• Médica Pediatra, Hepatóloga

• Secretaria General de ALAPE

• Miembro integrante del Programa Nacional de Hepatitis Virales.

Ministerio de Salud y Ambiente. Argentina

Declaro que no existen conflictos de intereses

Dra Margarita Ramonet

Hepatitis Virales: prevención, diagnóstico y

tratamiento

¿Porqué se considera a las Hepatitis

Virales como un verdadero problema

mundial?

• Por el número de personas infectadas

• Por la morbi-mortalidad

• Por la gran demanda de recursos médicos

y económicos que requieren su

diagnóstico, tratamiento y prevención

Conceptos Claves

• El desarrollo del tracto hepatobiliar: “inmadurez”

• Los niños presentan enfermedades específicas, como la Hepatitis Neonatal y Atresia Biliar.

• En Hepatitis Virales (A, B, C) existen aspectos únicos y relevantes.

• La preocupación principal es el manejo adecuado del crecimiento y desarrollo, en esta etapa de la vida.

• Existe un amplio espectro de Enfermedades hepáticas crónicas: HAI, cirrosis, Colestasis familiares, etc

Balistreri W, AASLD ´03

En el período neonatal: múltiples

etiologías

• Todo lactante de más de 2 semanas de vida,

con ictericia:

• Historia clínica perinatal detallada

• Bilirrubina total y directa

• ALT/ AST/ F.Alcalina / ¥ GT

• T.Protrombina/ Proteinograma/ Hemograma

• Glucemia/ Cuerpos reductores en orina

• Observación del color de las deposiciones

• Ictericia /Hepato-esplenomegalia/Ascitis

• Vómitos

Anictérica

Inaparente Ictérica Prolongada

Recaída Colestática

Hepatitis Aguda A

Complicaciones

Piel

Hematológicas

Renales

Pancreáticas

Neurológicas

Extrahepáticas Autoimmunidad

Hepatitis

Autoinmune

Insuficiencia

Hepática Aguda

Hepatitis

Fulminante

El laboratorio en las Hepatitis Virales

• Marcador de injuria hepática:

AST / ALT

• Marcadores de flujo biliar:

Bilirrubina total /directa

Fosfatasa Alcalina/ GGT

• Medida de función hepática:

Albúmina

T. Protrombina (INR)

F. de coagulación (V)

CARACTERISTICAS GENERALES

DE LA HAV

• Transmisión: Fecal - oral

• Mortalidad: Baja

• Cronicidad: No

• Secuelas: No

• Control: Medidas sanitario –

ambientales

Inmunoglobulina

Vacuna Hepatitis A

DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO

• IgM- anti HAV Infección reciente

Valor diagnóstico

• IgG- anti HAV Infección pasada

Valor epidemiológico

y pre- vacunación

FASES DE LA INFECCION HAV

2 4 6 8 1

0

1

2

ALT

INCUBACION “SINTOMATICO” CONVALESCENCIA

viremia

excreción fecal

anorexia, malestar

fiebre, cefalea

ictericia

Semanas Infección

HAV

IgG anti

HAV

IgM anti

HAV

INFECCION HAV EN POBLACION

PEDIATRICA EN ARGENTINA

Gonzalez J y col. Acta Gastroent Latinoamer, `97

• Tucumán 81,4% n: 3699

• San Justo 57,8% E: 1-10 años

• Rosario 46,5%

• Trelew 41,9%

• Ciudad BsAs 29,4%

Tasa total: 51,5%

Buenos Aires

Síntomas Niños 1-10 años (%)

Náusea / Vómitos 70

Ictericia 78,4

Coluria 70

Diarrea 60

Dolor abdominal 60

Malestar / Fatiga 50

Fiebre 45

Anorexia 45

Mialgias 5

HEPATITIS VIRAL AGUDA Diagnóstico y seguimiento (n:4226) Período 81 – 99

INCIDENCIA DE HALLAZGOS CLINICOS EN

HEPATITIS A EN UNA POBLACION DE 4226

NIÑOS

Ramonet M et al . J Pediatr Gastroenterol Nutr 31: 453A, 2000

HEPATITIS VIRAL AGUDA Diagnóstico y seguimiento (n=4226 Período 81-99

ETIOLOGIA HEPATITIS TIPICA

HEPATITIS ATIPICA

Edad: 5,8 (1-18 a.)

