HEMATOLOGAFisiopatologa y DiagnsticoEditores Ivn Palomo G., Jaime Pereira G., Julia Palma B.

UNIVERSIDAD

EDITORIAL

DE TALCAMCMXCIUNIVERSIDAD DE

TALCA

EDITORIAL UNIVERSIDAD DE TALCA COLECCIN E-BOOK Serie de libros electrnicos

HEMATOLOGA Fisiopatologa y DiagnsticoEditores Ivn Palomo G., Jaime Pereira G., Julia Palma B. EDITORIAL UNIVERSIDAD DE TALCA Vicerrectora Acadmica COLECCIN E-BOOK Serie de libros electrnicos

Registro de propiedad intelectual N 146.421 ISBN: 978-956-7059-85-0 EDITORIAL UNIVERSIDAD DE TALCA Talca- Chile, julio de 2009 Edicin soporte papel ao 2005Diseo Editorial: Marcela Albornoz Dachelet Correccin de textos: Mara Cecilia Tapia Castro

UNIVERSIDAD

EDITORIALDE TALCA

MCMXCI

HEMATOLOGAFisiopatologa y Diagnstico

Editores

Ivn Palomo G., Jaime Pereira G., Julia Palma B.

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UNIVERSIDAD DE TALCA

HEMATOLOGA: Fisiopatologa y Diagnstico

Editores

Prof. TM. Dr. Ivn Palomo Gonzlez Unidad de Hematologa e Inmunologa Departamento de Bioqumica Clnica e Inmunohematologa Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca Prof. Dr. Jaime Pereira Garcs Departamento de Hematologa y Oncologa Facultad de Medicina Pontificia Universidad Catlica de Chile Prof. Dra. Julia Palma Behnke Departamento de Pediatra Facultad de Medicina Universidad de ChileUnidad de Trasplante de Mdula sea Hospital Luis Calvo Mackenna

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Editorial Universidad de Talca Registro de propiedad intelectual N 146.421 ISBN: 956 - 7059 - 63 - 2

EDITORIAL UNIVERSIDAD DE TALCA Talca - CHILE, 2005

Ilustraciones Brbara Fuentes Y. Estudiante de Tecnologa Mdica, Universidad de Talca Diseo grfico: Marcela Albornoz Dachelet Impresin: Impresora Gutenberg Talca Revisin de textos: Mara Cecilia Tapia Castro

TM. Lic. Marianela Agurto O.

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AUTORES DE CAPTULOSEscuela de Tecnologa Mdica Facultad de Medicina Universidad de Concepcin TM. Lic. Marcelo Alarcn L. Depto. de Bioqumica Clnica e Inmunohematologa Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca Dr. Jorge Aldunate O. Servicio Laboratorio Clnico Hospital Clnico Universidad de Chile Dr. Jorge Alfaro L. Depto. de Hematologa Facultad de Medicina Universidad de Chile BQ. Dr. Eduardo Aranda L. Laboratorio de Hemostasia y Trombosis P. Universidad Catlica de Chile TM. Mg. Leonor Armanet B. Escuela de Tecnologa Mdica Facultad de Medicina Universidad de Chile TM. Dr. Miguel Arredondo O. Laboratorio de Micronutrientes Instituto de Tecnologa de los Alimentos Universidad de Chile TM. Lic. Carmen Gloria Artigas A. Mg (c) Depto. de Medicina Interna Facultad de Medicina Universidad de La Frontera Dr. Pablo Bertin C-M. Depto. de Hematologa y Oncologa Facultad de Medicina P. Universidad Catlica de Chile Dr. Juan Francisco Cabello A. Unidad de Enfermedades metablicas Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos Universidad de Chile Dra. Myriam Campbell B. Unidad Oncologa Hospital Roberto del Ro Dpto. de Pediatra Facultad de Medicina Universidad de Chile BQ. Dr. Flavio Carrin A. Unidad de Inmunologa Facultad de Medicina Universidad de los Andes TM. Mg. Juan Luis Castillo N. Laboratorio de Citometra de Flujo Hospital del Trabajador Concepcin Dr. Guillermo Conte L. Depto. de Hematologa Facultad de Medicina Universidad de Chile Dr. Claudio Cruzat C. Servicio de Anatoma Patolgica Hospital Regional de Talca Universidad Catlica del Maule Dra. Patricia Dal Borgo A. Laboratorio de Hematologa Hospital Calvo Mackenna Dr. Mario Donoso S. Programa Nacional de Hemostasia y Trombosis Ministerio de Salud Banco de Sangre Hospital del Salvador BQ. Dr. Alejandro Erices O. Laboratorio de Biologa Celular y Farmacologa Depto. de Ciencias Biolgicas Facultad de Ciencias de la Salud Universidad Andrs Bello Dra. Patricia Fardella B. Depto. de Hematologa Facultad de Medicina Universidad de Chile BQ. Dr. Ricardo Forastiero V.

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Depto. de Hematologa Facultad de Medicina Universidad Favaloro Buenos Aires, Argentina Dr. scar Gonzlez R. Unidad de Trasplantes de Progenitores Hematopoyticos Hospital Civil de Guadalajara Universidad de Guadalajara Mxico TM. Patricia Hidalgo P. Laboratorio de Hemostasia y Trombosis Hospital Clnico P. Universidad Catlica de Chile Dr. Ricardo Hojas B. Unidad Docente asociada de la Asistencia Pblica Facultad de Medicina P. Universidad Catlica de Chile Dra. Alejandra King D. Unidad de Trasplante de Mdula sea Hospital Luis Calvo Mackenna Dr. Milton Larrondo L. Banco de Sangre Facultad de Medicina Universidad de Chile TM. Mara Eugenia Legues S. Laboratorio de Hematologa Hospital Clnico P. Universidad Catlica de Chile TM. Mg. Elba Leiva M. Depto. de Bioqumica Clnica e Inmunohematologa Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca Dr. Pablo Lira V. Depto. de Hematologa y Oncologa Facultad de Medicina P. Universidad Catlica de Chile Dr. Alejandro Majlis L.

Unidad de Hemato-Oncologa Clnica Alemana, Santiago TM. Mg. Mnica Maldonado R. Depto. de Bioqumica Clnica e Inmunohematologa Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca Dr. Diego Mezzano A. Depto. de Hematologa y Oncologa Facultad de Medicina P. Universidad Catlica de Chile BQ. Dr. Jos Minguell U. Programa terapias celulares, INTA, Universidad de Chile y Laboratorio de Trasplante de Mdula sea, Clnica Las Condes Dr. Claudio Mosso Ch. Unidad de Trasplante de Mdula sea Hospital Luis Calvo Mackenna TM. Lic. Victor Muoz F. Mg (c) Escuela de Tecnologa Mdica Universidad de Chile TM. Blanca Muoz V. Laboratorio de Hemostasia y Trombosis Hospital Clnico P. Universidad Catlica de Chile Dr. Mauricio Ocqueteau T. Depto. de Hematologa y Oncologa Facultad de Medicina P. Universidad Catlica de Chile Dr. Manuel Olivares G. Laboratorio de Micronutrientes Instituto de Tecnologa de los Alimentos Universidad de Chile TM. Mg. Santiago Orizola G. Depto. de Tecnologa Mdica Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Antofagasta Dra. Julia Palma B.

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Depto. de Pediatra Facultad de Medicina Universidad de Chile Unidad de Trasplante de Mdula sea Hospital Luis Calvo Mackenna TM. Dr. Ivn Palomo G. Depto. de Bioqumica Clnica e Inmunohematologa Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca BQ. Dra. Olga Panes B. Laboratorio de Hemostasia y Trombosis Hospital Clnico P. Universidad Catlica de Chile Dra. Claudia Paris D. Unidad de Trasplante de Mdula sea Hospital Luis Calvo Mackenna Dr. Jaime Pereira G. Depto. de Hematologa y Oncologa Facultad de Medicina P. Universidad Catlica de Chile BQ. Dra. Silvia Pierangeli Department of Microbiology Biochemistry and Immunology, Morehouse School of Medicine Estados Unidos TM. Fernando Pizarro A. Laboratorio de Micronutrientes Instituto de Tecnologa de los Alimentos Universidad de Chile Dr. Gonzalo Pombo V. Depto. de Hematologa Facultad de Medicina Universidad Favaloro Argentina Dra. Erna Raimann B. Unidad de Enfermedades metablicas Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos Universidad de Chile TM. Mg. Eduardo Retamales C.

Laboratorio Nacional y de Referencia en Hematologa Instituto de Salud Pblica Biol. Lic. Concepcin Risueo A. Laboratorio de Hematologa Hospital Clnico P. Universidad Catlica de Chile Dr. Jaime Rodrguez C. Depto. de Ciencias Bsicas Biomdicas Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Talca Dr. Carlos Rodrguez-Galindo Department of Hematology Oncology St. Jude Childrens Research Hospital Estados Unidos Dr. Pablo Rubinstein National Cord Blood Program New York Blood Center Estados Unidos Dr. Guillermo Ruiz-Argelles Centro de Hematologa y Medicina Interna de Puebla Laboratorios Clnicos de Puebla Secretario General Divisin Interamericana, ISH Mxico Dr. Guillermo J. Ruiz-Delgado Hospital Mdica Sur Ciudad de Mxico, Mxico Dr. Guillermo Ruiz-Reyes Laboratorios Clnicos de Puebla Puebla, Mxico BQ. Dra. Claudia Sez S. Laboratorio de Hemostasia y Trombosis Hospital Clnico P. Universidad Catlica de Chile Dra. Carmen Salgado M.

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Unidad de Onco-Hematologa Hospital Infantil Dr. Exequiel Gonzlez Corts Depto. de Pediatra Facultad de Medicina Universidad de Chile Unidad Hemato-Oncologa Clnica Alemana, Santiago Dra. BQ. Mara Teresa Santos D. Unidad de Aterosclerosis, Trombosis y Biologa Vascular Cantro de Investigacin Hospital Universitario La Fe Valencia, Espaa Dra. Rosario Silva C. Laboratorio de Hematologa Hospital Luis Calvo Mackenna Dr. Juan Tordecilla C. Depto. de Hematologa Hospital Roberto del Ro Dra. QF. Juana Valls G. Unidad de Aterosclerosis, Trombosis y Biologa Vascular Cantro de Investigacin Hospital Universitario La Fe Valencia, Espaa TM. Mg. Cs. Marcela Vsquez R.

Depto. de Bioqumica Clnica e Inmunohematologa Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca MV. Dr. Ulises Vergara C. Laboratorio de Inmunologa Depto. de Medicina Preventiva Animal Facultad de Ciencias Veterinarias y Pecuarias Universidad de Chile Dra. Mara Jess Vial C. Servicio Laboratorio Clnico Hospital Clnico Universidad de Chile Dr. Vicente Vicente G. Unidad de Hematologa y Oncologa Mdica Hospital Universitario Morales Meseguer Murcia, Espaa

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PATROCINIOSociedad Chilena de Hematologa Universidad de Talca Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile Facultad de Medicina, Universidad de Chile Facultad de Medicina, Universidad de La Frontera Universidad de Antofagasta Direccin de Investigacin, Universidad Andrs Bello Instituto de Salud Pblica de Chile

AUSPICIOBayer Healthcare Diagnstico S.A. Clnica Santa Mara S.A. Clinitest Ltda. Direccin de Investigacin, Universidad Andrs Bello Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Talca Farmalatina Ltda. Grifols Chile S.A. Ivens S.A. Laboratorio Clnico Loncomilla Ltda. Laboratorio Clnico Talca Ltda. Laboratorio Recalcine S.A. Sociedad Clnica del Maule S.A.

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A nuestras queridas familias y a nuestros estimados alumnos

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CONTENIDOS

PREFACIO PRLOGO SECCIN I. HEMATOPOYESIS Captulo 1 HEMATOPOYESIS Claudia Sez S. e Ivn Palomo G.

