.1. HIPOTIROIDISMODEFINICIONETIOLOGIASFISIOPATOLOGIACLINICA: SINTOMAS Y SIGNOSESTUDIOS DIAGNOSTICOSPRONOSTICOTRATAMIENTO2. HIPOTIROIDISMOHIPOTIROIDISMO(Mixedema)Respuesta clnica caracterstica a la deficiencia de hormona tiroidea en el adulto.El hipotiroidismo primario, que es la forma ms frecuente, consiste probablemente en una enfermedad autoinmunitaria que suele producirse como consecuencia de una tiroiditis de Hashimoto y suele estar asociada con un bocio duro o, en el proceso evolutivo posterior, con una glndula tiroides fibrtica y retrada con poca o ninguna funcin. La segunda forma ms frecuente es el hipotiroidismo posteraputico, especialmente despus de un tratamiento del hipertiroidismo con yodo radiactivo o ciruga. El hipotiroidismo que aparece durante el sobretratamiento con propiltiouracilo, metimazol y yoduro, desaparece al terminar el tratamiento. En las mujeres ancianas es habitual la presencia de un hipotiroidismo leve.3.La mayora de los pacientes con bocios distintos del de Hashimoto son eutiroideos o tienen hipertiroidismo, pero en el bocio endmico puede presentarse un hipotiroidismo bocigeno. La deficiencia de yodo reduce la hormonognesis tiroidea; se libera TSH, la glndula tiroidea aumenta de tamao bajo el estmulo de la TSH y atrapa el yodo con avidez y se produce un bocio. Si la deficiencia de yodo es grave, el paciente se hace hipotiroideo, pero esta enfermedad prcticamente ha desaparecido en Estados Unidos desde la introduccin de la sal yodada. El cretinismo endmico es la causa ms frecuente de hipotiroidismo congnito en las regiones gravemente deficientes en yodo y es la principal causa de deficiencia mental en todo el mundo.4.Algunos defectos enzimticos muy infrecuentes pueden alterar la sntesis de la hormona tiroidea y causar hipotiroidismo con bocio.El hipotiroidismo secundario se produce cuando existe una insuficiencia en el eje hipotalmico-hipofisario debido a deficiencia de secrecin de TRH en el hipotlamo o a la ausencia de secrecin de TSH en la hipfisis.5. HIPOTIROIDISMOSNTOMAS Y SIGNOSEn general, los sntomas y signos del hipotiroidismo primario contrastan llamativamente con los del hipertiroidismo y pueden ser muy poco perceptibles y de comienzo insidioso. La expresin facial es tosca, la voz es ronca y el habla lenta; la tumefaccin facial y la hinchazn periorbitaria se deben a infiltracin con los mucopolisacridos cido hialurnico y condroitinsulfato; la intolerancia al fro puede ser muy intensa; se observa ptosis palpebral debida a disminucin del estmulo adrenrgico; el pelo es ralo, spero y seco, y la piel spera, seca, escamosa y gruesa. El aumento de peso es moderado y se debe en gran parte a la disminucin del metabolismo de los alimentos y a retencin de lquido. Los pacientes son olvidadizos y presentan otros signos de deterioro intelectual, con un cambio gradual de la personalidad. Algunos parecen deprimidos. Puede producirse una clara psicosis (locura del mixedema).6. HIPOTIROIDISMOA menudo existe carotenemia, especialmente apreciable en las palmas de las manos y las plantas de los pies, que se debe al depsito de caroteno en las capas epidrmicas ricas en lpidos. El depsito de sustancia fundamental proteincea en la lengua puede producir macroglosia. Hay bradicardia debida a la disminucin de la estimulacin hormonal tiroidea y adrenrgica. El corazn parece agrandado, en parte por la dilatacin, pero sobre todo como consecuencia de la acumulacin de un lquido seroso con un alto contenido proteico en el saco pericrdico. Tambin pueden observarse derrames pleurales o abdominales. Los derrames pericrdicos y pleurales aparecen lentamente y rara vez causan problemas respiratorios o hemodinmicos. Generalmente los pacientes presentan estreimiento, que puede ser grave. Son frecuentes las parestesias de las manos y los pies, que en general se deben al sndrome del tnel carpiano o tarsiano causado por depsito de sustancia fundamental proteincea en los ligamentos que rodean la mueca y el tobillo, que producen compresin