Desarrollo y diferenciacin de la Glndula SuprarrenalLos eventos que conducen al desarrollo de las glndulas suprarrenales son complejos y no se han dilucidado completamente. En los ltimos aos se identificaron genes codificantes para diferentes factores de transcripcin que regulan a su vez la expresin de genes esenciales para el desarrollo suprarrenal y la esteroidognesis. Entre ellos podemos mencionar a la protena WT1 (Wilms Tumor supressor gene) relacionada a genes supresores de tumores, y dos tipos de receptores hurfanos, pertenecientes a la familia de receptores nucleares, SF1 (Steroidogenic Factor 1) y DAX1 (Dosagesensitive sex reversal, Adrenal hipoplasia congnita, X-linked gene 1). En la mayora de los casos, ellos intervienen tambin en el desarrollo de otros tejidos y cuando ocurren mutaciones, los fenotipos que se observan no solo afectan el desarrollo suprarrenal sino el de otros rganos, particularmente los del sistema urogenital. Por otra parte, est bien establecido que, exceptuando los primeros estadios del desarrollo, la adrenocorticotrofina (ACTH) es la clave en el mantenimiento de las zonas corticosuprarrenales internas. Por consiguiente, los factores de transcripcin que median las correspondientes vas de sealizacin tambin participan en el desarrollo corticosuprarrenal. Por otra parte tambin se han descrito efectos estimulatorios sobre el crecimiento de la glndula, mediado por factores de crecimiento insulina-similes (IGFs), factor de crecimiento epidrmico (EGF), factor de crecimiento fibroblstico (FGF).

Esteroides adrenales y esteroidognesisEl colesterol es el precursor para todos los esteroides suprarrenales. La principal fuente de colesterol es provista por la circulacin en forma de LDL (low-density lipoprotein). La LDL es internalizada va endocitosis mediada por receptor. Las vesculas endosmicas resultantes se fusionan con lisosomas, y por medio de hidrolisis es producido el colesterol libre. El colesterol tambin puede ser generado de novo dentro de la corteza adrenal a partir de Acetil-CoA. Adems, existe evidencia de que la glndula suprarrenal puede utilizar el colesterol presente en las HDL a travs de su captacin por ciertos receptores de HDL, recientemente caracterizados. El colesterol libre, independientemente de su origen (por captacin perifrica de las LDL o por sntesis de novo), debe ser transportado al interior mitocondrial donde ocurre la conversin a pregnenolona. La primera reaccin de ruptura de la cadena lateral del colesterol es el paso limitante en la regulacin crnica en todos los tejidos esteroidognicos. En la regulacin aguda, que determina la respuesta al estrs, el paso limitante es el flujo de colesterol hacia el interior de la mitocondria, en este proceso interviene la protena StAR (Steroidogenesis Acute Regulator). Esta se relaciona estructuralmente con chaperonas citoplasmticas que impiden su plegamiento. Posteriormente interacta con fosfolpidos de la membrana externa mitocondrial, cambia de conformacin y adquiere una estructura ms desplegada que permite la entrada del colesterol a la mitocondria. La entrada de colesterol al interior de la clula se interrumpe cuando StAR finaliza su interaccin con la membrana externa mitocondrial. As se logra un rpido aumento o disminucin en la biosntesis de esteroides, a travs de la regulacin del gen StAR.

Las hormonas suprarrenales son sintetizadas en mltiples pasos en los que intervienen citocromos P-450 y deshidrogenasas-HSD. Los citocromos especficos involucrados en el primer y ltimo paso de la ruta biosinttica del cortisol y la aldosterona son de localizacin mitocondrial.

A diferencia de ellos, los citocromos y las deshidrogenasas requeridos en los pasos intermedios, ejercen su accin en los microsomas (citosol). En el interior de las mitocondrias de las clulas de la corteza, como ya se dijo, ocurre la ruptura de la cadena lateral del colesterol y la consecuente formacin de pregnenolona, esta migra de la mitocondria al citosol, donde ocurren el resto de las reacciones que llevan a la sntesis de los esteroides suprarrenales, particularmente en el retculo endoplasmtico. Las principales enzimas de importancia en cada va de sntesis son: a) Para los glucocorticoides: 21- hidroxilasa y 11-hidroxilasa b) Para los mineralocorticoides: 21-hidroxilasa y 18-hidroxilasa c) Para los andrgenos suprarrenales:17, 20 liasa

