Genes y Epigene Tica en TEA

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556 www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (12): 556-568

REVISIN

Introduccin

La definicin de autismo ha cambiado desde que eltrmino fue empleado por Eugen Bleuler en 1911[1] y ms tarde por Leo Kanner y Hans Asperger.Kanner not en algunos nios la falta de inters enlas interacciones sociales y problemas de comuni-cacin. Ms adelante se describi una asociacinfrecuente con la discapacidad intelectual y se iden-tificaron presentaciones clnicas menos tpicas. Elautismo, actualmente, se refiere a un trastorno neu-

ropsiquitrico caracterizado por conductas estereo-tpicas y un dficit conspicuo en el lenguaje, la co-municacin y la conducta social. Hay un fenotipoms amplio, conocido como trastornos del espec-tro autista (EA), que incluye el sndrome de As-perger y el trastorno generalizado no especfico deldesarrollo. Los pacientes con sndrome de Asper-ger muestran actividades estereotpicas y dficitsen la conducta social, pero no en el lenguaje. En ge-neral, en los pacientes con EA, el desarrollo cog-nitivo vara desde mayor a la media hasta la disca-pacidad intelectual. El retraso mental se observa

en algunos pacientes, pero no en personas con sn-drome de Asperger.

La proporcin hombres y mujeres es cercana a4 a 1 en el autismo y de 8 a 1 en el sndrome de As-perger. En la quinta edicin delManual diagnsticoy estadstico de los trastornos mentalesse proponeusar un fenotipo ms amplio y algunos cambios enlos criterios diagnsticos [2].

Hay una variacin significativa en las estimacio-nes de la prevalencia de los EA, que van de 0,7 a1,8 en 1.000 personas [3], pero hay comunicaciones

recientes en las que se sugiere que hasta el 2,64% delos nios de 7-12 aos podra tener un EA. EnEstados Unidos, por medio de estimaciones retros-pectivas del ao 2006, se concluy que el 1,2% delos nios de 8 aos podra tener un EA. Se ha pro-puesto que la identificacin de prevalencias ms al-tas de estos trastornos podra deberse al empleo deun fenotipo ms amplio del autismo, mayor con-ciencia general sobre estos trastornos, cambios enla reglamentacin para la educacin especial, au-mento en el nmero de servicios de atencin dispo-nibles, diagnsticos a una edad ms temprana y di-

Contribucin gentica, ambiental y epigentica en

la susceptibilidad a los trastornos del espectro autista

Adriana Daz-Anzalda, Alejandro Daz-Martnez

Introduccin.Los trastornos del espectro autista (TEA) son condiciones neuropsiquitricas comunes y complejas en las

que estn involucrados diversos factores.

Objetivo. Revisar el conocimiento actual sobre los posibles factores de riesgo para los TEA.

Desarrollo. Se investig sobre factores potenciales de riesgo para los TEA, y se recab informacin sobre trastornos y ge-

nes en las bases de datos de Medline, OMIM y Ensembl.

Conclusiones.En los TEA se presenta una notoria heterogeneidad gentica y probablemente distintos modos de transmi-

sin. Adems, muchos casos se asocian con mutaciones de novoo con alelos raros con un efecto probablemente impor-tante. La heredabilidad en estos trastornos puede ser menor a la estimada anteriormente. Una fraccin de sta puede ser

explicada por alelos relativamente comunes con un efecto dbil. El ambiente perinatal y posnatal, la epigentica, la edad

del padre y, posiblemente, la de los abuelos varones cuando nacieron sus respectivos hijos son relevantes en los TEA. Es-

tos ltimos podran relacionarse con el desarrollo y la conectividad de las sinapsis, la neurotransmisin, la sealizacin, la

neuroplasticidad y la expresin gentica. Diversos tipos de estudios han contribuido a entender la etiologa de los TEA. Los

estudios de enlace gentico y asociacin no son apropiados cuando hay mutaciones nuevas con efecto importante. Final-

mente, el incremento en la prevalencia de los TEA podra deberse a una mayor conciencia sobre los trastornos, a cambios

en los criterios diagnsticos y exposiciones ambientales, a modificaciones epigenticas y a un nmero creciente de muta-

ciones de novo que incrementan el riesgo a los trastornos.

Palabras clave.Ambiente y autismo. Autismo. Epigentica y autismo. Gentica del autismo. Gentica de los trastornos del

espectro autista. Gentica mdica. Herencia multifactorial. Trastorno autista. Trastornos del espectro autista.

Departamento de GenticaPsiquitrica; Subdireccin de

Investigaciones Clnicas; InstitutoNacional de Psiquiatra Ramn dela Fuente Muiz (A. Daz-Anzalda).Departamento de Psiquiatra y Salud

Mental; Facultad de Medicina;Universidad Nacional Autnoma

de Mxico (A. Daz-Martnez).Mxico DF, Mxico.

Correspondencia:Dra. Adriana Daz Anzalda.

