como extraneuronales,lo que hace comprender en parte la exis-tencia de efectos colaterales de estosfármacos. Por ejemplo, es importante supresencia en el aparato digestivo, siste-ma inmune o células cromafines entreotros(8). También pueden expresarse enlocalizaciones como la piel o las articula-ciones(9). En la actualidad se conocencuatro tipos de receptores opioides µ, δ,κ y ORL1. Los tres primeros se puedenconsiderar como los receptores conven-cionales, conocidos desde hace tiempo, yque comparten ligandos endógenos alos pépticos opioides, si bien exhibendiferente grado de afinidad. Tales pépti-dos son las encefalinas (met y leu-ence-falina), las endorfinas, las dinorfinasy las recientemente descubiertas endo-morfinas(10, 11).

La enorme variabilidad farmacociné-tica de los opioides impide tener un plangeneral para su utilización, existiendouna gran variabilidad entre ellos, porejemplo en lo que se refiere a la relaciónentre concentraciones plasmáticas yefecto clínico.

No todos los opioides se absorbenconvenientemente por vía digestiva,que es la vía de elección, hasta hacepoco la más lógica en el tratamiento deldolor crónico, y algunos como la bupre-norfina apenas lo hace.

Los analgésicos opioides puedenpresentar un grado variable de unión alas proteínas plasmáticas y se distribu-yen ampliamente, llegando a distintostejidos entre los que destaca su paso alsistema nervioso central. La vida mediade eliminación no es una guía fiable dela duración de los efectos de los opioidesorales pues en ello influye no sóloel aclaramiento, sino también la distri-bución(8).

La vía de metabolización de los opioi-des es la vía hepática, siguiendo las víasde la conjugación del ácido glucurónico, ladealquilación y la hidrólisis. La vía renalse hace cargo de eliminar la fracción defármaco activo que no ha sido biotrans-formada, así como de sus metabolitos(8).

UTILIZACIÓN DE LOS OPIOIDESDEL TERCER ESCALÓN

El tratamiento del dolor oncológicocon opioides nos lleva primero a estable-cer una estrategia clínica que sedesprende del algoritmo de la Tabla 3,



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que establece 3 pasos para el alivio deldolor neoplásico:

a. Evaluación del paciente.

b. Establecer y ejecutar un plan detratamiento.

c. Reevaluación del dolor del pacien-te y cuidado de los efectos secun-darios y de la calidad de vida.

a. Evaluación del paciente

Se debe de evaluar el dolor y su rela-ción con el cáncer; más allá de una eva-luación global del dolor del paciente, unodebe determinar el estadio de su tumor,así como las posibilidades de tratamien-to y el pronóstico, a fin de determinar lamejor manera de aliviarle. Ciertosproblemas médicos concurrentes, comoúlcera péptica, hipertensión, insuficien-cia renal y arritmia cardiaca, puedenagravarse con los co-analgésicos, pudi-endo utilizarse procedimientos invasi-vos. Es importante evaluar a los pacien-tes acerca de posibles alteraciones psi-cológicas previas, crisis espirituales ycómo sobrellevan el cáncer y el dolor.

Uno de los mayores problemas reco-nocidos por los médicos, en el conjuntode todo lo que se refiere al tratamientodel dolor, es la incapacidad para evaluar-lo adecuadamente. Los elementos paravalorarlo incluyen historia, exploraciónfísica y evaluación psicosocial. La histo-ria debe centrarse en los componentesdel dolor (localización, patrón temporal,calidad e intensidad), naturaleza, exten-sión de la enfermedad y pronóstico de lamisma, y en los problemas médicos

generales. Los factores que exacerban oalivian el dolor pueden ayudar a caracte-rizar el síndrome doloroso. Deben cons-tatarse los síntomas asociados, comoentumecimiento y debilidad. La res-puesta del dolor a tratamientos previospuede ayudarnos a aclarar la etiología ysugerirnos la siguiente maniobra tera-péutica. Es importante saber qué signifi-ca el dolor para el paciente y cómo inter-fiere con su vida normal.

La intensidad del dolor puede medir-se utilizando una escala analógica visual(EVA) representada por una línea encuyos extremos se anota “sin dolor” y“el peor dolor posible,” una escala gráfi-ca de 10 puntos en la que 0 es sin dolor y10 representa el peor dolor posible, ouna simple escala de categorías verba-les (ninguno, medio, moderado, grave olacerante). Debe destacarse que la utili-zación de las escalas numéricas permitela comparación entre pre y postrata-miento y entre distintos observadores.

b. Establecer y ejecutar un plan detratamiento

La mejor forma de alcanzar el aliviodel dolor de carácter moderado a inten-so es el empleo de un analgésico opioidedel tercer escalón de la escalera analgé-sica de la OMS, es decir, morfina, oxico-deina, fentanilo o buprenorfina. La mor-fina ha sido el analgésico opioide máscomúnmente utilizado durante los últi-mos 30 años. La introducción de lamorfina de liberación controlada, hace20 años, estableció un patrón de referen-cia para el control del dolor crónico,con tan sólo dos dosis de analgésicoal día(5, 6). Posteriormente, nuevos fárma-


Dolor no relacionadocon el cáncer

Empezar la escaleraanalgésica

Dolor por cáncer

Valoración

No dolor

Alivio del dolorcontinuar eltratamiento loque sea preciso

Reevaluación

Persiste el dolor

Considerar otrasetiologías y otrostratamientos

Tratamiento deacuerdo con elorigen del dolor

Anadir si está indicado:Tratamientos paliativos• Radioterapia• Cirugía• Bloqueos nerviosos• Tratamiento antineoplásicoFármacos adyuvantesActuaciones psicosocialesFisioterapia

Algoritmo para el Tratamiento del Dolor con opioides orales

Figura 1. Enfoque del tratamiento del dolor. Algoritmo adaptado de la AHCPR Clinical Practice Guideline.

cos como el fentanilo oral transmucoso,utilizado preferentemente para el dolorirruptivo, y la oxicodona que es unanálogo sintético de la morfina congran biodisponibilidad han ampliado deforma importante el abanico de posibili-dades de medicación oral en el tercerescalón.

El uso tradicional de la vía oralemplea la boca como un simple acceso ala absorción entérica. Sin embargo, lamayoría de los opioides se absorben através de la mucosa oral en proporcio-

nes que oscilan entre el 15-50%, corres-pondiendo los porcentajes más altos a labuprenorfina y al fentanilo.

La via transdérmica es principal-mente utilizada por el fentanilo y labuprenorfina transdérmica.

Otros tratamientos paliativos, fárma-cos adyuvantes, actuaciones psicosocia-les y fisioterapia pueden formar parte dela terapia inicial o ser añadidos, deacuerdo con las necesidades, durante eltratamiento.


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Metadona

Es un opioide sintético con efectoagonista mixto µ y δ, y antagonista dereceptores NMDA, con una relación depotencia oral /parenteral de ½ y una dis-ponibilidad oral del 85%. La vida mediaes de 4-24 horas, iniciándose su acción en30 minutos. Tiene un gran volumen dedistribución, con sólo 1% en plasma, granunión a las proteínas, el doble de la mor-fina (60-90%), teniendo por lo tanto unavida media muy larga con rango entre13-200 horas, con gran riesgo de acumu-lación (A ,B). Se metaboliza principal-mente en el hígado, eliminándose losmetabolitos mitad por intestino y la otramitad por riñón. La insuficiencia renal yhepática no altera básicamente el acla-ramiento de la metadona (C, D).

Los pacientes requieren iniciar el tra-tamiento con dosis frecuentes para pos-teriormente alargar el tratamiento hasta2-4 tomas al día. Es una alternativa a lamorfina, si bien requiere experienciapara alcanzar niveles adecuados.Igualmente puede sermuy útil en pacien-tes con fallo renal que han tenido proble-mas por excesiva sedación o delirio. Porejemplo, y en el caso de cambio de morfi-na a metadona, se puede titular indican-do una dosis de metadona de 1/10 de ladosis de morfina por vía oral, hasta unmáximo de 30 mg. El paciente puedetomar la dosis cada 3-4 horas. En el sextodía la cantidad de metadona tomada losdos días anteriores se anota y se convier-te en la dosis regular cada 12 horas.

Morfina

Es un alcaloide natural derivado dela Papaver somniferum. La absorción

oral se produce casi en su totalidad enel medio alcalino del intestino delgadosuperior. La biodisponibilidad oral esdel 20-30%, con marcada variabilidadindividual y con una vida media de dos atres horas, efecto máximo a la hora yduración del mismo entre 4-6 horas(12, 13).El metabolismo se realiza principalmen-te en el hígado y el metabolito principales la morfina-3-glucurónido, que es inac-tivo y que parece tener un papel comomediador de efectos adversos. La excre-ción renal de la morfina es del 2-10% y encaso de insuficiencia renal se puede pro-ducir un acúmulo del metabolito morfi-na-6-glucurónido, con clara relación conla toxicidad(14, 15).

Es el opioide más utilizado en el ter-cer escalón. Está disponible en una granvariedad de formulaciones, permitiendola administración oral, rectal, intraveno-sa, subcutánea, epidural e intratecal. Ladosis oral es aproximadamente tresveces mayor que la parenteral debido aque su primera estación metabólica esel hígado. Las morfinas de liberaciónrápida que se administran oralmenteinician su efecto analgésico a los 30minutos aproximadamente, alcanzadoun pico de concentración plasmáticaalrededor de una hora más tarde(22).Debido a que su vida media es de alre-dedor de 35 horas, suele administrarseen tomas cada 4 horas, con dosis de libe-ración rápida si son precisas.

La morfina con formulación de libe-ración retardada se introdujo hace casi20 años, con amplia disponibilidad dedosis que va desde 5 hasta 200 mg. conpauta de administración cada 12 horas.Debido a su formulación no se debe


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gésica similar a la morfina. La vidamedia es corta (2-4 horas), se metaboli-za por hígado y se excreta fundamental-mente por riñón(16). Se puede considerarcomo un producto válido para los escalo-nes 2 y 3. Cuando se prescribe comoagente único, se debe ajustar su dosishasta alcanzar el máximo efecto. Puedetener menos efectos secundarios que lamorfina, siendo menos frecuentes lasalucinaciones y los delirios. Es mássegura en insuficiencia renal, ya que sumetabolismo no se ve muy afectado porla función renal.

La oxicodona oral de liberación pro-longada tiene una absorción bifásica,con un pico menor inicial a las 0.6 horasy otro mayor a las 6 horas (17, 18). En la pri-mera fase se absorbe el 38% de la dosisy en la segunda el 62% restante. La oxi-codona presenta menor metabolismo deprimer paso comparado con la morfina ypor ello su biodisponibilidad (60-87%) esmás alta(18). Se une en un 45% a proteínasplasmáticas(21). Tiene una vida mediaplasmática de 3-5 horas y alcanza la fasede equilibrio estable en el plazo de 24-36horas(3). La Oxicodona se metaboliza enel hígado y se elimina principalmentepor orina durante un periodo de 24horas, siendo necesario, en pacientescon insuficiencia renal, reducir la dosifi-cación. La formulaciones orales de libe-ración retardada de morfina y oxicodonahan demostrado tener perfiles similaresde efectividad y seguridad en el trata-miento del dolor neoplásico en un estu-dio clínico aleatorizado(19, 20).

Al igual que con la morfina de libera-ción prolongada, los comprimidos deoxicodona de liberación prolongada se

cortar, triturar ni masticar los comprimi-dos. También se dispone de presentacio-nes en microgránulos de liberaciónretradada que pueden ser utilizadospor sonda nasogástrica. Estas formasretardadas tienen un pico plasmáticode 3-6 horas, manteniendo la concentra-ción plasmática después de 12 horas.También han aparecido preparados quepermiten una administración cada 24horas simplificando el esquema deadministración, facilitando también deforma importante la aceptación delpaciente.

Cuando se administra una morfinade liberación controlada, se le debeproporcionar al paciente una morfinade liberación rápida para dosis de resca-te a demanda. La dosis adecuada demorfina rápida cada 4 horas se corres-ponde con 1/3 de la dosis de sulfato demorfina de liberación controlada cada 12horas o el 10-20% de la dosis de 24 horas.

Para ajustar la dosis, se debe aumen-tar la de morfina de liberación controla-da si el paciente necesita más de dostomas de morfina rápida al día. La mor-fina de liberación rápida debe incremen-tarse proporcionalmente a la de libera-ción controlada.

Oxicodona

La Oxicodona es un derivado semi-sintético del alcaloide natural opioidetabaína. Es una agonista opioide conafinidad por los receptores kappa, mu ydelta y que presenta una alta disponibili-dad oral (60-90%), prácticamente eldoble de la morfina, y con potencia anal-


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la absorción. Actualmente existe un unapresentación con un sistema de libera-ción mas avanzado, como es el parchematricial, donde el fentanilo se incorporaa la cara adhesiva. La presencia de con-centración mínima para producir anal-gesia, aparece entre las 12,7 y 16,6 horasy las concentraciones semantienen esta-bles mientras persiste el tratamiento.Tras la retirada del parche, los nivelesséricos descienden al 50% a las 17 h.

Las dosis disponibles son de 10, 25 50,75 y 100 µg.

Los efectos secundarios son simila-res a los del resto de opioides. El erite-ma en casi un 40% de los casos y el pru-rito en el 10% se puede minimizar modi-ficando la localización del parche. El tra-tamiento de los efectos secundarios pro-pios de los mórficos como la somnolen-cia, confusión, mareos etc., se tratan conla reducción de dosis y el uso de fárma-cos coadyuvantes.

