DRA. MARÍA CRISTINA GIL DOMÍNGUEZ.

Menopausia y Terapia de Reemplazo Hormonal

• Por naturaleza, toda mujer desde el momento mismo de la concepción emprende un viaje indetenible hacia la menopausia.

Historia…

1. papiros egipcios, en los que se señala a las mujeres menopáusicas como mujeres blancas, Y rojas que eran las que menstruaban.

2. Hipócrates menciona en sus escritos el cese de las menstruaciones, así como Aristóteles, en el año 322 a.n.e., describió en su Historia Animalium que la menstruación cesa alrededor de los 50 años.

3. Aecio de Amida (siglo VI ) refiere que la menstruación cesa nunca antes de los 35 años y hacia los 50 años.

4. En el papiro egipcio de Ebers de la dinastía XVIII (1400 a.n.e.), en el fragmento 833, se hace referencia precisa a la menopausia y a las sensaciones de calor comparables a las tuforadas o sofocos.

Historia…• Las sociedades feudales,

destacaron una noción desfavorable de la mujer menopáusica. Por ejemplo, las indemnizaciones por la muerte de una mujer embarazada podían llegar a ser mayor o igual a la de un soldado, pero si esta era posmenopáusica, la suma disminuía hasta hacerse casi nula.

Historia….

En 1729 John Freind describió que el cese de la menstruación se lleva a cabo alrededor de los 49 años.

En 1776 el inglés Fotherhill, sugiere que el retiro de la menstruación podría ser de origen iatrogénico.

En 1816 y 1821, De Gardanne, identifica por primera vez en forma científica con el término "menopausia“-

Wilbush en 1816 en Francia (ménespausie),

años después se le cambia el nombre por ménopause (pausa o interrupción de la menstruación) el momento del cese menstrual.8 ,

1976: 1 congreso internacional de menopausia en la grande motte 8FRANCCIA)

Todavía en el pasado siglo XX, un autor de gran prestigio universal, como fue Sigmund Freud dijo acerca de las mujeres en esta etapa: "Son pendencieras y obstinadas, mezquinas, sádicas y anales neuróticas.

Expectativa de Vida de la Mujer de hoy

Menopausia precoz

Efectos de la nicotina sobre los centros hipotalámicos.

o

Acción directa de los hidrocarburos aromáticos que

provocarían una acelerada atresia folicular.

Desnutridas, vegetarianas, mujeres delgadas: debido a la

contribución de la grasa corporal a la producción de estrógenos.

Anomalías cromosómicas, trastornos autoinmunes,

endocrinopatías, iatrogénica

El envejecimiento del folículo ovárico

•20 SDG, 7 millones ovocitos•Menarca 400,000.•35ª Formación anormal de gametos, declina fecundidad.•40ª Abortos espontáneos hasta 50%

Atresia y disminución progresiva del número de folículos

• Ovario en involución:• folículos, cels

granulosa.• Menos esteroides,

glicoproteínas y menos factores de crecimiento

Cuando va terminándose la

reserva folicular no existe muchas veces

ni adecuada selección, ni

dominancia, ni por lo tanto ovulación.

Existen además alteraciones en la

maduración citoplásmica y

nuclear de la célula germinal

(alteraciones de la meiosis, aumento de

las aneuploidías embrionarias y de

abortos espontáneos

La fase folicular y la duración global del ciclo alcanzan sus valores mínimos a los 42 a. durante los 8-10 a posteriores que preceden a la menopausia, la duración media del ciclo y su variabilidad aumenta de manera constante conforme las ovulaciones se

tornan menos regulares y frecuente

A que se debe el aumento selectivo en la concentración de FSH’?