Instituto Nacional de PsiquiatraRamn de la Fuente Muiz.

Calzada Mxico-Xochimilco, 101.Col. San Lorenzo Huipulco.

CP 14370. Mxico DF, Mxico.

E-mail:[email protected]

Aceptado tras revisin externa:18.06.13.

Cmo citar este artculo:Daz-Anzalda A, Daz-Martnez A.Contribucin gentica, ambiental

y epigentica en la susceptibilidada los trastornos del espectro autista.

Rev Neurol 2013; 57: 556-68.

2013 Revista de Neurologa


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Contribucin gentica, ambiental y epigentica en la susceptibilidad a los TEA

seo de los estudios [4]. ambin se ha sugeridoque la exposicin a ciertos factores ambientales queincrementan la susceptibilidad a los EA podra ser

ms comn actualmente.Debido a la rpida evolucin de las tcnicas y ala gran cantidad de hallazgos obtenidos reciente-mente a partir de distintas reas de la investigacin,nuestro objetivo fue revisar el conocimiento actualsobre posibles factores de riesgo para estos trastor-nos, incluyendo componentes ambientales, genti-cos y epigenticos. ambin revisamos datos obte-nidos con modelos animales, lo cual ha contribuidoa obtener informacin sobre la gentica y las inter-acciones geneticoambientales en los EA.

Se utiliz la base de datos PubMed para buscarartculos relacionados con posibles factores de ries-

go para el autismo y los EA. El compendio OMIMse emple para obtener informacin sobre los tras-tornos, nombres oficiales de stos y de los genes.Ensembl permiti obtener descripciones genticasy genmicas. Se describir el conocimiento actualsobre la funcin de los factores genticos, epigen-ticos y ambientales en la etiologa de los EA.

Estudios en familias, pares degemelos y personas adoptadas

Los familiares de pacientes con EA tienen mayor

probabilidad de presentar este tipo de trastornoque los familiares de personas que no han presenta-do ningn EA. La tasa general de recurrencia enhermanos de pacientes es del 2-8%, proporcin ma-yor que la observada en la poblacin general.

Respecto a los gemelos, aunque los monocigti-cos se originan a partir de la misma informacingentica, pueden tener diferencias epigenticas yempezar a acumular diferencias genticas de novoconforme pasa el tiempo. En cambio, los dicigti-cos comparten solamente un 50% de su ADN gen-mico al provenir de distintas clulas germinales.Cuando hay un componente gentico importante en

la susceptibilidad a un trastorno, este ltimo debecoocurrir ms frecuentemente en gemelos monoci-gticos que en dicigticos, situacin que se ha des-crito en gemelos con EA. En un estudio recientese evaluaron 202 pares de gemelos nacidos en Cali-fornia; por lo menos, uno de los gemelos de cadapar presentaba un EA. Para el diagnstico estrictode autismo, se encontr que el 58% de los pares degemelos monocigticos hombres y el 60% de muje-res eran concordantes. En cuanto a los dicigticos,la concordancia en pares de hombres fue del 31% yen pares de mujeres del 27% [5]. Estos resultados se

incluyen dentro del rango estimado anteriormente,en donde la concordancia para EA en gemelosmonocigticos vari del 36 al 91%, dependiendo enparte de la definicin del fenotipo (ms alta para el

espectro autista completo). La concordancia en ge-melos dicigticos ha sido menor del 32% [6].Los nios que fueron tempranamente adoptados

por personas no emparentadas a ellos tienen unaconexin primariamente gentica con sus padresbiolgicos y completamente ambiental con su fami-lia adoptiva. Si factores genticos incrementan lavulnerabilidad a un trastorno, los familiares biol-gicos (y no los adoptivos) estaran en mayor riesgode presentar tambin el trastorno. En general, losestudios de adopcin han mostrado que los trastor-nos neuropsiquitricos, como los EA, tienen uncomponente gentico muy importante. Sin embargo,

se requieren anlisis especficos de adopcin paracondiciones incluidas en el espectro autista.

Heredabilidad y segregacin

La heredabilidad es una estimacin de la importan-cia relativa de los genes en la variacin de rasgos enuna poblacin, tiempo y ambiente dados. En algu-nos estudios se ha indicado una heredabilidad hastadel 90% para el autismo. Sin embargo, en una co-municacin reciente se sugiere que sta podra serdel 19-35% en hombres y del 50-63% en mujeres

[7]. No se debate que la herencia tenga un papelmuy relevante en los EA, pero mutaciones de novono presentes en las generaciones previas y elemen-tos no genticos podran explicar una heredabilidadms baja. En la tabla I se ejemplifican los diferentesgrupos de factores de riesgo para los EA.

En diversos estudios se han descrito pacientescon mutaciones de novoo relativamente raras quepodran tener un efecto muy importante en rela-cin con estos trastornos.

Por otra parte, hay una asociacin entre los EAy alelos muy frecuentes que parecen tener un efecto

Tabla I.Tipos de factores de riesgo en los trastornos del espectro autista.