Fentanilo oral transmucoso

Preparado indicado para el dolorirruptivo en pacientes que están en tra-tamiento con fentanilo transdérmico.Destaca por la rapidez de acción, dandopaso a una curva de niveles plasmáticosexactamente similares a los de la morfi-na IV, pero con una potencia que es 10veces mayor(25), adquiriendo así un perfilexcelente para el control urgente deldolor irruptivo(25), así como por su facili-dad de uso. Se trata de un método cuyadosis/efecto es fácilmente controlable.Aproximadamente el 25% de la dosis delfármaco es absorbida rápidamente através de la mucosa bucal hacia la circu-

deben tragar enteros al incorporar unsistema de liberación prolongada queutiliza dos polímeros hidrófobos paraformar unamatriz dual de control, difun-diéndose el fármaco a través de lamatriz hidrófobo/acrílica y produciendode esa manera una liberación bifásica eigualmente una absorción también bifá-sica con una primera fase aproximada-mente a los 30 minutos y una segunda alas 6 horas. De esta manera se aseguraque las concentraciones plasmáticasefectivas del fármaco se mantengandurante intervalos de 12 horas. La tasade disolución de oxicodona a partir decomprimidos de liberación retardada espH independiente, por lo que su absor-ción no se ve modificada por la ingestade alimentos.

Fentanilo transdérmico

Las propiedades del fentanilo, comosu potencia, alta lipofilia y su bajo pesomolecular, lo convierten en fármaco ido-neo para su administración transdérmi-ca. Por otro lado al no tener techo tera-péutico, permite hacer una escalada dedosis. Se encuentra dentro del tercerescalón dentro de los opioides mayores,aunque puede ser, en su nivel de dosismas inferior, una buena opción comoopioide de segundo escalón. Actualmentesus indicaciones son para pacientes queprecisan tratamiento con opioides pordolor no controlado, dolor crónico nooncológico de larga duración y en fasesavanazadas de la enfermedad oncológico,para controlar el dolor.

La biodisponibilidad descrita para elfentanilo es del 92%, con variación inte-rindividual, debido fundamentalmente a


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lación sanguínea, logrando la respuestaal dolor en pocos minutos(23): La máximaconcentración plasmática se logra en20-40 minutos y la duración de acción esde 1-3 horas. Las múltiples presentacio-nes de 200, 400, 600, 800, 1200 y 1600 µg.En el caso de producirse un dolor irrup-tivo se debe comenzar con una dosispequeña de 200 ó 400(24). Si tras 15 minu-tos el dolor no ha cedido se debe repetirla dosis. En el caso de no controlarse eldolor se debe de subir la dosis y evaluarla respuesta. Tras la valoración de ladosis ideal, hay que tener en cuenta queno se deberían utilizar más de 4 dosisdiarias, ya que en ese caso habríaque plantearse una subida de dosis delopioide de base(25).

En la tabla 1 se muestra la dosisequivalente a 15 mg de morfina cada 4horas para los opioides más utilizados,tanto para medicación oral comoparenteral.

Buprenorfina transdérmica

Al igual que el fentanilo, la buprenor-fina transdérmica posee una alta lipofi-lia que permite atravesar la barreracutánea. Se indica en el tratamientodel tercer escalón de la OMS y tambiénpuede ser indicada en el segundoescalón a dosis mas bajas. Está indicadoen el dolor moderado a severo oncológi-co que no responde a analgesicos noopioideos, dolor crónico nociceptivo nooncológico y dolor neuropático dondefracasan los tratamientos específicos.

Es un agonista parcial con alta afini-dad por el receptor µ y antagonista parael receptor �, siendo su efecto, funda-

mentalmente, el derivado de la accióndel primero. Tiene un efecto dosis-dependiente y tiene una potencia anal-gésica 50-60 veces superior a la morfina.La forma de presentación es medianteparches de liberación transdérmica. Elfármaco alcanza una concentraciónmínima eficaz a las 12-24 h. Tras la reti-rada las concentraciones séricas dismi-nuyen en un intervalo entre 24 y 36 h, porlo que se recomienda esperar 24h si seva a realizar un cambio de opioide.

Las dosificaciones son de 35, 52,5 y 70µg/h. Esta posología en parches suponeuna gran ayuda para la titulación,pudiéndose realizar en un primermomento al poder dividirse la dosis divi-diendo el parche(26). La conversión parahacer una rotación se puede ver en latabla 1. Hay datos del posible papelsobre la posibilidad de tratamiento conaltas dosis de este fármaco en posologíatransdérmica, al igual que el papel en eldolor neuropático en el paciente oncoló-gico, aunque estos datos deberán confir-marse con posteriores trabajos biendiseñados con el fin de confirmar estepotencial beneficio(27, 28, 29).

Los efectos secundarios más frecuen-tes observados en un estudio observacio-nal de carácter prospectivo realizado enEspaña se presentaron a nivel del sistemanervioso central: náuseas (11%) y mareos(7,5%). Se puede producir prurito y erite-ma en el 1,4 % y 1,3% respectivamente(31).

c. Reevaluación del paciente y modifi-cación del tratamiento de acuerdocon el control del dolor y los efectossecundarios producidos por losopioides orales.


Tras el inicio del tratamiento y trasun tiempo prudencial, acorde al fármacoutilizado, se reevaluará al paciente conel fin de plantear una aumento de dosiso cambio de tratamiento en el caso deque no existiera control del dolor o efec-tos secundarios que no se pudieran con-trolar con los tratamientos habituales.

Respecto a sus efectos secundariosse ha conseguido unmejor conocimientode los mismos, así como de su forma deprevenirlos y tratarlos.

El uso de opioides orales requiererealizar un balance entre los efectosdeseables de control del dolor y los nodeseables como pueden ser las náuseas,vómitos, sedación, confusión mental,estreñimiento, tolerancia (resistencia) ydependencia física, provocando una lógi-ca limitación en su utilización tanto porel tipo de fármaco como por la dosifica-ción del mismo.

EFECTOS SECUNDARIOSBÁSICOS Y SU CONTROL

Naúseas y vómitos

Es más frecuente la naúsea crónica,que se puede ver en el 15-30% de lospacientes, que los vómitos(32, 33). Sueleaparecer al principio del tratamiento ocuando se producen escaladas rápidasde la dosificación. Este efecto secunda-rio es transitorio y dura dos o tresdías, desapareciendo posteriórmente.El mecanismo por el que se produce espor estimulación del área gatillo qui-miorreceptora, situada en el suelo delIV ventrículo, aunque también puedenintervenir otros factores como puedenser el retraso en el vaciamiento gástri-co, el estreñimiento producido por losopioides o un aumento de la sensibili-dad. Como tratamiento es importante,en primer lugar, informar a los pacien-tes de la posibilidad de que surja y de su

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Tabla 1. Dosis equianalgésicas fármacos del 3er escalón.

Analgésico Dosis equianalgésicas diarias

Morfina LR 40 - 60 mg 90 - 100 mg 120 mg 240 mgOxicodona oral 20 - 30 mg 40 - 50 mg 60 mg 120 mgMorfina parenteral 10 - 20 mg 30 m 40 mg 80 mgFentanilo TTS 25 µg/h. 25 - 50 µg/h. 50 - 70 µg/h. 100 µg/h.Buprenorfina TTS 35 µg/h. 52,2 µg/h. 70 µg/h. 2 x 70 µg/h.

Morfina parenteral 33% morfina oralFentanilo TTS 30 - 50% morfina oralOxicodona 50% morfina oralBuprenorfina TTS 50 - 60% morfina oral


transitoriedad. Igualmente se debeaconsejar un tratamiento preventivocon antieméticos, sobre todo teniendoen cuenta que este efecto secundariopuede impedir la toma de la medicaciónanalgésica. Como antieméticos se utili-zan aquellos que actúan a nivel central,a través de la zona trigger quimiorre-ceptora, donde el transmisor principales la dopamina. El haloperidol y la clor-promazina tienen acción dopaminérgi-ca. Se puede comenzar con dosis dehaloperidol de 1,5 mg (0,1 mg/gota) porla noche, pudiendo incrementar la dosishasta los 6 mg/día. Este fármaco tienela ventaja de poderse utilizar de formasubcutánea en el caso de persistir losvómitos(34, 35). Si se sospecha que elmecanismo responsable de las naúseasy vómitos es el éstasis gástrico, se pue-den utilizar fármacos procinéticoscomo la metoclopromida, domperidonao cisapride. Los dos primeros estimu-lan el tránsito, principalmente del esó-fago al yeyuno, mientras que el cisapri-de lo hace a lo largo de todo el tractointestinal(36). La metoclopramida puedecomenzarse con dosis inicial de 10mg/cada 4-6 h por vía oral o subcutá-nea. La domperidona no atraviesa labarrera hematoencefálica y producemenos efectos extrapiramidales(16). Enel caso de existir un cuadro vertiginosoasociado a las naúseas se pueden utili-zar antihistamínicos como la hidroxici-na a dosis de 25 mg/8h(34). Los anatago-nistas del receptor 5-HT3 ( ondasetrón,granisetrón,tropisetrón...) se puedenutilizar en el tratamiento de los vómi-tos, una vez utilizadas las alternativasprevias. Es posible usar la combinaciónde antieméticos de actuación centralcon otros de actuación periférica para

poder controlar los vómitos(33). Cuandoaún así no se controlan adecuadamen-te, una opción puede ser el cambio devía de administración del opioide o laposibilidad de rotar el mismo(37).

Estreñimiento

Aproximadamente, entre el 50-75% delos pacientes con tratamiento con opioi-des orales presenta estreñimiento queva a necesitar una actuación terapeútica.El estreñimiento puede provocar en oca-siones otros síntomas como naúseas yvómitos, dolor, anorexia, flatulencia, asícomo ansiedad. A diferencia de lo quesucede con las naúseas, no existe tole-rancia a este síntoma y por lo tanto semantendrá o incrementará a no ser quese tomen las medidas adecuadas(35, 36).

Los opioides agonistas puros aumen-tan el tono de la musculatura lisadel tracto gastrointestinal, disminuyen-do la secreción de agua a la luz intesti-nal. Como consecuencia, existe unadisminución del peristaltismo, conretraso del vaciamiento gástrico, endu-recimiento de las heces y estreñimien-to(8). Éste está mediado por una interac-ción de la morfina con los receptoresespinales y supraespinales. Además hayotros factores que contribuyen al estre-ñimiento como es la inactividad, nutri-ción deficiente, edad avanzada, debili-dad, deshidratación, así como la utiliza-ción de fármacos anticolinérgicos(35). Portodo ello es importante instaurar un tra-tamiento laxante de forma profilácticacuando se inicia un tratamiento conopioides orales. Los laxantes debendarse de forma regular y ajustar lasdosis de acuerdo con la gravedad del

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proceso. En ocasiones se suelen indicarla combinación de 2-3 laxantes conmecanismo de acción diferente, asocian-do por ejemplo un laxante osmótico conun laxante emoliente y un estimulantedel peristaltismo(27). Tabla 2.

A veces se puede utilizar una rota-ción de opioides, pues es conocido quefármacos como la metadona producenmenos estreñimiento(38).

Igualmente puede favorecer el con-trol del estreñimiento un aumento de laingesta hídrica, así como un aumento deactividad física.

En ocasiones este cuadro de estreñi-miento puede llegar a provocar unaobstrucción funcional intestinal. El tra-tamiento inicial consiste en la utilizaciónde drogas procinéticas como la metoclo-pramida por vía oral y en caso de no res-puesta pasar los mórficos de vía oral asubcutánea.Xerostomía

La sequedad de boca es un problemafrecuente que aparece en los pacientestratados con opioides. Ésto unido a otrostratamientos concomitantes como anti-depresivos, a radioterapia, oxigenotera-pia y deshidratación, pueden provocarun cuadro especialmente preocupante ymolesto para el paciente.

El cuadro suele producir un granmalestar unido al dolor, sensación dequemazón, odinofagia y alteración delgusto. Este cuadro puede favorecer unacandidiasis oral.

Para su tratamiento se aconsejamedidas generales como la buena higie-

ne oral o el humedecimiento continuode la boca así como la estimulación dela saliva. Fármacos como la pilocarpina2,5-5 mg/12 h, saliva artificial, colutorioso comprimidos estimulantes de la saliva-ción (sorbitol, ácido málico, ácido cítrico,polietilenglicol) puedan aliviar los sínto-mas. En ocasiones en las que se produ-ce una candidiasis oral se debe utilizarla nistatina o el fluconazol(27, 39, 40).

Somnolencia

La somnolencia tras la toma de opioi-des se ve en el 20-60% de los pacientes,produciéndose principalmente durantelos primeros días tras el inicio del trata-miento o cuando se sube la dosis, perosuele ser transitoria. Es importanteinformar al paciente y a su familia.Sobre todo acontece en ancianos y aque-llos pacientes con deterioro de la funciónrenal, así como en aquellos que tomanotra medicación con acción sedante(33).Para el control de la sedación se

aconseja bajar la dosis, suponiendo queel dolor esté controlado, hacer unarotación del opioide y siempre habráque descartar la existencia de otrascausas intercurrentes como puedenser la hipercalcemia, la insuficienciahepática o renal, las metástasis cerebra-les y la utilización de fármacos conacción sedante como pueden ser lasbenzodiacepinas, neurolépticos o anti-depresivos (35, 37, 41).

Inestabilidad

La morfina puede producir hipoten-sión ortostática, principalmente enpacientes mayores. Además puedeproducir vaso-dilatación periférica arte-

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Síndrome de neurotoxicidad inducidapor opioides

Es un síndrome reciéntemente des-crito en el que se incluyen alteracionescognitivas, delirium, alucinaciones,mioclonías, convulsiones e hiperalge-sia(41). Se relaciona con un metabolitode la morfina M3G que es el gran res-ponsable de la hiperexcitabilidad neu-ronal. Existe una serie de factores deriesgo que coadyuvan a la instauraciónde este síndrome, entre los que estánla utilización de altas dosis de opioidesde forma prolongada, un cierto deterio-ro cognitivo previo, deshidratación,edad avanzada y tratamiento con psico-fármacos como antidepresivos o benzo-diacepinas.