• Implica un requerimeinto mayor para mantener el desarrollo folicular

Bioactividad de esta hormona

•En proporción a la declinación del numero de folículos

Inhibina

Estimularan un mayor numero de folículos en cada

ciclo, lo que explicaría la mayor velocidad de depleción folicular que se observa los 40

a

Estradiol

DX MENOPAUSIA

amenorrea de 1 año

FSH>40 mU/ml

síndrome climatérico

Estradiol <20 pg/ml

Sexualidad y menopausia

La mujer cuan equivocada esta al pensar que dejan de enamorarse cuando envejecen,,,,,,,,

Sin saber que envejecen cuando dejan de enamorarse.

Gabriel Garcia Marquez

Perdida de elasticidad vaginal y espesor del epitelio.

Hay menos atrofia vaginal en las mujeres sexualmente activas.

Reducción de la lubricación vaginal. Dispareunia.

Sensación de sequedad y tirantes,Irritación vaginal, quemazón con el coito.

Manchado y dolor poscoital

Atrofia genitourinario

Producción hormonal

PERIMENOPAUSIA1. FSH. >40 mUI/ml.2. LH. Pulsos mas rápidos.3. Estrógenos: variable pero mas frec.

Elevados.4. Elevación de la gonadotrofina.

POSMENOPAUSICA1. FSH. > 100 mUI/ml Agotamiento

folicular.2. Androstenidiona:la mayor parte

procese de la glandula suprarrenal, muy poca cantidad se secreta en el ovario.

3. Estradiol: 10-20 pg/ml.4. Estrona: 30-70 pg/ml.5. Estrogenos: 45 ug/24H.6. Testosterona: disminuyen un 25%.

La producción de estrógenos por los ovarios no se mantiene después de

la menopausia; no obstante, las concentraciones de estrógenos en la

mujer posmenopáusica puede ser importante debido a la conversión

extraglandular de androstenidiona y testosterona en estrógenos.

Trastorno del ciclo

menstrual

Anovulación

Fertilidad reducida

Oligomenorrea o

hipermenorrea.

Amenorrea

Osteoporosis y enfermedades

cardiovasculares.

Problemas de salud 2da a la deprivación estrógenos.

Situación atróficas.

Inestabilidad vasomotora

Clasificación problemas hormonales

1) Los relacionados con el exceso de estrógenos: hemorragia uterina disfuncional, hiperplasia endometrial y CA de endometrio.

2) Los relacionados con la privación de estrógenos: tales como los sofocos, vaginitis atróficas, uretritis y osteoporosis.

3) Los relacionados con la hormonoterapia-

Problemas de exceso de estrógenos:

Exposición a estrógenos sin oposición: neoplasia endometrial por la anovulación y de la producción de estrógenos endógenos extra gonadales o la administración de estrógenos.

Existen 4 mecanismos que podrían aumentar las concentraciones de estrógenos endógenos:

1. Incrementos de los andrógenos precursores.( tumores endocrinos funcionales y no funcionales, hepatopatías, estrés).

2. Aumento de la aromatización: ( obesidad, hipertiroidismo, hepatopatías.)

3. Mayor secreción directa de estrógenos ( tumores ováricos )4. Disminución de la concentración de SHBG que da lugar a mayores

concentraciones de estrógenos libres.

Consecuencia de la privación de estrógenos

Síndrome VasomotorEnrojecimiento repentino: de la piel a nivel del tórax, cuello y cabeza.

intensa sensación de calor y finalizando con una profusa sudoración que varía desde pocos segundos hasta varios minutos.

Sofocaciones

Factores que aumentan los sofocos

Hábitos/dieteticos: alcohol, tabaco, café, te, bebidas caliente, comidas picante o acidas.medicamentosa: Vasodilatadores.Ambientales: altas temperatura, humedad, ambiente cerrado.Estrés.

Cambios atróficos

vagina• Vaginitis, prurito, dispareunia.• Perdida de colágeno, tejido

adiposo y la capacidad de retener agua, perdida de flexibilidad, PH mas alcalino

Genitourinaria• Uretristis con disuria,• Incontinencia de urgencia,

polaquiuria• Cistitis.

PielDescenso del contenido en colágeno, de la elasticidad y

del espesor cutáneo.