Pgina 39 41 43 45

1. Introduccin 2. Mdula sea 2.1. Histologa 3. Clulas troncales hematopoyticas 3.1. Definicin de clula troncal hematopoytica 3.2. Estudio de la clula troncal hematopoytica 3.3. Identificacin y aislamiento de las clulas troncales hematopoyticas 3.4. Heterogeneidad de las clulas troncales hematopoyticas 3.5. Divisin de las clulas troncales hematopoyticas 3.6. Ontogenia de la clula troncal hematopoytica 3.7. Influencia de factores de crecimiento involucrados en la decisin de linaje 3.8. Genes involucrados en la decisin de linaje 4. El microambiente de la mdula sea 5. Granulomonopoyesis 5.1. Estadios madurativos 5.2. Factores de maduracin 6. Eritropoyesis 6.1. Estadios madurativos 6.2. Eritropoyetina 6.3. Gen de EPO 7. Megacariopoyesis 7.1. Estadios madurativos 7.2. Regulacin 8. Linfopoyesis 8.1. Clulas B 8.2. Clulas T 9. Estudio de la hematopoyesis

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Captulo 2 CLULAS TRONCALES DE MDULA SEA Jos Minguell U. y Alejandro Erices O. 1. Introduccin

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2. Propiedades de las clulas troncales adultas 3. Clula troncal hematopoytica 4. Clulas troncales mesenquimticas 5. Clulas troncales de la mdula sea y su potencial uso clnico

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SECCIN II. GLBULOS ROJOS Captulo 3 GLBULOS ROJOS Y HEMOGLOBINA Ivn Palomo G., Santiago Orizola G., Jaime Rodrguez C. y Ricardo Hojas B. 1. Introduccin 2. Estructura de los glbulos rojos 2.1. Membrana eritrocitaria 2.1.1.Protenas integrales 2.1.2.Protenas perifricas 2.1.3.Molculas de adhesin 3. Metabolismo de los hemates 3.1. Gluclisis anaerobia 3.2. Metabolismo xido-reductor (va de las pentosas o hexosamonofosfato) 3.3. Metabolismo nucleotdico 3.4. Sistema de diaforasas 4. Hemoglobina 4.1. Estructura de la Hb 4.1.1. Estructura primaria a cuaternaria 4.1.2. Hemo 4.1.3. Tipos de hemoglobinas 4.1.4. Ontogenia de la hemoglobina humana 4.2. Funcin de la hemoglobina 4.2.1. Transporte de oxgeno 4.2.2. Descarga de oxgeno a los tejidos 4.2.3. Mecanismo de carga de oxgeno 4.2.4. Interaccin hemo-hemo 4.2.5. Sistema tampn 4.2.6. Transporte de CO2 4.2.7. Interaccin con aniones inorgnicos 4.2.8. Interaccin con fosfatos orgnicos 5. Destruccin de los hemates

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Captulo 4 ANEMIA Y SNDROME ANMICO Ivn Palomo G. y Pablo Lira V. 1. Introduccin 2. Definicin de Anemia

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3. Estudio de laboratorio 3.1. Recuento de GR, Hto y Hb 3.2. ndices eritrocitarios 3.3. Recuento de reticulocitos e ndice reticulocitario 4. Mecanismos de adaptacin y sintomatologa 4.1. Mecanismos de adaptacin 4.2. Sntomas y signos 5. Clasificaciones de las anemias 5.1. Clasificacin morfolgica 5.2. Clasificacin fisiopatolgica 5.2.1.Anemias arregenerativas 5.2.2.Anemias regenerativas

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Captulo 5 APLASIA MEDULAR Claudio Mosso Ch., Claudia Paris D. y Rosario Silva C. 1. Introduccin 2. Aplasia medular adquirida 2.1. Epidemiologa 2.2. Cuadro clnico 2.3. Estudios de laboratorio 2.3.1.Sangre perifrica 2.3.2.Otros estudios de laboratorio 2.3.3.Mdula sea 2.4. Etiologa 2.5. Fisiopatologa 2.6. Tratamiento y evolucin de la aplasia medular 2.6.1.Tratamiento de soporte 2.6.2.Tratamiento y respuesta 2.7. Tratamiento de soporte 2.8. Tratamiento y respuesta 2.8.1.Trasplante de mdula sea 2.8.2.Tratamiento inmunosupresor 3. Aplasias medulares hereditarias y/o congnitas 3.1. Anemia de Fanconi 3.2. Disqueratosis congnita 3.3. Sndrome de Shwachman-Diamond 3.4. Hipoplasia cartlago-pelo 3.5. Sndrome de Pearson 3.6. Disgenesia reticular 3.7. Trombocitopenia amegacarioctica 3.8. Anemia Blackfan-Diamond 3.9. Neutropenia congnita severa (sndrome Kostmann) 3.10. Trombocitopenia con ausencia de radio

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Captulo 6 133 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y DE LA SNTESIS DEL GRUPO HEM Ivn Palomo G., Manuel Olivares G., Miguel Arredondo O. y Fernando Pizarro A. 1. Introduccin 2. Metabolismo del hierro 2.1. Homeostasis del hierro 2.2. Absorcin intestinal de hierro 2.3. Regulacin intracelular de los niveles de hierro 2.3.1.Transportador de metales divalentes 1 (DMT1) 2.3.2 Receptor para transferrina 2.3.3.Protena HFE 2.3.4.Transportador Ireg1 2.3.5.Hefestina 2.3.6.Hepcidina 2.4. Modelo de homeostasis del hierro 2.5. Biosntesis del Hem 3. Deficiencia de hierro 3.1. Cambios con el desarrollo y requerimientos de hierro 3.2. Etiopatogenia de la deficiencia de hierro 3.3. Cuadro clnico y consecuencias 3.4. Diagnstico de laboratorio de la deficiencia de hierro 3.5. Prevencin y tratamiento de la deficiencia de hierro 4. Sobrecarga de hierro 4.1. Hemocromatosis 4.1.1.Hemocromatosis hereditaria tipo 1 (clsica) 4.1.2.Hemocromatosis hereditaria tipo 2 (juvenil) 4.1.3.Hemocromatosis hereditaria tipo 3 (mediterrnea) 4.1.4.Hemocromatosis hereditaria tipo 4 4.2. Aceruloplasminemia 4.3. Atransferrinemia 4.4. Hemocromatosis neonatal 4.5. Sobrecarga de hierro africana (Siderosis Bantu) 4.6. Manifestaciones clnicas de la Hemocromatosis Hereditaria (HH) 4.7. Diagnstico de la Hemocromatosis Hereditaria 4.8. Tratamiento de la Hemocromatosis Hereditaria 5. Anemia de enfermedades crnicas y de la inflamacin aguda 6. Anemia sideroblstica 6.1. Anemia sideroblstica hereditaria (ASH) 6.2. Anemia Sideroblstica Adquirida (ASA) 7. Porfirias Captulo 7 ANEMIAS MEGALOBLSTICAS Gonzalo Pombo V. e Ivn Palomo G. 1. Introduccin 2. Eritropoyesis megaloblstica 134 135

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3. Laboratorio 4. Metabolismo de la cobalamina 4.1. Estructura 4.2. Fuentes, requerimientos diarios y depsitos corporales 4.3. Absorcin, transporte y almacenamiento 4.4. Funciones 5. Dficit de vitamina B12 5.1. Etiologas 5.2. Anemia perniciosa 6. Metabolismo del cido flico 6.1. Estructura 6.2. Fuentes, requerimientos diarios y depsitos corporales 6.3. Absorcin, transporte y almacenamiento 6.4. Funciones 7. Dficit de cido flico 7.1. Etiologa 7.2. Manifestaciones clnicas 7.3. Diagnstico 8. Diagnsticos diferenciales

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Captulo 8 175 ANEMIAS HEMOLTICAS Ivn Palomo G., Marcela Vsquez R., Leonor Armanet B., Guillermo Ruiz R., Victor Muoz F., Patricia Dal Borgo A. y Ricardo Hojas B. Introduccin Sndrome hemoltico 1. Clasificacin de las anemias hemolticas 2. Mecanismos de destruccin de los hemates 2.1. Hemlisis extravascular 2.2. Hemlisis intravascular 3. Aspectos clnicos 3.1. Sndrome hemoltico agudo 3.2. Sndrome hemoltico crnico 4. Laboratorio Anemias hemolticas intracorpusculares 1. Membranopatas 1.1. Membranopatas hereditarias 1.1.1. Esferocitosis hereditaria 1.1.2. Eliptocitosis hereditaria 1.1.3. Piropoiquilocitosis hereditaria 1.1.4. Estomacitosis hereditaria 1.1.5. Xerocitosis hereditaria 1.2. Membranopata adquirida 1.2.1. Hemoglobinuria paroxstica nocturna 176 176 176 177

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2. Enzimopatas 2.1. Dficit de enzimas de la gluclisis anaerobia 2.1.1. Dficit de Piruvatoquinasa 2.1.2. Dficit de la Glucosafosfato isomerasa (GPI) 2.1.3. Dficit de la Triosafosfato isomerasa (TPI) 2.1.4. Dficit de Hexoquinasa (HK) 2.1.5. Dficit de Fosfofructoquinasa (PFK) 2.1.6. Dficit de Fosfogliceratoquinasa (PGK) 2.2. Enzimopatas del metabolismo xidorreductor 2.2.1. Dficit de Glucosa 6 fosfato deshidrogensa 2.2.2. Dficit de Glutatin sintetasa (GS) 2.2.3. Dficit de Gamma-glutamilcisten sintetasa (GGS) 2.2.4. Dficit Glutatin reductasa (GR) 2.2.5. Dficit de Glutatin peroxidasa (GP) 2.3. Enzimopatas del metabolismo nucleotdico 3. Hemoglobinopatas 3.1. Talasemias 3.3.1. Talasemia 3.3.2. Talasemia 3.3.3. Talasemia 3.3.4. Talasemia 3.3.5. Sndromes hemoglobina Lepore 3.2. Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal 3.3. Hemoglobinopatas estructurales 3.3.1. Nomenclatura 3.3.2. Base gentica de las hemoglobinopatas estructurales 3.3.3. Clasificacin 3.3.4. Variantes de hemoglobina ms comunes Anemias hemolticas extracorpusculares 1. Anemias hemolticas inmunes 1.1. Antignicos eritrocitarios 1.2. Anemias hemolticas aloinmunes 1.2.1. Enfermedad hemoltica del recin nacido 1.2.2. Reaccin hemoltica transfusional 1.3. Anemias hemolticas autoinmunes 1.3.1. AHAI por anticuerpos calientes 1.3.2. AHAI por anticuerpos fros a) Enfermedad de las aglutininas fras b) Hemoglobinuria paroxstica a frigore 1.3.3. AHAI por mezcla de autoanticuerpos fros y calientes, o tipo mixto 1.3.4. AHAI inducida por frmacos 2. Anemias hemolticas no inmunes 2.1. Agentes infecciosos 2.1.1. Parasitosis 2.1.2. Infeccin bacteriana 2.2. Venenos 2.2.1. Veneno de araas

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2.2.2. Veneno de serpientes 2.2.3. Veneno de abejas 2.3. Frmacos oxidantes 2.4. Agentes fsicos 2.4.1. Quemaduras 2.4.2. Radiaciones ionizantes 2.5. Productos qumicos 2.5.1. Arsnico 2.5.2. Cobre 2.5.3. Anhdrido trimetlico

Captulo 9 ANEMIAS POR HEMORRAGIA AGUDA Milton Larrondo L. 1. Introduccin 2. Epidemiologa 3. Fisiopatologa 3.1. Transporte de oxgeno 3.2. Concentracin de hemoglobina y saturacin 3.3. Gasto cardiaco (GC) 3.4. Respuesta fisiolgica a la hemorragia 4. Tratamiento 4.1. Conducta clnica inicial 4.2. Hemorragia aguda y transfusin 4.3. Alternativas a transfusin alognica

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SECCIN III. GLBULOS BLANCOS Captulo 10 LEUCOCITOS Y SISTEMA INMUNE Ivn Palomo G., Jaime Pereira G. y Ulises Vergara C. 1. Introduccin 2. Leucocitos 2.1. Generalidades sobre hematopoyesis 2.2. Linfocitos 2.2.1. Caractersticas generales 2.2.2. Diferenciacin de linfocitos 2.2.3. Reconocimiento antignico 2.2.4. Activacin de los linfocitos 2.3. Sistema fagoctico mononuclear 2.3.1. Monocitos 2.3.2. Macrfagos 2.3.3. Clulas dendrticas

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2.4. Granulocitos 2.4.1. Neutrfilos 2.4.2. Eosinfilos 2.4.3. Basfilos 3. rganos linfoides 3.1 rganos linfoides primarios 3.1.1. Mdula sea 3.1.2. Timo 3.2. rganos linfoides secundarios 3.2.1. Ganglios linfticos 3.2.2. Bazo 3.2.3. Tejido linfoide asociado a mucosa 3.2.4. Amgdalas 4. Trnsito linfocitario

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Captulo 11 ALTERACIONES NO MALIGNAS DE LOS LEUCOCITOS Ivn Palomo G., Flavio Carrin A. y Alejandra King D. 1. Introduccin 2. Alteraciones cuantitativas de los leucocitos 2.1. Neutrfilos 2.1.1. Neutrofilias 2.1.2. Neutropenias 2.2. Eosinfilos 2.2.1. Eosinofilias 2.3. Basfilos 2.3.1. Basofilia 2.4. Monocitos 2.4.1. Monocitosis 2.5. Linfocitos 2.5.1. Linfocitosis 2.5.2. Linfopenia 3. Alteraciones funcionales de los leucocitos 3.1. Alteraciones funcionales de los granulocitos 3.1.1.Defectos de la adhesin 3.1.2.Defectos de la quimiotaxis 3.1.3.Defectos del metabolismo oxidativo 3.1.4.Defecto de los grnulos de los lisosomas 3.2. Alteraciones funcionales de los linfocitos 3.2.1.Defectos en la expresin de molculas MHC 3.2.2.Defectos de activacin y funcin de clulas T 3.2.3.Sndrome hiper IgM ligado al sexo 3.2.4.Inmunodeficiencia comn variable 3.2.5.Deficiencia selectiva de IgA 3.2.6.Deficiencia selectiva de subclases de IgG