nerviosa.7. HIPOTIROIDISMOLos reflejos pueden ser muy tiles para el diagnstico debido a la contraccin brusca y al tiempo de relajacin prolongado. Las mujeres con hipotiroidismo suelen desarrollar menorragias, en contraste con la hipomenorrea del hipertiroidismo. Con frecuencia se observa hipotermia. A menudo hay anemia, en general normoctica y normocrmica de etiologa desconocida, pero puede ser hipocrmica a causa de la menorragia, y a veces macroctica por la anemia perniciosa o la reduccin de la absorcin de cido flico asociadas. En general la anemia no suele ser grave (Hb >9 g/dl). Cuando se corrige el estado hipometablico, la anemia remite, necesitando a veces para ello de 6 a 9 meses.8. HIPOTIROIDISMOCOMA MIXEDEMATOSO es una complicacin del hipotiroidismo que pone en peligro la vida del paciente. Sus caractersticas son las siguientes: antecedentes de hipotiroidismo de larga duracin, coma con hipotermia extrema (temperaturas de 24 a 32,2 o C), arreflexia, convulsiones, retencin de CO 2 y depresin respiratoria. La hipotermia grave puede pasar inadvertida a menos que se utilicen termmetros especiales de registro de temperaturas bajas. Es imperativo efectuar un diagnstico rpido basado en la valoracin clnica, la historia y la exploracin fsica, ya que existe peligro de muerte inminente. Los factores desencadenantes son la exposicin al fro, la enfermedad, las infecciones, los traumatismos y los frmacos inhibidores del SNC.9. HIPOTIROIDISMODIAGNSTICO:Es importante diferenciar el hipotiroidismo secundario del primario; aunque el hipotiroidismo secundario es infrecuente, suele afectar a otros rganos endocrinos influidos por el eje hipotalmico-hipofisario. En una mujer con un hipotiroidismo conocido, los indicios de un hipotiroidismo secundario son una historia de amenorrea ms que de menorragia y algunas diferencias sugerentes en la exploracin fsica. En el hipotiroidismo secundario, la piel y el pelo son secos, pero no tan speros, se suele observar despigmentacin cutnea, la macroglosia no es tan llamativa, las mamas estn atrficas, el corazn es pequeo y no presenta acumulacin de derrames serosos en el saco pericrdico, la PA es baja y con frecuencia se observa hipoglucemia debida a la insuficiencia suprarrenal o la deficiencia de hormona del crecimiento asociadas.10. HIPOTIROIDISMOLa evaluacin de laboratorio pone de manifiesto un nivel bajo de TSH circulante en el hipotiroidismo secundario (aunque la TSH srica puede ser normal en el inmunoensayo, pero con reduccin de bioactividad), mientras que en el hipotiroidismo primario no hay inhibicin de la hipfisis intacta por retroalimentacin y los niveles sricos de TSH estn elevados. La TSH srica es la prueba ms sencilla y ms sensible para el diagnstico del hipotiroidismo primario. El colesterol srico suele estar alto en el hipotiroidismo primario, pero lo est menos en el secundario. Otras hormonas hipofisarias y sus correspondientes hormonas en los tejidos diana pueden estar bajas en el hipotiroidismo secundario.La prueba de la TRH (v. Pruebas de laboratorio de la funcin tiroidea, ms atrs) puede ser til para diferenciar el hipotiroidismo secundario a una insuficiencia hipofisaria del causado por una insuficiencia hipotalmica. En este ltimo se libera TSH en respuesta a la TRH.11.La determinacin de los niveles sricos totales de T 3 en el hipotiroidismo merece especial atencin. Adems de los hipotiroidismos primario y secundario existen otros trastornos caracterizados por disminucin de los niveles circulantes totales de T 3 ; entre ellos se incluyen la disminucin de la TBG srica, el efecto de algunos frmacos (v. ms atrs) y el sndrome del enfermo eutiroideo debido a enfermedad aguda y crnica, inanicin y dietas pobres en hidratos de carbono (v. ms atrs el comentario sobre el sndrome del enfermo eutiroideo).En el hipotiroidismo ms grave estn reducidos tanto los niveles sricos de T 3 como los de T 4 . Sin embargo, muchos pacientes con hipotiroidismo primario (TSH srica elevada, T 4 srica baja) pueden tener niveles circulantes normales