Alteraciones cognitivas

Las alteraciones cognitivas puedenasociarse no sólo al cáncer avanzado y ala edad de los pacientes, sino que losopioides pueden tener un papel impor-tante. Confusión, déficit de atención,pérdida de memoria, alteraciones en ellenguaje o pérdida de la capacidad decálculo, son algunos de las alteracionesque pueden verse de forma transitoriaen pacientes con las característicaspreviamente comentadas y que inicianun tratamiento con opioides orales.

Delirio

El delirio es un transtorno neuropsi-quiátrica que se produce por una altera-ción reversible del metabolismo cere-bral como consecuencia de múltiplesproblemas médicos, metabólicos ofarmacológicos y que pueden tener uninicio agudo o subagudo(27, 42, 43, 44).

rial, venosa y liberación de histamina locual puede contribuir a un cuadro dehipotensión, que suele desaparecerpasados unos días. Este cuadro secontrola realizando una subida lenta deopioides(27, 35).

Retención urinaria

Los opioides aumentan el tono de lamusculatura lisa e inhiben la respuestarefleja de la micción, lo que puededar lugar a una retención urinaria. Laedad, la hipertrofia prostática, así comola utilización de fármacos con acciónanticolinérgica pueden contribuir a laretención urinaria. Se aconseja sondajevesical hasta que se resuelva elproblema(27, 36).

Prurito

Los opioides liberan histamina por loque pueden producir prurito en el 2-10%de los pacientes que los reciben por víaoral. Se pueden utilizar antihistamínicosy se ha comprobado también la eficaciade la paroxetina. Otras posibilidad es larotación de opioides(27, 33, 37).

Sudoración

Hay pacientes que comienzan condiaforesis, principalmente nocturna,tras iniciar tratamiento con opioides.Esta sudoración puede verse agravada oconfundida con la fiebre paraneoplásicao con cuadros de infección o de enfer-medad avanzada. Es muy mal tolerada ypuede mejorarse con disminución dedosis o corticoterapia a dosis interme-dias. La cimetidina también puede serutilizada(35, 36).



rios de uno o varios grupos musculares,pudiendo aparecer al principio duranteel sueño y progresivamente durante eldía. Pueden ser un signo precoz deneurotoxicidad opioide(45). Se han asocia-do principalmente a la utilizaciónconcomitante de otros fármacos comoantidepresivos, tranquilizantes y AINEs,así como a cuadros de deshidratación einsuficiencia renal y parecen ser másfrecuente en pacientes con tratamientoopioide oral(46).

En principio una pauta a seguirpara su control es la disminución de ladosis de morfina y en el caso de queno sea posible, realizar una rotaciónde opioides(33, 37). Fármacos como el dia-zepán, baclofén, clorazepam, midazolamo el ácido valproico pueden ser útiles enel tratamiento.

Depresión respiratoria

Aunque tradicionálmente la depre-sión respiratoria es el efecto secundariomás grave de los opioides, es extraordi-naria su aparición cuando el opioide seutiliza de forma oral. La depresión res-piratoria no ocurre cuando los opioidesse dosifican correctamente, desarrolán-dose resistencia cuando se dan de formarepetida y con escalada progresiva dedosis hasta el control de dolor. Única-

La toxicidad de los opioides oralespuede ser la única causa del delirio,aunque tiene importancia la deshidrata-ción, así como el acúmulo de metaboli-tos tóxicos de los opioides. Se debesospechar el cuadro en un paciente queestá tomando opioides y que presentaun cuadro de de alteración del nivel deconciencia y deterioro cognitivo dehoras de evolución. La rotación de opioi-des puede ser adecuada para el controldel proceso(33, 37).

Alucinaciones

Las alucinaciones son alteracionesde la percepción que pueden ser partedel delirio o aparecer sin ningún deterio-ro intelectual ni disminución del nivel deconciencia. Los pacientes que estántomando opioides orales durante tiem-po, pueden tener alucinaciones visuales,táctiles o auditivas, que en principio serelacionan con el acúmulo de metaboli-tos tóxicos. Siempre se deben descartarotras causas como pueden ser metásta-sis cerebrales o interacciones con otrosfármacos como benzodiacepinas o anti-depresivos, así como un síndrome deabstinencia(32).

Mioclonías y convulsiones

La mioclonías son movimientosrepentinos, rápidos, breves e involunta-

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Tabla 2. Tipos de Laxantes.

- Laxantes osmóticos: Lactulosa, lactitol, sorbitol, polietilenglicol

- Laxantes emolientes: parafina líquida

- Laxantes estimulantes: sena, bisacodilo, picosulfato sódico


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mente en pacientes que reciben trata-miento por primera vez con dosis eleva-das puede existir un riesgo de depresiónrespiratoria, que a su vez puede ir acom-pañada de somnolencia, disminución delnivel de conciencia y bradipnea. Engeneral se puede decir que cuando unpaciente con tratamiento crónico conopioides presenta una depresión respi-ratoria hay que descartar otras causascomo tromboembolismo, neumonía etc.

En el caso de que se requiera trata-miento con naloxona, se debe adminis-trar una ampolla de 0.4 mg en 10 ml. desuero salino de forma repetida hastamejoría de la sintomatología. Hay quetener en cuenta que con los opioides devida media larga como la morfina deliberación retardada o la metadona sedebe de administrar naloxona en infu-sión continua para evitar la recurrenciade la depresión, ya que la naloxona tieneuna vida media corta(34).

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CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLORPOSTOPERATORIO

Dr. Lucio San Norberto GarcíaHospital Universitario Salamanca

Prof. Asociado Universidad de Salamanca

El dolor postoperatorio (DPO) es elque aparece derivado de la lesión qui-rúrgica. Es uno de los prototipos dedolor agudo, dolor de inicio reciente, conduración previsiblemente limitada eintensidad proporcional a la agresiónquirúrgica. Los componentes del dolordependerán de las estructuras lesiona-das, predominando los componentesnociceptivos, aunque también existirácomponente neuropático en muchoscasos. El DPO se ve muy influenciadopor componentes psicológicos, hay quetener en cuenta que siempre aparece enuna situación de estrés para el individuoy está muy influenciado por el diagnósti-co que motiva la cirugía, las vivenciasprevias del paciente y condicionantessocioculturales del individuo.

Pese a ser el mejor ejemplo de dolorprevisible, durante muchos años el tra-tamiento del DPO ha sido deficiente, lasrazones son muchas, pero gran culpa deeste infratratamiento es atribuible anosotros, los médicos implicados en laatención del paciente quirúrgico, quie-

nes al considerarlo como parte consus-tancial del postoperatorio e infravalorarsu intensidad no aplicamos las medidasdisponibles para su control.

La incidencia de DPO es muy varia-ble, más tendiendo en cuenta que elDPO no es sino el denominador comúnde un sinfín de tipos de dolor distintos,por cuanto cada cirugía asocia un DPOde características propias en intensidady duración y recibe distintos tratamien-tos en cada centro, o incluso en plantas yservicios distintos dentro de cada insti-tución.

Podría pensarse que la elevada inci-dencia de DPO es debida a que se tratade un proceso menor, sin más repercu-sión en el paciente que el sufrimientoasociado al dolor, incluso en este casosería un imperativo ético su correctocontrol buscando evitar todo sufrimientoinnecesario; pero además existen datospara afirmar que el DPO es un factorindependiente de morbimortalidad en elenfermo quirúrgico, que su presencia

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR POSTOPERATORIO


prolonga innecesariamente la estanciahospitalaria, además de ser percibidopor el paciente como un indicador decalidad de la atención recibida(1-4). Siendoasí conscientes de su importancia, elúnico motivo para la falta de control delDPO sería la falta de herramientasnecesarias para el mismo; sin embargo,a continuación veremos que disponemosde fármacos y de técnicas de adminis-tración que han demostrado amplia-mente su eficacia en el control del DPO,por lo que no es aceptable que hoy en díanuestros pacientes continúen sufriendoDPO de forma habitual.

Por motivos expositivos separaremoslos datos referentes a fármacos de losreferentes a técnicas de administración,si bien hemos que tener siempre pre-sente que en el manejo del DPO nuestroobjetivo deberá ser elegir los fármacosmás eficaces administrados mediante latécnica que ha demostrado un mejorcontrol del DPO para cada intervención.

Los datos expuestos a continuaciónse corresponden con evidencias científi-cas de nivel I a IV de acuerdo a la clasi-ficación del Australian and New ZealandCollege of Anaesthetists and Faculty ofPain Medicine, tal y como se publican enla obra Acute Pain Management:Scientific Evidence 2nd Edition publica-da en 2005(5) y su actualización de diciem-bre de 2007(6). Esta obra de difusión gra-tuita y descarga libre online en la direc-ción http://www.anzca.edu.au/fpm/resources/books-and-publications, constituyela más extensa revisión sobre el manejodel dolor agudo publicada hasta la fecha,no solo abarca el manejo del DPO sinoque revisa también los datos disponibles

para cualquier otra situación de doloragudo que haya sido estudiada. Por suexhaustividad y calidad metodológica esel referente bibliográfico fundamentalactualmente para el manejo del DPO. Elbreve resumen de la misma que consti-tuye este artículo sólo pretende glosardatos fundamentales que permitan unaaproximación eficaz al tratamiento far-macológico del DPO, mostrando deforma resumida las evidencias más rele-vantes en cada apartado, de manera talque permita su traslado rápido a la tomade decisiones en la clínica habitual.

FÁRMACOS EFICACES PARA ELCONTROL DEL DPO

Paracetamol y fármacos antiinflama-torios

• El paracetamol es un analgésicoeficaz en DPO, con una incidenciade efectos secundarios semejante aplacebo.

• AINEs y COX -2 son fármacos deeficacia semejante en DPO, siendosólo su perfil de efectos secunda-rios el motivo para elegir unos uotros.

• La asociación de AINEs y parace-tamol mejora la analgesia en DPO.

El uso de estos fármacos se ve limi-tado por las características farmacológi-cas de los mismos, si bien son fármacoscon eficacia probada en casos de dolorleve o moderado, su eficacia es limitadaen los casos de dolor grave, dada la anal-gesia con efecto techo que proporcio-

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nan. Aún así numerosos trabajos handemostrado que la utilización conjuntade cualquiera de los fármacos de estegrupo junto con fármacos opioides mejo-ra la calidad de la analgesia obtenida,los requerimientos postoperatorios deopioides y podría disminuir la incidenciade algunos de los efectos secundariosderivados del uso de opioides(5-7). Por lotanto en el marco de la analgesia multi-modal que preconiza el abordaje deldolor por diferentes vías para disminuirlas dosis totales necesarias de fármacos,así como los efectos secundarios deriva-dos de las mismas, parece totalmentejustificada la asociación de paracetamoly un AINE a cualquier estrategia que seutilice para el control del DPO, siempreque el perfil del paciente no contraindi-que el uso de alguno de estos fármacos.

Opioides

• A dosis equianalgésicas no existendiferencias en la eficacia de losopioides mayores en DPO.

• La respuesta analgésica a opioidespresenta una gran variabilidadindividual, siendo la edad el mejorfactor predictor para elegir su dosi-ficación inicial.

En DPO la analgesia adicionalobtenida con el uso de Codeína oDextropopoxifeno al asociarlos a para-cetamol es escasa, difícilmente predeci-ble y se acompaña de un aumento deefectos secundarios que desaconsejasu uso(5, 6, 8-10).

El perfil dual de acción del Tramadol,actuando sobre receptores opioides y

sobre la recaptación de serotonina ynoradrenalina a nivel del SNC, junto conun mejor perfil de efectos secundarios,con menos incidencia de depresión res-piratoria y una recuperación más rápidade la motilidad gastrointestinal e inci-dencias semejantes al resto de opioidesde naúseas y vómitos, hacen de estefármaco una buena opción en dolor leve-moderado, estando limitado su uso endolor grave por su menor potencia anal-gésica que los opioides mayores (5, 6).

Entre los opioides mayores utilizadosen el manejo del DPO no existen dife-rencias en cuanto a eficacia cuando seusan a dosis equianalgésicas, su elec-ción dependerá de la vía de administra-ción elegida y de la disponibilidad de fár-macos en cada centro. Se debe desacon-sejar el uso de meperidina, al no ofrecerventajas sobre el resto de opioides y siun mayor riesgo de efectos secundariosneuroexcitatorios, debido a sus metabo-litos activos, no reversibles con antago-nistas opioides como la naloxona(11).

Anestésicos locales

•En analgesia locorregional, a dosisequianalgésicas no existe diferen-cias en la calidad de la analgesia nien la incidencia de bloqueo motorentre levobupivacaína, ropivacaínao bupivacaína; independientementede la vía de administración elegida.

• El perfil de seguridad de ropivacaí-na y levobupivacaína es significati-vamente mejor que le de bupivaca-ína, particularmente con respectoa los efectos cardiovasculares ysobre el SNC de los anestésicoslocales.

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Teniendo en cuenta que ninguno delos fármacos citados ha demostrado susuperioridad frente a los demás, la elec-ción del anestésico local debe venirdeterminada por su perfil de seguridad,siendo la ropivacaína y la levobupivacaí-na los fármacos de primera elección autilizar (5, 6).

Antagonistas NMDA

• Dosis analgésicas de ketamina dis-minuyen el consumo postoperato-rio de opioides, además de reducirla incidencia de naúseas y vómitospostoperatorios. (asociada a PCAde morfina).

• La ketamina puede ser eficazen analgesia preventiva preopera-toria.

• La ketamina puede ser particular-mente eficaz para controlar facto-res del DPO que responden mal aopioides (alodinia e hiperalgesia)además de ser útil en pacientes contolerancia a los mismos.

La Ketamina es el único fármaco deeste grupo con resultados positivosrepetidos que permiten recomendar suuso, mientras que los datos relativos aluso de Dextrometorfano son muy con-tradictorios, no pudiéndose recomendarsu uso en el momento actual.