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3.3. Alteraciones funcionales secundarias de los leucocitos y en situaciones especiales 3.3.1. Sistema inmune fetal y neonatal 3.3.2. Envejecimiento y sistema inmune 3.3.3. Inmunidad y nutricin 3.3.4. Inmunodeficiencia secundaria a enfermedades crnicas 3.3.5. Inmunodeficiencia secundarias a enfermedades infiltrativas y tumorales 3.3.6. Inmunodeficiencia secundaria a terapia inmunosupresora

Captulo 12 LEUCEMIAS AGUDAS Miriam Campbell B. y Jorge Alfaro L. Introduccin Leucemia linfoblstica aguda 1. Introduccin 2. Patognesis 3. Cuadro clnico 3.1. Aspectos generales 3.2. rganos comprometidos 4. Laboratorio 5. Diagnstico diferencial 6. Clasificacin 7. Factores pronsticos 8. Tratamiento de LLA 8.1. Quimioterapia 8.2. Tratamiento de soporte 8.3. Resultados de tratamiento de LLA 8.4. Complicaciones del tratamiento de la LLA Leucemias mieloides agudas 1. Introduccin 2. Epidemiologa 3. Etiologa 4. Presentacin clnica 5. Clasificacin de las LMA 5.1. Clasificacin segn criterios FAB 5.1.1. Leucemia mieloide aguda con mnima diferenciacin (M0) 5.1.2. Leucemia mieloide aguda sin maduracin (M1) 5.1.3. Leucemia mieloide aguda sin maduracin (M2) 5.1.4. Leucemia promieloctica aguda (M3) 5.1.5. Leucemia mielomonoctica aguda (M4) 5.1.6. Leucemia monoblstica aguda (M5) 5.1.7. Eritroleucemia (M6) 5.1.8. Leucemia megacarioblstica aguda (M7)

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5.2. Clasificacin segn criterios OMS 5.2.1. LMA con alteraciones citogenticas recurrentes 5.2.2. LMA con displasia multilineal 5.2.3. LMA y sndromes mielodisplsicos relacionados a tratamiento 5.2.4. LMA no categorizada 6. Fisiopatologa 6.1. Citogentica de las LMA 6.2. Marcadores moleculares en las LMA 7. Tratamiento 7.1.Quimioterapia 7.1.1. Quimioterapia de induccin 7.1.2. Consolidacin/intensificacin 7.1.3. Mantencin 7.2. Trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) Captulo 13 SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS Guillermo J. Ruiz-Argelles, Guillermo J. Ruiz-Delgado y Guillermo Ruiz-Reyes 1. Introduccin 2. Leucemia granuloctica crnica 2.1. Anatoma patolgica 2.2. Etiopatogenia 2.3. Fisiopatologa y cuadro clnico 2.4. Diagnstico 2.5. Curso, tratamiento y pronstico 2.6. Pronstico 3. Policitemia vera 3.1. Patogenia 3.2. Epidemiologa 3.3. Datos clnicos 3.4. Estudios de laboratorio 3.5. Diagnstico 3.6. Tratamiento 4. Trombocitosis primaria 4.1. Patogenia 4.2. Datos clnicos 4.3. Estudios de laboratorio 4.4. Tratamiento 5. Mielofibrosis con metaplasia mieloide agnognica 5.1. Patognesis 5.2. Epidemiologa 5.3. Datos clnicos 5.4. Estudios de laboratorio 5.5. Tratamiento

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Captulo 14 333 SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS Pablo Bertin C-M., Mauricio Ocqueteau T., Alejandro Majlis L. y Carmen Salgado M. Introducccin Leucemia linftica crnica 1. Introduccin 2. Fisiopatologa 3. Clnica 4. Laboratorio 5. Tratamiento 5.1. Tratamiento segn estados de la clasificacin de Rai y Binet 5.2. Estrategias teraputicas 5.3. Criterios de respuesta a tratamiento Linfomas Linfoma de Hodgkin 1. Introduccin 2. Patologa 3. Etapificacin 4. Tratamiento 4.1. Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, etapa precoz 4.2. Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, etapa avanzada 5. Valoracin de las masas residuales en la enfermedad de Hodgkin Linfomas no Hodgkin del adulto 1. Introduccin 2. Patogenia 3. Patologa 4. Historia Natural 4.1. Linfomas de bajo grado 4.2. Linfomas de grado intermedio 4.3. Linfomas de alto grado 5. Diagnstico 5.1. Anatoma patolgica 5.2. Citogentica, biologa molecular y citometra de flujo 6. Diagnstico de extensin 7. Tratamiento 7.1. Manejo de los linfomas de bajo grado (LBG) 7.2. Manejo de los linfomas de grado intermedio 7.3. Manejo de los linfomas de alto grado Linfoma no Hodgkin Peditrico 1. Introduccin 2. Epidemiologa 3. Etiologa 4. Clasificacin 334 334 334 334 335 336 337

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5. Clnica 6. Diagnstico y etapificacin 7. Factores pronsticos 8. Tratamiento 8.1. Terapia de apoyo 8.2. Tratamiento especfico Gammapatas monoclonales 1. Introduccin 2. Estudio inmunolgico de las gammapatas monoclonales 2.1. Pesquisa de una protena monoclonal 2.2. Identificacin de una protena monoclonal 2.3. Cuantificacin de inmunoglobulinas 2.4. Viscosidad srica 2.5. Beta-2 microglobulina 2.6. Protena C reactiva 2.7. Interleuquina-6 2.8. Estudios inmunolgicos en orina 3. Gammapata monoclonal de significado incierto 3.1. Aspectos generales 3.2. Evolucin de las MGUS en el tiempo 4. Mielona mltiple 4.1. Conceptos preliminares a) Incidencia b) Patogenia c) Manifestaciones clnicas d) Pronstico 5. Variedades infrecuentes de mielona mltiple y otras gammapatas 5.1. Mieloma indolente 5.2. Leucemia de clulas plasmticas 5.3. Mieloma osteoesclertico 5.4. Plasmocitoma extramedular 5.5. Plasmocitoma seo solitario 5.6. Macroglobulinemia de Waldenstrom (MW) 5.7. Enfermedad de cadenas livianas 5.8. Amiloidosis primaria 5.9. Enfermedad por cadenas pesadas 6. Diagnstico diferencial entre MGUS y MM 7. Tratamiento 7.1. Terapia de apoyo 7.2. Tratamiento citotxico Captulo 15 SNDROMES MIELODISPLSTICOS Juan Tordecilla C. e Ivn Palomo G. 1. Introduccin 2. Clasificacin de los SMD

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3. Patognesis de los sndromes mielodisplsticos 4. Diagnstico 4.1. Alteraciones morfolgicas 4.1.1. Alteraciones citolgicas generales 4.1.2. Alteraciones morfolgicas en los diferentes tipos de SMD 4.2. Alteraciones citogenticas 4.3. Alteracin molecular 4.4. Alteraciones inmunolgicas 4.5. Alteraciones enzimticas 4.6. Cultivos de mdula sea 5. Sndromes mielodisplsticos en pediatra 6. Evaluacin diagnstica de mielodisplasia 7. Tratamiento de los SMD 7.1. Estrategias generales de tratamiento 7.2. Tratamiento de los SMD en pediatra Captulo 16 GENERALIDADES SOBRE TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS Julia Palma B. y scar Gonzlez R. 1. Introduccin 2. Fundamento y objetivos del TPH 3. Tipos de TPH 3.1. TPH alognico 3.2. TPH autlogo 4. Fuente de precursores hematopoyticos 4.1. Progenitores obtenidos de la mdula sea 4.2. Progenitores obtenidos de la sangre perifrica 4.3. Progenitores obtenidos de la sangre de cordn 5. Etapas del TPH 5.1. Planificacin 5.2. Preparacin 5.3. Acondicionamiento 5.4. Trasplante 5.5. Implante 5.6. Recuperacin a corto plazo 5.7. Recuperacin a largo plazo 6. Indicaciones del TPH Captulo 17 TRASPLANTE DE CLULAS TRONCALES DE SANGRE DE CORDN UMBILICAL DE DONANTES NO RELACIONADOS: TECNOLOGA Y RESULTADOS CLNICOS Pablo Rubinstein 1. Introduccin 2. Ventajas hipotticas del trasplante de sangre de cordn de donantes no relacionados con el receptor

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3. Mtodos 3.1. Recoleccin de sangre de cordn 3.2. Consentimiento informado de la madre 3.3. Identificacin de unidades y especmenes 3.4. Reduccin de volumen 3.5. Exmenes 3.6. Congelamiento y descongelamiento de la sangre de cordn 4. Estudios clnicos 4.1. Datos sobre los pacientes y seleccin de trasplantes 4.2. Anlisis estadsticos 4.3. Prendimiento de los trasplantes de sangre de cordn 4.4. Histocompatibilidad 4.5. Enfermedad Trasplante contra Husped 4.6. Eventos Relacionados al Trasplante 4.7. Recidiva leucmica 4.8. Sobrevida sin eventos negativos 4.9. Avances recientes para mejorar el pronstico, especialmente en adultos 5. Conclusiones Captulo 18 ENFERMEDADES LISOSOMALES E HISTIOCITOSIS Erna Raimann B., J. Francisco Cabello A., Claudio Cruzat C., Carlos Rodrguez-Galindo e Ivn Palomo G. ENFERMEDADES LISOSOMALES 1. Introduccin 2. Enfermedades lisosomales 2.1. Esfingolipidosis 2.1.1.Antecedentes generales 2.1.2. Enfermedad de Gaucher 2.1.3. Enfermedad de Niemann Pick 2.2. Otras Enfermedades lisosomales HISTIOCITOSIS 1. Introduccin 2. Etiologa y epidemiologa de la histiocitosis 3. Ontogenia y fisiopatologa de las clulas histiocticas y dendrticas 4. Morfologa, localizacin e inmunofenotipo de clulas dendrticas e histiocticas 5. Clasificacin de la histiocitosis 6. Afecciones relacionadas con las clulas dendrticas 6.1. Histiocitosis de clulas de Langerhans 6.2. Proceso de clulas dendrticas secundario 6.3. Xantogranuloma juvenil y afecciones asociadas 6.4. Histiocitomas solitarios de clulas dendrticas con fenotipos variables, dendrocitomas.

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7. Afecciones relacionadas con los macrfagos 7.1. Sndromes hemofagocticos 7.2. Retculohistiocitoma y retculohistiocitosis multicntrica 7.3. Enfermedad de Rosai-Dorfman SECCIN IV. HEMOSTASIA Y TROMBOSIS Captulo 19 HEMOSTASIA PRIMARIA Mara Teresa Santos D., Eduardo Aranda L., Juana Valls G. e Ivn Palomo G. 1. Introduccin 2. Aspectos generales de la Trombopoyesis 3. Estructura de las plaquetas 3.1. Membrana de las plaquetas 3.1.1. Glicoprotenas 3.1.2. Receptores no glicoproticos 3.2. Grnulos plaquetarios 3.2.1. Grnulos alfa 3.2.2. Grnulos densos 3.3. Citoesqueleto plaquetario 3.4. Sistema de membrana interno 3.4.1. Sistema canicular abierto 3.4.2. Sistema tubular denso 4. Envejecimiento y remocin plaquetaria 4.1. Fenmenos asociados con el envejecimiento de las plaquetas en la circulacin 4.1.1. Densidad 4.1.2. Contenido granular 4.1.3. Membrana plaquetaria 4.2. Remocin fisiolgica de plaquetas 4.2.1. Mecanismo inmune de remocin plaquetaria 4.2.2. Mecanismos no inmunes de remocin plaquetaria 5. Formacin del trombo plaquetario 5.1. Adhesin y extensin de las plaquetas 5.2. Agregacin plaquetaria 5.3. Secrecin y reclutamiento 5.4. Consolidacin del trombo 6. Secuencia bioqumica de activacin plaquetaria 6.1. Receptores plaquetarios que participan en la transduccin de seales 6.2. Protenas G 6.3. Fosfolipasa C 6.4. Calcio 6.5. Fosfolipasa A2 6.6. Fosforilacin de protenas en las plaquetas 6.6.1. Protena kinasa C 6.6.2. MAP kinasas 6.6.3. Tirosina kinasas 6.6.4. Fosforilacin en tirosina y funcin plaquetaria