Hosp. Prof. A. Posadas

Buenos Aires - Argentina

RECONOCIMIENTO PRECOZ DE LA FALLA

HEPATICA FULMINANTE

Anorexia persistente

Ictericia progresiva

Disminución del tamaño hepático, sin mejoría clínica

Recaída de los síntomas iniciales

Tiempo de Protrombina prolongado

Disminución de la albúmina

Pronunciada elevación de TGO o TGP

Bilirrubina > 20 mg/dl

Desarrollo de ascitis

Aparición de alcalosis respiratoria

Hipoglucemia

Cambios neuropsiquiátricos y enlentecimiento del

EEG Sokol, R. `95

Acute Liver Failure:

Experience with 210 patients

May 1982 to September 2002

n: 210 children

• Age (mean ± SD): 5,33 years (r: 12 m - 17,4 y)

87% < 10 years

63,5% < 5 years

• Sex (male / female): 107/103

Ciocca M, Ramonet M, et al, Arch Dis Child 2008;93:48-51

Acute Liver Failure:

Experience with 210 patients

61%32%

7%

Hep A Ind Others

5/1982 - 9/2002 Age: 5.3 years (1.1 - 17.4 y)

53% fem 87% < 10 y

Ciocca M, Ramonet M et al. Arch Dis Child 2008

Hepatitis A in Argentina (2004-2011)

Year

88.3%

Source: National Ministry of Health

Vaccine

La Inmunización Universal para HAV en la infancia

es : Sencilla y conveniente

Infecciones asintomáticas: significativo número de

casos no registrados

Los niños juegan un rol importante en la

transmisión del HAV

Seguridad y alta eficacia de las vacunas

disponibles

Conclusiones

Conclusiones del Global Hepatitis A

Meeting. Miami ´07

• HAV es una significativa causa de morbilidad mundial

• La mortalidad global es baja, pero casos de HF existen

• HAV es una de principales causas de Tx H, por FHA

• Faltan datos epidemiológicos en algunos países

• Es necesario incrementar al vigilancia y estandarizar la recolección de datos y definición de casos.

• Las mejoras sanitarias debieran complementarse con los Programas de Inmunización con HAV en países de intermedia endemicidad

• La mayoría de los análisis económicos de salud han demostrado que la vacunación en grupos de riesgo es costo-efectiva

Conclusiones del Global Hepatitis A

Meeting. Miami ´07

• Se obtuvo Consenso sobre los pasos a seguir en la prevención del HAV, a nivel del país

* Invertir en una segura vigilancia de datos, para documentar la carga de enfermedad, brotes, etc

* Apoyo de las Políticas sanitarias

* Análisis económico de las conductas de salud

• Fue reconocido que es urgente el control global del HAV, por el rol que ocupa la enfermedad

• Necesidades futuras

* Revisión de la posición de OMS sobre HAV

* Colocar HAV en Agenda internacional

* Organizar el 2º Global HAV Meeting en 2010 en 2011

• > 6000 millones Población general

• 2000 millones Personas con marcadores

de infección HBV

• > 350 millones Portadores crónicos*

- 57% Cirrosis; - 78% HCC

• 600.000 Muerte / año

* 20 - 40% infección perinatal.

Viral Hepatitis, January, 2011

HBV

MAGNITUD DEL PROBLEMA

CARACTERISTICAS DE LA INFECCION

HBV

• TRANSMISION: PERINATAL / PARENTERAL

SEXUAL / HORIZONTAL

• MORTALIDAD: ALTA EN PORTADORES

• CRONICIDAD: SI RN = 90%; ADULTOS < 10%

• SECUELAS: CIRROSIS - CANCER HEPATICO

• CONTROL : VACUNA HBV / HBIG

SANGRE SEGURA

PRECAUCIONES UNIVERSALES

Diagnóstico: marcadores serológicos para HBV

• HBsAg (Antígeno de superficie): infección aguda o crónica

• HBcAg (Antígeno core): solo se detecta en el hígado

• HBeAg (Antígeno e): infección activa, replicación, más de 8

semanas sugiere cronicidad

• Anti HBc IgM (Anticuerpo IgM del core): índice precoz de

infección aguda, 6 meses de duración. Ausente en crónicos

• Anti HBc (Anticuerpo total del core): indica contacto con el

HBV. Presente en agudo, crónico, portador, curado

• Anti HBs (Anticuerpo del HBV): recuperación de la

infección. Inmunidad por enfermedad o vacuna

• HBV- DNA (DNA del HBV): replicación viral activa , aguda o

crónica. Importante para el tratamiento

TRANSMISION PERINATAL HBV

Inmunoprofilaxis

Pasiva - Activa

Eficacia 95%

Pasaje a la

cronicidad

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Neonatos Niños < Niños > Adultos