Factores Ejemplos

GenticosHeredados o mutaciones de las clulas germinales en los padres; comunes, raroso nicos, desde mutaciones puntuales hasta variaciones en el nmero de copias

Epigenticos Metilacin de las citosinas, acetilacin de las histonas; posiblemente 5-hidroximetilacin

Ambientales Edad del padre y abuelos varones, sustancias empleadas durante el embarazo


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A. Daz-Anzalda, et al

dbil en el fenotipo autista [8]. Cuando la variacinen un locusgentico es muy comn en la poblacin,se denomina polimorfismo. La mayora de las dife-

rencias en el ADN entre las personas se debe a poli-morfismos que involucran de uno (polimorfismosde un solo nucletido) a por lo menos 1.000 pb; esteltimo caso se debe a inserciones, deleciones, in-versiones o duplicaciones conocidas como varia-ciones en el nmero de copias (CNV) [9].

Las mutaciones, en cambio, son menos frecuen-tes y representan las nicas modificaciones nuevasen la secuencia del ADN; van de mutaciones pun-tuales a largos segmentos o cromosomas enteros, yse producen principalmente por errores durante lareplicacin del ADN o por la exposicin a mutge-nos, que incluyen qumicos y radiacin. Cuando las

CNV tienen una frecuencia de por lo menos el 1%,se consideran polimorfismos en el nmero de copias(CNP). stos son tpicamente pequeos y la mayo-ra son menores a 10.000 pb; es frecuente que se lo-calicen en regiones ricas en genes que codificanprotenas involucradas en la desintoxicacin de sus-tancias e inmunidad. Las microdeleciones y micro-duplicaciones son relativamente raras y mucho mslargas que los CNP, con un tamao de cientos demiles de pb a ms de un milln de pb; estas varian-tes pueden haber surgido durante la espermatog-nesis u ovognesis que originaron a una persona enparticular, o pueden haberse transmitido en pocas

generaciones en una familia; han sido detectadasfrecuentemente en pacientes con retraso mental, re-traso en el desarrollo, esquizofrenia y EA [10].

Por otra parte, el anlisis de polimorfismos enestudios de enlace gentico y de asociacin ha sidola primera aproximacin para determinar el com-ponente gentico especfico en los EA.

Estudios de enlace genticoy asociacin en los TEA

En los estudios de enlace gentico se investigan re-

giones cromosmicas en las que hay alelos quetienden a compartirse entre familiares afectados.Las regiones cromosmicas en las cuales se ha ha-llado enlace gentico con EA en por lo menos dosestudios independientes incluyen 2q21-33, 3q25-27,3p14-25, 4q32, 6q14-21, 7q22, 7q31-36, 10p12-q11.2,11p12-13, 17q11-21 y 17p11.2-q12 [11-19]. En unmetaanlisis en el que se evaluaron nueve estudiosdel genoma completo sobre autismo o EA [20], seconfirm un enlace gentico significativo en la re-gin 7q22-q32. ambin se han comunicado otroshallazgos positivos de enlace y asociacin, as como

cambios citogenticos en esa misma regin cromo-smica en pacientes con EA.

Por otro lado, se hall un enlace entre una regin

en el cromosoma X y EA en una familia extendidaque inclua a personas con retraso mental y EA; eneste caso se identific una mutacin funcional en elgen de neuroligina 4(NLGN4X) [21]. Los estudiosde enlace tambin permitieron sealar una muta-cin rara recesiva en el gen de la protena 2 similar ala asociada a contractina (CNTNAP2) en epilepsiarefractaria a tratamiento, retraso mental y EA enla poblacin de la orden antigua de menonitas [22].

En los estudios de asociacin, la frecuencia delas variantes genticas se compara entre personasno emparentadas que presentan EA (casos) y per-sonas no emparentadas que no han presentado nin-

guno de estos trastornos (controles). En otra ver-sin de estos estudios, se comparan los alelos trans-mitidos a los pacientes con EA y los que sus pa-dres no les transmitieron. Como se muestra en latabla II, el gen para reelina (RELN) en 7q codificapara una protena de la matriz extracelular que po-dra controlar interacciones entre las clulas queson importantes para la migracin neuronal duran-te el desarrollo cerebral, y podra estar asociada concambios que afectan el desarrollo cortical y cerebe-lar [23]; en algunos pacientes con EA se han en-contrado alteraciones en neuronas cerebelares. Porotra parte, la protena ME participa en el desarro-

llo cerebral y en la reparacin gastrointestinal. Untercer gen es CADPS2, que se relaciona con la libe-racin de neurotropina-3 y el factor neurotrficoderivado del cerebro (BDNF). CNTNAP2es uno delos genes ms largos; su protena se localiza en axo-nes mielinizados y podra ser necesaria para formarcircuitos neuronales durante el desarrollo del siste-ma nervioso central [24]. El gen Engrailed-2 (En2)est involucrado en el control de formacin de pa-trones durante el desarrollo del sistema nerviosocentral y es un modulador de la regulacin del cere-belo [25]. FOXP2 codifica un factor de transcrip-cin asociado a dispraxia verbal del desarrollo y a

alteraciones en el lenguaje. Se expresa en regionescerebrales que participan en el lenguaje y est invo-lucrado en procesos del desarrollo que posiblemen-te incluyen la neurognesis [26].

