COMUNICACIONES BREVES

TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO EN EL CLlMATERIO.SELECCION DE USUARIAS.

Jorge Zapata Garcia *

RESUMEN

La terapia hormonal de reemplazo, (THR) tiene un rol protag6nico en el manejo de las repercusiones delClimaterio y Menopausia. Se resefia brevemente la historia de la THR en funci6n de sus riesgos ybeneficios. Se revisa la necesidad de tener un adecuado sistema de seleccion de pacientes basado en laHistoria Clfnica. Se plantea la utilizaci6n de la Historia Orientada por Problemas Informatizada enclimaterio, (HOPPI-CLI) para contribuir al manejo de los principales problemas del Climaterio /Menopausia y como biisqueda de la mejor manera de seleccionar pacientes. Se plantea ademas una hojapara monitorar el uso de la THR. Se revisan las principales causas de abandono de la THR y se proponenalternativas de administraci6n, rutas y terapias no estrogenicas, (TNE) a fin de poder manejar a laspacientes con diverso grado de rechazo 0 de efectos colaterales indeseables de toda indole.

PALABRAS CLAVE: Climaterio Hormonas Substitutos

KEY WORDS: Climaterium, Hormones, Sustitutes

INTRODUCCION

En noviembre de 1992 tuvimos el honor de fundarla Sociedad Peru ana del Climaterio luego depracticamente dos afios de esfuerzos para reunir unselecto grupo de profesionales de diversas discipli-nas, que luego conformarfan una de las mas moder-nas y aplicadas sociedades medic as en el Peru.

Luego dedos afios de multiples actividades en tornoal estudio y aplicacion de los conocimientos ymetodos compartidos multidisciplinariamente pre-valecen las dudas y concepciones en torno alclimaterio en nuestro pais, pero hay que recalcar,que muchos conceptos han quedado claros, uno deellos a mi modo de ver es el rol de la TerapiaHormonal de Reemplazo, (THR). Es por ello queaquf presentamos una revision breve de los princi-

* MASTER EN MEDICINA

JEFE DEL SERVICIO DE GINECOLOGiA

DEL DPTO. DE GINECOLOGiA Y OBSTETRICIA DEL

HCFAP

pales aspectos practices de la misma y conclufmoscon la presentaci6n de una Historia Orientada porProblemas Informatizada, hoja de controlprotocolarizada que venimos aplicando en nuestroservicio.Una vez conocido que las ventajas superan am-pliamente a los riesgos en la aplicaci6n de la THR,es preocupante el sector de pacientes intolerantes aesta; es por ello que revisaremos algo de la TerapiaNo Estrogenica (TNE).

Lo que sigue es una comunicaci6n breve, cuyosaspectos principales fueron expuestos en la primerasesi6n ordinaria de la S.P.del Climaterio en abril delpresente afio en Lima, asf que sera expuesto enestilo de cuadros que coresponden a las transpa-rencias 0 «slides» proyectados en aquella oportu-nidad.

Climaterio, Terapia Hormonal I Zapata

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La terapia hormonal data desde hace mucho, aqufnos referiremos ala THR en el Climaterio y Meno-pausia, no usamos el termino estr6geno-terapia porque encierra el concepto del uso de s610 la principalhormona de sustituci6n en el Cli/Meno. Y la usamospara contraponerla ala Terapia no estrogenica quecada dfa alcanza mas adeptas.

CUADRO 1THR, HISTORIA

1920: SE AISLARON Y PURIFICARON LOSES1EROIDES OV ARICOS

1935: PRIMERA PUBLICACION CIENTIFI-CA SOBRE LA MENOPAUSIA Y ELusa DE UN PREPARADOESTROGENICO COMERCIAL. (1)

1950 -60: EN EEUU 1/3 DE MUJERESPOSTMENOPAUSICAS : USUARIASDE ESTROGENOS. «femenina porsiempre». Boom. (2)

1975: RELACION ESTROGENO-1ERAPIA :CANCER ENDOMETRIAL, EN 3 ES-TUDIOS CON CASOS CONTROLA-DOS. (3)

1975 : FDA OBLIGA A PUBLICAR LOSRIESGOS DE NEOPLASIA U1ERINAEN INSERTOS COMERCIALES, AD-VERTENCIAS SOBRE POSIBLERIESGO DE CANCERENDOMETRIAL.

1975 -77: DISMINUYE EL USO DE ESTRO-GENO- 1ERAPIA A 18 % Y 10 %.(4)

1986: ERA MODERNA ENEL REEMPLAZOHORMONAL: EL USO DE EXTRAC-TOS OVARICOS PARA MULTIPLESMALES.