de T 3 causados probablemente por una estimulacin sostenida de TSH del tiroides hipofuncionante, con resultado de una sntesis y secrecin preferente de la hormona T 3 biolgicamente activa.12. HIPOTIROIDISMOTRATAMIENTO:Se dispone de diversos preparados de hormona tiroidea para el tratamiento de reposicin, entre ellos preparados de T 4 sinttica (l-tiroxina); triiodotironina (liotironina), combinaciones de ambas, y tiroides desecado animal. Se prefieren los preparados sintticos de T 4 (l-tiroxina); la dosis media de mantenimiento es de 75 a 125 mg/d v.o., pero las dosis iniciales tienen que ser mucho ms bajas, especialmente en los ancianos, en los pacientes con cardiopatas y en los que padecen hipotiroidismo de larga duracin o grave (con la excepcin del coma mixedematoso). La absorcin es muy constante y en torno a un 70% de la dosis. La T 3 se genera a partir de la T 4 en los tejidos perifricos. En general, la dosis de mantenimiento puede reducirse en los ancianos y aumentarse en las mujeres embarazadas. Tambin puede ser preciso aumentar la dosis si se administran simultneamente frmacos que reducen la absorcin de la T 3 o aumentan su excrecin biliar. Para las dosis medias en lactantes y nios pequeos. La dosis utilizada debe ser la mnima que restablezca los niveles de TSH srica a la normalidad (aunque este criterio no puede utilizarse en pacientes con hipotiroidismo secundario).13. HIPOTIROIDISMOLa T 3 (liotironina sdica) no debe utilizarse sola para la sustitucin a largo plazo, ya que su rpido recambio metablico requiere que se tome dos veces al da. La administracin de cantidades de reposicin estndar de T 3 (25 a 50 mg/d) produce unos niveles de T 3 en suero rpidamente crecientes hasta entre 300 y 1.000 ng/dl (4,62 a 15,4 nmol/l) en 2 a 4 h debido a su absorcin casi completa; estos niveles vuelven a la normalidad en 24 h. Por consiguiente, al valorar los niveles sricos de T 3 en pacientes con esta pauta, el mdico debe tener en cuenta cundo se administr la hormona. Adems, los pacientes que reciben T 3 son qumicamente hipertiroideos al menos durante varias horas al da y estn expuestos por ello a mayores riesgos cardacos.Se observan patrones similares de los niveles de T 3 srica cuando se toman por va oral mezclas de T 3 y T 4 , aunque los niveles sricos mximos de T 3 son algo inferiores dado que se administra menos T 3 . Las pautas de reposicin con preparados sintticos de T 4 reflejan un patrn diferente en la respuesta de la T 3 srica. Los aumentos de T 3 en suero se producen gradualmente, y los niveles normales se mantienen cuando se han administrado dosis suficientes de T 4 . Las preparaciones de tiroides desecado de origen animal contienen cantidades variables de T 3 y T 4 y no deben prescribirse a no ser que el paciente se haya encontrado bien con esta medicacin durante aos.14. HIPOTIROIDISMOCOMA MIXEDEMATOSO: se trata con una dosis inicial grande de T 4 (200 a 500 mg i.v.) o T 3 (40 mg i.v.). La dosis de mantenimiento de T 4 es de 50 a 100 mg/d i.v., y la de T 3 de 10 a 20 mg/d i.v. hasta que pueda administrarse T 4 por va oral. Tambin se administran corticosteroides, puesto que la posibilidad de un hipotiroidismo central no puede descartarse inicialmente. El paciente no debe ser recalentado con rapidez, debido al peligro de las arritmias cardacas. La hipoxemia es frecuente, por lo que debe medirse la Pa O2 al comienzo del tratamiento. Si existe compromiso de la ventilacin alveolar se requiere asistencia ventilatoria mecnica inmediata. La afeccin desencadenante debe tratarse rpida y adecuadamente y se deben administrar los lquidos de reposicin cuidadosamente, dado que los pacientes hipotiroideos no excretan el agua apropiadamente. Por ltimo, todos los frmacos deben administrarse con precaucin, dado que sern metabolizados ms lentamente que en las personas normales