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6.6.5. Sealizacin a travs de GPIIbIIIa 6.7. Cinasas lipdicas 6.8. Fosforilacin de protenas e inhibicin plaquetaria 6.9. Reorganizacin del citoesqueleto. Captulo 20 SISTEMA DE LA COAGULACIN Y SISTEMA FIBRINOLTICO Ivn Palomo G., Patricia Fardella B. y Jaime Pereira G. 1. Introduccin 2. Sistema de la coagulacin 2.1. Nomenclatura 2.2. Secuencia clsica de las reacciones 2.2.1. Va intrnseca 2.2.2. Va extrnseca 2.3. Estructura, sntesis y funcin de los factores de la coagulacin 2.3.1. Estructura genrica de las enzimas de la coagulacin 2.3.2. Estructura y activacin de los factores del sistema de contacto 2.3.3. Factores vitamina K dependientes 2.3.4. Factor tisular 2.3.5. Cofactores V y VIII 2.3.6. Complejos macromoleculares 2.3.7. Fibringeno, trombina, factor XIII y formacin de fibrina 2.4. Vida media de los factores 2.5. Sistema de la coagulacin in vivo 2.6. Regulacin del sistema de la coagulacin 2.6.1. Sistema antitrombina III 2.6.2. Sistema de la protena C 2.6.3. Inhibidor de la va extrnseca 2.6.4. Inhibidor de proteasas dependiente de protena Z 2.6.5. Anexinas 3. Sistema fibrinoltico 3.1. Componentes del sistema fibrinoltico 3.1.1. Plasmingeno 3.1.2. Activadores del plasmingeno 3.1.3. Plasmina 3.2. Regulacin del sistema fibrinoltico 3.2.1. PAI-1 y PAI-2 3.2.2. Alfa 2 antiplasmina 3.2.3. Inhibidor fibrinoltico dependiente de trombina Captulo 21 TROMBOCITOPENIAS Y TROMBOCITOPATAS Jaime Pereira G., Diego Mezzano A. y Vicente Vicente G. 1. Introduccin 2. Trombocitopenias 2.1. Trombocitopenias hereditarias 493

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2.1.1. Generalidades 2.1.2. Trombocitopenias amegacariocticas 2.1.3. Trombocitopenia y radio ausente 2.1.4. Sndrome de Wiskott-Aldrich y Trombocitopenia ligada a X 2.1.5. Sndrome velocardiofacial 2.1.6. Enfermedades relacionadas a MYH9 2.2. Trombocitopenias adquiridas 2.2.1. Trombocitopenias por disminucin de la produccin a) Hipoplasia megacarioctica inducida por drogas b) Hipoplasia megacarioctica asociada a infeccin viral 2.2.2. Trombocitopenias por aumento de la destruccin a) Trombocitopenias inmunes a1) Trombocitopenias autoinmunes primarias Prpura trombocitopnico inmunolgico agudo Prpura trombocitopnico inmunolgico crnico a2) Trombocitopenias autoinmunes secundarias Trombocitopenias asociadas al uso de drogas Trombocitopenia inducida por heparina a3) Trombocitopenias aloinmunes Prpura aloinmune neonatal Prpura postransfusional b) Trombocitopenias no inmunes b1) Prpura trombtico trombocitopnico/sndrome hemoltico urmico b2) Trombocitopenia del embarazo b3) Preeclampsia/eclampsia b4) Trombocitopenia asociada a infeccin b5) Trombocitopenia asociada a exposicin a superficies no biolgicas 2.2.3 Trombocitopenia por secuestro esplnico 2.2.4 Trombocitopenia dilucional 3. Trombocitopatas 531 3.1. Trombocitopatas hereditarias 3.1.1. Defectos hereditarios de la adhesin plaquetaria a) Patologa del complejo glicoproteico Ib-IX-V: Sndrome de BernardSoulier y seudo-von Willebrand. a1) Sndrome de Bernard-Soulier (SBS) a2) Sndrome de seudo-von Willebrand b) Patologa de los receptores plaquetarios del colgeno: complejo glicoproteico Ia-IIa, GPVI, GPIV. b1) Patologa del complejo GPIa-IIA b2) Patologa de la GPVI b3) Patologa de la GPIV 3.1.2. Defectos hereditarios de la agregacin plaquetaria: Tromboastenia de Glanzmann 3.1.3. Defectos congnitos de la secrecin plaquetaria: Anormalidades granulares a) Sndrome de las plaquetas grises b) Deficiencia en el almacenamiento de grnulos c) Deficiencia combinada de grnulos y

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d) Alteracin plaquetaria tipo Quebec 3.1.4. Defectos hereditarios en los mecanismos implicados en la transmisin de seales de activacin plaquetaria. a) Defectos en los receptores para agonistas b) Defectos en otros elementos intraplaquetarios implicados en la activacin: protenas G, enzimas efectoras, segundos mensajeros, fosforilacin de protenas. c) Defectos en el metabolismo del cido araquidnico y/o en la produccin de tromboxano A2 3.1.5. Alteraciones congnitas de la actividad procoagulante de las plaquetas 3.1.6. Otras trombocitopatas 3.2. Trombocitopatas adquiridas 3.2.1. Asociadas a enfermedades sistmicas a1) Trombocitopata urmica a2) Anomala funcional de las plaquetas en insuficiencia heptica a3) Alteraciones plaquetarias inducidas por la ciruga con circulacin extracorprea a4) Disfuncin plaquetaria en leucemias, mielodisplasias y disproteinemias 3.2.2. Disfunciones plaquetarias inducidas por drogas y alimentos b1) Aspirina y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) b2) Antibiticos -lactmicos b3) Heparina y fibrinolticos b4) Drogas que aumentan la concentracin de cAMP y Cgmp en plaquetas b5) Expansores de volumen b6) Otras sustancias y frmacos

Captulo 22 HEMOFILIAS, ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND Y OTRAS ALTERACIONES HEREDITARIAS DE LA COAGULACIN

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Mario Donoso S., Ivn Palomo G., Carmen Gloria Artigas A. y Jaime Pereira G.1. Introduccin 2. Hemofilia 2.1. Hemofilia clsica o tipo A 2.2. Hemofilia tipo B 2.3. Diagnstico 2.4. Cuadro clnico y conducta 2.4.1. Conceptos generales 2.4.2. Sangrado en sitios especiales 2.4.3. Rehabilitacin 2.4.4. Procedimientos diagnsticos y teraputicos 2.4.5. Inhibidores 2.5. Terapia de reemplazo 2.5.1. Tipos de terapia de reemplazo 2.5.2. Clculo de dosis del factor a administrar 2.5.3. Forma de administrar el factor deficitario 564 564

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2.6. Terapia gnica 2.7. Terapia asociada 3. Enfermedad de von Willebrand 3.1. Factor von Willebrand 3.1.1. Estructura 3.1.2. Biosntesis y secrecin 3.1.3. Funcin 3.1.4. Regulacin de los niveles sanguneos 3.2. Clasificacin y patologa molecular de la enfermedad de von Willebrand 3.2.1. EvW tipo 1 3.2.2. EvW tipo 2 3.2.3. EvW tipo 3 3.3. Clnica 3.4. Diagnstico 3.4.1. Pruebas de screening 3.4.2. Pruebas especficas 3.4.3. Pruebas para diagnstico de subtipos 3.5. Tratamiento 4. Otras alteraciones hereditarias de la coagulacin 4.1. Alteraciones de fibringeno 4.1.1. Afibrinogenemia 4.1.2. Disfibrinogenemia 4.2. Dficit de factor XIII 4.3. Dficit de protrombina 4.4. Dficit de factor V 4.5. Dficit de factor VII 4.6. Dficit de factor X 4.7. Dficit de factor XI 4.8. Dficit de factor XII 4.9. Dficit de precalicrena 4.10. Dficit de kiningeno de alto peso molecular (HMWK) 4.11. Deficiencia de 2 antiplasmina

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Captulo 23 ALTERACIONES HEMORRAGPARAS ADQUIRIDAS DE LA COAGULACIN Patricia Fardella B. e Ivn Palomo G. 1. Introduccin 2. Coagulacin intravascular diseminada 2.1. Tipos de CID 2.2. Etiologas 2.3. Elementos que gatillan la CID 2.4. Eventos fisiopatolgicos 2.5. Caractersticas clnicas 2.6. Laboratorio 2.7. Criterios diagnsticos 2.8. Tratamiento

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3. Deficiencia de vitamina K 3.1. Causas de deficiencia de vitamina K 3.2. Diagnstico 3.3 Tratamiento 4. Alteraciones hemostticas en enfermedades hepticas 4.1. Enfermedades hepticas y fisiopatologa de la hemostasia 4.1.1. Hepatitis aguda 4.1.2. Enfermedad heptica crnica 4.1.3. Colestasia 4.1.4. Enfermedad heptica neoplsica 4.1.5. Cirugas 4.1.6. Trasplante heptico 4.2. Laboratorio 4.3. Tratamiento 5. Inhibidores adquiridos de la coagulacin 5.1. Inhibidores de factor VIII 5.1.1. Clasificacin 5.1.2. Caractersticas 5.1.3. Deteccin 5.1.4. Tratamiento 5.2. Inhibidores de factor IX 5.3. Inhibidores de factor XI 5.4. Inhibidores de factor V

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Captulo 24 TROMBOFILIAS Jaime Pereira G., Guillermo Conte L. e Ivn Palomo G. 1. Introduccin 2. Trombofilias hereditarias 2.1. Deficiencia de antitrombina III 2.2. Deficiencia de protena C 2.3. Deficiencia de protena S 2.4. Factor V Leiden y resistencia a la protena C activada 2.5. Mutacin G20210A del gen de la protrombina 2.6. Disfibrinogenemias hereditarias 2.7. Deficiencia hereditaria de factor XII 3. Trombofilias adquiridas 3.1. Sndrome antifosfolpidos (SAF) 3.1.1. Anticuerpos antifosfolpidos 3.1.2. Antgenos 3.1.3. Patognesis 3.1.4. Clnica 3.1.5. Diagnstico 3.1.6. Tratamiento

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3.2. Cncer 3.2.1. Molculas procoagulantes 3.2.2. Sistema fibrinoltico 3.2.3. Citoquinas 3.2.4. Interacciones celulares 3.3. Sndromes mieloproliferativos 3.4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna 3.5. Sndrome nefrtico 4. Trombofilias por mecanismo mixto 4.1. Hiperhomocisteinemia 4.1.1. Patogenia 4.1.2. Diagnstico 4.2. Aumento de los niveles de factores de la coagulacin 5. Estrategia diagnstica

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Captulo 25 TRATAMIENTO ANTITROMBTICO Jorge Aldunate O. y Mara Jess Vial C. 1. Introduccin 2. Frmacos antiplaquetarios 2.1. Mecanismo de accin de los antiplaquetarios 2.2. Uso de pruebas de laboratorio para el control del tratamiento con antiplaquetarios 2.3. Bases farmacolgicas de los frmacos antiplaquetarios 2.3.1. cido acetilsaliclico 2.3.2. Clopidogrel 2.3.3. Dipiridamol 2.3.4. Eptifibatide 2.3.5. Ticlopidina 2.3.6. Tirofiban 3. Anticoagulantes 3.1. Anticoagulantes parenterales: heparinas 3.1.1. Historia de las heparinas 3.1.2. Composicin qumica de la heparina 3.1.3. Mecanismo de accin de la heparina: Efecto sobre la AT-III 3.1.4. Uso de pruebas de laboratorio para el control del tratamiento con heparina 3.1.5. Farmacocintica de las heparinas 3.1.6. Efectos secundarios y reacciones adversas del uso de heparinas 3.1.7. Contraindicaciones 3.1.8. Indicaciones teraputicas 3.2. Anticoagulantes orales 3.2.1. Generalidades 3.2.2. Mecanismos de accin de los anticoagulantes orales 3.2.3. Frmacos anticoagulantes orales disponibles en Chile 3.2.4. Interacciones de los anticoagulantes orales

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3.2.5. Mecanismos de interaccin farmacolgica 3.2.6. Efectos secundarios de los anticoagulantes orales 3.2.7. Monitorizacin del tratamiento anticoagulante oral 3.2.8. Indicaciones clnicas de la terapia anticoagulante oral 3.2.9. Contraindicaciones de terapia anticoagulante oral 3.2.10. Resistencia a los anticoagulantes orales 4. Frmacos fibrinolticos 4.1. Proceso fibrinoltico 4.2. Uso mdico del proceso fibrinoltico 4.3. Frmacos anticoagulantes fibrinolticos disponibles en Chile. 5. El futuro en el tratamiento antitrombtico

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SECCIN V. LABORATORIO Captulo 26 SANGRE PERIFRICA Y MDULA SEA: MUESTRAS Y VALORES DE REFERENCIA Ivn Palomo G., Marcelo Alarcn L., Claudio Cruzat C. y Eduardo Retamales C. 1. Introduccin 2. Anticoagulantes 2.1. cido etilendiaminotetractico 2.2. Citrato de sodio 2.3. Heparina 3. Recoleccin de sangre perifrica 3.1. Sistemas de recoleccin de muestras 3.2. Tipos de puncin 3.2.1. Puncin venosa 3.2.2. Puncin capilar 3.3. Almacenaje y transporte 3.4. Frotis sanguneo 4. Obtencin de mdula sea 4.1. Aspirado de mdula sea 4.2. Biopsia de mdula sea 5. Tincin de May-Grnwald Giemsa 6. Unidades hematolgicas internacionales 7. Valores de referencia normal