El principal efecto de la ketaminausada como coadyuvante en DPO, aso-ciada a PCA i.v de opioides, es la reduc-ción en el consumo total de opioides,aunque también existen datos de menorcalidad que avalan su uso como coadyu-

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vante en pacientes con característicasparticulares de DPO y en pacientes tra-tados preoperatoriamente con opioideso adictos a los mismos (5, 6, 12-14).

Recientes datos han relanzado elposible beneficio de la Ketamina enanalgesia preventiva, esos datos se revi-sarán más adelante en este artículo.

Anticonvulsivantes

• La gabapentina reduce el dolorpostoperatorio, el consumo deopioides y la incidencia de algunosefectos secundarios de los opioides,aunque incrementa el riesgo desedación en el postoperatorio.

Diversos estudios y metaanálisisrecientes han demostrado el papel de laGabapentina en DPO, si bien la eviden-cia disponible es de buena calidad y losresultados positivos resultan bastantehomogéneos, el número de pacientestotal que avalan estos resultados es aúnescaso, por lo que debemos ser cautos ala hora de generalizar el uso de gaba-pentina preoperatoria como coadyuvan-te en DPO. Las características de estosestudios se comentarán a continuaciónal hablar de analgesia preventiva.

TÉCNICAS EFICACES PARA ELCONTROL DEL DPO

Analgesia Preventiva

• La analgesia epidural anticipadatiene un efecto significativo en elcontrol del DPO, y existen datosque apuntan un efecto semejante


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se considerara que no existían interven-ciones que hubieran demostrado efica-cia en ninguna de las dos modalidadespara mejorar el control del DPO. Asímismo se consideró que la metodologíautilizada en los distintos estudios era tanheterogénea y el objeto de la interven-ción tan difícil de valorar que era nece-sario establecer unos criterios comunespara el diseño y desarrollo de estudiossobre este campo, con este objetivo sepublicaron unos requerimientos míni-mos y la lista de errores potenciales aevitar para considerar válidos los estu-dios sobre analgesia anticipada(15-18).

El Acute Pain Management concluíaen el año 2005 que no existían datos paraavalar ninguna técnica como eficaz enanalgesia anticipada, sin embargo, en surevisión de diciembre de 2007 esta con-clusión había cambiado, siendo la refle-jada aquí, y esto ha sido así por la apari-ción desde 2005 de dos metaanálisis(19, 20)

que revisaban la literatura disponibleque se adecuara a los criterios metodo-lógicos anteriormente propuestos,cuyos resultados demuestran el papelde la analgesia epidural, particularmen-te la analgesia epidural torácica, enanalgesia anticipada, así como abren denuevo la puerta para continuar la inves-tigación del posible papel beneficioso deAINEs y técnicas incisionales. Pese aeste cambio en la recomendación, debe-mos tener en cuenta que los resultadosde estos metaanálisis recientes entranen contradicción con los anteriormentepublicados, por lo tanto parece elmomento de diseñar estudios que sien-do metodológicamente válidos terminenpor aclarar el papel de la analgesia anti-cipada en el manejo del DPO. Mientras

para al administración preventivade AINEs y para la infiltración pre-operatoria de la herida quirúrgicacon anestésicos locales.

• Algunas intervenciones analgési-cas preoperatorios tienen un efectoanalgésico o se asocian a una dis-minución en los requerimientosanalgésicos en DPO que excede laduración de la acción del fármacoen cuestión.

• La ketamina y la gabapentinaadministrados preoperatoriamenteson fármacos eficaces en analgesiapreventiva.

En la literatura médica en inglés seusan los términos pre-emptive analgesiay preventive analgesia para distinguirentre: intervenciones idénticas que aso-cian diferente control del DPO según seinicien antes o después de la incisiónquirúrgica (pre-emptive analgesia, tra-ducido aquí por analgesia anticipada); yaquella reducción del DPO derivada deluso de un fármaco que excede en suduración la atribuible al efecto de fárma-co, por superar el efecto la vida mediadel mismo normalmente (preventiveanalgesia, traducido aquí como analge-sia preventiva). En definitiva, cualquierade los dos tipos de intervención se aso-cia a un mejor control del DPO, median-te una acción iniciada previamente a lacirugía.

Los primeros ensayos sobre analge-sia anticipada y preventiva arrojaronresultados contradictorios, haciendoque a finales de los años 90 del pasadosiglo y durante los primeros años de este


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to, también se ha asociado a una dismi-nución de algunos efectos secundariosde los opioides (naúseas, vómitos yretención urinaria), aunque al precio deaumentar la sedación postoperatoria.Los estudios agrupados en los diferen-tes metaanálisis tienen tamaños mues-trales pequeños, todos resultan coinci-dentes en la valoración del efecto benefi-cioso, si bien los resultados sobre dismi-nución de efectos secundarios opioideshay que tomarlos con cautela, pues lostamaños muestrales no permiten afir-mar que sean concluyentes.

Analgesia Controlada por el Paciente

• Los pacientes prefieren y mues-tran una mayor satisfacción conlas técnicas de PCA.

• La analgesia con PCA i.v con opioi-des es mejor que la conseguidacon la administración de opioidesparenterales a dosis fijas.

• Además de por vía i.v, la PCA conopioides se ha demostrado eficazpor vía subcutánea, intranasal ytransdérmica.

• La PCA con opioides debe seradministrada en forma de Bolus ademanda, sin perfusión basal demantenimiento, ya que ésta nomejora la analgésia, aunque sí seasocia a un mayor consumo deopioides y un discreto aumentode los efectos secundarios de losmismos.

• La PCA epidural es menos eficazen el control del DPO que la perfu-

tanto podemos concluir que existendatos para iniciar la analgesia epiduralantes de la incisión quirúrgica, esperan-do un mejor control del DPO.

Más sencilla es la interpretación delos resultados conseguidos en analgesiapreventiva con el uso preoperatorio deKetamina y Gabapentina. Si bien pordistintos mecanismos, ambos fármacosparecen disminuir el consumo de opioi-des postoperatorio cuando se asocia ladosis única preoperatoria de uno deellos a PCA de morfina intravenosa en elpostoperatorio.

Los datos sobre el uso de ketaminason más heterogéneos(12, 13, 21, 22), ya que losregímenes de dosificación de fármacoincluyen su administración preincisionaly su continuidad postoperatoria, asímismo hay trabajos que encuentra efec-tos semejantes administrando el fárma-co en dosis única preoperatoria y con laadministración continua intravenosajunto con PCA de morfina; por tanto,pese a existir datos que sugieren supapel beneficioso administrado en anal-gesia preventiva aún esta por determi-nar si el efecto atribuible al fármaco essemejante al esperado al asociarlo a laanalgesia elegida en el postoperatorio,así como el régimen de dosificaciónadecuado para su uso en analgesia pre-ventiva.

Más recientes y homogéneos sonlos datos que respaldan el uso preopera-torio Gabapentina(23-25), administrada endosis única preoperatoria entre 300-1200mg, como una técnica eficaz, que dismi-nuye el DPO y el consumo de opioidesen las primeras 24 horas de seguimien-


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ción del DPO por parte de los profesio-nales que lo atendían. Junto con su difu-sión fue pareja la creación de unidadesde dolor agudo destinadas al control delos programas de PCA establecidos enlos centros hospitalarios. Actualmentelas técnicas de PCA i.v con opioides sonuna alternativa, pero no la mejor, para elmanejo del dolor postoperatorio, desdeluego son preferibles a cualquier otrorégimen analgésico intravenoso para elcontrol del DPO. Las técnicas epidura-les, regionales e incisionales han supe-rado a la PCA i.v clásica con opioides,como veremos a continuación.

Analgesia Epidural

• Para todos los tipos de cirugía estu-diados la analgesia epidural conti-nua (AE) proporciona mejor con-trol del DPO que la PCA parenteralcon opioides.

• La AE se asocia a menores compli-caciones pulmonares que la PCAparenteral con opioides.

• Los beneficios de la AE no solo selimitan a un mejor control del DPO,sino que disminuye distintas com-plicaciones postoperatorias enalgunos tipos de cirugía.

• La asociación de opioides y anesté-sicos locales a baja concentraciónaporta la mejor analgesia postope-ratoria con menos efectos secunda-rios derivados de la misma.

La analgesia epidural, en cualquierade sus regímenes de administración ysiempre que asegure la cobertura meta-

sión continua epidural de fármacosanalgésicos (asociación de anesté-sicos locales y opioides a bajas con-centraciones).

Si bien los resultados positivos de lastécnicas basadas en la PCA intravenosacon opioides cambiaron el panoramadel DPO, convirtiendo a esta técnica,durante unos años, en el referente fun-damental para el manejo del DPO, losdiferentes estudios y metaanálisis(26-28)

nos hablan demejores resultados en tér-minos de satisfacción del paciente y pre-ferencia del mismo, más que en térmi-nos de eficacia analgésica, que tambiénes estadísticamente mejor, aunque clíni-camente las reducciones comunicadasde las escalas analgésicas utilizadas ten-gan dudosa relevancia. Estos datos pro-bablemente reflejan una práctica aleja-da de la clínica diaria, donde las dosisintramusculares pautadas son másanárquicamente administradas que enlos ensayos clínicos, por tanto en situa-ciones cotidianas los beneficios analgé-sicos de la PCA intravenosa con opioidesprobablemente sean mayores y clínica-mente más relevantes que los comuni-cados en los estudios. No existes datospara preferir un determinado fármaco oprotocolo de administración, habiéndosedemostrado igualmente eficaces todoslos que se ajustan a las particularidadesfarmacológicas de los distintos opioides.

Además de servir como un marcoconceptual nuevo en la analgesia posto-peratoria, desplazando el papel funda-mental en la misma al paciente quesufre dolor y dotándole de autonomíapara corregirlo, las técnicas de PCAsupusieron el cambio en la considera-


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nicas, cuando están indicadas, son igual-mente eficaces que la analgesia epidu-ral, si bien no asocian los beneficios aña-didos que aporta esta.

Analgesia Incisional y Regional

• La infusión continua de AL en laherida quirúrgica se ha demostra-do una técnica eficaz y semejante ala PCA con opioides en distintostipos de cirugía.

• Los bloqueos regionales continuosson una alternativa analgésica enDPO, habiéndose demostrado máseficaces que la PCA con opioides ytan eficaces como la analgesia epi-dural continua en distintos tipos decirugía.

• El perfil de efectos secundarios delas técnicas incisionales y regiona-les es mejor que el de las técnicasde PCA sistémica y analgesiaepidural.

Tanto los bloqueo regionales (inte-rescalénico, axilar, femoral, ciático), encirugía de extremidades, como la blo-queos incisionales (entendidos como lainfiltración continua de los planos super-ficiales de la herida quirúrgica con anes-tésicos locales a través de catéterescolocados al finalizar la cirugía en laincisión quirúrgica, utilizados en cirugíade hernia inguinal, cesáreas, cirugía dehombro...), han demostrado una eficaciasemejante a la analgesia epidural endiferentes estudios y metaanálisis(31-33),mejorando el perfil de riesgo de la anal-gesia epidural y permitiendo extenderlas técnicas regionales a un mayor

mérica del territorio intervenido, se hademostrado como la intervención quemejor analgesia proporciona para lasmúltiples intervenciones en que se haestudiado(29, 30). Además la analgesia epi-dural es la única intervención analgési-ca en los beneficios esperables van másallá de la simple analgesia, puesto que elbloqueo epidural postoperatorio se harelacionado con múltiples efectos bene-ficiosos en el postoperatorio inmediato,que incluyen como más relevantes: dis-minución de complicaciones pulmona-res, recuperación precoz del transitointestinal, disminución de fenómenostromboembólicos, y descenso de la mor-talidad en algunos tipos concretos decirugía.

De los distintos fármacos utilizadosen analgesia epidural continua, la aso-ciación que ha demostrado ser superiora las demás, reduciendo las dosis totalesde fármacos empleadas y disminuyendoasí los efectos secundarios de los mis-mos, es la asociación de anestésicoslocales a bajas dosis con opioides mayo-res también utilizados a bajas dosis.

Sin embargo, la técnica epidural tam-bién asocia riesgos potencialmente gra-ves en sí misma, por ello el balance ries-go-beneficio para cirugías de menorentidad, en las que los beneficios asocia-dos a la técnica epidural no suponen unamejora relevante del riesgo postopeato-rio, siempre ha sido un punto controver-tido. Esto llevó al desarrollo de las técni-cas incisionales y regionales, buscandoun confort analgésico semejante a laanalgesia epidural al tiempo que se evi-taban los riesgos asociados a la misma.Como veremos a continuación estas téc-


101


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número de pacientes, incluso en régi-men ambulatorio. Siendo esta su princi-pal ventaja, aún esta por definir en quecirugías deben de ser la técnica deprimera elección y confirmar los resul-tados de los ensayos realizados hastala fecha con su utilización en clínicahabitual.

En conclusión, en este artículo serefleja la situación actual de la analgesiapostoperatoria de una manera muy bási-ca, habiendo mostrado que existe unarsenal de fármacos y técnicas suficien-te para proporcionar un buen control deldolor postoperatorio. Sin duda alguna elmarco idóneo para la aplicación de estástécnicas es el desarrollo de Unidades deDolor Agudo Postopeatorio que permi-tan una atención estandarizada y elmismo tiempo individualizada a cadapaciente. Se garantizarían así unosmíni-mos de calidad y seguridad al tiempoque se ofrecería la técnica con mejorperfil riesgo-beneficio en cada pacienteen el postoperatorio inmediato.

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CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR VASCULARProf. Francisco S. Lozano SánchezCatedrático de Cirugía Vascular.Universidad de Salamanca

103

INTRODUCCIÓN

Rene Leriche decía en 1942: “sinduda, es el dolor el signo de enfermedadque más angustia y sufrimiento produ-ce en el hombre y, por tanto, el comba-tirlo la misión más perentoria que elmédico debe cumplir”(1).