Genes y enzimas de la esteroidognesis

Sntesis Placentaria de EstrgenosLa placenta es un potente rgano productor de estrgenos, progesterona y otras hormonas proteicas, que actan en el compartimiento fetal, y que eventualmente entran en el torrente circulatorio materno. Algunas peculiaridades de la sntesis de hormonas esteroideas estriban en que la placenta no expresa la 17-hidroxilasa, por lo que no es capaz de transformar la progesterona en andrgenos. Para realizar ese cometido ha de recurrir a las suprarrenales maternas, que le proporcionan DHEAsulfatada, que la placenta aromatiza a estrgenos. Tambin cuenta con el recurso de utilizar la suprarrenal del feto, rica en 17-hidroxilasa. La placenta produce cantidades importantes de estriol, para lo que requiere de la colaboracin del hgado fetal, que tiene la actividad 16-hidroxilasa de la que carece la placenta. Una peculiaridad importante del compartimiento placentario-fetal es su potente actividad sulfotransferasa, seguramente destinada a inactivar las hormonas, y as evitar efectos no deseables de las hormonas esteroideas en el feto.

Biosntesis de esteroides adrenales en la glndula adrenal fetal. Unidad FETOPLACENTALas dos sustancias que principalmente segrega la glndula adrenal fetal son: Dehidroepiandrosterona (DHEA) en forma de sulfato y el Cortisol. El primero se sintetiza en la zona fetal y el segundo en la zona definitiva.

La dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), ter sulfatado de la DHEA, se sintetiza a partir de acetato o de colesterol. Tambin puede ser formada la DHEAS por conversin directa, desde otros sulfatos de esteroides, comenzando la va desde sulfato de colesterol hasta DHEAS. El paso desde DHEAS a 16 -hidroxidehidroepiandrosterona (16- -OH-DHEAS) se realiza escasamente en la glndula adrenal fetal. Esta conversin se verifica en el hgado fetal,

posteriormente ambas sustancias sirven como sustratos en la placenta para dar estrgenos: DHEAS produce estradiol y 16 -OH-DHEAS produce estriol.

En la corteza definitiva el cortisol puede ser formado por sntesis desde la progesterona de la madre, o de novo desde LDL-Colesterol. No se conoce con exactitud cul de las dos vas es la ms utilizada. Pero parece que la capacidad de la glndula adrenal fetal para secretar progesterona es pequea y adems, existe una deficiencia del complejo 3-hidroxiesteroide deshidrogenasaisomerasas, que es una enzima que cataliza la sntesis de la progesterona desde la pregnenolona, la 17-hidroxiprogesterona desde la 17-hidroxipregnenolona, y la androstenediona desde la dehidroepiandrosterona (DHEA) en la glndula suprarrenal. La sntesis de cortisol va aumentando a medida que avanza la gestacin: 6.9 ng/ml en el cordn umbilical de fetos de trece semanas hasta 70 ng/ml al final de la gestacin. La produccin de DHEAS tambin va aumentando desde 60 ng/ml a las diecisis semanas, a 1-2 mg/ml a trmino. En el humano esta sustancia perdura la primera semana de vida extrauterina y despus declina probablemente reflejando atrofia de la zona adrenal fetal. La corteza adrenal fetal en la zona definitiva secreta desoxicorticosterona y aldosterona. Estas secreciones comienzan en el humano a las 10-20 semanas de gestacin y aumenta al final de ella. Existe una gran transferencia materna de cortisol al feto a travs de la placenta. Mucha parte de este cortisol materno se encuentra en el feto en forma de corticosterona. En el feto los niveles de corticosterona son 5-10 veces ms altos que en la circulacin materna. El cortisol tambin pasa del feto a la madre. En el feto tambin ocurre una transformacin de cortisona a cortisol, ya que varios tejidos fetales incluyendo pulmn, rin, membrana amnitica e hgado tienen la actividad enzimtica de la 11hidroxiesteroide deshidrogenasa (11-HDS). Es probable que la actividad de esta enzima est regulada por un esteroide segregado en la glndula adrenal fetal y quiz podra tener efectos trficos en el crecimiento de la zona fetal de dicha glndula. Esta cooperacin entre feto y placenta para la sntesis de estrgenos necesarios en la gestacin, se producen solamente en el mono y en el hombre.