Introduccin:el hipotiroidismo se presenta entre el 0,5 y 2,5% de todos los embarazos. La frecuencia es mayor si se consideran poblaciones de riesgo, como pacientes portadoras de enfermedades autoinmunes. Durante la gestacin temprana existe dependencia de hormonas tiroideas maternas, puesto que la tiroides fetal es incapaz de elaborar sus productos hasta despus del primer trimestre. En este periodo, toda situacin de carencia puede ejercer efectos indeseables.Objetivo:el objetivo del presente trabajo es revisar algunos aspectos de la fisiologa de la tiroides y del hipotiroidismo durante la gestacin as como su evaluacin, manejo y pronstico.Pacientes hipotiroideas previas suelen requerir un incremento de la dosis entre el 25 y el 50%. Las pacientes con anticuerpo antiperoxidasa (ATPO) positivo en el primer trimestre, presentan mayor riesgo de enfermedad tiroidea posparto y sintomatologa psiquitrica. En ellas deber efectuarse seguimiento durante el periodo puerperal.INTRODUCCINLas alteraciones en la funcin tiroidea son ms frecuentes en la mujer; algunos consideran una relacin 10:1 respecto de los hombres.1Dentro de ellas, el hipotiroidismo se presenta con una frecuencia del 0,5-2,5% de todos los embarazos,2mientras que el hipotiroidismo subclnico tiene una prevalencia del 2-5% en las mujeres embarazadas. Entre el 5-9% de las pacientes desarrolla enfermedad tiroidea posparto. El hipotiroidismo clnico ha sido asociado con complicaciones gestacionales como partos pretrmino, bajo peso al nacer,abruptio placentae, hipertensin y muerte fetal.3Las hormonas tiroideas maternas desempean un rol crucial en el desarrollo del sistema nervioso central del feto, particularmente durante el primer trimestre, debido a la imposibilidad de la tiroides fetal de secretar iodotironinas antes de la semana 10 de gestacin.4Hoy en da se acepta que, aun la hipotiroxinemia materna discreta en edades gestacionales tempranas, puede llegar a comprometer el desarrollo psiconeurolgico fetal.5En la actualidad se recomienda una ingesta diaria de 200 g de iodo, aunque ciertas poblaciones no logran alcanzar este valor.6Como la tiroxina materna es crucial para la maduracin del sistema nervioso fetal, en especial durante el primer trimestre, incluso una discreta deficiencia en la ingesta de yodo podra llegar a ser deletrea. Por lo tanto, el objetivo del presente trabajo es revisar algunos aspectos de la fisiologa tiroidea y del hipotiroidismo durante la gestacin, como as tambin su tratamiento y pronstico, con la finalidad de facilitar su manejo en el embarazo por el mdico general y el especialista.MODIFICACIONES FISIOLGICAS EN EL EMBARAZODurante el embarazo se producen cambios bien definidos en la fisiologa tiroidea. Uno de esos cambios es el incremento en los niveles de globulina transportadora de tiroxina (TBG) paralelo al aumento en las concentraciones de estradiol. Esto da como resultado un incremento significativo en elpoolde tiroxina total (T4 total), particularmente durante el primer trimestre.7A su vez, la homologa estructural entre la gonadotrofina corinica (hCG) y la tirotrofina (TSH) produce un estmulo sobre sus receptores tiroideos ocasionando estimulacin glandular, lo que lleva a un discreto aumento de la tiroxina libre (T4L) y una reduccin en los niveles de TSH entre la semana 9 y 12 de gestacin.8En aproximadamente el 2% de todos los embarazos, la elevacin de la T4L alcanza valores superiores a los normales, que cuando se prolongan, pueden provocar un hpertiroidismo gestacional transitorio, con sntomas y signos ms o menos pronunciados de tirotoxicosis. Esta condicin se asocia con frecuencia a hiperemesis gravdica.9,10Aproximadamente dos tercios de la tiroxina circulante son transportados por la TBG y esa proporcin se incrementa a un 75% durante el embarazo. El nmero incrementado de sitios de unin para la tiroxina podran resultar en una marcada cada en las concentraciones de T4L durante la gestacin. Sin embargo, existe un reajuste en el equilibrio de la fraccin-libre fraccin-unida a la TBG, dada por un aumento en la secrecin de hormona por parte de la tiroides. Es posible que el incremento en la concentracin de gonadotropina corinica pueda jugar un rol