Casi toda la patología vascular, tantoarterial como venosa presentan cuadrosclínicos donde el dolor está presente,si bien con características bien diferen-tes (2). En este artículo, nos centraremosen el control farmacológico del dolor deorigen arterial a nivel de las extremida-des inferiores. No obstante es precisoseñalar que el tratamiento definitivo deldolor de origen vascular, casi siemprepasa por una actuación quirúrgicaespecífica (ej. la realización de un bypass para solventar una obstrucciónarterial que, entre su sintomatología,ocasiona dolor).

ISQUEMIA ARTERIAL CRÓNICA

La isquemia o insuficiencia arterialcrónica (IAC), es el producto de una pro-gresiva disminución de aporte sanguíneo(flujo arterial), en el presente caso de lasextremidades inferiores (EE.II), produci-do por el desarrollo y evolución de lesio-nes estenosantes u obliterantes a nivel desus arterias y que, según el grado de afec-tación, se expresa por diferentesmanifes-taciones clínicas (estadios de Fontaine).

Diversas enfermedades degenerati-vas (arteriosclerosis) o inflamatorias(Tromboangeitis obliterante o enferme-dad de Buerger), entre lasmás importan-tes desde el punto de vista epidemiológico,condicionan dolor en algún momento desu evolución. La arteriosclerosis a nivel delas extremidades inferiores tiene una pre-valencia del 0,9-22% (Dormandy, 2000) yuna incidencia de 9,9 casos/1.000 habitan-tes/año (Hooi, 2001).

CONTROL FARMACOLÓGICO DEL DOLOR VASCULAR


Figura 1. Pie isquémico.

IV-Lesiones

III-Dolor en reposo

II-Claudicación intermitente

I-Asintomático

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miento de la misma (“limb salvaje”).Estas situaciones son:

- Dolor en reposo > 2 semanas (conregular analgesia) + presión tobillomenor o igual a 50 mmHg, o presióndigital menor o igual a 30 mm Hg.

- Ulceración o grangrena digital o delpie + presión tobillo menor o igual a50 mmHg, o presión digital menor oigual a 30 mm Hg.

Evaluación diagnóstica

Para conseguir un diagnóstico sin-drómico, etiológico y topográfico deisquemia arterial es preciso conocer laclínica de esta afección, realizar unameticulosa exploración física y por últi-mo recurrir a los procedimientos de

Siguiendo a Fontaine, la clínica de laIAC a nivel de las extremidades inferio-res, se divide en cuatro fases, o gradosevolutivos: I (periodo asintomático), II(claudicación intermitente), III (dolor enreposo) y IV (lesiones tróficas –úlceras ygangrenas–)(3).

ISQUEMIA CRÍTICA

Según el Consenso Europeo, actuali-zado por el TransAtlantic Inter-SocietyConsensos (TACS-II) en 2007(4), el con-cepto de “isquemia crítica” estaría inte-grado por los pacientes de los estadíosIIIb y IV (presente en el 1-3% de todoslos pacientes con isquemia crónica sin-tomática) (Figura 1). Este concepto deamenaza de pérdida de la extremidad,presenta el complementario de salva-


Tabla 1. Diagnóstico.

- Clínica- Exp. física (local y general)- Analítica- Exp. Doppler

Tratamientomédico

Operabilidad yelección de la técnica

Arteriografía

¿Tratamientoquirúrgico?

Exp. complementarias disponibles

- No invasivos (incruentas)- Invasivos (cruentas)- Semi-invasivos

- Funciones (hemodinámicas)- Morfológicos (imagen)

- Macrocirculación- Microcirculación

- Endovasculares

- Mixtos

- Cuestionarios de QL (WIQ)

105


presión máxima o sistólica determinadaen el brazo, nos proporciona el denomi-nado índice tobillo brazo (T/B).

Para determinarlo se precisa un dop-pler convencional y un manguito paramedir la tensión arterial. Su determina-ción es sencilla y rápida de realizar. Alser una prueba indolora se puede repetir.

Variaciones del índice informan deenfermedad vascular y del grado de lamisma. Dicho de otra manera, permiteidentificar el origen del dolor (isquemia)y la intensidad del mismo (fases deFontaine) (Tabla 1).

Planteamiento terapéutico

Una vez realizado un diagnósticocorrecto y certero, el tratamiento del

diagnóstico complementario que se pre-cisen. En este sentido referir que exis-ten dos tipos de exploraciones vascula-res complementarias, unas denomina-das incruentas o no invasivas, entre lasque destacan el doppler y el eco-doppler(asociación del doppler con la ecografía,incluso de color), y los métodos invasi-vos (angiografía, angio-TC). Como eslógico se debe comenzar por los méto-dos más sencillos (ej. palpación de lospulsos) y menos cruentos (ej. doppler) ysólo deben emplearse los invasivos enlas situaciones imprescindibles (ej. arte-riografía para decidir la técnica quirúr-gica a realizar).

El índice tobillo-brazo: la presiónarterial máxima a nivel del tobillo (medi-da en la arteria tibial posterior o en latibial anterior o pedia) dividida por la


dolor como un síntoma más de unaenfermedad vascular (aunque quizás elmás importante para el paciente), pasapor solucionar el problema vascular enconcreto. Para ello, los angiólogos ycirujanos vasculares, disponemos dediferentes métodos terapéuticos quevan desde la terapia medicamentosahasta la cirugía, pasando por otra seriede medidas intermedias. Según las cir-cunstancias estarán indicadas unas uotras, si bien ante una situación concre-ta siempre hay un método de elección.Sin embargo, hay muchos pacientes queaunque esta clínicamente indicada laintervención, las circunstancias genera-les o locales convierten al mismo eninoperable y es necesario buscar alter-nativas médicas (ej. la terapia celular)(5).

La isquemia crítica, salvo contraindi-cación, es tributaria de tratamiento agre-sivo revascularizador (limb salvaje).

Tratamiento farmacológico. Nuestraexperiencia

Cuando hablamos de tratamiento far-macológico en la IAC, nos referimos sis-temáticamente a medicamentos vasodi-latadores, hemorreológicos estatinas,antiagregantes plaquetarios, etc(6). Dehecho el control farmacológico del doloren pacientes con IAC, es un temapoco/nada tratado en la literatura médi-ca(7) y relacionado casi en exclusividadcon el miembro fantasma postamputa-ción(8). Como refiere una encuesta ale-mana precisa además de mayor docu-mentación científica un abordaje inter-disciplinar(9).

En nuestra experiencia, los buenosresultados obtenidos por Muriel et al(10)

con buprenorfina transdérmica en

pacientes con dolor crónico modera-do/grave, nos llevó a realizar un estudiocon este fármaco en pacientes con IAC,cuyos resultados preliminares han sidorecientemente presentados(11).

Diseñamos un estudio prospectivo,observacional, no controlado y unicén-trico con el objetivo de valorar la eficaciay seguridad de una pauta analgé-sica con bruprenorfina transdérmica(Transtec®) en el tratamiento deldolor en pacientes afectos de IAC esta-dio III-IV.

Se han incluido 65 pacientes (primercorte sobre los 100 previstos). Criteriosde inclusión: edad mayor de 18 años,IAC en estadio avanzado (III-IV deFontaine), y consentimiento informado.Criterios de exclusión: hipersensiblili-dad conocida a la buprenorfina ocontraindicación a la administracióndel opioide.

Recogida de datos: antecedentes,historia de la arteriopatía, tratamientoactual, tratamiento analgésico, alergias,EVA, escala verbal de dolor, EuroQol(cuestionario de calidad de vida), índiceT/B y arteriografía.

Según nuestro estudio la buprenorfi-na transdérmica (35 µg/72 h) muestraun buen control analgésico del doloren los pacientes con IAC grado III (31casos) y IV (34 pacientes), (Figura 2).

CONCLUSIONES

1. El dolor en la IAC es un importan-te problema clínico, debido a su fre-cuencia e intensidad.


106


2. La buprenorfina transdérmicamuestra un buen control analgési-co del dolor en los pacientescon IAC grado III y IV (isquemiacrítica).

3. Estos pacientes esperan trata-miento revascularizador para eltratamiento definitivo del dolor. Encaso contrario (no candidatos arevascularización) la angiogénesisterapéutica se muestra como unaalternativa a la amputación.

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107

Figura 2. Control del dolor evaluado por EVA.

76,5

3,5

6

5

4

3

2

1

00 1 2 3 4 5 Día

EVA


108


10.- Muriel C, Failde I, Mico JA, Neira M,Sanchez-Magro I. Effectiveness and tolerabi-lity of the buprenorphine transdermalsystem in patients with moderate to severechronic pain: a multicenter, open-label,uncontrolled, prospective, observationalclinical study. Clin Ther 2005; 27:451-462.

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CONTROL FARMACOLÓGICO EN EL PACIENTEANCIANO/PACIENTE CON PLURIPATOLOGÍA

Dr. Pedro Gil GregorioJefe del Servicio de Geriatría.

Hospital Universitario San Carlos. Madrid

Por último, otro dato epidemiológicode gran interés y que nos debería llevara una profunda reflexión es que el 93%de los ancianos no están satisfechos conel control del dolor.

Las consecuencias que el dolor, ysobre todo el mal control del dolor, va atener sobre la población anciana sonmúltiples y entre ellas se encuentran ladepresión, el aislamiento social, las alte-raciones de la marcha y del ritmo vigilia-sueño y una mayor utilización de losdiferentes recursos sanitarios

El dolor como sensación subjetiva vaa estar influenciada por la edad, el géne-ro, la presencia de patologías acompa-ñantes, la existencia de alteraciones delestadio de ánimo y por un buen puñadode factores psicosociales. Esta patologíase va a acompañar, en este grupo pobla-cional, de importantes repercusiones enla realización de actividades de la vidadiaria y en la propia calidad de vida.

En relación con la edad surge el con-cepto de presbialgia, término que cuen-ta con un buen numero de detractores.

La asociación dolor-vejez es un bino-mio que se asocia con gran frecuencia.Tal es así, que incluso en el refranerocastellano se llega a decir “no hay sába-do sin sol, mocita sin amor ni viejo sindolor.

Algunos estudios estiman que la pre-sencia de dolor decae en la poblaciónanciana como consecuencia de altera-ciones fisiológica en la capacidad noci-ceptica y a una mayor presencia de pos-turas estoicas. Sin embargo, se estimaque el dolor crónico afecta al 25-40% deancianos que viven en la comunidad y al70-80% de los que viven en el mundoresidencial. El dolor de tipo crónico y deorigen musculoesquelético es el tipo dedolor más referido por este grupo etario.

Otro dato epidemiológico de graninterés hace referencia a la intensidaddel dolor pues algunos autores hanhablado de una disminución en la seve-ridad del mismo en los ancianos.Algunos estudios aportan datos sobre lapresencia de dolor moderado-severo enel 75% de los mayores de 77 años y en el68% de los mayores de 65 años.

109

CONTROL FARMACOLÓGICO EN EL PACIENTE ANCIANO/PACIENTE CON PLURIPATOLOGÍA


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tar dolor; información errónea sobreadicción a opioides y creencia de que eldolor es normal en el anciano, riesgoexagerado de creer que los opiáceos vana producir depresión respiratoria; inves-tigación insuficiente en este grupo era-rio y rechazo para remitir al anciano aotro especialista. Y, además, como nosdicen algunos, y sostienen otros, aunqueno en foros científicos: como gastanmucho, para qué vamos a remitirlo.

Pero hay obstáculos también porparte del propio paciente o de su entor-no familiar y de cuidador entre ellos seencuentran: miedo a la adicción de opioi-des, probablemente por creencias cultu-rales o religiosas, falsa creencia de queel dolor es normal en el anciano porejemplo, “Es que ya, con mi edad…”;miedo a ser llamado ‘mal paciente’,miedo a que le llamen ‘abuelo coñazo’;falsa creencia de que el dolor crónico noes manejable, “Mire, me lleva doliendotantos años, ya no me lo puedo quitar”;falta de coincidencia en respuesta areportar al dolor.

Por último, también evidentemente,problemas por parte del sistema. Entreestos obstáculos se encuentran lossiguientes: gran rotación de médicos deatención primaria, con lo cual, muchasveces se cambia, un insuficiente accesoa formación y a recursos específicos,hay escasos equipos multidisciplinares,ausencia de grandes líderes de opinión yexcesiva regulación de la prescripción.Hemos asistido durante unos años, yseguiremos asistiendo, a la creación deobstáculos para recetar a personasmayores de 75 años fármacos psicótro-pos; probablemente también nos impon-

¿Hay un aumento de la tolerancia aldolor con el paso de los años? No losabemos. ¿Hay una reducción de lacapacidad para discriminar entre dolo-res de diversa intensidad? Tampoco. Sísabemos que hay un aumento de la fre-cuencia del dolor crónico y hay unaumento en la frecuencia del dolor atípi-co pero estos aspectos no justificarían lautilización de ese término. Decir que eldolor del anciano es difererente puedellevar a manejarlo también de formadiferente y esto es un mito que debemosdesechar. Algunos estudios indicabanque el principal factor de riesgo para notratar el dolor de forma conveniente yadecuada es una edad superior a 70 años

Por los datos que hemos obtenidotanto de estudios españoles como deotros estudios, parece ser que no hay unbuen manejo del dolor en el anciano. Y,¿a qué sería debido esto? Los motivosson varios y abarcan tanto a los profe-sionales sanitarios como a los pacientesy al propio sistema. Todos ellos estánrecogidos en el libro “Manejo del Doloren Anciano “de Michael Glow publicadohace cuatro años, y que nos puede servirpara un adecuado posicionamiento en elacercamiento diagnostico y terapéutico.

Los obstáculos para un adecuadomanejo del dolor por parte del personalsanitario incluyen los siguientes: falta deformación. Presencia de deterioro cog-nitivo y de sintomatología depresiva quepueden dificultar la correcta valoracióntanto de la presencia como de la intensi-dad del dolor, ausencia de signos y sínto-mas típicos en comparación con los másjóvenes; comorbilidad y fármacos quepuedan afectar a la capacidad de repor-


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4 - Dolor intolerable y ademas nopuede usar telefono, TV o leer.

