Fundamentos teóricos y metodológicos

Universidad de MurciaUniversidad de MurciaDepartamento de Ciencias SociosanitariasDepartamento de Ciencias Sociosanitarias

Vigilancia de la Resistencia Bacteriana y su relación con

el uso de antibióticos por medio del Análisis de Series

Temporales

Tesis Doctoral

José María López Lozano2002

ViResiST

La resistencia a los antibióticos

Un proceso multifactorial• Factores ligados a las prácticas de higiene

y al ambiente hospitalario

• Factores ligados a los cambios genéticos

de las cepas

• Factores ligados al uso de antibióticos

ViResiST

Uso de antimicrobianos

• Sobreuso• Maluso• Co-uso

• Prevalencia de la resistencia• Uso de antibióticos en

personas y animales

• Cuidados Intensivos• Mayor edad• Mayor instrumentación

• Control de la IN• Sobrecarga de trabajo• Brotes epidémicos• Reservorios• Transmisión entre pacientes

Pacientes Comunidad

Control de la Infección Nosoc. Resistencia bacteriana en

hospitales

D. Monnet. Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark.

Factores Ligados a las prácticas de higiene y el ambiente hospitalario

ViResiST

Factores Genéticos

ViResiST

Factores ligados al uso de antibióticos

• Modelo biológico razonable

• Asociación consistente

• Relación dosis-efecto

• Variaciones concomitantes

Fuente: McGowan JE Jr. Bull NY Acad Med 1987;63:253-268.

ViResiST

Dificultades para demostrar inequivocamente esta relación

• Sesgos de selección• Potencia insuficiente en los estudios• Insuficiente valoración de terceros

factores

• No se analiza el intervalo entre uso y No se analiza el intervalo entre uso y resistenciaresistencia

Fuentes: McGowan JE Jr. Infect Control Hosp Epidemiol 1994;15:478-483. Monnet DL. Int J Antimicrob Agents 2000;15:91-101. López-Lozano JM, et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-31.

ViResiST

Variaciones concomitantes

• El tiempo como variable a considerar

ViResiST

Si no existiera la gravedad…

Fuente: “La tentación vive arriba”, Billy Wilder, 1955

esta escena sería…

imposible

ViResiST

ViResiST

“Si no existiera algo como el tiempo, todo ocurriría de

golpe”George Carlin, actor

Fuente: Forecasting with Dynamic Regression Models,

Pankratz, A. Wiley & Sons, New York, 1993

ViResiST

0

2

4

6

8

10

12

0 50 100 150 200

% Pseudomonas aeruginosa resistentes a ceftazidima y uso de ceftazidima en 8

hospitales. USA. Proyecto ICARE, 1994

Fuente: CDC/NNIS/ICARE Phase 1, 1995.

3rd-Gen. Cephalosporin Use (DD/1,000 pt-days)

% C

efta

zidi

me-

Res

ista

ntP

seud

omon

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erug

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a

ViResiST

02468

10

0 500 1000 1500 2000

02468

10

0 500 1000 1500 2000

02468

10

0 500 1000 1500 2000

Uso de gentamicina y porcentaje de Bacilos Gram- resistentes a gentamicina, Bruselas, 1979-1986

R = 0.90p < 0.005%

Ba

cilo

s G

ram

- re

sist

en

tes

a g

en

tam

icin

a Uso de gentamicina el mismo año (g/año)

Fuente: Goossens H, et al. Lancet 1986;2:804.

Uso de gentamicina el año anterior (g/año)

ViResiST

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Ceftazidime-resistantGNB (%)

Ceftazidime use(DDD/1,000 pt-days)

Porcentaje anual de Bacilos Gram - resistentes/intermedios a ceftazidima y uso hospitalario de ceftazidima, Hospital

Vega Baja, 1991-1998

Fuente: Monnet DL, López-Lozano JM. Clin Microbiol Infect 2001; en prensa.

ViResiST

Fuente: López-Lozano JM, et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-31.

Ho

spit

al c

efta

zid

ime

use

(DD

D/1

,000

pat

ien

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ays)

% C

efta

zidi

me-

resi

stan

t/in

term

edia

tegr

am-n

egat

ive

baci

lli

16 16

14

12

10

8

6

4

2

0

14

12

10

8

6

4

2

Jul. 1

991

0

Nov. 1

991

Mar

. 199

2

Jul. 1

992

Nov. 1

992

Mar

. 199

3

Nov. 1

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Mar

. 199

4

Jul. 1

993

Jul. 1

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Mar

. 199

5

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994

Jul. 1

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Nov. 1

995

Mar

. 199

6

Jul. 1

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Nov. 1

996

Mar

. 199

7

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Nov. 1

997

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Mar

. 199

8

Nov. 1

998

Mar

. 199

9

Jul. 1

999

Porcentaje mensual de Bacilos Gram - resistentes/intermedios a ceftazidima y uso hospitalario de

ceftazidima, Hospital Vega Baja, 1991-1998

ViResiST

% C

efta

zidi

me-

resi

stan

t/in

term

edia

tegr

am-n

egat

ive

baci

lli

Ho

spit

al c

efta

zid

ime

use

(DD

D/1

,000

pat

ien

t-d

ays)

Fuente: López-Lozano JM, et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-30.