Alteraciones psicológicas

Insomnio.Ansiedad.Irritabilidad.astenia.Adinamias.Nerviosismo.Mal humor.Depresión.Frigidez.

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

• LA ECV es la primera causa de mortalidad femenina en los países desarrollados.

• La mujer con menopausia prematura u ooforectomia muestra un riesgo coronario mayor por la deprivación estrogenica que es un factor temprano y mas abrupto.

• Factores de riesgo no modificable: la edad y los antecedentes familiares.

• los modificables : el tabaco la obesidad y la vida sedentaria.

• Patologías medicas asociadas : diabetes, hipertensión y la hipercolesterolemia.

• Las causas por las que aumenta el riesgo cardiovascular en la mujer tras la menopausia son múltiples y están relacionadas con la pérdida de la función cardioprotectora de los estrógenos.

Metabolismo lipidico

1. Aumento del colesterol total : cuando se disminuyen los estrógenos se reduce el numero de receptores LDL lo que determina que las lipoproteínas estén mas tiempo en la circulación plasmática y sufran mayores alteraciones lo cual produce un aumento de este y por lo tanto el colesterol total .

2. Aumento de los triglicéridos y disminución del HDL

3. la Lp (a) lipoproteínas que aumenta en la menopausia se asocia con una alta incidencia de

aterosclerosis y enfermedad cardio vascular.

Osteoporosis

• El pico de masa ósea se alcanza a los 30 años.

• A partir de esta edad, ocurre un proceso de constante de pérdida de masa ósea (calcio y matriz)

• La pérdida de masa ósea es de 1-2 % anualmente.

• En la menopausia se pierde 4-7% anual.

Osteoporosis

•El envejecimiento y la carencia de estrógenos originan una actividad osteoclasticas excesivas.

Cuando disminuye las concentraciones de estrógenos,

aumenta el remodelado ósea

• Los estrogenos ejercen una supresion tonica del remodelado y mantiene un equilibrio entre la actividad osteclastica y osteoblastica.

En ausencia de estrogenos, predomina la actividad

osteclastica lo que origina resorcion osea.

• Por tanto, las acciones de los estrógenos representan efectos sobre el hueso y efectos importantes sobre el metabolismo de la vitamina D y el manejo renal e intestinal del calcio.

osteoporosis

Factores de Riesgo

HipoestrogenismoMenopausia prematuraVida sedentariaBaja ingesta de calcioMalos hábitos CorticoidesEnfermedades concomitantesBajo peso, baja tallaRaza blanca ó asiática

Signos y síntomasI. Dolor de espalda.II. Disminución de la talla y movilidad.III. Fracturas de vertebras

DiagnosticoDefiniciones basadas en la densidad mineral ósea.

Normal: O a—1Osteopenia: -1 a -2,5.Osteoporosis.–2,5.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

NO FARMACOLÓGICO:

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

Farmacológicas.

Bifosfonatos: • Alendronato . (35-70 mg )

• Risedronato. ( 35 mg)

• Etidronato. (150 mg)

• Calcitonina.

Son sustancias que impiden la pérdida de hueso al inhibir la resorción ósea siendo muy eficaces exclusivamente en la prevención de fracturas.

• Es una de las hormonas que regulan el metabolismo del hueso reduciendo su pérdida y aumentando la densidad del mismo en osteoporosis establecida. .

mensuales

200 UI intranasales o 100

UI subcutáneas diarias

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

Farmacológicas• Calcio: 1.000 a 1.500 mg.

Diarios.

• Vit D: 400 a 800 UI Diarios

+Estrógenos, Paratide

• Es causa del 56% de las demencias

• Se presenta entre los 45-65 a.• Es una enfermedad

neurodegenerativa asociada a perdida neuronal y desarrollo de placas de amiloides.

• Los estrógenos tendrían un efecto antineurodegenerativos al regular el metabolismo de la proteína B amiloide.

• La acción de los estrógenos e sobre esta enfermedad es muy discutida.

• La estrogenoterapia induce una mejoría.