Como se mencion anteriormente, el cromoso-ma X se ha asociado frecuentemente con los EA.Los genesNLGN4yNLGN3codifican para neuroli-ginas, que son molculas de adhesin celular queinteractan con las neurexinas beta y son relevan-tes en las sinapsis funcionales. MECP2 es un re-gulador epigentico, factor causal del sndrome deRett y un gen candidato para los EA [27]. Adems,


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la protena de FMR1 se une al ARN y est implicadaen la modulacin de las conexiones sinpticas [28].

Entre los genes que podran estar implicados enlos EA se incluyen neurexinas, neuroliginas, shanks,reelinas, integrinas, fosfatasas, homlogos de tensi-na,MET,En2, MECP2,FMR1, gen de la esclerosistuberosa 2 (TSC2), CACNA1C, UBE3A, CADPS2,BDNF, transportador de serotonina (SLC6A4) y re-ceptores de oxitocina, vasopresina y cido-amino-butrico (GABA) [29]. El sistema serotoninrgicomodula muchos procesos del desarrollo, la conduc-

ta y la fisiologa. En personas con EA que son por-tadoras de alelos asociados a baja expresin del trans-portador de serotonina se ha observado un sobre-crecimiento cerebral y alteraciones conductualessociales graves. GABA es el principal neurotransmi-sor inhibitorio en el sistema nervioso central de losmamferos y controla la excitabilidad en el cerebroadulto; se ha sugerido que dficits en este sistemapodran propiciar anormalidades en el neurodesa-rrollo. El gen gabrgico ms estudiado es GABRB3,que se ha asociado repetidamente con EA y con

Tabla II.Genes candidatos para el autismo.

Regin

cromosmica Producto del gen

Identificacin

del gen Funcin del gen

2p16.3 Neurexina 1 NRXN1 Se une a neuroliginas para la neurotransmisin y formacin de contactos sinpticos

2q24 Transportador mitocondrial de a spartato/glutamato SLC25A12 Transporte de aspartato de la mitocondria al citosol a ca mbio de glutamato

3p26.2 Receptor de oxitocina OXTR Receptor de hormona relevante en cognicin social y conducta

7q22 Reelina RELN Activa las vas de sealizacin durante la migracin neuronal

7q31 Protooncogn MET MET Protooncogn

7q31 Protena con dominio similar a cabeza de tenedor P2 FoxP2 Factor de transcripcin

7q31.3 Protena 2 activadora para secrecin dependiente de calcio CADPS2

Involucrada en la exocitosis de vesculas

que contienen neurotransmisores y neuropptidos

7q35-q36 Protena 2 similar a la asociada a contractina CNTNAP2 Neurexina, interacciones entre clulas en el sistema nervioso

7q36 Protena 2 con muesca (engrailed) EN2 Factor de transcripcin

10q23.31 Homlogo de fosfatasa y tensina PTEN Supresor de tumores

11p13 Factor neurotrfico derivado del cerebro BDNF Factor de sobrevivencia necesario para las neuronas estriatales en el cerebro

12p13.3 Subunidad 1Cde canal de calcio tipo L dependiente de voltaje CACNA1C Produccin de canales de calcio

12q14-q15 Receptor 1A de arginina vasopres ina AVPR1A Media la contraccin celular y la proliferacin

15q11-q13 Protena ligasa E3A a ubiquit ina UBE3A Ligasa E3 y coactivador transcripcional

15q11.2-q12 Receptor 3del cido-aminobutrico (GABA) GABRB3 Neurotransmisin gabrgica

17q11.1-q12 Transportador de serotonina SLC6A4 Recaptacin de serotonina a las neuronas presinpticas

Xp22.33 Neuroligina 4 NLGN4 Ligando para la familia de neurexinas de receptores de la superficie celular

Xq13 Neuroligina 3 NLGN3 Ligando para la familia de neurexinas de receptores de la superficie celular

Xq27.3 Protena de sndrome X frgil y retraso mental FMR1 Posiblemente involucrada en la traduccin

Xq28 Protena 2 de unin a Metil-CpG MECP2 Puede activar o reprimir la transcripcin


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alteraciones en la conducta social; se expresa en eldesarrollo temprano y su ausencia produce caracte-rsticas similares a los EA en ratones [30].

A pesar de que muchas variantes genticas pu-dieran incrementar la susceptibilidad a los EA, lafrecuencia de stas vara importantemente, de ma-nera que algunas de ellas son raras o nuevas; en es-tos casos slo incrementaran el riesgo en un n-mero reducido de personas. Hay trastornos mono-genticos asociados a algunos casos de EA.