0

12

10

8

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4

2

0

Jul. 1

991

12

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. 199

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Mar

. 199

3

Mar

. 199

4

Nov. 1

992

Jul. 1

993

Nov. 1

993

Jul. 1

994

Nov. 1

994

Jul. 1

995

Nov. 1

995

Mar

. 199

5

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996

Mar

. 199

7

Nov. 1

996

Mar

. 199

6

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Nov. 1

997

Mar

. 199

8

Nov. 1

998

Mar

. 199

9

Jul. 1

999

Jul. 1

998

Media móvil centrada de periodo 5 del porcentaje mensual de Bacilos Gram - resistentes/intermedios a ceftazidima y uso hospitalario de ceftazidima, Hospital Vega Baja, 1991-

1998

ViResiSTViResiST

Lagged Reduction of extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae (ESBL-KP) incidence after a reduction of antimicrobial use.

Hospital Bellvitge, Barcelona, 1993-95

Source: Pena et al. 1998. Antimicrob Agents Chemother 42:53-8.

ViResiSTViResiSTSource: Corbella et al.. 2000. J Clin Microbiol 38:4086-95.

Lagged Reduction of Acinetobacter baumanniiincidence after a reduction of carbapenems . Hospital

Bellvitge, Barcelona, 1997-98

ViResiST

Un proceso determinista

• Lanzamiento de un misil:– Fenómeno físico bien conocido – Podemos establecer un modelo basado en

leyes físicas– Podríamos calcular exactamente la

trayectoria y el lugar de impacto si conociéramos la dirección y la velocidad de lanzamiento

Predicción del tiempo atmosférico• Fenómeno muy complejo dependiente de muchas y muy

inestables circunstancias

• Imposible establecer un modelo matemático para predecir su comportamiento futuro pues no conocemos todos sus factores causales

• Sin embargo, es posible construir un modelo para calcular la probabilidad de que un futuro valor esté entre dos límites basando nuestra estimación en valores pasados y en algunos factores que sabemos que influyen (presión atmosférica, momento estacional, etc.)

• Este sería un modelo probabilístico o también, en el contexto que

nos interesa, un modelo estocásticomodelo estocástico

ViResiST

Procesos estocásticos y modelos estocásticos

• Un proceso estocásticoproceso estocástico es aquel en que

interactúan simultáneamente muchos fenómenos y

producen un resultado, mensurable, variable

• Para mejorar nuestro conocimiento de los procesos

estocástico, construimos modelos modelos

estocásticosestocásticos

ViResiST

Nuestra propuesta: la resistencia es un proceso estocástico

• La resistencia microbiana a los antibióticos medida ecológicamente y a través del tiempo depende de: – El impacto del uso de antibióticos (variable)

– La transmisión de cepas resistentes de un paciente a otro (condicionada por las condiciones de higiene del lugar también variable)

– La probabilidad de mutaciones bacterianas espontáneas impredecible, variable

– El número de cepas identificadas que está condicionado también por el número de analíticas solicitadas variable también

Resistencia Uso de antibióticos Higiene hospitalaria Diversidad de la

flora bacteriana

El efecto de cada factor sería contemporáneo

Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5 Mes 6

Modelo Estático

Todos los factores varían a lo largo del tiempo en su magnitud


Modelo Dinámico


flora bacteriana

El efecto antibiótico altera la biodiversidad de la flora tras un retardo y este efecto disminuye progresivamente


Modelo Dinámico


flora bacteriana

ViResiST

¿Qué es una serie temporal?Un grupo de observaciones tomadas ordenadamente y

a intervalos iguales a través del tiempo

0

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5

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abr-96

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7

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abr-98

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8

ene-99

abr-99

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9

ene-00

abr-00

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0

oct-0

0

Observed Series

ViResiST

Nuestra serie es solo una entre otras muchas posibles realizaciones del proceso estocástico subyacente

0

20

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Apr-95

Jul-95

Oct

-95

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Apr-97

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Jan-98

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-98

Jan-99

Apr-99

Jul-99

Oct

-99

Jan-00

Apr-00

Jul-00

Oct

-00

Observed Series Serie2 Serie3 Serie4

ViResiST

MES1 MES2 MES3 MES4 MES5

Resultado sensible o resistente

Crecimiento del germen

Elección adecuada del cultivo

Toma de muestras y transporte adecuados

Solicitud de cultivo

Intención de tratar por parte del médico

Infección real

Receptor adecuado

Tasa de susceptibles

Contacto eficaz

Contacto con otras personas

Tasa de portadores (sensibles + resistentes)

Resistencia observada

Evolución mensual de la resistencia observada

Porcentaje de Resistencia observado cada mes

Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5

ViResiST

Modelling Stochastic Processes

• Time series representing stochastic processes can’t be analysed using classical regression techniques, i.e. time regression, because it is necessary that consecutive observations be independent: – It is necessary that there is not autocorrelation

• Autocorrelation is, precisely, a very interesting circumstance on the Time Series Analysis domain

ViResiST

Is there autocorrelation on monthly time series of resistance?