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Captulo 27 663 HEMOGRAMA, MIELOGRAMA Y BIOPSIA DE MDULA SEA Ivn Palomo G., Claudio Cruzat C., Marcelo Alarcn L., Marianela Agurto O. y Eduardo Retamales C. 1. Introduccin 2. Hemograma 2.1. Glbulos rojos 2.1.1. Anlisis cuantitativo 664 664

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a) Hematocrito b) Hemoglobina c) Recuento de glbulos rojos d) Constantes hematolgicas e) Recuentos de reticulocitos f) ndice ictrico g) Velocidad de eritrosedimentacin 2.1.2.Anlisis citolgico a) Alteraciones del tamao b) Alteraciones del color c) Alteraciones en la forma d) Inclusiones intraeritrocitarias 2.2. Glbulos blancos 2.2.1. Anlisis cuantitativos a) Recuento de leucocitos b) Frmula leucocitaria 2.2.2. Anlisis cualitativo a) Neutrfilos b) Linfocitos 2.3. Plaquetas 2.3.1. Anlisis cuantitativo a) Recuento de plaquetas 2.3.2. Anlisis citolgico 2.4. Contadores celulares 2.4.1. Principio de los contadores celulares 2.4.2. Tipos de contadores 2.4.3. Muestra de sangre 2.4.4. Aseguramiento de la calidad 2.4.5. Procedimientos e instrucciones 2.4.6. Fuentes de error 2.4.7. Limitaciones del sistema 2.4.8. Confiabilidad de los resultados 2.4.9. Correlacin con frotis sanguneo 2.5. Recomendaciones para la interpretacin del hemograma 3. Estudio de mdula sea 3.1. Mielograma 3.2. Biopsia de mdula sea 3.2.1. Aspectos generales 3.2.2. Mdula sea normal a) Distribucin de la mdula hematopoytica y celularidad b) Clulas hematopoyticas normales c) Composicin celular de la mdula sea y relacin mieloide/eritroide 3.2.3. Alteraciones estructurales y anormalidades morfolgicas en la biopsia de mdula sea a) Alteraciones generales b) Biopsia de mdula sea en enfermedades hematolgicas especficas

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Captulo 28 ESTUDIO DE LABORATORIO DE ANEMIAS NUTRICIONALES. Ivn Palomo G., Fernando Pizarro A., Manuel Olivares G., Miguel Arredondo O., Marcelo Alarcn L. y Gonzalo Pombo V. 1. Introduccin 2. Mtodos de laboratorio para estudio de las anemias hipocromas 2.1. Etapas de la deficiencia de hierro 2.2. Diagnstico de laboratorio de la deficiencia de hierro 2.3. Diagnstico diferencial 3. Estudio de laboratorio de las anemias megaloblsticas 3.1. Estudio de anemia megaloblstica 3.1.1.Hemograma 3.1.2.Mielograma 3.1.3.Bioqumica srica 3.1.4.Vitamina B12 y cido flico 3.1.5.Prueba teraputica 3.2. Pruebas para diagnstico de anemia perniciosa 3.2.1.Endoscopa con biopsia duodenal 3.2.2.Anticuerpos anti-factor intrnseco 3.2.3.Pruebas de Shilling 3.3. Otras pruebas

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Captulo 29 701 ESTUDIO DE LABORATORIO DE ANEMIAS HEMOLTICAS. Ivn Palomo G., Marcela Vsquez R., Marcelo Alarcn A., Mnica Maldonado R. y Leonor Armanet B. 1. Introduccin 2. Anemias hemolticas intracorpusculares 2.1. Membranopatas 2.1.1. Esferocitosis Hereditaria 2.1.2. Hemoglobinuria paroxstica nocturna 2.2. Enzimopatas 2.2.1. Dficit de Glucosa fosfato deshidrogenasa (G6PD) 2.2.2. Dficit de Piruvato kinasa (PK) 2.3. Globinopatas 3. Anemias hemolticas extracorpusculares 3.1. Anemias hemolticas inmunes 3.1.1. Anemias hemolticas aloinmunes 3.1.2. Anemias hemolticas autoinmunes 3.2. Anemias hemolticas no inmunes Captulo 30 ESTUDIO DE LABORATORIO DE ENFERMEDADES ONCOHEMATOLGICAS Mara Eugenia Legues S., Concepcin Risueo A., Juan Luis Castillo N., Elba Leiva M. e Ivn Palomo G. 1. Introduccin 702 702

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2. Citoqumica 718 2.1. Antecedentes generales 2.2. Seleccin de mtodos citoqumicos 2.2.1. Peroxidasas 2.2.2. Estearasas 2.2.3. Fosfatasas cidas 2.2.4. Fosfatasas alcalinas de los neutrfilos 2.2.5. Tincin de Perls para hierro 2.3. Aspectos especiales 3. Estudio citogentico 720 3.1. Citogentica clsica 3.1.1. Antecedentes generales 3.1.2. Anlisis citogentico a) Fotografa y cariotipo b) Leucemia aguda c) Sndromes mielodisplsicos d) Anemia aplstica e) Leucemia mieloide crnica y otros sndromes mieloproliferativos f) Sndromes linfoproliferativos 3.1.3. Aspectos prcticos 3.2. Hibridacin in situ con fluorescencia 3.2.1. Antecedentes generales 3.2.2. Aspectos metodolgicos 3.2.3. FISH interfsico 3.2.4. FISH en el seguimiento de una enfermedad 3.2.5. Avances relacionados con FISH 4. Biologa molecular 726 4.1. PCR y modificaciones 4.1.1. PCR 4.1.2. RT-PCR 4.1.3. Q-PCR 4.2. Aplicaciones de las PCR en oncohematologa 4.2.1. Leucemias Agudas 4.2.2. Leucemia mieloide crnica 4.2.3. Linfomas no Hodgkin 4.3. Consideraciones 5. Citometra de flujo 732 5.1. Generalidades 5.2. Aplicaciones en el estudio de Leucemias, linfomas y gammapatas monoclonales 5.2.1. Indicaciones mdicas 5.2.2. Toma de muestras para estudios inmunofenotpicos 5.2.3. Almacenamiento y transporte de muestras para estudios inmunofenotpicos 5.2.4. Preparacin de la muestra para un estudio inmunofenotpico 5.2.5. Anlisis segn cuadro clnico 5.2.6. Informe de resultados 6. Inmunoqumica aplicada a Gammapatas monoclonales 737 6.1. Pesquisa y estudio de la protena monoclonal

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6.2. Viscocidad srica 6.3. Beta 2 microglobulinemia 6.4. Inhibidor 1 del activador de Plasmingeno (PAI-1), Fibringeno, Protena C reactiva (PCR) e Interleuquina 6 (IL-6). 6.5. Nuevos marcadores

Captulo 31 ESTUDIO DE LABORATORIO DE LAS ENFERMEDADES HEMORRAGPARAS. Ivn Palomo G., Blanca Muoz V., Eduardo Retamales C., Olga Panes B., Carmen Gloria Artigas A. y Patricia Hidalgo P. 1. Introduccin 2. Estudio de alteraciones de la coagulacin 2.1. Pruebas de coagulacin 2.1.1.Pruebas de screening 2.1.2.Dosificacin de factores 2.2. Coagulmetros 2.2.1. Tecnologas de coagulmetros 2.3. Control de calidad interno en coagulacin 2.3.1. Fase pre-analtica 2.3.2. Fase analtica 2.3.3. Fase post-analtica 2.4. Control de calidad externo 3. Estudio de la enfermedad de von Willebrand 3.1. Factor von Willebrand (FVW) 3.2. Clasificacin de la Enfermedad de von Willebrand 3.2.1. EvW tipo 1 3.2.2. EvW tipo 2 3.2.3. EvW tipo 3 3.3. Laboratorio 3.3.1. Exmenes bsicos de hemostasia 3.3.2. Exmenes para identificar el tipo EvW 3.3.3. Exmenes para identificar el subtipo de EvW 3.3.4. Exmenes adicionales 4. Estudio de laboratorio de las trombocitopenias inmunes 4.1. Mtodos generales 4.2. Mtodos de pesquisa de Anticuerpos antiplaquetarios 4.2.1.Mtodos de fase I 4.2.2.Mtodos de fase II 4.2.3.Mtodos de fase III 4.2.4.Mtodos para estudiar las trombocitopenias inducidas por drogas 4.3. Biologa Molecular aplicada a las trombocitopenias inmunes 5. Estudio de la funcin plaquetaria 5.1. Principales disfunciones plaquetarias 5.1.1. Desrdenes adquiridos 5.1.2. Desrdenes hereditarios

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5.2. Estudios de laboratorio 5.2.1.Pruebas de screening 5.2.2.Estudios para determinar la causa de la alteracin 5.2.3.Estudio de agregacin plaquetaria 5.2.4.Estudio de secrecin plaquetaria 5.2.5.Estudio de glicoprotenas plaquetarias especficas

Captulo 32 ESTUDIO DE LABORATORIO DE LAS TROMBOFILIAS Ivn Palomo G., Ricardo Forastiero V., Silvia Pierangeli y Jaime Pereira G. 1. Introduccin 2. Trombofilias hereditarias 2.1. Principios de la metodologa aplicada al estudio de trombofilias 2.1.1. Ensayos funcionales 2.1.2. Ensayos inmunolgicos 2.1.3. Ensayos genticos por PCR 2.2. Trombofilias hereditarias 2.2.1. Antitrombina III 2.2.2. Protena C 2.2.3. Protena S 2.2.4. Resistencia a la PC activada 2.2.5. Factor V Leiden 2.2.6. Polimorfismo G20210A del gen de la protrombina 2.2.7. Homocistena plasmtica 3. Anticuerpos antifosfolpidos 3.1. Anticuerpos anticardiolipina 3.2. Anticoagulante lpico 3.3. Otras pruebas de laboratorio

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NDICE ALFABTICO DE MATERIAS

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PREFACIO

Al igual que otras ciencias biomdicas, en la ltima dcada la hematologa ha presentado importantes avances, tanto en el campo de la fisiopatologa y diagnstico, como tambin en las estrategias de tratamiento. Con el propsito de poner esta informacin al alcance de los alumnos de pregrado, postgrado y profesionales, el primer semestre de 2003 iniciamos la edicin del libro docente Hematologa: Fisiopatologa y Diagnstico. En esta iniciativa participan, como autores de captulos, 65 profesionales que trabajan, ya sea como mdicos hematlogos o en importantes laboratorios de hematologa; muchos de ellos son profesores de ctedras de hematologa. Si bien la mayora de los autores son chilenos, doce acadmicos son de Estados Unidos, Espaa, Mxico y Argentina. El libro, constituido por 32 captulos, 782 pginas, 127 figuras y 181 tablas, est estructurado en cinco secciones: Hematopoyesis, Glbulos rojos, Glbulos blancos, Hemostasia y Trombosis, y Laboratorio. La seccin I trata, en dos captulos, la Hematopoyesis; la seccin II se refiere a los eritrocitos, tanto sus aspectos estructurales y funcionales, como a los diferentes tipos de anemia; la seccin III trata los aspectos normales y patolgicos (no malignos y malignos) de los leucocitos; la seccin IV se refiere a los aspectos normales de la hemostasia primaria y secundaria y a las patologas (sndromes hemorragparos y trombosis) tanto hereditarias como adquiridas; finalmente, en la seccin V se presentan los principios y aplicaciones ms relevantes de los mtodos de laboratorios utilizados en el diagnstico de las diferentes patologas hematolgicas. Para dar al libro una estructura simple y hacerlo ms comprensible al alumno de pregrado, algunos temas estn agrupados en un solo captulo, a modo de ejemplo en el captulo 12, Leucemias agudas incluye a la Leucemia linftica aguda y las Leucemias mieloides agudas. Adicionalmente el lector podr encontrar 36 casos clnicos de diferentes enfermedades hematolgicas, preparados por autores de este libro en: ftp://colbun.utalca.cl/ CasosClinicosHematologia/CCHematologia.pdf. Por tratarse de un texto docente, con el propsito de facilitar la lectura, en los captulos se han numerado los subttulos, y en cada uno de ellos se ha incluido, al comienzo, un ndice de captulo y un Resumen; y al final las Lecturas Sugeridas. Con el mismo objetivo, se incluye un ndice alfabtico general de materias. Si bien el texto est escrito en castellano, se usarn algunos trminos y siglas en ingls por lo difundido de su uso, como por ejemplo DNA, RNA y LT helper. Damos las gracias al Prof. Dr. Camilo Larran A., por haber escrito el Prlogo y al Prof. Dr. Arnaldo Toradori C., por presentar el libro en la ceremonia de lanzamiento del mismo.