Rie

sgo (

%)

Hepatitis B y Embarazo

• Riesgo de Transmisión Perinatal (TP) y enfermedad crónica:

* Aumenta la carga global de la enfermedad

* La mayoría de la transmisión ocurre en el momento del parto (70 a 90%)

* Efectividad de la estrategia de vacunación (75 a 85%)

* Reducción de la incidencia de HCC (50%)

• Imunoprofilaxis: carga viral materna alta: 32%

• Oportunidades: “screening” e inmunoprofilaxis adecuada

• Vigilancia epidemiológica.

Jonas M, et al. Liver Inter 2009; 29(Suppl 1):133-139

Hepatitis B y Embarazo

Madre

• ¿Empeoramiento de la Hepatitis durante el embarazo?

• ¿Empeoramiento de la Hepatitis después del parto?

• ¿HBV y otras enfermedades durante el embarazo?

• ¿Forma de parto?

Robotin MC. WJH, 2011

RN

• ¿Transmisión del HBV?

• ¿Teratogenecidad de las drogas?

• ¿Riesgo de Fallo Hepático Agudo?

• ¿Lactancia materna?

• El HBsAg puede ser detectado

en la leche materna

• No hay diferencias en la tasa de

infección HBV, entre los

alimentados con pecho vs

alimentados con fórmulas

• La AA Pediatría:

* No considera una

contraindicación en RN que

recibieron una adecuada

Inmunoprofilaxis pasiva-activa

• Análogos de nucleótidos

pueden detectarse en LM

Gartner LM, et al Pediatrics 2005

• No tiene efecto en la TP del HBV

• La cesárea no modifica la incidencia de falla de la inmunoprofilaxis

• Si no se dispone de inmunoprofilaxis, la cesárea podría reducir la TP del HBV

Wang J, et al Chin Med J 2002

Lactancia Materna

Forma de Parto

Transmisión del HBV: ¿Cuándo

ocurre?

• Transmisión Intraútero:

* Poco frecuente (< 10%) asociado con niveles de DNA-HBV

• Durante la amniocentesis

* Poco frecuente

• Transmisión al nacimiento:

* Madre HBeAg (+): 85%

* Madre HBeAg (-): 31%

Towers CV et al. Am J Obstet Gynecol 2001

Wang Z et al. J Med Virol, 2003

¿Puede el tratamiento antiviral reducir la

TP del HBV?

• La prevención de la transmisión no es completa, aún en

casos de éxito con el tratamiento con LAM

• La administración de LAM, 1 mes antes del parto, reduce

la transmisión de un 28%(controles) a un 12,5%

* Todos los RN reciben Profilaxis convencional

* Altos niveles de viremia materna se asocia a falla de la

inmunización: - DNA-HBV < 150: 0% de TP

- DNA-HBV > 150: 32% de TP

• No se hallan efectos adversos con LAM

Kazim SN et al. Lancet 2002

van Zonneveld M et al. J Viral Hepat ‘03

Tratamiento antiviral para la Hepatitis B

durante el embarazo

• Indicaciones principales:

• Prevención de la TP a los recién nacidos

• Tratamiento de la Hepatitis crónica a la madre

* Terapia antiviral en la mujer embarazada

* Terapia antiviral planificada en las mujeres

jóvenes HBV positivas

Recomendaciones para mujeres

infectadas VHB que quieran embarazarse

• Mujeres con leve enfermedad hepática, y baja viremia

- Embarazo antes del tratamiento

• Mujeres con moderada enfermedad hepática, sin cirrosis

- Tratamiento antes del embarazo; si hay respuesta, suspender el tratamiento antes del embarazo

• Mujeres con avanzada enfermedad hepática

- Tratamiento antes y durante el embarazo; continuarlo luego del parto

• Mujeres con leve enfermedad hepática, y alta viremia

- Tratamiento en el último trimestre con drogas, categoría “B”

Wedemeyer H et al Dtsch Med Wochemschr 2007; 132:1775-1782

RESPUESTA A LA VACUNA

• La seroprotección contra la enfermedad clínica está

presente cuando los niveles de anti- HBs son 10

mlU/ml.