Antwerp University Hospital. 1997-2001

0

5

10

15

20

25

30

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7

Apr-97

Jul-9

7

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7

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8

Apr-98

Jul-9

8

Oct-9

8

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9

Apr-99

Jul-9

9

Oct-9

9

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0

Apr-00

Jul-0

0

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0

Jan-0

1

Apr-01

Jul-0

1

Oct-0

1

%

Monthly %IMIPENEM Resistant Pseudomonas aeruginosa

ViResiST

¿Qué es el Análisis de Series Temporales?

• Origen en econometría • Análisis estadístico de Series Temporales: ‘una ‘una

colección de datos ordenados en el tiempo y colección de datos ordenados en el tiempo y tomados a intervalos iguales, cortos y regulares’tomados a intervalos iguales, cortos y regulares’

• Capacidad de tener en cuenta la correlación entre datos sucesivos

• El creciente uso de ordenadores personales y la disponibilidad reciente de software específico facilita su progresiva utilización

• La resistencia, un proceso estocástico

ViResiST

Métodos de Análisis de Series Temporales

• Clásicos: • Métodos de suavizado:

– Medias Móviles – Suavizado exponencial

• Descomposición estacional• Estocásticos:

– Métodos autorregresivos:– Métodos ARIMA (Autorregresivos, Integrados y de Medias Móviles):

• ARIMA univariante: – ARIMA no estacional– ARIMA estacional:

• Función de Transferencia:– Método de Box-Jenkins– Método de Haugh– Método de Pankratz

• Análisis de Intervención– Otros métodos multivariantes:

• Retardos Polinómicos Distribuidos• Análisis de Cointegración• Arima Vectorial

ViResiST

Metodología Estadística

• Series univariantes: modelos ARIMA– para predecir la resistencia esperada a partir de los datos

anteriores de resistencia– idem el uso esperado de antibióticos

• Series multivariantes: modelos de Función de

Transferencia (FT) (similares a ARIMA pero añadiendo otras series independientes)– para estudiar la relación entre uso de antibióticos y resistencia– para la evaluación de intervenciones– para predecir con más fiabilidad la resistencia teniendo en cuenta

el uso de antibióticos

ViResiST

Modelos Box-Jenkins (ARIMA)

• AR (Autoregressive): valores previos

• I (Integrated): tendencia, estacionariedad

• MA (Moving Average): cambios bruscos en el pasado reciente

• Ejem: en el modelo de resistencia de BGN a ceftazidima:

%R(t) = 3.314 + 0.346 AR3 + 0.266 AR5

Fuentes : Helfenstein U. Int J Epidemiol 1991;20:808-815. López-Lozano JM, et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-31.

ViResiST

Modelos de Función de Transferencia (FT)

• Modelos multivariantes • Para captar la relación entre una serie

diana(output) y una ó más series explicativas (input)

• Habitual en econometría• Aplicaciones en medicina, ejemplos:

– pacientes: glucemia y ejercicio físico – poblaciones: clima y mortalidad, gripe y mortalidad – etc...

ViResiST

ViResiST

OBJETIVOS

ViResiST

OBJETIVOS

• Proponer un enfoque estocástico– Para el análisis de la relación uso de

antibióticos-resistencia– Como ayuda a la terapia antimicrobiana

empírica– En la evaluación del impacto de medidas

de control– Como ayuda a la estrategia antimicrobiana

del hospital y del área de salud

ViResiST

MATERIAL Y MÉTODOS

ViResiST

Datos utilizados en ViResiST

• Series mensuales de resistencia (al menos 5 años: 60 observaciones)– Porcentaje de cepas resistentes (+ intermedias)

• Series mensuales de uso de antibiótico (periodo similar)– Nº gramos convertido posteriormente en Dosis

Diaria Definida– Nº mensual de estancias hospitalarias

ViResiST

Concepto de DDD

• DURG ( Drug Utilization Research Group)

• Nordic Council on Medicines • Dosis Diaria Definida (DDD) “la dosis promedio de mantenimiento

en adultos para la indicación principal, o una de las indicaciones principales del medicamento considerado”.

ViResiST

Cálculo de la DDD

• Los datos de consumo en DDD siempre se refieren a la población y al tiempo de estudio, ya que en términos absolutos son difícilmente comparables. Así en el ámbito de consumo ambulatorio se expresan en DDD/1000 habitantes/día y en el ámbito hospitalario en DDD/100 estancias/día

Ámbito y periodos estudiados

Datos Microbiología

Hospital

Datos Microbiología

Primaria

Uso antibióticos

Hospital

Uso antibióticos

Primaria

Hospital Vega Baja 1991 1991 1991 1991

Hospital General de Elche 1992 1992 1993 1996

Hospital Dr. Peset. Valencia 1993 1993 1996 1996

Hospital Clínico. Valencia 1997 1997 1997 1996

Hospital General. Castellón 1992 1992 1994 1996

Academic Hospital Rotterdam 1996 1997

Aberdeen Royal Infirmary 1996 1996 1995 1996

CHU, Besançon 1999 1999

Micro

Farmacia Hospital

Admisión

Farmacia Primaria

ACCESSBase Global

Opcional

Base Uso AntibióticosMesCódigo EspecialidadNº EnvasesServicio

Base MuestrasFecha Muestra, Tipo MuestraId paciente, Servicio, LocalidadGermen IdentificadoCMIAntibiograma (SRI)