Regulacin de las secreciones de la zona definitiva y zona fetal en la glndula adrenalTanto la corteza fetal en su produccin de DHEAS, como la definitiva que produce cortisol se estimulan por el ACTH y por la MSH (hormona estimulante de melanocitos) en menor grado. Ambas sustancias son secretadas por la pituitaria fetal. En humanos se ha observado, que al suprimir el ACTH en el feto con dexametasona se disminuye la produccin de DHEAS en un 60% y el cortisol en un 90%. Por estos resultados, se piensa que existe otro pptido fetal que estimula y regula la produccin de DHAS, y que tambin estimulara el crecimiento de la zona fetal en dicha poca. La gonadotropina corinica incrementa la secrecin in vitro de DHEAS. Esta estimulacin explicara el crecimiento de la zona fetal en fetos anenceflicos. Se ha pensado que la angiotensina, podra producir estimulacin de la glndula adrenal, lo mismo se cree del factor de crecimiento epidrmico. Se ha sugerido que otras hormonas como: prolactina y GH, pueden tener una accin estimuladora sobre la glndula adrenal, ya que sus niveles se encuentran elevados en poca fetal.

La secrecin de progesterona y desoxicorticosterona decrecen a medida que avanza la gestacin, lo cual supone que los sistemas enzimticos para su transformacin en aldosterona y cortisol se activan, ya que, en efecto, estas hormonas aumentan al fin de la gestacin. La aldosterona no se estimula por el ACTH, aumenta siguiendo incrementos de potasio en el medio. Con respecto a las secreciones de la mdula fetal se sabe que son muy deficientes y que las catecolaminas maternas atraviesan la placenta.

Metabolismo fetal del cortisol La corteza suprarrenal del feto humano es diferente a la del adulto. En el feto, la porcin de la glndula que en el adulto se convertir en la zona glomerular, zona fasciculada y zona reticular constituye slo una pequea parte de la corteza. La hipfisis fetal humana produce la mayora, si no todas, las hormonas peptdicas de la glndula adulta, incluida la ACTH. Las suprarrenales de los fetos anenceflicos se desarrollan normalmente durante las primeras 20 semanas de gestacin, pero a continuacin la zona fetal involuciona. Por lo tanto, en el desarrollo temprano el crecimiento de la suprarrenal fetal puede estar mantenido por HCG placentaria (gonadotropina corinica humana) o por una adrenocorticotropina placentaria. La corteza suprarrenal del feto es capaz de sintetizar un gran nmero de esteroides, principalmente mediante la transformacin de la pregnenolona y de la progesterona procedente de la placenta. La zona fetal de la corteza suprarrenal fetal, que ocupa cerca del 80% de la glndula, se desarrolla durante la segunda mitad del embarazo bajo la influencia de la ACTH hipofisiaria del feto, y posiblemente de las gonadotropinas corinica y de la hipfisis fetal, y quiz de la prolactina, cuya secrecin guarda estrecha relacin con las fases de crecimiento de la suprarrenal fetal. Cuando se encuentra con las grandes cantidades de pregnenolona placentaria, la suprarrenal fetal forma principalmente deshidroisoandrosterona (pregnenolona, 17hidroxipregnenolona, deshidroisoandrosterona, sulfato de deshidroisoandrosterona). La concentracin de cortisol en el plasma materno es unas 4 veces superior al nivel plasmtico fetal. Esta baja concentracin de cortisol en el feto puede deberse en parte a la baja concentracin de transcortina plasmtica, que en la madre es de 8-9 mg% y en el fetal de 1.5-2.0 mg%. Las afinidades de unin del cortisol para la transcortina fetal y materna son las mismas.DHEA (dehidroepiandrosterona) Tambin llamada la Hormona Madre (Mother Hormone), es un paso intermedio en el metabolismo de la testosterona y de los estrgenos. Ha cobrado notoriedad por sus posibles aplicaciones como preventiva del envejecimiento (antiaging) y por su accin de aumento del apetito sexual. Se le est prestando mucha atencin por sus mltiples aplicaciones. Como sntesis de lo que se ha investigado sobre ella se sabe que: los niveles de DHEA son ms altos entre los 20 y los 30 aos y caen cerca de un 20% en cada dcada es producida por los testculos, en la corteza de las suprarrenales y en los ovarios est involucrada en la produccin de estrgenos y testosterona producira un descenso del colesterol y de los triglicridos ayuda a prevenir un balance negativo del nitrgeno y la prdida de masa muscular frecuentemente asociada con el proceso de envejecimiento el funcionamiento renal estara influenciado por su accin restablece el balance (homeostasis) mineral con normalizacin del potasio, el magnesio y el calcio previene la osteoporosis estara asociada con distintas funciones del organismo, incluyendo energa, libido, aumento de las defensas podra ser de utilidad cuando el deseo sexual disminuye y en algunas impotencias mayor tolerancia al estrs algunos afirman que retarda el envejecimiento se utiliza por va oral o sublingual (sta sera ms efectiva).

se la puede indicar en los varones (con controles prostticos previos, en los mayores de 45 aos) y en las mujeres (especialmente en menopusicas ya que sabemos que hay un dficit de DHEA -como de los estrgenos- en esta etapa).