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Agradecemos a las personas que colaboraron en la edicin del libro: a la correctora de textos, Profesora Mara Cecilia Tapia Castro, por su excelente trabajo profesional; a la alumna de Tecnologa Mdica de la Universidad de Talca, Srta. Brbara Fuentes Y., quien realiz las figuras del libro; a la Diseadora Grfica y Directora de la Editorial, Sra. Marcela Albornoz D., y a la secretaria Hayde Alvarez A., nuestro reconocimiento por su destacada colaboracin en el trabajo de preedicin. Agradecemos tambin a las instituciones que respaldaron nuestro trabajo con su patrocinio: la Sociedad Chilena de Hematologa. Tambin agradecemos a la Universidad de Talca, Pontificia Universidad Catlica de Chile, Universidad de Chile, Universidad de La Frontera, Universidad de Antofagasta, Universidad Andrs Bello, e Instituto de Salud Pblica de Chile. Damos las gracias a la Universidad de Talca, en la persona de su Rector, Prof. Dr. lvaro Rojas Marn, y a la Editorial de esta institucin en la persona del Vicerrector de Extensin y Comunicaciones, Prof. Dr. Pedro Zamorano Prez, por el apoyo otorgado durante el desarrollo de esta obra. Finalmente, expresamos nuestro deseo que este libro sea de utilidad e inters para alumnos y profesionales que deseen conocer algo ms sobre la fisiopatologa y diagnstico de las enfermedades hematolgicas.

Ivn Palomo G. Jaime Pereira G. Julia Palma B.

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PRLOGOLos problemas hematolgicos que afectan al pas han sido estudiados por diversos grupos de hematlogos, a lo largo de los ltimos 60 aos del siglo XX, en investigaciones fundamentalmente clnicas, que han sido publicadas principalmente en la Revista Mdica de Chile y en la Revista Chilena de Pediatra. En dichas publicaciones se ha aplicado el mtodo cientfico, que es el que permite entender las modificaciones que la enfermedad produce en el organismo afectado por ella; esto ha permitido realizar avances formidables, que un observdor situado a comienzos del siglo no hubiera podido imaginar. Conocer, a travs de la investigacin, los mecanismos que llevan a la enfermedad, parece ser el mejor camino que conduce a realizar un diagnstico y teraputica correctos. Esto es lo que ha llevado a Ivn Palomo, de la Unidad de Hematologa e Inmunologa, Departamento de Bioqumica Clnica e Inmunohematologa, Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Talca; a Jaime Pereira, del Departamento de Hematologa y Oncologa, Facultad de Medicina de la Pontificia Univesidad Catlica de Chile y a Julia Palma, del Departamento de Pediatra, Facultad de Medicina de la Universidad de Chile y mdica especializada en trasplantes de mdula sea, del Hospital Luis Calvo Mackenna, a editar este hermoso libro, que trata de la fisiopatologa y diagstico en hematologa. A lo largo de la obra se suceden en forma ordenada, sistemtica y profunda las descripciones de las modificaciones fisiopatolgicas de la hematopoyesis, de los eritrocitos, de los leucocitos, de la hemostasis y, finalmente, de los mtodos de estudio ms tiles en la evaluacin y diagnstico de las diferentes enfermedades hematolgicas, completando en total 32 captulos. La primera de las 5 secciones del libro est dedicada a la hematopoyesis y en ella se destaca el rol de la clula troncal hematopoytica ubicada, en el adulto, en la mdula sea y la responsable de la diferenciacin de las diversas estirpes de clulas sanguneas maduras. Se analiza tambin la posibilidad de utilizarla en terapias de reemplazo celular en tejidos que han perdido su funcionalidad o son asiento de neoplasias malignas. La descripcin abarca no slo el uso de la clula troncal hematopoytica, sino tambin el de la clula troncal mesenquimtica. En la segunda seccin, dedicada al eritrocito, se revisa su estructura, fisiologa y metabolismo normales, las caractersticas de la hemoglobina y sus variantes; se describe la anemia y sus consecuencias, tambin los procesos fisiopatolgicos que explican la gran variedad de anemias, su sintomatologa y la manera de diagnosticarlas.

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La fisiopatologa de los leucocitos ocupa la tercera seccin de la obra, que se inicia con una descripcin de stos y del sistema inmune en la que se revisan los diversos tipos de leucocitos, la funcin diferente de los linfocitos, de los granulocitos, del sistema fagoctico mononuclear (monocitos, macrfagos y clulas dendrticas) y el rol de los rganos linfticos primarios y secundarios. Se enumeran, a continuacin, las alteraciones fisiopatolgicas de las afecciones benignas y luego de las malignas, seguidas de una informacin sobre el trasplante de progenitores hematopoyticos y su utilizacin en los procesos hematolgicos tumorales (leucemias y linfomas) y su indicacin en defectos hematolgicos congnitos y adquiridos como la anemia aplstica. La seccin se cierra con una referencia respecto del empleo de las clulas troncales del cordn umbilical y una nota sobre las enfermedades lisosomales e histiocitosis. La cuarta seccin, dedicada a la hemostasis se abre con una exposicin de lo que es la hemostasis primaria y se sigue con el anlisis de la coagulacin sangunea y luego de la fibrinolisis, tal como funcionan en condiciones normales, adentrndose posteriormente en la fisiopatologa de las trombocitopenias, de las trombocitopatas, de la hemofilia, de la enfermedad de von Willebrand y de las enfermedades adquiridas de la coagulacin sangunea. Completan la seccin un anlisis de la trombosis y sus variantes: trombofilias hereditarias y adquiridas y del uso en ellas de la terapia anticoagulante. Crucial en el diagnstico de las enfermedades hematolgicas es el empleo de los mtodos tecnolgicos de laboratorio. La quinta seccin trae una detallada mencin de stos, en la que se exponen las caractersticas citolgicas de la sangre y de la mdula sea y el aporte diagnstico de las diversas tcnicas hematolgicas en la patologa eritrocitaria y leucocitaria, en las enfermedades hemorrgicas y en la trombosis. Lo anterior hace que este libro sea de la mayor utilidad en el mejor conocimiento de la fisiopatologa de los rganos hematopoyticos; entrega un enorme caudal de informacin respecto de lo mucho que ahora se sabe en hematologa. Est escrito por especialistas en los temas abordados y, hecho interesante, la mayora de ellos se ha formado y trabaja en nuestro medio, lo que habla del alto grado de desarrollo que alcanza la hematologa en el pas. Digna tambin de encomio es la contribucin que entregan los especialistas latinoamericanos, a quienes se ha pedido colaboracin. La obra es un texto de consulta indispensable en esta materia para estudiantes, mdicos, tecnlogos mdicos y tambin para hematlogos. Es, ciertamente, el producto de un esfuerzo loable de sus editores y de la Universidad de Talca, que merece ser destacado en lo mucho que vale. Prof. Dr. Camilo Larran AguirreProfesor titular Facultad de Medicina Universidad de Chile

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HEMATOLOGAFisiopatologa y DiagnsticoIvn Palomo G., Jaime Pereira G., Julia Palma B. Editorial Universidad de Talca, 2005

SECCIN IHEMATOPOYESIS

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HEMATOLOGAFisiopatologa y DiagnsticoIvn Palomo G., Jaime Pereira G., Julia Palma B. Editorial Universidad de Talca, 2005

Captulo

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HEMATOPOYESISClaudia Sez S. e Ivn Palomo G.

1. Introduccin 2. Mdula sea 2.1. Histologa 3. Clulas troncales hematopoyticas 3.1. Definicin de clula troncal hematopoytica 3.2. Estudio de la clula troncal hematopoytica 3.3. Identificacin y aislamiento de las clulas troncales hematopoyticas 3.4. Heterogeneidad de las clulas troncales hematopoyticas 3.5. Divisin de las clulas troncales hematopoyticas 3.6. Ontogenia de la clula troncal hematopoytica 3.7. Influencia de factores de crecimiento involucrados en la decisin de linaje 3.8. Genes involucrados en la decisin de linaje 4. El microambiente de la mdula sea 5. Granulomonopoyesis 5.1. Estadios madurativos 5.2. Factores de maduracin 6. Eritropoyesis 6.1. Estadios madurativos 6.2. Eritropoyetina 6.3. Gen de EPO 7. Megacariopoyesis 7.1. Estadios madurativos 7.2. Regulacin 8. Linfopoyesis 8.1. Clulas B 8.2. Clulas T 9. Estudio de la hematopoyesis

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RESUMENLas clulas sanguneas (glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas) se forman en la mdula sea a partir de clulas pluripotentes, a travs de un proceso finamente regulado. Una caracterstica distintiva del sistema hematopoytico es que las clulas maduras poseen una vida media corta, de modo que la hematopoyesis es, necesariamente, un proceso continuo durante la vida. En mamferos, el sistema hematopoytico comprende una jerarqua de clulas en donde la clula troncal hematopoytica o stem cell, es la base. En un individuo adulto, la clula troncal hematopoytica (CTH) reside en la mdula sea y es responsable del desarrollo de todos los linajes de clulas sanguneas maduras, reflejando su pluripotencialidad, su capacidad de diferenciacin, de proliferacin y de auto-renovacin. Estudios destinados a entender cmo la clula troncal pluripotencial es capaz de auto-renovarse, de desarrollar la capacidad de restriccin de linaje y de adquirir las caractersticas de una clula terminalmente diferenciada, han permitido identificar un gran nmero de factores y genes los que interactan en forma controlada y coordinada con la finalidad de mantener el desarrollo normal de la hematopoyesis. El microambiente en el cual las CTH y clulas progenitoras residen, otorga un entorno adecuado para el desarrollo de la hematopoyesis, proveyendo los factores y molculas necesarias para la diferenciacin, maduracin y eventual emigracin de las clulas a la circulacin. Adems de entender la regulacin del sistema hematopoytico, el conocimiento de la biologa de las CTH es de crucial importancia mdica, debido a su enorme potencial en reemplazos o reparacin de tejidos y eventualmente como vehculo en terapias gnicas. En este captulo se revisan los aspectos ms importantes de la CTH, eritropoyesis, granulopoyesis, linfopoyesis y megacariopoyesis.

1. INTRODUCCIN Las clulas sanguneas (glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas) se originan en la mdula sea mediante un complejo proceso de diferenciacin y maduracin celular. En este proceso denominado hematopoyesis participan varios factores de maduracin. Tambin es fundamental la participacin de las molculas de adhesin celular, presentes en las clulas hematopoyticas, en las clulas del estroma y en la matriz extracelular. Este captulo describir los aspectos fisiolgicos fundamentales de la hematopoyesis y de cada una de las lneas celulares en particular. 2. MDULA SEA La hematopoyesis ocurre en la mdula sea a partir de la segunda mitad del embarazo y en el resto de la vida. La mdula sea se encuentra en la cavidad medular de los huesos largos (principalmente en las epfisis) y en los espacios existentes entre las trabculas de los huesos esponjosos.

2.1. Histologa La mdula sea est for mada por dos importantes compartimientos: vascular y hematopoytico (figura 1-1).

Figura 1-1. Estructura general de la mdula sea. Se destaca el compartimiento vascular (arterias, venas y sinusoides) y el compartimiento hematopoytico.