Trastornos monogenticos asociados a los TEA

El sndrome X frgil (gen FMR1) y la esclerosis tu-berosa (genes TSC1y TSC2) estn involucrados en

el 10% de los casos de EA. Por su parte, el genFMR1controla por lo menos 93 genes que se han asociadocon estos y otros trastornos [31]. De todos los nioscon EA, el 1-4% presenta esclerosis tuberosa y el3-5% tiene sndrome X frgil. Estas condiciones m-dicas podan asociarse tambin con epilepsia, que esuna comorbilidad comn en personas con EA. Seha estimado que el 25% de los hombres con sndro-me X frgil podra tener EA. Adems, el 25-50%de las personas con el complejo de esclerosis tube-rosa tambin podra presentar trastornos autistas.Por ejemplo, en un estudio reciente se mostr quede 103 pacientes con esclerosis tuberosa, el 40% fue

diagnosticado con un EA. Las personas con EAtenan menos probabilidades de presentar mutacio-nes en el gen TSC1y menor edad cuando iniciaronlas crisis [32]. En cualquier caso, nios con mutacio-nes en los genes TSC1,TSC2yPTENpodran mos-trar sntomas autistas. Junto a esto, el 50% de laspersonas con sndrome de Smith-Lemli-Opitz (genDHCR7) y el 10% de quienes presentan fenilcetonu-ria (genPAH) podran tener EA. Entre otros tras-tornos que se han asociado a los EA est el sn-drome de Rett (genMECP2) y la deficiencia de liasade adenilosuccinato (genADSL). Algunos pacientescon ictiosis ligada a X (gen STS) presentan EA [33].

Estudios citogenticos, microarreglosy secuenciacin en los TEA

Diversos tipos de anomalas cromosmicas son msfrecuentes en nios autistas que en la poblacin ge-neral [34]. Se han comunicado deleciones, translo-caciones, inversiones o aneuploidas que han contri-buido a la identificacin de genes relacionados conlos EA. Algunas de las regiones que frecuentemen-te se han asociado con los EA se presentan en la

tabla III. Deleciones en la regin cromosmica 22q11(asociada con el sndrome velocardiofacial) se hanidentificado en cerca del 1% de los nios autistas

[35]. Duplicaciones invertidas en 15q tambin seasocian con sntomas autistas. Se ha comprobadoque el cromosoma 15 es complejo debido a inestabi-lidad genmica e impronta, as como por delecionesfrecuentes. La regin 15q11-q13, importante en elsndrome de Prader-Willi/Angelman, est afectadaen el 1-4% de los pacientes autistas [36]. La inestabi-lidad en esta regin podra relacionarse con frag-mentos duplicados largos. El fenotipo de un cromo-soma 15 supernumerario incluye caractersticas au-tistas, como retraso en el desarrollo, retraso mental,signos neurolgicos y alteraciones conductuales; ellenguaje est a veces ausente o es anormal.

Por otro lado, deleciones y duplicaciones de unfragmento de 3,7 Mb en la regin 17p11.2 originandos sndromes recprocos que se han asociado conlos EA. Una delecin est implicada en el 90% delos casos del sndrome de Smith-Magenis; el restoinvolucra un gen especfico en la misma regin, elgen 1 inducido por cido retinoico (RAI1). Por otraparte, el sndrome de Potocki-Lupski es una condi-cin del desarrollo causada por una duplicacin enesta regin. Se ha mostrado que el 70-90% de las per-sonas con este sndrome desarrolla un EA [37].

La regin 16p11.2 tambin se ha asociado a losEA [38]. En esta regin se han comunicado dupli-

caciones y deleciones [39]. ambin se han descritodeleciones o duplicaciones en el cromosoma X quese asocian a los EA e involucran el gen NLGN4[40] o alNLGN3[39]. Otros ejemplos incluyen unainversin en el brazo largo del cromosoma 7, conun sitio de ruptura en sitios comnmente frgiles[41] y duplicaciones en la regin 1q21 [42]. Algunosde estos cambios cromosmicos son de novoy otrosfueron transmitidos.

En un estudio del genoma completo, se analiza-ron CNV raros (con frecuencia < 1%) en 996 indivi-duos con EA y 1.287 controles descendientes deeuropeos. Haba una gran carga de variantes raras

en el nmero de copias (p= 0,012), especialmente enlocipreviamente implicados en EA o incapacidadintelectual (p= 0,00034). Las variantes genmicas denovo y heredadas implicaron a los genes SHANK2,SYNGAP1, DLGAP2y PTCHD1;hubo un enrique-cimiento de CNV en genes involucrados en la pro-liferacin celular, proyeccin, motilidad y sealiza-cin de GPasa/Ras [43]. En otro estudio se sugirique la va de sealizacin de la GPasa podra rela-cionarse con los EA, as como la va del metabo-lismo de nucletidos trifosfatados y genes relacio-nados con el citoesqueleto y la fibra contrctil [44].