Base IngresosFecha Ingreso, AltaServicioCódigo CIE AltaId Paciente

Base Uso Antibióticos

MesCódigo EspecialidadNº RecetasLocalidad

Obligatorio

Total Estancias Mensuales

Población por Localidad

MesAntibióticoDDD/1000 estanciasGramos/1000 estanciasServicio

Mes, tipo muestraGermen no repetido (>30d)Nº resistentes, interm, sensCMI mediaHospital, primariaServicio, Localidad

Mes, AntibióticoDDD/1000 habitantes-diaGramos/1000 habitantes-diaLocalidad

A

C

B

Como pero por diagnóstico al Alta

A

Proceso Automático

ACCESS

Opcional Obligatorio

Mes, tipo muestraGermen no repetido (>30d)Nº resistentes, interm, sensCMI mediaHospital, primariaServicio, Localidad

A

Como pero por diagnóstico al Alta

A

MesAntibióticoDDD/1000 estanciasGramos/1000 estanciasServicio

B

Mes, AntibióticoDDD/1000 habitantes-diaGramos/1000 habitantes-diaLocalidad

C

Series Temporales: Una tabla por GERMEN, ó grupo (BGN, CGPracimo, etc..:

Frente a cada antibiótico:

- % mensual Cepas Resistentes, Interm, sensibles

- Media mensual de CMI

Series Temporales: Una tabla por ANTIBIÓTICO, ó familia (Quinolonas, Macrólidos, etc.. y por servicio o localidad, u Hospital-Primaria

- Suma mensual de DDD/1000 estancias- Gramos/1000 estancias- DDD/1000 habitantes-dia- Gramos/1000 habitantes-dia

Series Temporales: Una tabla por GERMEN

-% Mensual de cada Antibiotipo

Series Temporales: Una tabla por MUESTRA, ó Diagnóstico al AltaPara cada microorganismo:

- nº total aislamientos al mes

GENERACION DE SERIES TEMPORALES

SERIES PERFILES ANTIBIOTIPOS

SERIES AISLAMIENTOS

SERIES RESISTENCIA

SERIES USO ANTIBIÓTICOS

Proceso Automático


SERIES AISLAMIENTOS

SERIES RESISTENCIA


EXPORTAR

RESULTADOS

GENERAR COMANDOS

MACRO

EJECUTAR


SERIES AISLAMIENTOS

SERIES RESISTENCIA


IMPRIMIR

ANALISIS REMOTO

ANALIZARENVIAR

RESULTADOS

RESULTADOS

CONSULTAR

ViResiST

Estudio de las series univariantes• Identificación:

– Funciones de Autocorrelación (ACF) y Autocorrelación Parcial (PACF)– Necesidad o no de estacionarizar la serie– Identificando un modelo teórico en cuanto a los componentes:

autorregresivo y/o de medias móviles : • Caída lenta de los retardos en ACF y brusca en PACF: términos Autorregresivos• Caída lenta de los retardos en PACF y brusca en ACF: términos de Medias

Móviles

• Estimación:– Por medio del ajuste de una función de verosimilitud condicional– Por medio del ajuste de una función de verosimilitud exacta

• Diagnóstico:– Comprobando que la serie de residuos es aleatoria (ruido blanco)– Comprobando la estacionariedad y la no invertibilidad de los parámetros– Comprobando que todos los parámetros son estadísticamente significativos – En caso de no cumplirse estos tres requisitos, reiniciando los cálculos

desde la etapa de identificación • Predicciones:

– Los modelos ARIMA generados en el paso anterior son utilizados para efectuar predicciones para los tres meses siguientes, basándonos en los últimos valores observados y aplicándoles el modelo ajustado.

ViResiST

Reglas de Identificación

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

FACP

0

0.1

0.2

0.3

0.4

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0.7

0.8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

FACT

0

0.1

0.2

0.3

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0.5

0.6

0.7

0.8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

FACP

0

0.1

0.2

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0.7

0.8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

FACT

AR(2,3),d(0),MA(0)

AR(0),d(0),MA(1,2)

Función de Autocorrelación Total ó Simple

Función de Autocorrelación Parcial

ViResiST


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

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0.7

0.8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

FACP

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1 3 5 7 9 11 13 15

FACT

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

FACP

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

FACT

Diferenciar

AR(0),d(1),MA(1)



ViResiST


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

FACP

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37

FACT

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

FACT

Diferencia estacional

AR(0),d(0),MA(1),SAR(1),SD(1),SMA(0)



0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37

FACP

ViResiST

Relación entre uso de antibióticos y resistencia:

Modelos de Función de Transferencia

• Métodos:–Haugh–Pankratz–Box-Jenkins

ViResiST

Método de Haugh

• Estimar un modelo ARIMA para Output, guardar residuos (Ro)

• Estimar un modelo ARIMA para Input, guardar residuos (Ri)

• Correlación cruzada entre Ro y Ri (CC)• Estimar modelo de FT con retardos

según CC• Modelizar serie residual

ViResiST

Método de Box-Jenkins

• Estimar un modelo ARIMA para Input, guardar residuos (Ri)

• Estimar el modelo ARIMA anterior para Output, guardar residuos (Ro)