• Hipo-respondedores: > 2,1 y < 10 mlU/ml

• Baja respuesta: 10 y 100 mlU/ml

• Buena respuesta: > 100 mlU/ml

Luego de un esquema de 3 dosis ( 0-1-6 )

Shouval D, EASL ‘02

INMUNIZACION UNIVERSAL

HBV

• En el 2001, de los 216 países del mundo, 130

incorporaron la vacuna del HBV en el

Calendario Nacional

• En el 2003, son 168 los países.

Representa ~ 84 % de la cohorte anual de

los RN

Internacional Consensus HBV ‘02; Australia ‘03

HEPATOCARCINOMA

(Taiwan)

NIÑOS de 6 a 9 años

´74 - ´84 0,53 / 100.000 hab.

(antes ´84: HBsAg +: 15-20%)

´84 – ´86 0,13 / 100.000 hab.

Pediatrics, ’97

Historia natural de la HBV en Pediatría

• Infección aguda:

- Raramente sintomática

- Adolescentes

- RN hijos de madres anti-HBe +(H.Fulminante)

• Infección crónica:

- Edad de la infección

- Modo de transmisión

• Fases: 1. Tolerancia inmune; 2. “clearence”

inmune; 3.remisión

• Seroconversión HBeAg a anti Hbe: 30% - 10 años

Consenso Argentino de Hepatitis B- 2011|

Historia natural de la HBV en Pediatría

• HBeAg (+): asintomáticos ; ALT: normales;

60% fibrosis leve; 20%, moderada a severa

• Anti HBe (+): 90% son portadores (adultez)

50% DNA-HBV (+) 10 años después de la

seroconversión

• Control con α fetoproteína y ecografía

• DNA- HBV: actividad de la enfermedad, a >

nivel > progresión a la cirrosis y HCC.

Consenso Argentino de Hepatitis B- 2011|

TRANSMISION VERTICAL

HOSPITAL NACIONAL A. POSADAS

1985 - 2011

Screening en embarazadas

69 HBsAg +

68 RN Inmunoprofilaxis

Pasiva- activa

Seguimiento: 1 - 26 años

64 Niños con anti-HBs + ( > 10 mlU/ml)

Logros del Programa

• El Programa Nacional de Vacunación

incorpora al Calendario Nacional la vacuna

antihepatitis B al Recién Nacido, 2º y 6º mes

Resol. 940/2000

• En el Htal. Prof. Dr. A. Posadas el promedio

de cobertura al RN en el período 12/00 a

01/03 fue de 99%

0 20 40 60 80 100 120

LA RIOJAJUJUY

CHUBUTBUENOS AIRES

SANTIAGO DEL ESTEROSALTA

CORDOBALA PAM PASAN JUAN

SAN LUISCHACO

PAISCORRIENTES

SANTA FEENTRE RIOS

M ISIONESTUCUM AN

CATAM ARCASANTA CRUZ

M ENDOZACABA

TIERRA DEL FUEGONEUQUEN

RIO NEGROFORM OSA

Fuente: notificaciones al Programa Nacional de Inmunizaciones-

Ministerio de Salud de Nación

Cobertura país:

83,7%

Cobertura de Vacunación anti - Hepatitis B, antes de las 12 horas de RN

Argentina 2007

Tratamiento de Hepatitis crónica B

• Niños mayores de 2 años

• Nivel de ALT/AST persistentemente > (x2)

• Biopsia hepática: actividad inflamatoria, fibrosis.

• Evidencias de replicación viral activa:

HBsAg + y nivel de DNA-HBV >, más de 3 meses

• Drogas aprobadas por la FDA:

• IFN α, Lamivudine, y Adefovir (> de 12 años)

• Tasa de respuesta: IFN α: 26% vs controles: 11%.

Con Lam: 23% vs 13% (mutantes); Ade: 22%

Consenso Argentino de Hepatitis B- 2011|

Conclusiones

• La Inmunoprofilaxis pasiva-activa: mejor medida de prevención de TP

• Falla de Inmunoprofilaxis se asocia a madres con HBeAg+, DNA HBV

• El tratamiento antiviral profiláctico debe indicarse cuando los niveles de HBV DNA >150 pg/ml , en la madre, y ponen en riesgo la TP, a pesar de la Inmunoprofilaxis pasiva – activa.

• Planificación familiar, antes del embarazo.

• No hay guías

• Telbivudine y Tenofovir están clasificadas por la FDA, como clase B. LAM clase C.