• “La mejor noticia acerca de la menopausia, es que estamos en una época, ahora mas que nunca en la Historia, en la que la mujer vive lo suficiente como para experimentarla” Estelle Fuch

TRH

Historia..

Galeno (141-201 dc) aconsejaba la flebotomía para aliviar los

síntomas y expulsar de ese modo los “venenos”

Allen y Doisy en 1923 fueron los primeros en aislar la hormona estrogenica. Del ovario de la

hembra del porcino.

Bishop quien describió éxitos con TRH en 1938.

•Charles Brown – Seguarden que ejercía en Londres 1889, que se había rejuvenecido autoadministrandose extractos testiculares.

•Dodds y Robertson utilizaron estrona y mas a delante se comienza el uso con etilbestrol y etinilestradiol.

• Harding, en 1944 comenzó a utilizar estrógenos conjugados equinos.

Objetivos de Manejo en Paciente Menopáusica

Incremento de Longevidad

Prevención de deterioro por

edad

Mantener la Calidad de Vida

Prevención de Riesgos Inducidos

Mantener un balance hormonal

fisiológico

Indicaciones

• Mujer con síntomas relacionados con deficiencia de estrógenos

• Mujer con riesgo de osteoporosis

• Antecedente familiar de ECV

Contraindicaciones absolutas

Sospecha o certeza de neoplasia dependiente de estrógenos

Hemorragia genital sin diagnóstico

Tromboflebitis activa o enfermedad tromboembólica

Enfermedad hepática activa

Sospecha o certeza de embarazo

Porfiria.

melanoma

Contraindicaciones relativas

Individualización terapéutica

Objetivos diferentes

Pacientes diferentes

Hormonas

diferentes

Selección de hormonas

Estrógenos

1.Estradiol

2.Estrona3.Estriol

• Los estrógenos son esteroides que derivan del núcleo ciclopentanofenantreno, y la hormona tal como se secreta en el ovario es el estradiol.

• La actividad de los estrógenos es decreciente.

ESTROGENOS

Naturales SintéticosHumano: EstradiolEstrona, estriol

Esteroides: Etinilestradiol.Mestranol.QuinestrolMexestrol

Esteres: valerianato de estradiol, sulfato de estrona, sulfato piperazina de estrona.

No esteroides:Dienostrol.Dietiletibestrol.Hexestrol

Conjugados: sulfato sódico de estrona y sulfato equilina sódico

• Mas potente de los estrógenos.

• Acción muy prolongada (retard).

• casi no se emplean por su acción tumorogenica en el feto.

Estrogenos .transderm

ica

vaginal.

Implantes de estradiol.

Estrógenos percutáneos

intranasales

Efectos colaterales

• Nauseas.• Cefaleas.• Mastalgia.• Edemas.• Hemorragia irregular.

Riesgos de la terapéutica con estrógenos

• Carcinoma endometrial• Colelitiasis

– Aumenta 2.5 veces el riesgo relativo

• Cáncer de mama• Tromboembolia• Hipertensión• Intolerancia a la glucosa

• Los progestágenos, también conocidos como

progestágenos o gestágenos, son hormonas con un

efecto similar a la progesterona, el único progestágeno

natural.

• Todos los demás progestágenos son sintéticos, y se les

conoce comúnmente con el nombre de progestina.

• Todos los progestágenos tienen propiedades

antiestrogénicas, antigonadotrópicas.

PROGESTÁGENOS

Efectos colaterales

• Metrorragias.• alteraciones del metabolismo lipidico.• Síndrome premenstrual.• Somnolencia.• Depresión.• Ansiedad.• cefalea.

Estrógenos solos

Continuo simultaneo

Estrógenos 21 días

Progestágeno 10-14 días ciclico

Estrogenos continuos

Progestágenos 12-14 días

Continuo secuencial

Estrógenos Progestágenos

Esquema terapéuticos

Es una sustancia sintética con acción tejido específica que

tiene efecto estrogénico, progestacional y androgénico

según el lugar de acción. Esta molécula mejora los síntomas

vasomotores, el estado anímico, la libido, la atrofia urogenital y

previene la osteoporosis

postmenopáusica.

no produce mastalgia ni modifica la densidad

mamográfica.