Cuadro que muestra la relacin de las hormonas adrenales fetales en el transcurso del desarrollo y crecimiento fetal

Figure 21-5 Patterns of change of fetal plasma adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, cortisone, and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) during gestation and in the neonatal period. The trend of average values is shown for each hormone in nanomoles per liter. Note the broken scale for DHEAS. (Data from Winters AJ, Oliver C, Colston C, et al. J Clin Endocrinol Metab 1974;39:269-273; Murphy BEP. Am J Obstet Gynecol 1982;144:276-282; Beitins IZ, Bayard F, Ances FIG, et al. Pediatr Res 1973;7:509-513; Winter JSD. In Polin RA, Fox WW, Abman SH, eds. Fetal and Neonatal Physiology. Philadelphia: WB Saunders, 2004:115-1925.)

GLANDULAS SUPRARRENALES Se desarrollan a partir de la multiplicaicon de clulas situadas en el mesenterio dorsal y en el mesonefros. Represetena uno de los rganos mas voluminsoos del feto; su tamao, al cuarto mes de gestacin, essuperiror al de los rioes fetales. El 80% del volumen de la glandula, esta constitudio por la zona cortical, que ya en el primer trimestre de la vida intrauterina produce hormonas esteropideas. Despus del naciimeinto, el volumen de las glanduals suprarrenales disminuyre con rapidez. Se acepta que el desarrollo de las suprarrenales fetales esta condicionado por el estimulo de la HCG y de la ACTH. En la segunda mitad de la getsacion, como los niveles de HCG placentarios son muy bajos, el estimulo fundamental procede de la ACTH hipofisiaria. Existe paso del cortisol materno al feto, de forma que peude calcularse que aporximadamente el 25 y el 50% del cortisol que existe en el plasma fetal es de origen materno y el 75-50%, de origen fetal.

El cortisol existente en el plasma del feto aumenta en la segunda mitad del embarazo hasta el termino. La concentracin de corticoides unidos a la globulina es mas baja en el plamsa fetal que en el materno y la fraccin de cortisol total no unido a la globulina es mucho mayor en el plasma fetal que en el materno. La concentracin de ambos, cortisol unido y libre, es mas baja en el plasma fetal que en el amterno. Al contatrio de lo que sucede en la madre, la cocentracion de cortisona en el feto es superior a la de cortisol. La ACTH fetal no se modifica por estrs. Se sabe que el parto, tanto vaginal como por cvesarea, npo modifica la ACTH. En cambio la ACTH y el cortisol amterno aumentan por accin del parto.la concentracin de cortisol en el plasma fetal se incrementa tambin en estas condiciones, siguiendo las oscilaciones del control amterno. Pero el cortisol de origen fetal, al igual que la ACTH fetal, no se modifca por estrs. El cortex adrenal fetal desempea una intensa actividad endocrina. Ya a partir de la semana 20 de la getsacion es capaz de transformar el acetato en colesterol y ste en pregnenolona. A partir de la pregnenolona produce 17-hidroxipregnenolona, desdhidroepiandrosterona (DHEA) y 16hidroxideshidroepiandrosterona (16-OH-DHEA), asi como sulfato de esats dos ultimas (DHEAS y 16-dheas), ya que dispone de las enzimas necesarias para relaizar etsas transformaciones: 17hidroxilasa, desmolasa y sulfocinasa. El hgado fetal, aparte de otras funciones en el metabolismo de hormonas esteroideas, interviene tambin activamente en la 16-hidroxilacion del sulfato de la deshidroepiandrosterona. Las suprarrenales fetales tienen, en cambio, una escas disponibilidad de la enzimas 3bhidroxiesteroide-deshidrogenasa (3b-ol-deshidrogenasa); por lo tanto, la trasnformacion de pregnenolona, deshidroepiandrosterona, etc a progesterona, androstenodiona esta muy limitafay con ello en la produccin de aldosterona, de cortisol y de andorgenos seria muy escasa.sin embargo, el cortez adrenal fetal recibe de la placenta el sutrato que necesita para producir aldosterona y cortisol y androstenodiona, es decir la progesterona. Por otra parte, el cortez adrenal dispone de las enzimas necesarias (21-hidroxilasa y 11-hidroxilasa) para realizar estas conversiones. El aumento de la concentracin plasmtica del cortisol fetal interviene en dos importantes funciones en las ultimas semanas de la gestacin: en primer lugar, participacin en la maduracin del pulmon fetal y en la produccin de factores surfactantes; en segundo lugar, intervienen en la cadena de factores endocrinos que ponen en marcha el parto.