en esta homeostasis. En las mujeres embarazadas hipotiroideas, por el contrario, la tiroides no podra responder a dicha estimulacin de un modo adecuado, de manera que no existira un mecanismo de compensacin apropiado para el incremento en la disponibilidad de sitios de unin a la TBG.11SE DEBE EFECTUAR UN TAMIZAJE PARA HIPOTIROIDISMO EN LAS PACIENTES EN EDADREPRODUCTIVA?An es tema de controversia la pertinencia de efectuar un tamizaje en pacientes en edad reproductiva con deseos de embarazo, a travs de la medicin de los niveles de TSH y/o tiroxina, con el objeto de detectar una falla tiroidea no reconocida. Algunos autores opinan que si bien no se justificara un tamizaje universal, por lo menos parecera razonable evaluar aquellas mujeres menores de 35 aos, con una o ms enfermedades autoinmunes rgano-especficas reconocidas, como diabetes (DBT) mellitus tipo 1, o con historia familiar de enfermedad tiroidea.11Vaidya y cols. en un estudio efectuado en 1.560 embarazadas encontraron que un 6,2% de mujeres presentaban concentraciones anormales de TSH durante la gestacin temprana, sin tener factores de riesgo para disfuncin tiroidea, y por lo tanto, no hubieran sido reconocidas si solamente se hubiera efectuado un tamizaje para pacientes con factores de riesgo.12Debe tenerse presente que, ofrecer un tamizaje para hipotiroidismo durante la gestacin, implica ofrecer eventualmente su tratamiento con levotiroxina, poniendo tambin en consideracin los casos de hipotiroidismo subclnico.Se han planteado las posibles ventajas y desventajas del tamizaje. Una de las desventajas radicara en la precocidad con la que debera efectuarse el estudio. Considerando que el desarrollo del cerebro fetal es dependiente de la T4 materna desde la concepcin, podra ocurrir que al momento de la primera consulta prenatal el dao ya estuviera establecido. Tambin deben considerarse los costos generados por la realizacin de la prueba. Con respecto a las ventajas, la elevada prevalencia de la patologa tiroidea en el embarazo as como la alta especificidad de la T4L y la TSH plasmtica para detectar hipotiroidismo, derivaran en beneficios si se instaurase precozmente una terapia con levotiroxina.13Con relacin al rango de referencia de TSH, se ha discutido la conveniencia de redefinir el lmite superior normal, fijndolo en 2,5 mU/L, (en lugar del lmite habitual de 4 mU/L), debido a que aproximadamente el 95% de la poblacin eutiroidea presenta valores de TSH entre 0,4-2,5 mU/L. Aunque el lmite de 2,5 mU/L es el que recomienda actualmente laNational Academy of Clinical Biochemistry,14algunos autores consideran que, al menos a la luz de los conocimientos actuales, no existe una evidencia firme que lo sustente.15HIPOTIROIDISMO SUBCLNICO Y EMBARAZOEl hipotiroidismo subclnico tiene una prevalencia del 2% al 5% en las mujeres embarazadas.2,16Aunque las consecuencias del hipotiroidismo durante el embarazo han sido ampliamente estudiadas, no ocurre lo mismo con el hipotiroidismo subclnico, contndose en la actualidad con escasas investigaciones. Casey y cols., en un estudio realizado en elParkland Hospitalde Dallas (Texas), efectuaron comparaciones entre pacientes eutiroideas y con hipotiroidismo subclnico, hallando diferencias: las pacientes con hipotiroidismo subclnico presentaron un riesgo tres veces mayor de abruptio comparado con la poblacin sana, casi el doble de riesgo de parto pretrmino, y mayor dificultad respiratoria y admisin neonatal a cuidados intensivos. No encontraron diferencias en la incidencia de hipertensin gestacional y preeclampsia severa. Sin embargo los autores no recomiendan el tamizaje sistemtico para hallar hipotiroidismo subclnico hasta no poseer la evidencia de mayor cantidad de estudios aleatorizados y controlados.17HIPOTIROIDISMO EN EL PUERPERIOLa enfermedad tiroidea posparto se desarrolla entre el 5 y 9% de las pacientes y se encuentra asociada con la presencia de autoinmunidad tiroidea positiva, especialmente en el primer trimestre de la gestacin, adquiriendo relevancia