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Los vasos sanguneos del compartimiento vascular forman un esqueleto estructural en la mdula sea. La sangre que ingresa a la mdula sea lo hace por las arterias nutricias que perforan la difisis a travs de los agujeros nutricios. Estas arterias entran en la cavidad medular y dan origen a la arteria longitudinal central, desde la cual se generan pequeos vasos que irrigan tanto la mdula como el hueso cortical. Las ramas dirigidas a la mdula descargan su sangre a capilares, los cuales vacan en una extensa red de sinusoides. Los sinusoides (45 a 80 mm de dimetro) estn compuestos por clulas endoteliales, una lmina basal y una capa externa de clulas reticular es; estas ltimas cubren aproximadamente el 50% de la superficie endotelial. Estos sinusoides drenan en una vena longitudinal central, que a su vez descarga su contenido en venas que salen del hueso por el conducto nutricio. El pasaje transendotelial de clulas maduras, desde el comportamiento hematopoytico a la sangre ocurre directamente a travs de poros

de migracin transitorios (400 g/L en hombres y >200 g/L en mujeres, siempre que no existan otras causas posibles del aumento de la ferritina tales como la necrosis hepatocelular en la hepatitis C, enfer medades inflamatorias, hipertiroidismo y neoplasias. Dado que la ferritina srica es una protena de fase aguda, la medicin conjunta de la protena C reactiva y VHS, ayuda a descartar otras causas de elevacin de la ferritina. Una ferritina srica por encima de 1000 g/L es el indicador bioqumico ms potente de fibrosis heptica. La presencia de una saturacin de transferrina y ferritina elevadas tiene una sensibilidad diagnstica del 93%. En los heterocigotos se pueden encontrar pequeas diferencias con los sujetos normales en los indicadores de laboratorio de metabolismo de hierro. Si las pruebas de tamizaje (saturacin de la transferrina y/o ferritina srica) son sugerentes

de hemocromatosis hereditaria es necesario realizar una biopsia heptica cuantificacin de los depsitos de hierro, procedimiento que tiene importancia para el diagnstico y pronstico de esta patologa puesto indica la existencia o no de cirrosis, la intensidad de la fibrosis, etc. El contenido heptico de hierro puede ser evaluada por mtodos histoqumicos (azul de Prusia de Perls) y tcnicas cuantitativas. En la coloracin de Perls, se nota la presencia de grnulos de coloracin azulada (hemosiderina) en los hepatocitos, predominando frecuentemente en el rea pericanalicular. Basndose en esta coloracin se clasifica el contenido de hierro en 4 grados: IV (100% de los hepatocitos afectados), III (75%), II (50%) y I (25%). En la hemocromatosis el contenido de hierro heptico se encuentra entre los grados III y IV, afectando especialmente a los hepatocitos periportales. Por otra parte el contenido de este metal puede ser cuantificado por espectrometra de absorcin atmica, siendo sugerente de la enfer medad una concentracin de hierro heptico por encima de 80 umol por gramo de tejido seco. Tambin es posible calcular el ndice de hierro heptico (micromoles de hierro por gramo de tejido seco/edad en aos del paciente). Este ndice sirve para diferenciar si el exceso de hierro heptico se debe a una hemocromatosis hereditaria o a una hepatopata alcohlica; si es 2 es concluyente de una hemocromatosis hereditaria. Un ndice heptico de hierro 2 puede considerarse diagnstico, aunque no es igual en varones que en mujeres debido a las prdidas de hierro por la menstruacin y embarazos. La Tomografia Axial computarizada permite detectar aumentos de la densidad heptica compatibles con la sobrecarga de hierro, pero slo cuando es 5 veces superior al lmite mximo normal. Los exmenes genticos sirven para confirmar el diagnstico en pacientes con aumento de los depsitos de hierro y para el tamizaje de sus familiares. La tcnica utilizada es la de PCR, la que sirve para detectar las mutaciones C282Y y H63D entre otras y determina si el individuo es de genotipo homocigoto, heterocigoto o doble heterocigoto. La exactitud de este anlisis es de ms del 99% (tabla 6-2).

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Tabla 6-2. Significado del test gentico para el diagnstico de la hemocromatosis hereditaria Genotipo C282Y +/+ C282Y +/C282Y -/C282Y / H63D H63D / H63D Significado Riesgo elevado de desarrollar la enfermedad (50-95%) No la desarrollan, transmiten el gen Libres del gen Riesgo de desarrollar la HH (0.5-2.0%) Riesgo < 1.0%

4.8. Tratamiento de la Hemocromatosis Hereditaria La flebotoma es el tratamiento de eleccin, es simple, bien tolerada y eficaz. Consiste en extraer 500 mL de sangre semanal, lo que elimina de 200-250 mg de hierro. Se debe monitorear los niveles de ferritina y saturacin de transferrina, hasta alcanzar una concentracin de ferritina 5%). El siguiente paso consiste en administrar Co 58 + FI. Si se obtiene correccin, mayor eliminacin de Co por orina, se debe a que existe un dficit de FI, por lo tanto presume una etiologa gstrica (gastrgeno). En el caso contrario, es decir cuando no corrige, el pr oblema residira a nivel intestinal (entergeno). f) Medicin de la acidez gstrica (pH) . Realizada en ayunas, revela un pH alcalino debido a la aclorhidria, la cual es resistente a la histamina o pentagastrina. Un 25% de los pacientes con espru o intolerancia al gluten, tambin pueden presentarla. g) Autoanticuerpos anti clulas parietales. Se detectan en casi el 90% de los pacientes con AP, y en hasta el 30% de los familiares de primer grado sin anemia, al igual que en aquellos con endocrinopatas autoimmunes. En sujetos normales, se observa un incremento en relacin a la edad (2.5 9.6%). Se emplea la tcnica de inmunofluorescencia indirecta, utilizando estmagos de ratn, para evitar falsos positivos. h) Autoanticuerpos anti-FI (complejo cobalamina-FI). Su presencia es casi diagnstica de AP y gastritis tipo A. Pueden ser de dos tipos: tipo I o bloqueadores: impiden unin vit B12 al FI. Se hallan presentes en el 70% de los sueros de los enfermos con AP. Los tipo II o fijadores los cuales interaccionan con el complejo vit B12FI impidiendo su absorcin. Se encuentran en el 3040% de los pacientes con AP, y raramente se los halla en ausencia de anticuerpos tipo I. Ambos anticuerpos se pueden detectar con mayor frecuencia en el jugo gstrico que en el suero. La hipergastrinemia resulta en la extensin de la gastritis al antro, y por la estimulacin, por la aclorhidria, de las clulas G, productoras de gastrina. La destruccin de las clulas principales, es la responsable de los niveles descendidos de pepsingeno I.

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Biopsia gstrica: realizar mltiples tomas, con los hallazgos anatomopatolgicos caractersticos. 6. METABOLISMO DEL CIDO FLICO

cuales aumentan su demanda. Los depsitos corporales oscilan entre 10 12 mg, los cuales se agotan al cabo de 3 4 meses del cese de la ingesta. 6.3. Absorcin, transporte y almacenamiento

6.1. Estructura De la unin del cido pteroico y una o ms molculas de L-glutmico surge el cido flico o pteroilglutmico (figura 7-3). En los alimentos se encuentra bajo la forma de poliglutamatos, los cuales deben ser reducidos a tetrahidroflico (THF), forma activa, para ser absorbidos. El AF en los alimentos se encuentra bajo la forma de poliglutamatos, los cuales son degradados a monoglutamatos, por las conjugasas intestinales (carboxipeptidasas). Estos, a nivel del ribete en cepillo de las clulas del yeyuno proximal, se unen a un receptor especfico, siendo incorporadas al espacio intracelular (figura 7-4). All son transfor madas a dihidrofolato (DHF), luego a travs de una DHFreductasa, a tetrahidrofolato (THF), y este a 5 metil THF (5-MTHF), siendo esta ltima la forma en que circula por el plasma, unida a una protena transportadora ( globulina) y a la albmina.

Figura 7-3. Estructura del cido flico

Las formas teraputicas existentes son como cido flico o bien como cido folnico. 6.2. Fuentes, requerimientos diarios y depsitos corporales Las principales fuentes estn representadas por los vegetales: espinacas, lechugas, coles. Las carnes, poco cocidas, tambin contienen dicho co-factor. Las bananas, el meln, el limn, garbanzos, lentejas, porotos, manes, germen de trigo y levadura son otras sustancias en las cuales est presente (tabla 7-1). Se trata de un compuesto lbil, as las elevadas temperaturas, destruye el AF de los alimentos, motivo por el cual se aconseja evitar hervirlos, y reducir el tiempo de coccin. El cido flico producto de sntesis intestinal, no suele ser aprovechado por el organismo, ya que se elimina por materia fecal. Los requerimientos diarios son de 50100 g, siendo el embarazo y la lactancia etapas en las

Figura 7-4. Metabolismo del cido flico

La determinacin del 5-MTHF es expresin del folato srico (folatemia), mientras que la valoracin del folato intraeritrocitario, es un fiel reflejo de los depsitos corporales de AF. El 5-MTHF se incorpora a los distintos tejidos, fundamentalmente hgado y mdula sea, donde es depositado como poliglutamatos, para luego ser transformado en otros compuestos entre ellos el 5-formil THF (cido folnico) y el 5-10 metilenTHF (metilenTHF). El eritrocito maduro es impermeable al AF, siendo este incorporado al citoplasma de los eritroblastos. Este proceso, al igual que su retencin celular, es dependiente de la vit B12, explicando por qu los pacientes con dficit de esta vitamina presentan disminucin del FiGR. El organismo utiliza el 5-MTHF de los depsitos corporales, siendo su reconversin a THF,

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tambin dependiente de la vit B12. Cuando existe deficiencia de Cb, este proceso no es posible, quedando atrapado el 5-MTHF (trampa de metilo). Por ltimo tambin existe una circulacin enteroheptica de AF, a travs de la cual los folatos de los hepatocitos son eliminados por la bilis al intestino para ser posteriormente reabsobidos. 6.4. Funciones Interviene en la sntesis del ADN a travs de sus for mas metiladas, principalmente el metilenTHF, co-enzima de la timidilato sintetasa (TMS), la cual transforma la desoxiuridina monofosfato (dUMP) en desoxitimidina momofosfato (dTMP). La vit B12 tambin es necesaria para la sntesis del ADN, pues es requerida en la reconversin de 5- MTHF a THF, como ya se coment antes. 7. DFICIT DE CIDO FLICO 7.1. Etiologa A diferencia de la vit B12, la deficiencia de folatos tiene como causas principales la inadecuada ingestin, el alcoholismo y la accin de mltiples agentes farmacolgicos sobre el metabolismo del AF (tabla 7-5). El embarazo y posiblemente la tercera edad, son etapas en las cuales se incrementan sus requerimientos. La hemlisis suele acompaarse de carencia del mismo debido al aumento de la demanda por la actividad eritropoytica exaltada, y ante el dficit de folatos puede observarse un freno en la respuesta reticulocitaria. La anemia megaloblstica del alcoholismo suele deberse al dficit de AF, de carcter multifactorial: aporte inadecuado en la dieta, bloqueo absortivo del mismo, disminucin del almacenamiento, prdidas urinarias excesivas, aumento del secuestro heptico, por interferencia en ciclo enteroheptico. En la infancia, anemia macroctica con

megaloblastosis, relacionada al metabolismo de los folatos, pueden deberse a causas congnitas. Una de ellas es el sndrome de Lesch-Nyhan, por deficiencia en la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa, y se caracteriza por hiperuricemia, automutilacin, transtornos mentales y neurolgicos. La otra es la aciduria ortica congnita, muy rara, y se presenta con retardo en el crecimiento fsico y mental, anemia megaloblstica y trastorno inmune. No tiene respuesta al AF y la vit B12, pero si a la uridina, excepto el matiz inmunolgico. 7.2. Manifestaciones clnicas El cuadro clnico puede ser indistinguible del dficit de vit B12, respecto de las caractersticas y magnitud de la anemia. Las manifestaciones neurolgicas tambin pueden estar presentes, aunque su mecanismo fisiopatolgico se desconoce. Suelen responder al aporte de AF o cido folnico, pero no al de vit B12. 7.3. Diagnstico Los aspectos morfolgicos en sangre perifrica as como en la mdula sea, no difieren de las comentados para el dficit de vit B12. Desde el cese de la ingesta de AF a la aparicin de la anemia, se suceden una secuencia de eventos: en su inicio desciende el folato srico, comenzando a incrementar el tamao de los eritr oblastos, a continuacin emerge la hipersegmentacin de los neutrfilos, con aparicin de los metamielocitos gigantes, con su ncleo en herradura. A posteriori , se incr ementa la excrecin urinaria de formiminoglutamato (FIGLU). A partir del cuarto mes, desciende el folato intraeratrocitario. Le sigue en la secuencia la aparicin de los macroovalocitos, as como los francos cambios megaloblsticos en la mdula sea. Por ltimo, hacia el quinto y sexto mes, se pone de manifiesto la anemia. Los parmetros humorales -folato srico e intraeritrocitario- son de utilidad desde el punto de vista diagnstico (tabla 7-6).