5 - Dolor intolerable e incapaz deconcentrarse por el dolor.

Pero probablemente, los grandesperjudicados del sistema en cuanto a lavaloración del dolor, son aquellas perso-nas a las que les duele y no se puedenquejar, porque tienen importantes pro-blemas de comunicación. ¿Qué hacercon aquellos personas que no puedencomunicarnos verbalmente la existenciade dolor?

Los pacientes con demencia, lospacientes con delirium o los pacientesque están en las unidades de cuidadosintensivos con enfermedades agudas,que ya ven que son muchos. ¿Qué hace-mos con estos pacientes? Habrá que vercómo podemos comunicamos con ellos,observando conductas y comportamien-tos. Son ancianos que en muchas ocasio-nes gritan, se agitan, se encuentran irri-tables y tienen alteraciones del ritmovigilia-sueño y que son con demasiadafrecuencia tratados de forma incorrectacon sedantes y/o antipsicóticos

La valoración del dolor en el pacientecon problemas de comunicación debeabarcar aspectos como la informaciónobtenida a través de cuidadores y fami-liares, observar conductas, investigarposibles patologías que cursen con dolore incluso utilizar analgésicos en el trata-miento de alteraciones conductuales.

Son múltiples las escalas utilizadasen la valoración de este tipo de pacien-tes. Las mas ampliamente utilizadas en

gan trabas para el manejo con analgési-cos a estos pacientes. El concepto de“Ageismo”, es decir, discriminación enfunción de la edad sigue estando vigenteen el momento actual.

La valoración del dolor debe ser defi-nida como el quinto signo vital. Es decir,en todo paciente anciano debemos reco-ger datos sobre la tensión arterial, latemperatura, la frecuencia cardiaca, lafrecuencia respiratoria, y además reco-ger la presencia y cuantificar la existen-cia de dolor.

Son múltiples y variadas las escalasdiseñadas para la evaluación y valora-ción del dolor, las más ampliamente uti-lizadas son las escalas analógicas Sinembargo, en el anciano demos conocermás que la intensidad del dolor la reper-cusión que el mismo esta tenido sobre lafuncionalidad. En este sentido se handesarrollado escalas como la FunctionalPain Scale que mide no solo la cuantíadel dolor, sino cómo ese dolor está reper-cutiendo en la funcionalidad. Es un dolorque es tolerable o intolerable para con-centrarme, para poder utilizar el teléfo-no, para ver la televisión, leer, etc.

Functional Pain Scale

0 - No dolor.

1 - Dolor tolerable y que no dificultala realización de actividades.

2 - Dolor tolerable pero con dificultadpara algunas actividades.

3 - Dolor intolerable pero puede usartelefono, ver TV o leer.


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de un consenso realizado en el año 2002y publicado en la revista Journal of theAmerican Geriatrics Society.

La prescripción de analgésicos eneste grupo erario esta condicionado porvarias circunstancias. En primer lugarlos cambios en la fármaco-cinética, en lafármaco-dinámica, en la distribución delos fármacos, en el metabolismo quedeberíamos de conocer, e incluso, en lafunción renal. Por lo tanto, deberíamosde conocer cuáles son esos cambios a lahora de poder marcar los fármacos autilizar en esta población.

En segundo lugar la alta prevalenciade comorbilidad que crea lo que llama-mos interacción fármaco-enfermedad.Cerca del 80% de los ancianos padecealguna enfermedad crónica tipo diabe-tes mellitus, hipertensión arterial, insu-ficiencia renal, e insuficiencia cardiacaentre otras. Varios estudios indican quelos ancianos por termino medio presen-tan 4-5 enfermedades.

En tercer lugar, la polifarmacia esmás una norma que una excepción. El85% de los ancianos están tomando porlo menos un fármaco, con una media de3-4 medicamentos por persona mayor de65 años. En consecuencia, en el momen-to de realizar cualquier prescripción sedeben considerar las interacciones fár-maco-fármaco.

En los ancianos se deben tener pre-sentes unas normas generales de pres-cripción que incluyen: ajustar las dosis,considerar alternativas, mejorar el esta-do funcional y minimizar los efectossecundarios. Hay una frase que utiliza-

nuestro medio y validadas en nuestropaís se encuentran la PAINAD (PainAssessment in Advanded Dementia) y laPACSLAC.

CNPI (Checlist of Nonverbal PainIndicatords).6 items. Score: 0-12. Consistenciainterna: 0,54-0,64.Más adecuado para enfermos agudos

Doloplus 2.10 items. Score 0-30. Consistenciainterna 0,82.Difícil para puntuar e interpretar.

PACSLAC-D (Pain AssessmentChechlist of senior).24 items. Score 0-24. Consistenciainterna: 0,82-0,86.Escala muy prometedora.Adaptaciones a otros idiomas.

PAINAD (Pain Assessment in AdvancedDementia).5 items. Score: 0-19. Consistenciainterna: 0,69-0,74.Validez cuestionada.

BPS (Behavioral Pain Scale).3 items. Score 3-12. Consistenciainterna 0,64-0,72.Instrumento no evaluado enancianos.

CPOT (Critical Care Pain ObservationTool).4 items. Score 0-8. Consistenciainterna: No establecida.Útil en cuidados intensivos.No evaluada en otras situaciones.

Y una vez que lo hemos valorado,¿cómo lo manejamos? El manejo deldolor en el anciano se estableció a través


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poder ser controlado totalmente, nointerfieren con su situación funcional,intentando conseguir un adecuadobalance entre analgesia y efectos adver-sos. Alcanzar la máxima calidad de vidaes nuestra meta, también en el anciano.

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mos con mucha frecuencia en geriatría:“start low and go slow”, es decir, comen-zar bajo e ir subiendo lentamente lamedicación. Esa frase hay, no obstante,que saberla utilizar, porque probable-mente, a veces, si la llevamos a un extre-mo, estamos haciendo nihilismo o infra-tratando a los pacientes con dolor. Por lotanto, comenzar lento, valorar adecua-damente e ir subiendo en función de larespuesta.

En cuarto lugar debemos conocer elestado nutricional como un elementoclave la valoración geriátrica integral,pues la existencia de malnutriciónacompaña con demasiada frecuenciaa los ancianos. Como consecuencialas interacciones fármaco-nutrientestambién deben ser cuidadosamenteanalizadas.

Por último debemos tener presenciaque los ancianos son excluidos de lamayoría de los ensayos clínicos por locual la información que disponemossobre los ancianos deben ser extrapola-dos de los estudios realizados en pobla-ción adulta. Como dato que ilustra laanterior afirmación se analizaron 83trials de forma aleatoria con antiinfla-matorios no esteroides (AINE) en ningu-no de esos estudios se incluyen a mayo-res de 85 años, y sólo el 2,5% eran mayo-res de 65 años. ¿Qué nos pueden decirlos trials sobre la utilización de fárma-cos en el anciano?

En conclusión, los ancianos quesiguen tratamiento para el dolor debenser monitorizados y reevaluados fre-cuentemente, con el fin de lograr unestado en el que su dolor, en caso de no


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CONTROL FARMACOLÓGICO EN LA EDAD PEDIÁTRICADr. Francisco Reinoso-Barbero

Jefe Clínico de Anestesia PediátricaHospital Universitario La Paz. Madrid

6.000.000 de adultos españoles padecendolor crónico(2). Según estos datos, enEspaña 1 de cada 10 pacientes con dolorcrónico sería un niño, mientras que sólo1 de cada 50-100 ensayos clínicos se lle-van a cabo en niños, lo que sugiere queel dolor crónico se trataría 5 a 10 vecesmenos en los niños que en los adultos.

Entre las causas de este infratrata-miento del dolor infantil se han encon-trado causas de diversa índole, incluyen-do las económicas, sociales, o culturales.Al personal sanitario incumbe, sinembargo, aquellas de naturaleza cientí-fica. Entre estas se encuentran unaserie de ideas sin fundamento científico:como que la inmadurez del sistema ner-vioso infantil supone una menor sensibi-lidad al dolor, o que el dolor que se sufreen la infancia no producirá secuelas pos-teriores, o que el dolor crónico no sepuede medir en los niños (especialmen-te en aquellos que todavía no han des-arrollado la capacidad del habla), y final-mente que el propio tratamiento analgé-sico puede ser tanto o más peligroso que

INTRODUCCIÓN

El número de artículos científicosdedicados al dolor pediátrico ha idocreciendo exponencialmente desde elaño 1980, en que sólo se publicaron 17artículos, en tanto que sólo en el año2005 se produjeron 402 artículos dedica-dos al mismo tema. Estas cifras corro-boran el importante incremento de lainformación científica disponible acercadel dolor infantil, pero sin embargo, noparece que toda esta información estéredundando en un mejor tratamientoanalgésico. De hecho, los ensayos clíni-cos en el tratamiento farmacológico deldolor crónico muestran que tan sólo un1-2% de los mismos involucran a pacien-tes pediátricos. Según recientes estu-dios epidemiológicos se ha comprobadoque el 5% de la población pediátricapadecen dolor crónico invalidante(1) en elentorno mediterráneo: unos 800.000niños españoles. Igualmente, en elmismo entorno se comprobó que la inci-dencia de dolor crónico era de un 20%en la población adulta europea, unos

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CONTROL FARMACOLÓGICO EN LA EDAD PEDIÁTRICA


116


por espasticidad, cuidados paliativos. Endichos programas se busca optimizar eluso de fármacos analgésicos como pue-dan ser los analgésicos convencionalescomo el paracetamol, el metamizol, o losagentes tipo AINE. También incluye lasmedicaciones llamadas co-analgésicascomo son los antidepresivos, los antico-miciales o los antiespásticos.

Igualmente se protocolizan la admi-nistración de fármacos coadyuvantescomo los laxantes, los antieméticos olos hipnóticos sedantes (http://www.a n e s t p e d . o r g / p r o t o c o l o s . h tm ) .Recientemente se evaluó la eficacia dedichos tratamientos en el grupo depacientes de dolor no oncológico y seobservó como la instauración de estasmedidas analgésicas se seguían de unareducción del dolor crónico infantil querondaba un 51% y que se asociaba a unamejora en la calidad de vida de un 45%(4).

Concretamente las escalas analógi-cas visuales (EAV dónde 0 el menordolor posible y 100 el peor dolor imagi-nable) antes del tratamiento pasaban delos siguientes valores (EAV máxima,media y mínima); 77,9+/-25, 56+/-23, y42+/-28 a los siguientes valores post-tra-tamiento: 42+/-32, 29+/-24 y 19+/-22.Igualmente, la calidad de vida medidamediante la Escala de Afectación deSalud Pediátrica (EASP dónde 0 era lacalidad de vida óptima y 100 la peor cali-dad de vida posible) pasaba de 46+/-27antes del tratamiento a 18+/-16 despuésdel tratamiento. En pacientes adultoscon dolor crónico la eficacia media de lostratamientos analgésicos no es en todoslos casos tan satisfactoria como en lapoblación pediátrica estudiada.

el mismo dolor que se quería evitar. Portodos estos motivos parece importantedeterminar la eficacia y seguridad de losfármacos analgésicos específicamenteen pediatría.

EFICACIA DEL TRATAMIENTOANALGÉSICO EN PEDIATRÍA.EXPERIENCIA DE LA UNIDAD DEDOLOR INFANTIL DEL HOSPITAL“LA PAZ” DE MADRID

En nuestra Unidad de Dolor Infantilse atienden unos 50 nuevos pacientesanuales que consultan por dolor crónicoinfantil. La distribución por edad ylas causas del dolor crónico ya hansido publicadas(3). En los 125 primerospacientes atendidos 18 eran pacientesneonatos o lactantes, 39 eran pacientespre-escolares (entre 2 y 6 años), 55 eranpacientes escolares (7 y 14 años) y elresto, 12 pacientes, eran adolescentes(14-18 años). Las causas de dolor erantanto dolor oncológico en la mitad de loscasos, como no oncológico en la otramitad. Entre las causas de dolor nooncológico destacaban el dolor neuropá-tico, el dolor por artritis crónica juvenil yla espasticidad. El tratamiento que sesigue en estos síndromes dolorososinfantiles consiste en un programa mul-tidisciplinario con la participaciónde diversos especialistas entre losque destacan: anestesiólogos, cirujanos,pediatras, psicólogos, y personal deenfermería.

Esto ha permitido definir cinco pro-gramas de tratamiento del dolor crónicoinfantil bien definidos: dolor oncológico,artritis crónica, dolor neuropático, dolor


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efectos neurotóxicos sobre las neuronasneonatales(6). Estos estudios demostra-ban en ratas, monos y conejos la produc-ción de apoptosis neuronal en unamanera dosis-dependiente y exposición-dependiente con los agentes estudiadosy, proponía la posibilidad de que enhumanos anestesiados repetidas vecesen periodo neonatal se pudiese asociarun déficit cognitivo posterior derivadode la técnica anestésica empleada(6).

Más inquietante aún, si cabe, es lareciente asociación (vista en un estudiode cohortes que implicaba a miles depacientes pediátricos) entre lactanteque habían tomado paracetamol y laaparición de enfermedad asmática a los6 años de edad(7). La especial sensibili-dad del sistema inmunitario en lospacientes más pequeños sería el factorimplicado por los autores para explicardicha asociación.

Parece, pues, sensato que antes deiniciar cualquier medicación analgésicaen el periodo neonatal sea convenienteel comprobar previamente su seguridaden dicha grupo poblacional, y por exten-sión en la infancia.

Farmacocinética

En general, hay importantísimasvariaciones farmacocinéticas en la capa-cidad del organismo de manejar losdistintos fármacos administrados. En elcaso de los pacientes pediátricos, casitodas estas variaciones conducen a lapredisposición a una mayor toxicidad.Así, es característico que la administra-ción de opiáceos por vía espinal seasocia en neonatos y lactantes a la posi-

SEGURIDAD DEL TRATAMIENTOANALGÉSICO EN PEDIATRÍA

Si el tratamiento es eficaz, otra moti-vación para no aplicarlo sería el miedo alos efectos secundarios.