• Correlación cruzada entre Ro y Ri (CC)• Estimar modelo de FT con retardos

según CC• Modelizar serie residual

ViResiST

Método de Pankratz

• Estimar FT directamente con varios retardos y AR(1) para la perturbación

• Eliminar retardos no significativos

• Identificar modelo para perturbación

• Estimar modelo global

• Comprobar significación y residuos

ViResiST

Software utilizado

• SCA: (Scientific Computer Associates,

Chicago, USA)

• SPSS: (SPSS Inc, Chicago, USA)

• Eviews: (Quantitative Micro Software,

Irvine, California, USA)

ViResiST

RESULTADOS

ViResiST

RESULTADOS

• Descripción de las aplicaciones del Programa ViResiST• Aplicación I: Descripción detallada del ajuste de dos

modelos de Análisis de Series Temporales:– Relación entre uso de ceftazidima y resistencia a ceftazidima en

Bacilos Gram negativos– Relación entre uso de fluorquinolonas y resistencia de

Pseudomonas aeruginosa a ciprofloxacino en cepas hospitalarias

• Aplicación II: Descripción resumida del resultado de otros dos ajustes:– Relación entre uso de Cefalosporinas de 3ª generación,

macrólidos y fluorquinolonas y resistencia de S.aureus a meticilina en un hospital escocés

– Relación entre emergencia de Staphilococcus aureus resistente a meticilina (SARM) en un Hospital escocés y emergencia en el Área de Atención Primaria circundante

ViResiST

Proyecto ViResiSTVigilancia de la Resistencia

Antimicrobiana a

nivel local por medio del

Análisis de Series Temporales

ViResiST

Seleccionar hospital

ViResiST

% esperado

de E.coli resistente a

ciprofloxacino para el

mes actual

ViResiST

MuestraMicroorg. AntibióticoÁmbito

Guardar gráficos

Guardar series

(Formato Excel)

Evolución del % mensual

de resistencia

Numero de cepas

resistentes

Número total de

aislamientos

ViResiST

Número mensual de DDD por

1000 pacientes-día

Uso Hospitalario

de antibióticos

ViResiST

Uso de antibióticos en Primaria

Evolución mensual del nº de DDD/1000

habitantes-día

ViResiST

Evolución combinadade uso de

antibióticos y resistencia

Uso mensual de eritromicina

en el hospital

Uso mensual de claritromicina en el hospital

% mensual de coagulasa-negativos

resistentes a eritromicina

ViResiST

Evolución combinada

de la resistencia en varios Hospitales o

Areas de salud

ViResiST

Evolución combinada del uso de

antibióticos en varios hospitales

ViResiST

Evolución combinada del uso de

antibióticos en varias

Áreas de Salud

ViResiST

Relación entre uso de ceftazidima y resistencia a

ceftazidima en Bacilos Gram negativos

ViResiST

Estudio de la serie de resistencias1. Exámen gráfico

MESANUAL

Cef

tazi

dim

a(%

resi

sten

cias

)

12

10

8

6

4

2

0

ViResiST

Estudio de la serie de resistencia2. Correlogramas de la serie

Ceftazidima(% resistencias)

Nº de retardos

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

AC

F

1.0

.5

0.0

-.5

-1.0

Límites confidencial

es

Coeficiente

Ceftazidima(% resistencias)

Nº de retardos

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

AC

F pa

rcia

l

1.0

.5

0.0

-.5

-1.0


es

Coeficiente

ViResiST

Estudio de la serie de resistencias3. Identificacion del modelo

• No necesidad de diferenciación ni transformación logarítmica

• Dos posibilidades: AR(1,2,3) AR(1,3)– Palos significativos en los 3 1º retardos en

PACF– Los coeficientes caen de forma más lenta y

progresiva en ACF (no MA)

• Es necesario ajustar los dos modelos y comparar

ViResiST

Estudio de la serie de resistencia4. Estimación de parámetros Modelo AR(1,2,3)

FINAL PARAMETERS:

Number of residuals 90Standard error 2.6464511Log likelihood -213.55027AIC 435.10054SBC 445.09978

Analysis of Variance:

DF Adj. Sum of Squares Residual Variance

Residuals 86 605.90503 7.0037034

Variables in the Model:

B SEB T-RATIO APPROX. PROB.

AR1 .1639045 .10105938 1.6218634 .10849329AR2 .1541121 .10165424 1.5160423 .13317584AR3 .3204726 .10274661 3.1190579 .00246879CONSTANT 3.2509346 .73974641 4.3946609 .00003153

ViResiST

Estudio de la serie de resistencia4. Estimación de parámetros Modelo

AR(1,3)FINAL PARAMETERS:


Analysis of Variance: DF Adj. Sum of Squares Residual VarianceResiduals 87 621.96364 7.1111452

Variables in the Model: B SEB T-RATIO APPROX. PROB.AR1 .2011368 .09869501 2.0379636 .04459089AR3 .3533373 .10091469 3.5013467 .00073282CONSTANT 3.2619116 .61196775 5.3302018 .00000076

ViResiST

Estudio de la serie de resistencias5. Diagnósticos del modelo

• Significación de parámetros:– En Modelo AR(1,2,3), los parámetros de los retardos 1 y 2 no son

significativos– En Modelo AR(1,3), todos los parámetros de los retardos son significativos

• Control de estacionariedad:– Modelo AR(1,2,3):