1987: RESURGIMIENTO DE LA THR. ENPAC.BIEN SELECCIONADAS. (5)

1990: LA THR DE DURACION MEDIA: 5 1/2a, SE ASOCIA CON LA REDUCCIONDE 50 % de laMORTALIDAD EN TO-DAS LAS CAUSAS PRINCIPALMEN-1E DEL RIESGO CARDIOV ASCU-LAR. (ESTUDIO BRITANICO). (6)

Espac. Med. 1 (1-2) Enero-Diciembre 1994

1991: REDUCCION DEL 40 % DE LA MOR-TALIDAD ESTUDIO PROSPECTIVOAMERICANO. (7)

Nuestro enfoque del Climaterio y menopausia (Cli/Meno) es basicamente funcional, relati vo ala decli-naci6n 0 cese de la funci6n gonadal, reproductiva.Asf evitaremos terminos como envejecimiento, quesi en verdad en algun momenta se superponen,confunden al manejo cuando se trata de aplicar unaterapia de reemplazo hormonal (THR), acorde alademanda funcional. Esta demanda es fundamental-mente clfnica, individualizada y en cada caso sepresenta con priorizaci6n y jerarqufa de problemasde salud.Revisando la Situaci6n de salud en el Climaterio yMenopausia 10sprincipales problemas de salud queaquejan a esta poblaci6n en orden de gravedad yfrecuencia son :

CUADR02PROBLEMAS DE SALUD.

1CARDIOV ASCULARESA1EROESCLEROSIS/TRANSTORNOSISQUEMICOS I ACV.

2 ATROFIA URO - GENITALINFECCION URINARIA IURGENCIA IINCONTINENCIA U.de ESFUERZO

3 OS1EOPOROSISFRACTURAS I INCAPACIDAD FISICAMORBILIDAD Y MORT ALIDAD

4 NEURO - PSIQUIA TRICOSISQUEMIA I SALUD MENTAL I CONDUCTA IBOCHORNOS

5 SALUD REPRODUCTIV AINFECCIONES / ONCOLOGIA / ANTI-CONCEPCION

6 ESTILO DE VIDA ( MAYOR ACTIVIDADFISICN DEPOR1ES/ NO TOXICOS)

SELECCION DE LA CANDIDATA PARA THR

Diversos caminos conducen ala THR, uno de elloses la indicaci6n clfnica ofrecida por un facultativoen la consulta, otro es el cuestionamiento de laspropias damas sintomaticas 0 no, y que acuden a losservicios de Cli/Meno en busca de consejerfa einformaci6n.

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La Selecci6n de la candidata ala THR es esencial-mente c1fnica y se apoya en un arma principal: LaHistoria Clfnica. Como de detectar riesgos y pobla-ciones de riesgo se trata, esta debe ser orientada porproblemas. Y como la "Informatizaci6n" acudepara ordenar y priorizar los problemas, hemos con-siderado util aplicar una historia de estas caracterfs-ticas; en nuestro servicio la venimos aplicando haceun ano, habiendole denominado HOPPI-CLI.Esta historia a modo de ficha protocolarizada reunelas siguientes caracterfsticas:

HOPPl - CLl HISTORlA CUNlCA ORlENTA-DA POR PROBLEMAS

MulticentricoMultidisciplinario

Informatizacion de los ProblemasMide la intensidad 0 magnitud de signos ysintomasSeguimientoValoraci6n de los riesgos: cuantificarlos(I)Almacenaje de datos en DBase y Hojas deCdculo

Criterios de Administraci6n de SaludPromocionPrevencionRecuperacionRehabilitacion

Criterios de Circulo EpidemiologicoH uesped: IndividualizacionAgente, Detecci6n PrecozMedio Socio Econ6mico: Medicina Pre-ventiva

Educativo / Salud / NutricionalControl Terapeutico

Se ha dicho con bastante raz6n que los servicios deCLJ/Meno deb en estar facultados para brindar me-dicina de alto nivel tecnol6gico , cuya aplicacionbeneficia de todas maneras ala usuaria. Muchos deestos procedimientos diagn6sticos resultan del plande trabajo de una historia en particular que determi-na uno 0 mas riesgos. Asf, ademas de los procedi-mientos de «rutin a» se van sembrando diversasinterconsultas (Ie.) ayudas al diagn6stico y a laprevenci6n como sigue:

PACIENTE DE RIESGO, VALORACION DEL RIESGO .PREVIO A fA THR.

I CARCINOMA ENDOMETRIAL UltrasonidosAbominal/Tv.Biopsia de Endometrio

2 CANCER DE MAMA Marrografia, marcadores Iumr,UltrasonidosAguja I Biopsia

3 ENFERMEDAD TROMBOEMBOIlCA Segdn TopograffaIC. Vascular Periferico

4 HIPERTENSION ARTERIAL, HTA ic Cardiol6goTipificar HTARiesgo coronario ILaboratorioUltrasonidos I Doppler

5 OTROS PROBLEMAS METABOLlCOS UltrasonidosHigado y Vias Biliares.

Funci6n Hepatica I Laboratorio

6 OSTEOPOROSIS IC.Traumatol6go y/o Reumatol6go,Nutricionista e Imagenol6go (Den-sitometrfa)

7 SALUD MENTAL IC. PsiquiatriaManejo Familiar (Padres Hijos)ConsejerfaPersonal y Familiar

INTERCONSULTA IC

Como esta establecido existen personas que por suscaracterfsticas clinicas y epidemiologicas son sus-ceptibles a un riesgo mayor durante la aplicaci6n dela THR, es por ello que hemos planteado un estrictodespistaje y seguimiento, para vigilar la existenciao aparici6n de algun problema de los mencionados.