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Por otra parte, algunos genes que se han asocia-do con los EA podran ser hipermutables; entrestos, los que codifican para neurexina 1 (NRXN1),

candidato 2 de susceptibilidad a autismo (AUTS2),GABRB3, SHANK2 y KCNMA1(canal de potasio,activado por calcio, de conductancia larga, subfa-milia M, miembro 1). En gemelos monocigticosconcordantes y en casos espordicos de EA, se con-firm que dos genes estaban mutados, KIRREL3yel del receptor acoplado a protena G (GPR98) [45].

Los hallazgos que se citan aqu muestran que ladeteccin de variantes de ADN a travs de las tec-nologas de microarreglos y secuenciacin ha con-tribuido a comprender parte de la etiologa de losEA. La secuenciacin de la siguiente generacines una estrategia robusta que ha permitido detectar

variantes de ADN comunes, raras o de novo,que seasocian con los EA. La secuenciacin en algunasocasiones se ha realizado a lo largo de todo el geno-ma, o en todo el exoma, o en los exones de genescandidatos. Se ha descrito una estrategia para de-tectar mutaciones de novo en autismo y en otrostrastornos relativamente comunes en los que la ca-pacidad reproductiva puede estar reducida y el fe-notipo puede asociarse con la edad del padre. Lamuestra ms adecuada para este tipo de estudiosincluye a pacientes autistas que tuvieron un iniciotemprano de la enfermedad, que tienen sintomato-loga grave, con un padre relativamente mayor en el

momento de la concepcin y sin historia familiarde autismo. De manera contraria, las variacionestransmitidas tienden a identificarse en familias conmltiples miembros afectados. La muestra de am-bos padres debe estar disponible para poder deter-minar si las mutaciones fueron heredadas o son denovo. Una vez que se encontraron mutaciones, sedebe analizar un grupo adicional de personas autis-tas y un grupo control [46]. Una estrategia de se-cuenciacin que involucre a distintos grupos de in-vestigacin y cuente con muestras ms grandes po-dra ofrecer la posibilidad de identificar o confirmargenes involucrados en los EA [47].

Se ha demostrado que las variantes raras que setransmiten son con mayor frecuencia duplicacio-nes, y que las variantes de novo son ms comn-mente deleciones. Se ha sugerido que las mujerespueden ser ms resistentes al desarrollo de EA, yaque en ellas se pueden detectar deleciones o dupli-caciones que a veces son ms largas [39]. La se-cuenciacin tambin ha permitido sealar genesautosmicos raros y genes no funcionales ligados alX como posibles factores de riesgo para los EA[48]. En genes ligados al X, como GABRA3y GABRQ,se han identificado mutaciones potencialmente pa-

tolgicas en pacientes con este tipo de trastornos[49]. ambin se ha descrito que la frecuencia demutaciones en las que se pierde la funcin es msalta en casos con EA que en controles, y el 50% delas mutaciones de novocon prdida de funcin in-volucra genes relacionados con estos trastornos.Entre los genes que se han identificado con la se-

cuenciacin completa del exoma se hallan CHD8,DYRK1A, GRON2B, KATNAL2y SNCN2A[50-52].Aunque la mayora de los anlisis de secuencia-

cin se llevan a cabo con ADN genmico, tambinse ha notificado mayor variacin mitocondrial enpersonas con EA [53].

En otro mbito, los modelos animales con losque se tiene el potencial de reproducir caractersti-cas de los EA han contribuido a proponer o a con-firmar genes candidatos.

Modelos animales

Los modelos animales se refieren a ensayos emplea-dos para probar una conducta o el animal mismoque ha sido genticamente manipulado o seleccio-nado. Las caractersticas de estos modelos deben sermuy similares a las presentes en los EA, y debeninvolucrar la misma disfuncin biolgica o una res-puesta similar al tratamiento. Los modelos con vali-dez de constructo son tiles para evaluar polimor-fismos de un solo nucletido, CNV, distintos genesde riesgo, interacciones gen-ambiente, modificacio-nes epigenticas, toxinas ambientales, infecciones

Tabla III.Regiones cromosmicas asociadas con los trastornos del espectro autista (TEA) de acuerdo conestudios citogenticos, microarreglos y secuenciacin

Regin Fenotipos asociados a los TEA o a otras condiciones

22q11Sndrome de DiGeorge, sndromes de duplicaciones o delecionescromosmicas, sndrome velocardiofacial, sndrome de Opitz G/BBB

15q11-q13 Sndrome de duplicacin, sndrome de Angelman, sndrome de Prader-Willi

17p11.2 Sndrome de Smith-Magenis, s ndrome de Potocki -Lupski

16p11.2 Sndrome de delecin, sndrome de duplicac in

1q21Sndrome de duplicacin, sndrome de delecin,trombocitopenia con ausencia de radio, psoriasis