• AR1: (1- 0’1639045) / 0’10105938 > 1’96 • AR2: (1-0’1541121) / 0’10165424 > 1’96

• AR3: (1- 0’3204726) / 0’10274661 > 1’96 – Modelo AR(1,3):

• AR1: (1-0’011368) / 0’09869501 > 1’96

• AR3:(1-0’3533373)/0’10091469 > 1’96 • Control de invertibilidad:

– No hay términos media móvil

ViResiST

Estudio de la serie de resistencia5. Diagnósticos del modelo: Correlograma de los residuos: ruido blanco el de AR(1,2,3) y

significativo el palo 5 del AR(1,3)Error for SACEFT_1 from ARIMA, MOD AR(1,2,3)

Nº de retardos

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

AC

F

1.0

.5

0.0

-.5

-1.0


es

Coeficiente

Error for SACEFT_1 from ARIMA, MOD AR(1,2,3)

Nº de retardos

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

AC

F p

arc

ial

1.0

.5

0.0

-.5

-1.0


es

Coeficiente

Error for SACEFT_1 from ARIMA, MOD AR(1,3)

Nº de retardos

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

AC

F

1.0

.5

0.0

-.5

-1.0


es

Coeficiente


Nº de retardos

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

AC

F p

arc

ial

1.0

.5

0.0

-.5

-1.0


es

Coeficiente

ViResiST

Estudio de la serie de resistencia6. Reformulación del modelo

• Necesidad de reestimar el modelo AR(1,3) añadiendo el término AR5:

FINAL PARAMETERS:



Variables in the Model: B SEB T-RATIO APPROX. PROB.AR1 .1596705 .09744083 1.6386406 .10494173AR3 .3054853 .09972109 3.0633971 .00292184AR5 .2375548 .10189580 2.3313502 .02207383CONSTANT 3.3092262 .85126011 3.8874442 .00019880

ViResiST

Estudio de la serie de resistencia6a. Reformulación del modelo

• Eliminamos el término AR1

FINAL PARAMETERS:




ViResiST

Estudio de la serie de resistencia6b. Diagnósticos del nuevo modelo

• Todos los parámetros significativos• Parámetros distintos de la unidad

(estacionariedad)• Correlogramas de los residuos: ruido blanco


Nº de retardos

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

AC

F

1.0

.5

0.0

-.5

-1.0


es

Coeficiente


Nº de retardos

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

AC

F p

arc

ial

1.0

.5

0.0

-.5

-1.0


es

Coeficiente

ViResiSTViResiST

Estudio de la serie de resistencia7. Comparación de los modelos:

• AR(3,5) es mejor que AR(1,2,3):– < AIC y Varianza Residual.

• AR(3,5) es mejor que AR(1,3,5):– Todos los términos significativos( el término AR(1) es no significativo en el

AR(1,3,5))– Más parsimonioso: (más simple, menos parámetros)

7’11435AR(1,2,3)

6’73431AR(1,3,5)

6’86432AR(3,5)

Varianza Residual

AIC *Modelo

* AIC: Akaike Information Criterion

ViResiST

Estudio de la serie de resistencia8. Predicciones con el modelo

FechaResistenciasobservadas

Predicción con elmodelo AR(3,5)

Límite inferior delIntervalo de

Confianza 95%

Límite superior delIntervalo de

Confianza 95%

SEP 1998 7.4 2.8 -2.4 8.0OCT 1998 7.1 5.3 .1 10.6NOV 1998 6.0 5.2 .0 10.4DEC 1998 4.5 6.4 1.1 11.6J AN 1999 6.0 .8 11.2FEB 1999 5.3 .1 10.6MAR 1999 4.7 -.5 10.0APR 1999 5.0 -.6 10.5MAY 1999 4.3 -1.2 9.9J UN 1999 4.5 -1.2 10.3

ViResiST

Estudio de la serie de resistencia 8. Modelo ajustado y gráfico de la predicción

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

Jan-9

1

Jul-9

1

Jan-9

2

Jul-9

2

Jan-9

3

Jul-9

3

Jan-9

4

Jul-9

4

Jan-9

5

Jul-9

5

Jan-9

6

Jul-9

6

Jan-9

7

Jul-9

7

Jan-9

8

Jul-9

8

Jan-9

9

% C

eft

azi

dim

e-r

es

ista

nt/

inte

rme

dia

te g

ram

-n

eg

ati

ve

ba

cill

i

Monthly %CR_GNB FIT for CR_GNB from AR(3,5)Model

95% LCL for CR_GNB_FIT from AR(3,5) model 95% UCL for CR_GNB_FIT from AR(3,5) model

Prediction period

ViResiST

Estudio de la serie de Uso de ceftazidima (DDD)

1. Ajuste de un modelo ARIMAFINAL PARAMETERS:




ViResiST

Función de Transferencia1. Búsqueda del retardo

• Correlación cruzada de los residuos del modelo ARIMA de la serie de resistencias AR(3,5) con los del modelo ARIMA de la serie de UDA: AR (1,3)

Se observa una correlación significativa en el retardo 1

ErrUDA with ErrRes

Nº de retardos

76543210-1-2-3-4-5-6-7

CC

F1.0

.5

0.0

-.5

-1.0

Límites confianza

Coeficiente

ViResiST

Función de Transferencia2. Retraso de la serie de DDD

• Con el procedimiento LAG de SPSS se crea una nueva variable: DDDLAG1 que corresponde a la serie DDD original retrasada 1 mes