En este sentido es importante recor-dar que si el dolor no se trata adecuada-mente en la edad infantil puede provo-car secuelas a largo plazo, pues, dehecho en un estudio de cohortes inclu-yendo más de 10.000 niños, con un segui-miento desde 1958, observó que la inci-dencia de dolor crónico en la edadadulta era casi el doble (56% vs 32%) alcomparar un grupo de pacientes quehabían tenido dolor crónico en lainfancia frente a otro grupo de pacientesque no habían padecido dolor crónicodurante su infancia(5).

Farmacodinamia

Medicaciones que se usan habitual-mente con seguridad en pacientes adul-tos pueden producir en pacientes pediá-tricos efectos adversos propios de laactuación del fármaco en órganos dianaen crecimiento. Así, la rizomelia asocia-da a la talidomida, la hipertrofia gingivalasociada a la difenilhidantoina, o elsíndrome del hombre gris asociada alcloranfenicol serían algunos ejemplosde estas complicaciones específicamen-te pediátricas. Estas inquietudes se hantrasladado también al campo de losfármacos usados para sedación-aneste-sia, pues en recientes estudios experi-mentales se ha constatado que la admi-nistración de agentes hipnóticos (propo-fol y halogenados) o de agentes analgé-sicos (como la ketamina) se asocian a


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paciente el efecto de la dosis admi-nistrada para modificar las dosissucesivas dependiendo del efectode la primera dosis.

• Recomendaciones por rango deedad de acuerdo a las recomenda-ciones de las dosis empleadas enlos pacientes adultos:

- Neonatos: Dosis menores adminis-tradas a intervalos mayores.

- Lactantes: Dosis mayores admi-nistradas a intervalos mayores.

- Niños menores de 3 años: Dosismayores administradas a interva-los menores.

- Niños mayores de 3 años: Dosisiguales administradas a intervalosiguales que en los pacientesadultos.

A pesar de lo cual, se entiende laimportancia de estudios específicosen cada subgrupo de la población pediá-trica, para identificar las característicasfarmacocinéticas de cada analgésico aemplear en la población pediátrica.

Galénica: Formulación y etiquetado

Más de la mitad de las medicacionesque se usan en pacientes pediátricos notienen indicación pediátrica. La princi-pal causa radica en la complejidad derealizar estudios clínicos en niños y en lapequeña cuota de mercado que suponeel subgrupo de población pediátricapara las empresas farmacéuticas.Actualmente no existe NINGUNA

bilidad de depresión respiratoria tardíadebido al especial “turn-over” del líqui-do cefalorraquídeo en esta edad(8).

Las principales variaciones farmaco-cinéticas que encontramos en reciénnacidos y lactantes son:

• Aumento de la composición corpo-ral de agua: lo que se traduce en unaumento del volumen de distribu-ción de los fármacos más hidroso-lubles y polares, y por lo tanto enuna mayor dificultad del organismopara eliminarlos, lo que suponeun menor aclaramiento plasmáticoy una mayor vida media de losmismos(9).

• Inmadurez enzimática hepática ydel filtrado renal: con disminuciónde la metabolización de los produc-tos y por tanto de su eliminación, loque se traduce por una mayor vidamedia plasmática(10).

• Menor concentración de proteínasplasmáticas: lo que supone unaumento de la fracción libre plas-mática de los fármacos, especial-mente de aquellos más liposolu-bles, y en una mayor posibilidad detoxicidad sistémica(11).

Con estos datos las recomendacionesgenerales en pacientes pediátricosserían:

• Titulación de la dosis ajustándola alpeso o a la superficie corporal delpaciente.

• Individualización posológica: Apesar de dosis ajustadas por peso osuperficie, observar en cada


dexketoprofeno

ibuprofeno

metamizolparacetamolamitriptilinaduloxetinafluoxetinaoxcarbacepinaclonacepamtopiramatopregabalinagabapentinacodeínatramadolmst continusmorfinafentanilo transdérmicofentanilo OTMoxicodonametadona

0 5 10 15 20 25 años

Edad a partir de la cual se pueden usar según ficha técnica

Figura 1. Indicaciones por edad que se permiten en la ficha técnica de cada uno de los gruposfarmacéuticos que pueden ser empleados como analgésicos.

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pediatría se produce bajo la indicaciónde “uso compasivo”, lo que implicasu empleo fuera de su indicación porpatología o por edad.

Este abordaje supone evidentementeel asumir una importante serie de ries-gos, pues fármacos que son seguros enadultos no tienen porque ser seguros enniños, ni las dosis eficaces en adultostampoco tienen porque ser eficaces enniños. De hecho, se ha reportado recien-temente como esta falta de seguridadpuede condicionar incluso complicacio-nes tan serias como el fallecimiento enalgunos niños por el uso inadecuado delfentanilo transdérmico y el subsiguiente

MEDICACIÓN CON INDICACIÓNANALGÉSICA QUE TENGA UNAPRESENTACIÓN EXCLUSIVAMENTEPEDIÁTRICA. Sin embargo, existenfármacos con presentación pediátricaque están comercializados con otrasindicaciones como antitérmicos, antin-flamatorios, anticomiciales o inclusocomo antitusivos que pueden serutilizados como agentes analgésicos(Figura 1). Se puede observar como lainmensa mayoría de los fármacos anal-gésicos, especialmente los de recienteaprobación, tienen autorización exclusi-vamente para pacientes adultos. Poreste motivo, en la mayoría de los casosla administración de los analgésicos en


deseada. Finalmente las cápsulas, losparches transdérmicos o los comprimi-dos de liberación retardada (no debenser partidos) sólo admiten su adminis-tración si la dosis total se corresponde alpeso del paciente. Los jarabes y gotas sesuelen emplear en recién nacidos y lac-tantes, las porciones de comprimidos enniños preescolares y escolares, y lascápsulas o comprimidos de liberaciónretardada en niños mayores y adoles-centes.

En cualquier caso, esta ausencia demedicaciones específicas en pediatriaha conllevado un esfuerzo legislativo aambos lados del Atlántico. De hecho, enEstados Unidos la FDA ha incentivado,bajo la Ley de la Sección 505-A de la


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Edadapartirdelacualsepuedenusarsegúnfichatécnica

0

5

10

15

20

25

Jarabe-gotas

metadona

oxicodona

fentaniloOTM

fentanilotransdérmico

morfina

mstcontinus

tramadol

codeína

gabapentina

pregabalina

topiramato

clonacepam

oxcarbacepina

fluoxetina

duloxetina

amitriptilina

paracetamol

metamizol

ibuprofeno

dexketoprofeno

Comprimidos Cápsulas-otros

Figura 2. Tipo de presentación galénica de los principales analgésicos disponibles en el mercado en España.

cambio de indicación por parte de laFDA(12).

Hay también analgésicos que secomercializan con presentaciones parapacientes adultos pero cuya autoriza-ción incluye también a pacientes pediá-tricos. En estos casos, el que se puedanutilizar dichos fármacos en pacientespediátricos dependerá del tipo de formu-lación galénica (Figura 2). En general,presentaciones en soluciones como jara-bes o gotas permiten de un modo muchomás fácil su dosificación en los pacien-tes más pequeños. La presentación encomprimidos ranurables, permite dosifi-car con alguna limitación, pues aún asínos podemos encontrar con que laporción resultante exceda la dosis


Federal Food, Drug and Cosmetic Act,la realización estudios para otorgarexclusividad pediátrica a un gran núme-ro de fármacos. La incentivación consis-tió en la extensión de la patente porun periodo de 6 meses al laboratorioresponsable del estudio.

También el Parlamento Europeo halegislado la ley 1901 con incentivacionesen la extensión de la exclusividad de laspatentes que van de 6 meses para lasmedicaciones habituales y 2 años paralas indicaciones huérfanas (fármacospara enfermedades raras). Con dichapropuesta se pretende hacer frente a lasituación actual en Europa, en la quemás del 50 % de los medicamentos admi-nistrados a los niños no han sido someti-dos a prueba ni están autorizados parasu utilización pediátrica, lo que repercu-te sobre la salud y, con ella, la calidad devida de los niños. El objetivo general dela política fue mejorar la salud de losniños de Europa mediante el aumentode la investigación, el desarrollo y laautorización de medicamentos pediátri-cos. Sus objetivos generales eran lossiguientes:

• Aumentar el desarrollo de medica-mentos pediátricos.

• Asegurar que los medicamentospediátricos se sometan a una inves-tigación de calidad.

• Asegurar que los medicamentospediátricos estén debidamenteautorizados para su administracióna niños.

• Mejorar la información disponiblesobre la administración de medica-mentos a niños.

• Alcanzar estos objetivos sin some-ter a los niños a estudios clínicosinnecesarios y cumpliendo plena-mente la legislación comunitariasobre ensayos clínicos (Directiva2001/20/CE).

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Fue claro que este método aportó ungran beneficio en el tratamiento deldolor oncológico, series importantes ydocumentadas con esta forma de trata-miento asi lo avalaron, siendo un grupoimportante de pacientes que con estemetodo obtuvieron alivio del dolor, losdiversos estudios epidemiológicos locifran entre un 77% y el 100%.

Considerándose los principios clave olos conceptos esenciales:

• La via oral ,la administración pau-tada horariamente, seguir los esca-lones de la escalera analgésica,indicacion individual y atención aldetalle.

• Los peldaños de la escalera analgé-sica nos enseñan la selección de unfármaco para un dolor específico enfuncion de la intensidad del mismo.

• La utilización de la escalera anal-gésica en el tratamiento del doloren principio fue ideada para el

SITUACIÓN ACTUAL EN EL TRATAMIENTO DEL DOLORSEGÚN LA ESCALERA DE LA OMS

Dr. Alberto CambaJefe Servicio de AnestesiologíaHospital Ferrol. A Coruña

Según la IASP el dolor es una expe-riencia sensorial y emocional desagra-dable asociada a un daño tisular existen-te o presumido; el dolor es el principalmotivo de consulta médica.

El dolor crónico puede ir acompaña-do de una serie de síntomas como laansiedad, problemas hormonales, tras-torno del sistema inmunológico, trator-nos del sueño, etc, lo cual lleva a una dis-minución de la calidad de vida de laspersonas que lo padecen.

Todos estos factores hacen que eldolor crónico sea uno de los problemassanitarios con mayor coste dentro denuestra sociedad tanto por los gastosdirectos como por los indirectos. Sugasto esta calculado en el 2,5% delProducto Interior Bruto.

La Organización Mundial de la Saluden la década de los 80 promovió unaescalera analgésica como marco para eluso racional de los fármacos analgésicosen el dolor de origen oncológico.

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SITUACIÓN ACTUAL EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR SEGÚN LA ESCALERA DE LA OMS


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rencias en los efectos secundarios enel tratamiento del dolor de origen onco-lógico; que las asociaciones de AINEscon opioides han dado como resultadouna tendencia mínima estadísticamenteinsignificante en comparación del uso decada uno por separado.

La Sociedad Española del Dolor enun trabajo dirigido por el Dr. M.Rodríguez, realizó un estudio epidemio-lógico transversal realizado en 20Unidades del dolor en todo el estadoespañol mediante un corte trasversalpara evaluar la situación del pacientecon dolor crónico. Se estudiaron variositem relacionados con el paciente condolor,tratamientos y efectos secunda-rios,repercusiones económicas; en quelas conclusiones obtenidas son que toda-vía se continua aplicando de formamayoritaria dentro de las Unidades delDolor las recomendaciones de la OMSexcepto en los pacientes con dolor neu-ropático.

Por ello para concluir diré que el con-cepto de la escalera analgésica de laOMS desde un punto de vista académicotiene su utilidad y es necesaria paradifundir entre los profesionales de lamedicina y producir una clara mejoríaen el tratamiento del dolor crónico. Perodesde un punto de vista práctico esdemasiado simplista, para continuardefendiendo su aplicación.

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A mediados de la década del 2000 laIASP cuestiona la eficacia analgésica dela Escalera en el tratamiento del dolorsevero, al seguir todos los escalonespaso a paso y no iniciar el tratamientoen el peldaño según la intensidad deldolor;es decir se cuestiona el segundoescalon que corresponde a la utilizaciónde AINEs y opioides menores y coadyu-vantes. Esto tiene sus detractores conestudios que concluyen con ambas pos-turas. Lo que si está claro es que la utili-zación de la escalera analgésica para eltratamiento del dolor fue una herra-mienta muy útil para la enseñanza a pro-fesionales sanitarios en distintas cir-cunstancias y países, con fármacos fáci-les de obtener.

Por otro lado partiendo de la premisaque los términos de opioides menores ymayores o moderados y fuertes eranmuy utilizados en la década de los 70 y 80para clasificar a los fármacos en losestudios clínicos en los que se basó laescalera. Pero desde un punto de vistapráctico se debe de tener en cuenta larespuesta a un opioide por parte de unpaciente va a estar determinada pordiferentes factores: Intensidad del dolor,edad del paciente, estadio de la enfer-medad, tipo de dolor, etc.

Asi mismo se intentaron realizarmetaanálisis pero la hetereogeneidadclínica de los métodos y los resultadosde los estudios hizo que sólamente sepudiese realizar una revision sistemáti-ca cualitatativa y se vió que los AINEsson más eficaces que el placebo sin dife-


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SITUACIÓN ACTUAL EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR SEGÚN LA ESCALERA DE LA OMS

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GENÉTICA Y FÁRMACOS ANALGÉSICOSProf. Rogelio González Sarmiento

Unidad de Medicina Molecular-Departamento de Medicina.Universidad de Salamanca

respuesta a fármacos a nivel celular,tisular, individual o poblacional.