• El tipo de parto no influye en la probabilidad de TP del VHB, y la lactancia materna no está contraindicada

HCV EN PEDIATRÍA

• Enfermedad leve o asintomática

• Remisión espontánea en < 10%

• Leve alteración de la ALT (~ 50%)

• Baja carga viral *

• Fibrosis con la evolución

• Cirrosis poco frecuente, menos del 8%

* Fluctuaciones de la viremia

HCV EN PEDIATRÍA

• Factores de Riesgo de los adultos

• Transmisión Perinatal

• Historia Natural

• Presencia de severa fibrosis / cirrosis

• Tratamiento óptimo en niños NO está bien definido

• No se dispone de una vacuna

Jonas M, Boston,´00

DIFERENCIAS DE LA INFECCIÓN HCV

CON EL ADULTO

• Historia Natural

• Modo de adquisición del virus

• Complicaciones

• Tratamiento

Hepatitis C Epidemiología

Prevalencia de la infección crónica: 1,5 – 3% de la

población mundial

Tasa Transmisión Perinatal del HCV: 5 - 6%

al 10 - 11% si la madre es RNA HCV +

No hay evidencias que demuestren que el parto

vaginal sea un factor de riesgo, ni que la cesárea

desempeñe un efecto protector

La lactancia materna no es considerada como un

factor de riesgo para la TP

Hepatitis C Epidemiología

El tamizaje rutinario en embarazadas ( anti HCV)

no está recomendado, salvo en grupos de riesgo,

como drogadicción EV, HIV, etc

Transmisión intrafamiliar es poco frecuente: 4 - 7%

En los hijos de madres HCV +: realizar a los 2 a 6

meses: RNA HCV por PCR, y entre los 18 - 24

meses: anti HCV

Tasa de remisión espontánea: 0 – 21% (3 años)

Indicación de tratamiento

• A partir de los 3 a 5 años de edad

• Niños con hepatitis crónica:

* Persistencia de replicación viral con RNA-

HCV positivo por más de 6 meses.

• Biopsia hepática: inflamación, fibrosis,

esteatosis.

• Independiente de la

* Forma de transmisión

* Nivel de ALT/AST

Hepatitis C Crónica: Tratamiento

• La asociación PEG-IFN y Ribavirina:

(Aprobado por FDA en ‘08, EMA en ‘09)

• RVS del 40 - 53% para genotipo 1

• RVS del 93 – 100% para genotipos 2 y 3.

• Duración: 24 a 48 semanas

• Factores asociados a mejor respuesta:

• Genotipos diferentes al 1

• Bajos niveles séricos de RNA – HVC pre-tratamiento

• Boceprevir y Telaprevir (inhibidores de la proteasa) sin

datos en Pediatría. No usar en < 18 años

Hepatitis C

Cirrosis HCC y descompensación

Adultos Varón

Alcohol

Infección a edad avanzada

ALT elevada continua

Tiempo

Mujer

Infección en joven

ALT normalizada

Riesgo alto Riesgo bajo

Hepatitis C en niños

sin enfermedades subyacentes

Multicéntrico

España- Italia N: 199 niños

8% cura

8% normaliza ALT , RNA VHC +

84% ALT elevada, RNA VHC +

0.5% Descompensación

Trasplante

EVOLUCION > 6 meses

media seguimiento: 5.3 ± 4.5 años

Beneficios Tratamiento HCV

Respuesta completa

ALT

sostenida

normal

RNA-VHC

indetectable

Período de tratamiento

98%

indefinida

+ 6º mes

Curación?

Hepatitis C Crónica: Tratamiento

• Infección con el HCV es infrecuente

• < exposición parenteral

• Pacientes asintomáticos

• Necesidad de estudios multicéntricos

Pruebas terapéuticas pediátricas:

“Problemas”

Fondos estimados para investigación en

hepatitis virales para los próximos 5 a 10 años

• HAV : U$S 5 Millones

• HBV : U$S 5,5 Millones

• HCV : U$S 14,5 Millones

• H. Fulminante : U$S 6 Millones

TOTAL: U$S 30,5

Schwarz K, Balistreri W J Pediatr Gastroenterol Nutr ´02

En Hepatitis Virales:

La historia natural y los hallazgos clínicos de los

diferentes tipos de hepatitis son diferentes a otras

etapas de la vida.

• HAV: Rol de “ Reservorio” en < de 6 años

y Fulminantes

• HBV Formas Asintomáticas

• HCV

• Oportunidad de la Prevención

LA INMUNIZACIÓN SIGUE

SIENDO EL ÚNICO AVANCE

MÉDICO AL ALCANCE DE LA

INMENSA MAYORÍA

Estado Mundial de la Infancia 1995

UNICEF