Se observan además efectos beneficiosos

sobre algunos parámetros cardiovasculares y

hemostáticos.

En el endometrio, la tibolona se convierte en su metabolito

progestagénico/androgénico y en consecuencia no produce

estimulación endometrial ni se necesita agregar un

progestágeno.

no provoca sangrados por

disrupción1.Uso. 2,5 mg de forma continua

TIBOLONA

El raloxifeno es un fármaco sintético que integra el grupo de los SERMs, debido a sus propiedades agonistas a nivel óseo y

probablemente también a nivel cardiovascular y antagonista en el útero (no estimula el endometrio, por lo tanto

no produce sangrado genital) y posiblemente también en la mama.

Su uso ha sido aprobado para la prevención y tratamiento de la

osteoporosis postmenopáusica. No disminuye los síntomas vasomotores,

por lo que sería más apropiado en mujeres con postmenopausia alejada.

Los sofocos son el efecto adverso de los SERMs comunicado más

frecuentemente. Se ha observado un riesgo aumentado de episodios

tromboembólicos y toxicidad ocular en estudios a largo plazo realizados en mujeres tratadas con tamoxifeno.

Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs)

Tratamiento alternativos para los sofocos

1. Paciente en la cual la hormonoterapia esta contraindicada.

2. Pacientes que no responde a la hormonoterapia.

3. Las paciente que requieren alivio de los síntomas pero no desean TH.

4. Paciente que no pueden tolerar los esteroides.

CLONIDINA: es un derivado de la imidazolina, Ha actuando

como agonista alfaadrenergico.

100 ug a la semana.

Transdermico.

vera

liprid

a: E

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or su

activ

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opam

iner

gi

ca e

n el

SNC.

100

mg a

l día

Venlafaxina 75-

150mg diarios

Paroxetina

12.5-25mg

diariosFluoxetina

20mg diarios

• fitoestrógenos• son compuestos químicos no esteroides, que se encuentran en

los vegetales pero son similares a los estrógenos humanos, y con acción similar (efecto estrogénico) u opuesta (efecto antiestrogénico) a éstos. Normalmente se encuentran en muy pequeñas cantidades en los alimentos.

Los fitoestrógenos tienen múltiples efectos positivos sobre la menopausia, en la prevención de cánceres dependientes de las hormonas como el de mama e incluso en enfermedades coronarias.

•Dos de su principales acciones son su potencia estrogénica y su poder antioxidante.

Tratamientos no farmacológicos

Isoflavonas.Semilla de soya, lentejas, garbanzos

Lignanos.Semilla de linaza, cereales, verduras y frutas

CumestanosSemilla de girasol, brotes de soja

• La Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) fue un importante programa de 15 años de investigación para abordar las causas más comunes de la calidad de la muerte, la discapacidad y los problemas de la vida en las mujeres posmenopáusicas - enfermedades cardiovasculares, cáncer y osteoporosis

Resúmenes de los resultados En comparación con el placebo, el estrógeno más progestina tuvo como resultados:

• Aumento del riesgo de ataque al corazón

• Aumento del riesgo de accidente cerebrovascular

• Mayor riesgo de coágulos de sangre • Aumento del riesgo de cáncer de

mama • Reducción del riesgo de cáncer

colorrectal • No hay protección contra el

deterioro cognitivo leve y mayor riesgo de demencia (estudio incluyó sólo a las mujeres mayores de 65 años)

En comparación con el placebo, los estrógenos solos como resultado

• No hay diferencia en el riesgo de ataque al corazón

• Aumento del riesgo de accidente cerebrovascular

• Mayor riesgo de coágulos de sangre

• Efecto incierto del cáncer de mama

• No hay diferencia en el riesgo de cáncer colorrectal

• Reducción del riesgo de fractura

Bibliografías