ViResiST

Función de Transferencia3. Estimación de parámetros

• Resultados:

FINAL PARAMETERS:



Variables in the Model: B SEB T-RATIO APPROX. PROB.AR3 .3522779 .09562566 3.6839264 .00040065AR5 .2650410 .09755863 2.7167353 .00796999DDDLAG1 .4196736 .09561494 4.3892053 .00003218CONSTANT 1.3536466 .76000187 1.7811095 .07842531

ViResiST

Función de Transferencia4. Diagnósticos del modelo

• Significación de parámetros:– Los tres son significativos

• Control de estacionariedad:– AR3: (1 - 0’3522779)/0’09562566 > 1’96 – AR5: (1 - 0’2650410) / 0’09755863 > 1’96

• La serie de residuos es ruido blanco

Error for SACEFT_1 from ARIMA, MOD AR(3,5) DDDLAG1

Nº de retardos

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

AC

F

1.0

.5

0.0

-.5

-1.0


es

Coeficiente

Error for SACEFT_1 from ARIMA, MOD AR(3,5) DDDLAG1

Nº de retardos

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

AC

F p

arc

ial

1.0

.5

0.0

-.5

-1.0

Límites confianza

Coeficiente

ViResiST

Función de Transferencia 5. Bondad del ajuste

• Comparación con el modelo univariante:

Model AIC * R2 ** ResidualVariance

AR(3,5) 432 0.38 6.86

AR(3,5) ULAG1 416 0.44 5.67

* AIC: Akaike Information Criterion** R2: determination coefficient

ViResiST

Transfer Function 6. Predictions using the model

-10

-5

0

5

10

15

Jan-9

1

Jul-9

1

Jan-9

2

Jul-9

2

Jan-9

3

Jul-9

3

Jan-9

4

Jul-9

4

Jan-9

5

Jul-9

5

Jan-9

6

Jul-9

6

Jan-9

7

Jul-9

7

Jan-9

8

Jul-9

8

Jan-9

9

% C

eft

azi

dim

e-r

es

ista

nt/

inte

rme

dia

te g

ram

-n

eg

ati

ve

ba

cill

i

Monthly %CR_GNB FIT for CR_GNB from TFModel

95% LCL for CR_GNB_FIT from TF model 95% UCL for CR_GNB_FIT from TF model

Prediction period

ViResiST

Comparación de las predicciones de ambos modelos

Función de Transferencia

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

% C

efta

zid

ime

-re

sis

ta

nt/in

te

rm

ed

iate

gra

m-

ne

ga

tiv

e b

ac

illi

Monthlu %CR_BGN FIT for CR_GNB from TFModel 95% LCL for CR_GNB_FIT from TF model 95% UCL for CR_GNB_FIT from TF model

Modelo Univariante

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

% C

efta

zid

ime

-re

sis

ta

nt/in

te

rm

ed

iate

gra

m-

ne

ga

tiv

e b

ac

illi

Monthlu %CR_BGN FIT for CR_GNB from AR(3,5)Model

95% LCL for CR_GNB_FIT from AR(3,5) model 95% UCL for CR_GNB_FIT from AR(3,5) model

ViResiST

Función de Transferencia7. Interpretación del modelo

• Relación dinámica:– La relación ocurre 1 mes después del aumento

del UDA (p < 0’05)

• Magnitud del efecto: el efecto estimado es el parámetro de la variable UDA: 0’42 (p<0’0001)

• Por cada aumento en una unidad del UDA se espera un aumento de 0’42% en el % de Resistencias 1 mes después

ViResiST

Interpretación

• Puesto que DDD es una tasa por 1000 pac/dia, en nuestro caso con una media aproximada de 6000 estancias mensuales este uso equivale a unas 6 DDD mensuales

• Por cada nuevo tratamiento (6 DDD) en nuestro hospital, un mes después, la resistencia aumentaria un 0’42%

ViResiST

¿Y después….?

• Nuestro periodo de estudio abarcaba de 1991 a 1998

• Pero, ¿qué pasó después?

ViResiST

Porcentaje mensual de de BGN resistentes/intermedios a ceftazidima y uso hospitalario de ceftazidima, Hospital

Vega Baja, Julio 1991-Abril 2002

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Jan-9

1

Jul-9

1

Jan-9

2

Jul-9

2

Jan-9

3

Jul-9

3

Jan-9

4

Jul-9

4

Jan-9

5

Jul-9

5

Jan-9

6

Jul-9

6

Jan-9

7

Jul-9

7

Jan-9

8

Jul-9

8

Jan-9

9

Jul-9

9

Jan-0

0

Jul-0

0

Jan-0

1

Jul-0

1

Jan-0

2

Ho

spit

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efta

zid

ime

use

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DD

/1,0

00 p

atie

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day

s)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

% C

efta

zid

ime-

resi

stan

t/in

term

edia

te g

ram

-n

egat

ive

bac

illi

¿Y después….?