Los estudios de genética estánteniendo gran utilidad en la elección yajuste de tratamientos de los pacientescon dolor. En este sentido, los estudiosde genética permiten definir genotiposque explican la diferente respuesta altratamiento analgésico y ajustar tanto elfármaco de elección como la dosis delmismo de acuerdo con las característi-cas genéticas del individuo.

La interacción entre los genes y losfármacos se producen a diferentes nive-les, desde los procesos de absorción,distribución y metabolismo, hasta suinteracción con los efectores y el proce-so de transducción de señales necesa-rias para ejercer su efecto (Figura 1).

La metabolización de fármacos sueletener lugar en el hígado y se produce en,al menos, dos etapas: una inicial, en laque se altera la estructura química de lamolécula, consistente habitualmente enreacciones de oxidación y reduccción,

Es bien conocido que la administra-ción de un fármaco produce efectos dife-rentes no sólo entre pacientes sinoincluso en un mismo paciente depen-diendo del momento de su administra-ción. Aunque existen múltiples factoresque influyen en la variabilidad de la res-puesta a fármacos como la edad, el sexo,el peso, las enfermedades y los trata-mientos concomitantes, etc., actualmen-te se estima que la genética es la res-ponsable de entre el 20 y el 80% de lavariabilidad en la respuesta al trata-miento farmacológico. A diferencia delos otros factores, los factores genéticospermanecen estables a lo largo de lavida de una persona, explican la variabi-lidad interindividual y su caracteriza-ción favorece una correcta administra-ción de fármacos.

La farmacogenética es la rama de lagenética que estudia las diferenciasinterindividuales en el DNA que expli-can la respuesta variable a fármacos,mientras que la farmacogenómica estu-dia la variabilidad de la expresión degenes individuales en relación con la

127

GENÉTICA Y FÁRMACOS ANALGÉSICOS


Existen numerosos ejemplos de fár-macos analgésicos cuya actividad estámodulada por variaciones a nivel genéti-co. Las variaciones en la secuencia denúcleotidos de un gen, que aparece conuna frecuencia superior al 1% de lapoblación, se denominan polimorfismos,incluso si modifican la secuencia de ami-noácidos de la proteína y puedan modifi-car su función.

Así, la codeína se transforma en mor-fina a través de un proceso de O-desme-tilación regulado por la enzima citocro-mo P450IID6 (CYP2D6). El estudio de


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Fármaco

Fármaco

Concentración

AbsorciónDistribuciónMetabolismoExcreción

Reacción adversa

Efecto beneficioso

gen

gen

gen gen gen

gen gen gen

gen

gen

gen

Receptor

Figura 1. Representación esquemática de los diferentes niveles de interacción entre los fármacos y losgenes.

hidrólisis, descarboxilación. Al modificarla molécula, el resultado va a ser unmetabolito derivado del fármaco. Enuna segunda fase, denominada de conju-gación, el fármaco o el metabolitoprocedente de la fase anterior se acoplaa un sustrato endógeno, como el ácidoglucurónico, el ácido acético o el ácidosulfúrico, aumentando así el tamañode la molécula, con lo cual casi siemprese inactiva el fármaco y se facilitasu excreción al transformarse en unamolécula soluble; aunque en ocasionesla conjugación puede activar al fármaco(Figura 2).


este gen ha permitido dividir a la pobla-ción en tres grupos: los denominados“metabolizadores lentos” (PM) cuyosbeneficios terapéuticos tras la adminis-tración de codeína son mínimos; los lla-mados “metabolizadores rápidos” (EM),que responde mejor al tratamiento, y untercer grupo intermedio. Un estudiorealizado en 300 pacientes con cirugía

abdominal reveló que un 46,7% de lospacientes del grupo de PM no respondeal tratamiento con un analgésico opiá-ceo, frente a tan sólo un 21,6% de lospacientes del grupo de EM. Los pacien-tes del grupo PM requirieron mayordosis de analgésico y mayor frecuenciade administración que los pacientes delgrupo EM. (Figura 3).


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Figura 2. Representación esquemática de las diferentes vías de metabolización hepática de un fármaco. Enalgunos casos, el fármaco es excretado sin sufrir ninguna modificación hepática; en otros casos, el fármacoes modificado exclusivamente para ser solubilizado (fase II); finalmente, la mayoría de los fármacos requierendos etapas, una de modificación estructural (fase I) y una segunda de solubilización (fase II).

EXCRECIÓN A LA BILIS

FASE IIConjugación

Transferasa

FASE IOxidación

P-450

A

cb

CB

a b


Codeína

O - demetilaciónCYP2D6

Morfina

Figura 3. La codeína tiene una afinidad 200 vecesmenor por el receptor opioide que su metabolito, lamorfina, de manera que los individuos pobresmetabolizadores tienen un menor efecto analgésico.

Figura 4. Representación esquemática de la metabolización de morfina a glucuronil-6 morfina, y delpolimorfismo del gen UGT2B7 que modifica esta vía metabolizadora.

MORFINA

UDP Glucoroniltransferasa 2B7

UGT2B7

802 C>T(268 His>Tyr)

UDP Glucoroniltransferasa 2B7

GLUCURONIL - 6 - MORFINA

GLUCURONIL - 3 - MORFINA (no efecto analgésico)

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Por otra parte, la morfina esmetabolizada por la enzima UDPGlucuroniltransferasa 2B7, codificadapor el gen UGT2B7, en glucuronil 6 mor-fina que es un metabolito más activo. Elgen UGT2B7 presenta un polimorfismoen el núcleotido 802 (c.802 C>T) quees responsable de una modificación enla secuencia de aminoácidos (p. 268

En otros estudios, se han encontradoasociaciones con genes que codificanpara algunas glutation-S-transferasas(GST). Hoy conocemos varios genes dela familia de los citocromos que estánimplicados en el metabolismo de dife-rentes fármacos cuyas variantes modifi-can la respuesta individual tras la admi-nistración de estos fármacos.


Figura 5. Representación esquemática del gen OPMR1 y localización d elos polimorfismos más frecuentes,resaltando el polimorfimos c.118 A>G.

118 A>G40 Asn>Asp

OPRM1

c.118GG

LOC389435 gene

80.1kb

Mayor necesidad de morfina/menos vómitos

PIP3 - E gene

154,452,588 154,468,612 154,484,636 154,500,660 154,516,684 154,532,709

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De manera indirecta, se ha demos-trado que variantes en el gen COMT(catecol-0-metil transferasa), implicadoen la degradación de catecolamminascomo la dopamina, regula los nivelesde expresión del gen OPRM1 y, enconsecuencia, los niveles necesariosde morfina para alcanzar la analgesia.Así, los individuos portadores del aleloA en posición 472 (c.472 G>A), quepresentan el aminoacido Met en posi-ción 158 de la proteína (p. 258 Val>Met),presentan una menor actividad de laCOMT, una menor degradación dedopamina y una disminución de encefa-linas que induce un aumento deexpresión del gen OPRM1 y, comoconsecuencia, una menor necesidad demorfina (Figura 6).

Resulta también de interés la obser-vación de una mayor tolerancia al dolor

His>Tyr) que modifica la función de laproteína y podría modificar la respuestaal tratamiento con derivados morfínicos(Figura 4).

Además de polimorfismos en genesmetabolizadores de fármacos, los genesque codifican proteínas que intervienenen el mecanismo de actuación de losmismos también pueden explicar lavariabilidad de la respuesta.

Así, el gen del receptor opioide mu(OPRM1) presenta varios polimorfis-mos, uno de los cuales modifica los efec-tos de la morfina y sus derivados, demanera que los individuos homocigotospara el alelo G en el nucleótido 118 (quepresentan Asn en lugar de Asp en laposición 40 d ela proteína) necesitan unamayor dosis de morfina pero, sin embar-go, presentan menos eventos emetizan-tes (Figura 5).


por parte de las mujeres pelirrojas por-tadoras de variantes nulas del genMC1R, responsable del fenotipo. Estas

mujeres responden mejor a la analgesiacon pentatzocina mediada por recepto-res kappa opioides.


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COMT

G 472 A

Val 158 MetAlta actividad Baja actividad

Menor función

Menor degradación dopamina

Depleción de encefalinas

Aumento de expresión OPRM1

Menor necesidad de morfina

Figura 6. Representación esquemática del efecto de las variantes alélicas del gen COMT.

Figura 7. Variantes inactivas del gen MC1R asociadas con una menor sensibilidad al dolor.

MC1R

Variantes inactivas

c, 29 ins Ac, 451 C>T (p.151 R>C)c, 478 C>T (p.160 R>W)c, 880 G>C (p.294 D>H)


Este tipo de estudios permite esta-blecer perfiles de genes metabolizado-res en la población, específicos paracada fármaco, lo que facilitará el des-arrollo de una medicina más personali-zada o, al menos, la elaboración de pau-tas terapéuticas basadas en los perfilesgenéticos de los pacientes y con ello per-mitirá un mejor control del tratamientodel dolor.

Finálmente, en el momento actualsabemos que la expresión génica estáregulada por factores epigenéticos,como son la metilación de citosinas delADN; la remodelación de la cromatina,en este caso principalmente a través dela modificación de las cadenas lateralesde las histonas que componen el nucle-osoma; y la capacidad de los ARN nocodificantes de impedir la traduccióndel ARNm. El mejor conocimiento deestos procesos está permitiendo des-arrollar nuevas estrategias terapéuti-cas frente al dolor que implican la modi-ficación de los procesos antes enumera-dos, siendo de especial interés la capa-cidad de los RNA no codicantes de dis-minuir la expresión de proteínas impli-cadas en la transmisión y regulación dela sensación dolorosa, abriendo nuevasvías para el tratamiento del dolor. Estasnuevas aproximaciones de investiga-ción están abriendo nuevas vías del tra-tamiento del dolor de las que sólo pode-mos intuir un futuro inmediato a nivelexperimental pero no dudamos que amedio plazo ocuparán un lugar impor-tante en el tratamiento de los pacientescon dolor.


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CONCLUSIONES

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CONCLUSIONES

deseados y que la nanotecnología abrirála puerta a nuevos sistemas de adminis-tración de fármacos.

En el momento actual, existen o estánen fase de desarrollo presentacionesfarmacéuticas de analgésicos que utili-zan todas las vías posibles para laadministración de fármacos en el serhumano.

4. Los fármacos con mayor eficaciaestablecida y recomendados como fár-macos de primera línea son los ADT,gabapentina y pregabalina (nivel A envarios ensayos de clase I). Los ADT tie-nen efectos cardíacos y por lo tantodeberían utilizarse con precaución enpacientes ancianos. Como tratamientosde segunda línea estarían IRSN (venla-faxina y duloxetina), lamotrigina y tra-madol. En el caso de presentar alodinia,la lidocaína tópica es un fármaco de pri-mera línea.

5. Los mejores resultados en el trata-miento de la fibromialgia se obtendríanasociando varios fármacos que actuasensobre el dolor/fatiga.

6. El tratamiento del dolor neoplásicoindica que éste puede ser tratado demanera efectiva en el 85-95% de lospacientes con un enfoque en el que seintegren tratamientos farmacológicos,antineoplásicos sistémicos y analgésicos.

1. La epidemiología del Dolor demuestraque el dolor tiene importantes repercu-siones socioeconómicas, tanto por laatención sanitaria como por la pérdida dejornadas de trabajo. Dada la elevada pre-valencia del dolor crónico, será impres-cindible seguir investigando nuevasestratégias y posibilidades terapéuticasque nos permitan alcanzar en un futurocercano el adecuado control del dolor.

2.Resulta recomendable realizar ciertasapreciaciones terminológicas con elempleo de la denominación “coadyuvan-tes” en analgesia. Existe evidencia cien-tífica de la eficacia analgésica de algu-nos fármacos antidepresivos y algunosfármacos antiepilépticos, especialmenteen el dolor neuropático.

Para una correcta aplicación en clínicaes preciso distinguir el empleo de fár-macos antidepresivos como analgésicosen el tratamiento de cuadros dolorososde su empleo como antidepresivos enestos mismos cuadros.

Los fármacos antiepilépticos de segun-da generación que han mostrado efica-cia analgésica, son una opción de prime-ra línea en el tratamiento del dolor neu-ropático.

3. Es bueno utilizar nanoestructuras paramejorar la liberación de fármacos ysobre todo evitar efectos secundarios no


7. Las líneas de investigación futuras enDPO deberían permitirnos estableceruna gradación de la eficacia y seguridadde cada técnica para cada tipo de ciru-gía. Así como confirmar la analgesiapreventiva como una técnica estándarpara el manejo del DPO.

8. El dolor en la Insuficiencia ArterialCrónica es un importante problema clí-nico, debido a su frecuencia e intensi-dad. La buprenorfina transdérmicamuestra un buen control analgésico deldolor en los pacientes con IAC grado IIIy IV (isquemia crítica).

9. Los pilares básicos para controlar eldolor nociceptivo con fármacos son elmodificar el origen del dolor, el alterar lapercepción central del dolor y el blo-quear la trasmisión del dolor al sistemanervioso central.

10. Es necesario aumentar el desarrollode medicamentos pediátricos; tras sersometidos a una investigación de cali-dad; debidamente autorizados para suadministración a niños y con una infor-mación disponible sobre la administra-ción de medicamentos a niños; alcanzarestos objetivos sin someter a los niños aestudios clínicos innecesarios y cum-pliendo plenamente la legislación comu-nitaria sobre ensayos clínicos.

11. La situación actual en el tratamientodel dolor según la escalera de la OMSdesde un punto de vista académico tienesu utilidad y es necesaria para difundirentre los profesionales de la medicina yproducir una clara mejoría en el trata-miento del dolor crónico. Pero desde unpunto de vista práctico en demasiadosimplista, para continuar defendiendosu aplicación.

12. Las nuevas aproximaciones deinvestigación genética están abriendonuevas vías del tratamiento del dolor delas que sólo podemos intuir un futuroinmediato a nivel experimental pero nodudamos que a medio plazo ocupará unlugar importante en el tratamiento delos pacientes con dolor.


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