Cromosoma X,

Xp22, Xq13

Sndrome de delecin, condrodisplasiapunctata1,

sndrome de Asperger, autismo

Cromosoma 7,q22-q31

Retraso mental, autismo


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prenatales, alteraciones inmunolgicas y anormali-dades mitocondriales. Se han generado modelos enratn, con deleciones cromosmicas, con mutaciones

que provocan la ausencia del producto de un gen(knock-out) o con mutaciones humanas (knock-in)de diversos genes candidatos para los EA [29].Como ejemplo, se ha mostrado que un modelo enratn con una mutacin que provoca prdida de lafuncin del gen nlgn4se asocia a cambios selectivosen la conducta social y la vocalizacin; los machosadultos mostraron un inters menor en otros rato-nes y menos vocalizaciones ultrasnicas cuando en-traban en contacto con una hembra [54]. Por su par-te, el knock-outpara nlgn3tambin presentaba me-nos sonidos vocales de lo esperado y ninguna prefe-rencia ante la novedad social, posiblemente en rela-

cin con una deficiencia olfativa, caracterstica quese ha descrito en algunos pacientes con EA [55].En otros modelos, la delecin del gen pten en

neuronas de la corteza cerebral y el hipocampo deratones result en interacciones sociales anormalesy una respuesta excesiva a los estmulos sensoriales[56]. En hembras mutantes para pten (pten +/),que portaban una delecin en el exn 5, hubo alte-raciones en la conducta social. Por otra parte, cuan-do un segmento genmico que contena el codnde inicio del gen slc6a4del ratn fue reemplazadopor una secuencia que impide la expresin del genen clulas madre embrionarias, los ratones macho

mostraron significativamente menor sociabilidadque los ratones comunes.En estudios recientes se mostr que los ratones

knock-out para en2,en2(/), presentaban cambiosneuropatolgicos en el cerebelo similares a los ob-servados en pacientes con EA, as como dficitsen la conducta social, incluyendo menor tiempodestinado al juego, al olfateo y al acicalamiento detipo social, as como menos conducta agresiva [57].

En otra investigacin se gener una duplicacinde 6,3 Mb en el cromosoma 7 del ratn, que esequivalente a la duplicacin frecuente en la regin15q11-13 en personas con EA. Los animales que

portaban la duplicacin paterna presentaban pocainteraccin social, conducta inflexible, vocalizacio-nes ultrasnicas anormales y conducta asociada conansiedad [58].

Un grupo distinto mostr que ratonesgabrb3(/)presentaban dficits en actividades como la sociali-zacin, la novedad social y la anidacin. Estos rato-nes presentaban una conducta de exploracin dis-tinta y menos y ms cortos episodios de cuidado delas cras [30].

En otro modelo se encontr que ratones con unaproduccin incrementada del factor de iniciacin

4E (eif4e) traducan ms de lo esperado ARN men-sajeros especficos, tenan alteraciones en la cortezamedia prefrontal, estriado e hipocampo, y presenta-

ban conductas repetitivas y persistentes, as comodficits en interacciones sociales. Sin embargo, lasconductas podan revertirse con infusiones intra-cerebroventriculares del inhibidor de la traduccin4EGI-1 y podan corregirse hacia la edad adulta [59].Adems, en ratones en los que el represor de eIF4E(4E-BP2) est inactivo, hay un incremento en la tra-duccin de neuroliginas, asociadas frecuentementecon los EA. Estos ratones knock-outmuestran ma-yor proporcin de aferentes sinpticas excitatoriasrespecto a las inhibitorias y caractersticas similaresal autismo, como dficits en la interaccin social,comunicacin alterada y conductas repetitivas [60].

En un modelo en ratn del sndrome de Potocki-Lupski, si los animales eran criados en un ambienteenriquecido, algunas de las anormalidades conduc-tuales se reducan o desaparecan, lo que sugiere quelas interacciones gen-ambiente son muy importan-tes [37]. Adems del ambiente de crianza, otros fac-tores no genticos se han asociado a los EA.

Factores no genticos de riesgo

Las factores no genticos que se han asociado conlos EA incluyen el uso de cido valproico, etanol,

talidomida y misoprostol durante el embarazo, elpeso bajo al nacer (o el retraso del crecimiento in-trauterino), rubola congnita y otras infecciones,as como parlisis cerebral. Aproximadamente el 2%de las personas con parlisis cerebral puede tenerun EA. Se considera que en muchos casos la par-lisis cerebral se asocia con daos provocados porhipoxia [61,62].