ViResiST

Media móvil centrada de periodo cinco del porcentaje mensual de de BGN resistentes/intermedios a ceftazidima y del uso hospitalario de ceftazidima, Hospital Vega Baja,

Julio 1991-Abril 2002

0

2

4

6

8

10

12

% C

eft

azid

ime

-

res

ista

nt/

inte

rme

dia

te g

ram

-

ne

ga

tiv

e b

ac

illi

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Ho

sp

ita

l c

eft

azid

ime

us

e

(DD

D/1

,00

0 p

ati

en

t-d

ays

)

¿Y después….?

ViResiST

FINAL PARAMETERS: Number of residuals 131 Standard error 3.6040386 Log likelihood -352.39089 AIC 710.78177 SBC 719.40737 Analysis of Variance: DF Adj. Sum of Squares Residual Variance Residuals 128 1664.1818 12.989094 Variables in the Model: B SEB T-RATIO APPROX. PROB. AR3 .2014225 .08685400 2.3190930 .02197448 DDDLAG1 .3623209 .08095011 4.4758541 .00001663 CONSTANT 3.0570468 .65710783 4.6522757 .00000807

Modelo de Función de Transferencia para el porcentaje mensual de de BGN resistentes/intermedios a ceftazidima

y el uso hospitalario de ceftazidima, Hospital Vega Baja, Julio 1991-Abril 2002

ViResiST

Evolución del porcentaje mensual de S.aureus resistentes a meticilina, y el uso mensual de macrólidos,

cefalosporinas de 43ª generación y fluorquinolonas. Aberdeen Royal Infirmary, Enero 1996 - Diciembre 2000

020406080

100120140160180200

Jan-96 Jan-97 Jan-98 Jan-99 Jan-00

An

tim

icro

bia

l co

ns

um

pti

on

(D

DD

/1,0

00

pa

tie

nt-

da

ys)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

MR

SA

(%

)

Third-generation cephalosporins Macrolides Fluoroquinolones %MRSA

%MRSA(t)= %MRSA(t-1) + MAC(t-1 to -3) +

3GC(t-4 to -7) + FQU(t-4 to -5)

ViResiST

Evolución del porcentaje mensual de S.aureus resistentes a meticilina (SARM), y la suma mensual del uso retardado de macrólidos (mes 1 a 3 anteriores), cefalosporinas

de 3ª(meses 4 a 7) generación y fluorquinolonas (meses 4 y 5). Aberdeen Royal Infirmary, Enero 1996 - Diciembre 2000

500

600

700

800

900


DD

D/1

000

bed

day

s

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Mo

nth

ly %

MR

SA

Suma de los usos retardados de los antivióticos %SARM

ViResiST

Porcentaje mensual de SARM en el Aberdeen Royal Infirmary y en la zona de primaria circundante (Región Grampiana-

Escocia), Enero 1996-Febrero 2002

0

10

20

30

40

50

ene-96 ene-97 ene-98 ene-99 ene-00 ene-01 ene-02

0

5

10

15

20

Monthly %MRSA in hospital

Monthly % MRSA in communityExplaining

variableLag(months)

Estimated coefficient

T Statistic (Prob.)

MRSACOMMMRSACOMM 3 0.27 2.07(p = 0.042)

MRSACOMM*DMRSACOMM*D0000

3 -0.32 -1.89(p = 0’063)

D00D00 - 4.66 4.76(p < 0.0001)

MRSAARIMRSAARI 1 0.10 5.12(p < 0.0001)

CC - 0.47 1.99 (p = 0.051)

R2R2 - 90.8% -

ViResiST

Monthly evolution of %MRSAAberdeen Royal Infirmary and Woodend Hospital. 1996-2002

0

10

20

30

40

50

60

70

Jan-96 Jan-97 Jan-98 Jan-99 Jan-00 Jan-01 Jan-02

Aberdeen Royal Infirmary

Woodend

ViResiST

El brote de SARM en Aberdeen

0

10

20

30

40

50

60

70

Jan-96 Jan-97 Jan-98 Jan-99 Jan-00 Jan-01 Jan-02

Aberdeen Royal Infirmary

Woodend

500

600

700

800

900


DD

D/1

000

bed

day

s

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Mo

nth

ly %

MR

SA

Sum of lagged antimicrobial consumption %MRSA

0

10

20

30

40

50

ene-96 ene-97 ene-98 ene-99 ene-00 ene-01 ene-02

0

5

10

15

20

1: Woodend outbreak

2: Woodend transmit MRSA to ARI

3: ARI antimicrobial use select resistance

4: ARI transmit resistance to Woodend

5: ARI transmit resistance to Community

ViResiST

Proyecto ViResiST: Investigadores

• Investigador Principal

José María López Lozano

• Amparo Burgos San José

• Pilar Campillos Alonso

• Nieves Gonzalo Giménez

• Dominique L. Monnet

• Alberto Yagüe Muñoz

• Alberto Cabrera

• Arielle Beyaert

• Epidemiólogo. HVB

• Farmacéutica. HVB

• Farmacéutica. HVB

• Microbiólogo. HVB

• Microbiólogo. SSI

• Microbiólogo. HVB

• Epidemiólogo. HVB

• Profesora de Econometría. UM

HVB: Hospital Vega Baja, Orihuela, Alicante, España

SSI: Statens Serum Institut. Copenhague, Dinamarca

UM: Universidad de Murcia

Fundamentos teóricos y metodológicos

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