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Tabla 7-5. Etiologa del dficit de cido flico Ingesta inadecuada (frecuente) Dietas sin vegetales y/o carnes muy cocidas, Etilismo crnico. Inadecuada absorcin Enfermedad celaca, Espru tropical, Esclerodermia Sndrome asa ciega, Otras patologas asociadas a malabsorcin Frmacos Difenilhidantoina, primidona, barbitricos. Cicloserina. Metformina. Colestiramina. Sulfazalasina. Etanol. Aporte excesivo de glicina o metionina. Otras (?): nitrofurantoina, glutetimida, anticonceptivos orales. Inadecuada utilizacin (bloqueo metablico) Inhibicin de la dihidroflico reductasa Metotrexato, Pirimetamina, Trimetoprima, Triamtirene, Pentamidina. Difenilhidantoina (bloqueo de la captacin y utilizacin celular) Deficiencias enzimticas Congenitas Formiminotransferasa, Dihidrofolato reductasa, MTHF transmetilasa Adquiridas: Hepatopatas, Formiminotransferasa Deficiencia de vit B12 Alcohol Dficit de cido ascrbico Excesiva incorporacin diettica de glicina y/o metionina Aumento de los requerimientos Parasitismo Por el feto (sobre todo multparas y embarazos mltiples), lactancia Por tejido neoplsico (Snd. linfoproliferativos) Infancia (etapa crecimiento), Incremento de la hematopoyesis (hemlisis, hemorragia), Cuadros hipermetablicos (hipertiroidismo, sndrome febril), Sndrome de Lesch-Nyhan Frmacos (L-dopa ?) Excrecin aumentada Dilisis, Dermatitis exfoliativa crnica, Dficit de vit B12, Hepatopata Incremento de la destruccin Drogas metabolismo de las purinas 6-Mercaptopurina. Tioguanina. Azatioprina. Allopurinol. Sndrome de Lesch-Nyhan (defecto enzimtico con interferencia en sntesis de nucletidos purnicos) Interferencia en sntesis de pirimidinas Antagonistas de pirimidinas: 5-Fluorouracilo. 6-Azauridina. Defectos enzimticos: Aciduria ortica congenita Inhibicin de ribonucletido reductasa Citosina arabinsido, Hidroxiurea, Procarbazina, Dficit de hierro. Inhibicin de la sntesis proteica: L-asparaginasa Mecanismos desconocidos Frmacos - txicos: Sulfasalazina, Benceno, Arsnico. Anemia megaloblstica sensible a la piridoxina (10 % de anemias sideroblsticas) Anemias megaloblsticas sensibles a la tiamina Anemias megaloblastoides Sndrome de Di Guglielmo (eritroleucemia), Mielodisplasias, Snd. mieloproliferativos crnicosMTHF: Metilen tetrahidrofolato

Tabla 7-6. Parmetros humorales del metabolismo del cido flico Deficiencia posible Folato srico (ng/mL) Folato intraeritrocitario (ng/mL) 3-4 100 - 200 Deficiencia 3) es una caracterstica fundamental en la etapa inicial del diagnstico de los SH. En el frotis sanguneo teido con May GrumwaldGiemsa este aumento de reticulosis se expresa en policromatoflia. Leucocitosis. Eritroblastos en sangre perifrica. Hiperplasia eritroblstica en la mdula sea. Se caracteriza por aumento del nmero de precursores eritroides. Los hallazgos de laboratorio que reflejan aumento de la destruccin de los GR, son los siguientes: Anemia. Presencia de esferocitos, esquistocitos u otro tipo de poiquilocitosis. Prueba de la globulina antihumana positiva. Disminucin de la haptoglobina. Es un signo muy sensible de destruccin eritrocitaria perifrica, especialmente intravascular (ver

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punto 2.2.2.), pero no es especfica, ya que puede observarse tambin en anemia megaloblstica. Rango normal: 0.5-1.5 g/ L. Disminucin de hemopexina. Sigue un curso similar al de la Hp, pero tiene menos valor clnico, ya que es ms variable y su existencia es slo apreciable cuando la hemlisis intravascular es muy intensa. Hb glicosilada disminuida. La deter minacin de la Hb glucosilada (HbA1c) puede ser de utilidad en el estudio de la hemlisis. Frecuentemente disminuye (2-5%) en relacin con los valores normales. Ester cobilingeno y urobilingeno aumentados. Normalmente un adulto elimina 50-300 mg/24 horas de estercobilingeno por las heces; en anemias hemolticas generalmente supera los 400 mg/da. El aumento de eliminacin fecal de estercoblingeno se acompaa de cierto grado de urobilinuria, lo que confiere una coloracin oscura a la orina que puede sobreaadirse a la hemoglobinuria. Hiperbilirrubinemia no conjugada. Hemoglobinemia y metahemoglobinemia. Slo en casos de hemlisis intravascular. Hemosiderinuria y hemoglobinuria. Slo en pacientes con hemlisis intravascular. Aumento de LDH (Lctico Deshidrogenasa) srica. La LDH es liberada de los eritrocitos destruidos; su especificidad es baja ya que aumenta en otras situaciones como anemia megaloblstica, infarto al miocardio y miopatas. En los procesos hemlicos se observa un predominio de la isoenzima LDH-2 y en la anemia megaloblstica predomina la LDH-1. Aumento del CO2 espirado. ANEMIAS HEMOLTICAS INTRACORPUSCULARES

conducir a destruccin prematura de los eritrocitos se pueden agrupar en tres categoras: (a) Anemias hemolticas por defectos en la membrana del eritrocito (Membranopatas), (b) anemias hemolticas por defectos genticos de hemoglobina (Hemoglobinopatas), y (c) anemias hemolticas por defectos enzimticos del eritrocito (Enzimopatas). 1. MEMBRANOPATAS 1.1. Membranopatas hereditarias

La membrana de los GR es la responsable de las propiedades mecnicas y de la mayora de las funciones fisiolgicas de la clula. Est formada por una bicapa lipdica plana, donde predominan los fosfolpidos y el colesterol y en menor medida los glicolpidos y aminofosfolpidos, distribuidos asimtricamente. De igual forma, se encuentran distribuidas parcial o totalmente en ella, las protenas integrales de membrana, unidas por enlaces apolares. Su libre desplazamiento a travs de la bicapa lipdica contribuye a mantener la fluidez de la membrana. Las protenas perifricas interactan entre s para formar una malla o enrejado que recubre la cara interior de la doble capa de fosfolpidos y son las responsables de la estabilidad y las propiedades viscoelsticas de la membrana. Entre estas protenas destacan la espectrina (Sp), la ankirina (banda 2.1, 2.2, 2.3 y 2.6), la banda 4.1, la banda 4.2, la banda 4.9, la aducina, la tropomiosina y la banda 7. Otras protenas perifricas se disponen hacia la cara exterior de la bicapa lipdica y ellas son fundamentalmente antgenos de grupos sanguneos (ver captulo 3). La banda 3 representa el 25% del total de las protenas integrales. Est constituida por 2 dominios estructurales: el dominio citoplasmtico, encargado de la unin con las protenas del esqueleto, y la regin de transmembrana que mantiene el contacto con el medio extra e intracelular, proporcionando los canales responsables del transporte de iones bicarbonato (HCO3-) y cloruros (Cl-). Adems, posee un sitio de glicosilacin capaz de unir antgenos para el grupo sanguneo I/i e interviene activamente en la eliminacin de eritrocitos envejecidos. Las glicoforinas son un grupo de protenas integrales caracterizadas por su elevado contenido en cido silico. Las glicoforinas A, B, C y D son las ms importantes y constituyen

La integridad del eritrocito depende de la interaccin de tres unidades celulares, que lo capacitan para realizar su funcin primaria de transporte de oxgeno y CO2. Estas tres unidades celulares son la Hb, la membrana eritrocitaria, y los elementos solubles intracelulares (enzimas, coenzimas, y substratos del metabolismo de la glucosa). La alteracin de una de estas unidades celulares da lugar a alteraciones en las otras dos, dando como resultado un acortamiento de la vida media eritrocitaria (hemlisis) Los defectos intracorpusculares que pueden

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los sustratos antignicos de los diferentes grupos sanguneos. La glicoforina C contribuye a la estabilidad de la membrana gracias a su interaccin con protenas perifricas, adems de participar en el inter cambio inico transmembranoso. La Sp es la protena ms abundante y adems la principal responsable del mantenimiento del enrejado proteico. Est compuesta por 2 subunidades y enrolladas de for ma antiparalela, las que se unen por sus extremos para formar tetrmeros. Estas 2 subunidades estn constituidas por secuencias repetitivas de 106 aminocidos, las que se enlazan para formar una triple hlice. La ankirina (Ank) est compuesta por 3 subunidades estructurales correspondientes a 3 dominios funcionalmente diferentes: regulador, de unin a la membrana y de unin a la Sp. Su contribucin a la integridad de la membrana es decisiva, ya que constituye un importante punto de anclaje a la bicapa lipdica a travs de la banda 3.1. La actina es una protena organizada en forma de protofilamentos helicoidales estabilizados por la interaccin con la Sp, la protena 4.1 y la tropomiosina. La protena 4.1, forma parte del citoesqueleto y su funcin fundamental es estabilizar la unin espectrina-actina, y contribuir a fijar el esqueleto a la bicapa lipdica. El mantenimiento de la forma y estabilidad de la membrana es tambin responsabilidad de otras protenas. Entre ellas est la protena 4.2, que acta como modulador para estabilizar la interaccin ankirina-banda 3. La banda 4.9, la aducina y la tr opomiosina, pr otegen la estabilidad de la actina. Los estudios moleculares han permitido conocer la localizacin cromosmica de estas protenas, as como la secuencia nucleotdica de cada uno de los genes. Las alteraciones en las interacciones entre las protenas del citoesqueleto y lpidos de la membrana se dividen en 2 categoras, verticales y horizontales: Interacciones verticales. Estas interacciones son perpendiculares al plano de la membrana de los eritrocitos y comprenden las que ocurren entre el citoesqueleto y las protenas integrales,

y los lpidos de la membrana. Los defectos en estas interacciones conducen al desacoplamiento entre la doble capa lipdica y el citoesqueleto, lo que da lugar a la prdida de porciones de la membrana. Todo esto trae como consecuencia la formacin de esferocitos y la hemlisis. Los defectos verticales pueden producirse por una deficiencia primaria de espectrina o tambin por alteraciones de la protena 4.2, Ank (banda 2,1), banda 3 o por la existencia de una espectrina anormal la cual se enlaza pobremente con la protena 4,1. Interacciones horizontales. Son paralelas al plano e importantes en la formacin del citoesqueleto que soporta la tensin de la membrana dndole su estabilidad mecnica. Los defectos en la interacciones horizontales pueden ser causados por defectos o deficiencia de actina, protena 4,1, y aducina; esto lleva a una rotura del citoesqueleto con la consecuente desestabilizacin de la membrana que da lugar a la fragmentacin celular con formacin de poiquilocitos. Defectos en algunas de estas protenas pueden dar lugar a trastornos clnicos en los cuales est involucrada la estabilidad de los GR. Se incluyen distintos tipos de membranopatas: esferocitosis, eliptocitosis y piropoiquilocitosis, estomacitosis, xerocitosis hereditarias. En la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN), la membrana del eritrocito es demasiado sensible al complemento, pero este defecto es una anormalidad adquirida, no hereditaria. 1.1.1. Esferocitosis hereditaria La Esferocitosis hereditaria (EH) es una anemia hemoltica intracorpuscular en la que los GR son destruidos extravascularmente, de preferencia en el bazo. Se caracteriza por la presencia de esferocitos debido a un defecto molecular que afecta a una de las protenas del citoesqueleto de la membrana eritrocitaria. Suele presentar una herencia autosmica dominante, aunque en algunas ocasiones puede ser autosmico recesivo; se han descrito casos con mutaciones de novo. Presenta una incidencia de 1:1000 a 1:4500 individuos, siendo ms frecuente en la raza blanca. A veces, el sndrome hemoltico se manifiesta en la primera infancia, pero hay casos en que el diagnstico se realiza en edad adulta. Fisiopatologa La sobrevida de los GR en la circulacin depende de su capacidad de mantener una superficie lisa,

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forma bicncava y relacin volumen/superficie tal que permita la deformacin extrema a la que se ve expuesto en la circulacin. En el bazo es donde esta pr opiedad cobra su mayor expresin, all la ms leve disminucin de la plasticidad de la membrana les impide sortear los estrechos sinusoides, situacin en la que los macrfagos esplnicos los fagocitan. La EH se caracteriza por presentar diversidad clnica, la que se explica por: (a) el tipo de mutacin, puesto que existen alelos sin sentido (generan un codn de trmino), alelos con sentido equivocado (codones equivocados), alelos con alteracin del marco de lectura (generados por insercin o delecin de bases), que conducen a diferentes fenotipos aunque se trate del mismo locus; (b) el efecto de dosis de mutacin, ya que el cuadro clnico de un heterocigoto simple es menos severo que el de un homocigoto, de un heterocigoto compuesto que presenta dos mutaciones diferentes ubicadas en locus diferentes y de un doble heterocigoto con dos mutaciones diferentes en el mismo locus; (c) la localizacin de la mutacin en la protena, podran compr ometer o no su estructura, conformacional y eventualmente su funcin, y (d) el fondo gentico de cada individuo (participacin de otros genes). La alteracin molecular de la EH afecta a las protenas del citoesqueleto; alrededor del 30% presenta alteraciones de la Sp, 30-45% de los pacientes presenta defectos tanto en la Sp como en la Ank, protena esta ltima, que forma un puente entre la protena banda 3 y la Sp. Aproximadamente un 20% de los pacientes presenta una mutacin en el gen que codifica para la banda 3. Porcentajes menores afectan a la banda 3 y la protena 4.2 (2-4%) y solo a protena 4.2 (0,8%). El dficit de beta Sp suele ser leve y de herencia dominante, mientras que el dficit de alfa Sp es grave y de herencia recesiva. Cuando estas pr otenas estn alteradas, la bicapa lipdica no est suficientemente estable y parte de e