Hay diversas notificaciones sobre la asociacinentre el uso de cido valproico durante el embarazoy los EA en los hijos. La exposicin prenatal a estemedicamento puede inducir sndrome fetal por ci-do valproico posiblemente asociado con un incre-

mento en la frecuencia de problemas del desarrollo yla comunicacin en algunos pacientes autistas. stosfrecuentemente presentan macrocefalia y una densi-dad neuronal elevada, que podra relacionarse conalteraciones en los procesos del desarrollo [63]. Se hasugerido que la exposicin al cido valproico duran-te el embarazo podra inducir defectos del tubo neu-ral y alteraciones en las conductas sociales. En unmodelo en rata, el da embrionario 12 fue crticopara la exposicin a cido valproico, la cual se asocicon actitudes sociales alteradas similares a las con-ductas humanas autistas [64]. En humanos, el pero-


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do ms delicado para la exposicin a cido valproicocomprende los das 20 a 24 de la embriognesis. Laexposicin a cido valproico y a otras sustancias,

como etanol, talidomida y misoprostol, podra mo-dular la expresin de diversos genes, algunos de loscuales participan en la diferenciacin y migracincelular, la sinaptognesis y la apoptosis [62].

Por otro lado, haber sido prematuro, haber teni-do bajo peso al nacer o haber sido el primer hijopodra ser ms prevalente en personas con EA[65]; estos hechos podran relacionarse con altera-ciones sensoriales, lesiones tempranas en la sustan-cia blanca causadas por hipoxia, hemorragia, expo-sicin a sustancias txicas, inflamacin, metabolis-mo, infecciones o anormalidades cerebelares; ade-ms, se ha descrito que el crecimiento del cerebelo

durante el tercer trimestre del embarazo podra es-tar afectado en bebs prematuros [66].La autoinmunidad inducida por virus podra

tambin asociarse con los EA. Los hallazgos de unestudio en 243 nios con rubola congnita mos-traron que el 7% de ellos tena autismo tpico o at-pico [67]; la vacunacin ha prevenido la rubola yprobablemente al mismo tiempo ha contribuido ala disminucin en el riesgo de EA en algunos ca-sos. Se ha sugerido que otras infecciones viralestambin podran relacionarse con estos trastornos,como la infeccin intrauterina por citomegalovirusy la encefalitis por el virus de herpes simple.

La exposicin a xenobiticos, qumicos como losmetales pesados en el aire, agua y fuentes alimenti-cias, tambin ha sido asociada a los EA. Al eva-luar recientemente la concentracin de 26 elemen-tos traza en el cabello cercano a la piel cabelluda de1.967 nios con EA, se determinaron deficienciasen cinc (29,7% de la muestra), magnesio (17,6%) ycalcio (5,8%). Adems, se detectaron concentracio-nes elevadas de aluminio (17,2%), cadmio (8,5%) yplomo (4,8%) [68].

Por otra parte, la edad del padre es un factor nogentico (con implicaciones genticas) que se haasociado con los EA, especialmente en casos es-

pordicos. En los hombres, con la edad aumentanlas mutaciones de novoen sus clulas germinales yhay mayor posibilidad de que los hijos porten unamutacin perjudicial que pudiera incrementar lasusceptibilidad a estos trastornos. Con un meta-anlisis se pudo determinar que el riesgo de EA seincrementaba de acuerdo con la edad de los padresmayores de 29 aos [69]. En Islandia, en un estudioreciente se analizaron 45 familias nucleares en lasque haba un nio autista. Cuando la edad prome-dio de los padres era de 29,7, la tasa media de muta-cin de novo fue de 1,2 108 por nucletido por

generacin. Hubo un incremento cercano a dos mu-taciones por ao ms de edad del padre. Se estimque el nmero de mutaciones paternas se duplicaba

cada 16,5 aos. El efecto de la edad del padre fueestadsticamente significativo para 14 de los 22 cro-mosomas. Aunque la tasa de recombinacin es msalta en las mujeres que en los hombres, stos lti-mos transmiten un nmero mucho mayor de muta-ciones a sus hijos que las mujeres. ambin se de-tectaron mutaciones maternas de novo,pero el fac-tor dominante para determinar el nmero de muta-ciones de novoen los hijos fue la edad del padre [70].En un estudio reciente se confirm la asociacin en-tre una mayor edad en los padres y el autismo. Ade-ms, se identific una asociacin entre la edad avan-zada (50 aos o ms) de los abuelos varones cuando

tuvieron a sus hijos y el diagnstico de autismo enlos nietos. Los abuelos con 50 aos o ms cuandonacieron sus hijos (hijos o hijas) presentaban mayorprobabilidad (1,67-1,79 veces ms) de tener un nietoautista, si se comparaban con abuelos que tuvieronhijos entre los 20 y los 24 aos [71].

Otro aspecto que se ha estudiado se relacionacon el cido flico, necesario para el neurodesarro-llo adecuado de los bebs. En el Estudio de RiesgosGenticos y Ambientales para el Autismo Infantil,llevado a cabo de 2003 a 2009, se investig el pro-medio diario de cido flico que tomaron duranteel embarazo las madres de 429 nios con EA; es-

tos valores se compararon con los de madres de 278nios con un desarrollo tpico. En el primer mes deembarazo, las madres del grupo con desarrollo tpi-co tuvieron una ingesta significativamente ms altade cido flico respecto a las madres de los nioscon EA (779 36,1 g frente a 655 28,7 g;p

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