en este periodo la positividad del anticuerpo antiperoxidasa (ATPO). Informes recientes sugieren que puede existir compromiso del coeficiente intelectual en nios nacidos de madres con TSH alta o ATPO detectables durante el embarazo.18Esta enfermedad tiroidea se desarrolla entre las semanas 13 a 19 posparto. Se ha hallado que el 50% de las pacientes con T4L y TSH normales durante el embarazo, pero con ATPO positivo durante el primer trimestre, desarrolla enfermedad tiroidea posparto, mientras que el otro 50% permanece eutiroidea, aunque persista el ATPO. Si bien un gran porcentaje de casos evidencia una disfuncin transitoria, aproximadamente el 20-30% desarrolla hipotiroidismo permanente. A su vez, el seguimiento a largo plazo de las pacientes con disfuncin transitoria muestra que un 50% tiene una recada a los siete aos, esto es, el establecimiento definitivo de un estado hipotiroideo.19Algunos estudios han hallado una incidencia elevada de sintomatologa psiquitrica en las mujeres con ATPO positivo.20,21EVALUACIN DELHIPOTIROIDISMO DURANTE EL EMBARAZOPara estudiar la funcin tiroidea podemos efectuar determinaciones de tirotrofina, triiodotironina total y libre (T3 y T3L), T4 y T4L. Adems, podemos evaluar la positividad de los anticuerpos antitiroideos en sus fracciones antiperoxidasa (ATPO), antitiroglobulina (ATG) y antirreceptor de TSH (TBII, TRab, TSab), que se encuentran generalmente asociados a procesos autoinmunes. Pero, teniendo en consideracin las modificaciones fisiolgicas propias del embarazo, solo parte de esta batera de estudios ser de utilidad.La cuantificacin de T4L permite evaluar la funcin tiroidea en forma independiente de las variaciones de la TBG y se comporta como un buen indicador de su biodisponibilidad en los tejidos perifricos. 22 Para el monitoreo clnico de las pacientes hipotiroideas se utilizan tanto la determinacin de TSH como la de T4L. El rango de TSH aceptable oscilara entre 0,5-2,5 mU/L. Se recomienda efectuar nueva determinacin de TSH al cabo de 6 a 8 semanas de iniciada la terapia sustitutiva o al modificar una dosis previa de levotiroxina, para dar tiempo a la estabilizacin del eje tiroideo, logrando un valor ms confiable de TSH.23 Es recomendable durante el embarazo el estudio de la funcin tiroidea por lo menos una vez por trimestre.Con relacin a los anticuerpos antitiroideos, los ATPO se hallan presentes con mayor frecuencia. Son citotxicos y producen diferentes grados de hipotiroidismo. Se considera que a mayor concentracin de ATPO, mayor es el grado de evolucin de la enfermedad. Como se ha mencionado anteriormente, la presencia de ATPO durante el embarazo se asocia con mayor frecuencia de tiroiditis posparto y sintomatologa psiquitrica puerperal. La utilidad de la determinacin de los anticuerpos antitiroglobulina es controvertida, pero se recomienda su cuantificacin en reas de bocio endmico y como marcador del cncer de tiroides.24 El anticuerpo antirreceptor de TSH (TRAb) puede ser estimulante o bloqueante, ocasionando tanto hiper como hipotiroidismo. Es un anticuerpo capaz de atravesar la placenta por lo que puede ocasionar efectos fetales.25MANEJO TERAPUTICOSe calcula que entre 1-2% de las gestantes reciben terapia con levotiroxina para tratar su hipotiroidismo. Diversos estudios epidemiolgicos indican que 0,4% de las mujeres embarazadas poseen concentraciones sricas de TSH superiores a 10 mU/L entre las semanas 15-18 de gestacin.26,27Durante el embarazo los requerimientos de hormonas tiroideas se incrementan.Alexnder y cols. efectuaron seguimiento y ajuste de las dosis de levotiroxina en 19 embarazadas hipotiroideas, con la intencin de lograr niveles de TSH pregestacionales. La curva de dosis de levotiroxina requerida mostr un rpido incremento entre las semanas 6 y 16 para luego alcanzar una meseta. A las 10 semanas de gestacin la dosis de levotiroxina necesaria se increment un 29% aproximadamente respecto de las dosis habituales (p < 0,001), y a las 20 semanas el incremento necesario fue de un 48% (p