HISTORIA ORIENTADA POR PROBLEMASINFORMA TIZADA EN Cli/Meno.

Buscamos establecer un sistema de base de datos,una historia clfnica que, como he senalado en losparrafos anteriores reuna una serie de caracterfsti-cas que nos permitan dentro de los objetivos sena-lados tambien, seleccionar adecuadamente a nues-tras pacientes sintomaticas 0 no, que acuden a losservicios de Cli/Meno. Para ello basandonos en laestructura del Sistema Informatico Perinatal delCLAP hemos tratado de ordenar 0 priorizar losproblemas de salud en el climaterio bajo el conceptode riesgo. A esta historia la sefialaremos de aquf enadelante como HOPPI - CliIMeno.

61 Climaterio, Terapia HormonallZapata

CONTROVERSIAS

Una de las principales barreras medicas para laaplicaci6n de la TIIR son los diversos aspectoscontroversiales en Ia misma. Aquf mencionaremoslos principales:

1) PROGESTAGENOS Y CANCER DEENDOMETRIO.

Esta controversia ha sido superada, pero es muyilustrativo como los gestagenos, progestagenos 0progestageno mimeticos tienen un lugar indiscuti-ble en la TIIR, con utero o sin ~1.

CONTRARRESTA LA ACCION DE LOSESTROGENOS, PRINCIPALMENTE:

A: IN"fBffiRIENOOCONEL LLENADODELOSRECFP-TORESES1ROGENlCOSNUCLEARES.(8)AUMENTALAACTIVIDADDEDESHIDROGENAS13-BEfAESTRADlOL QUETRANSFORMAEL E2 A st,CUYAACTIVIDADESMENOR.(9)REDUCIENDO LA INCIDENCIA DE CANCERENDOMETRIAL:(10) ESTROGENOS-PROGESTA-GENOS=561100,000 ANOS MUJER

ES1ROGENOS-SOL08=359/100,600 ANOS MUJER

B:

C:

PROGESTAGENOS MAS USADOS:En America como en EEUU : MEDROXIPROGESTERONA ACETATO, MPA. (11) EnEuropa como en G.BRETAfiA: Noretindrona(NET), NE acetato.

2) PROGESTAGENOS Y CANCER DEMAMA

EI cancer de mama atacara 1/10 mujeres en EEUUsiendo el mas frecuente de este pais (27% de todoslos canceres). La controversia ha durado muchosanos sobre si la TIIR aetna desfavorablementesobre el cancer de mama. AI respecto 23 estudiospublicados han dejado de implicar el uso de la TIIRcomo causadeproceso maligno mamario en mujerespostmenopausicas. (12)

19831983

Esnroro A FAVOR,A GRANESCLA.(13)LAS MUJERESUSUARIASDEMP A DEDEP6srroTIJVIBWN MENORINCIDENCIADE CANCERDEMAMA(14).Esrumo PROSPECTIVO:10 ANOS CON 367,187ANO - PERSONA

1990

Esp_c. Mid. 1 (1-2) Enero-Diciembre 19U

RR: 1.36 RESPEcro A LA EDAD, NO A LADURACIONDEUSO(15).

1990 LA MORTALIDADPORCANCERUTERINONOFUEMAYORCONTIIR Y ELCANCERDEMAMACONTIIR FUE 25% MENORQUE LA ESPERADARESPECI'OA LA POBLACIONGENERAL.(6)

1992 DE LA REVISIONDE24 ARTICULOSORIGINALESY 3 META-ANALISIS; NO SE DEMUESTRARELACIONCUANTITATIVAENTREES1ROGENOSYCANCER.(17)

Se plantea que el uso de Estr6genos unicos sinoposici6n delos progestagenos pueden tenerefectosindeseables sobre la mama.(16). Hay que tomar encuenta que algunos propugnan tal uso en pacienteshisterectomizadas, asumiendo como unica indica-ci6n la prevenci6n del ca. de endometrio.

3) THR Y ENFERMEDAD TROMBOEM-BOLICA

Muchas de las generalizaciones atribuidas ala TIIRparten del uso de los anticonceptivos orales(AO).Asumiendo que estos ultimos poseen concentra-ciones hormonales general mente mas altas de lasque se usan en TIIR.

1976 SI OCURRENCAMBIOS,SONDEPOCAIMPORTANCIACLINICA.(18)

1979 FALTA ASOCIACI6N ENTRE THR Y ENF.TROMBOEMB6LICA(19) (20).

1981 LA MAYORPARTEDELA INFORMACI6NPROCEDEDE LOS ANTICONCEPTIVOSORALES(AO). ENMENOPAUSIASEUSANDOSISMENORESQUEENLOSAO (21).

1987 Los ANTECEDENTES DE ENFERMEDADTROMBOEMB6LICAAUN SONCONTRAINDICACIo-NESDELA TIIR (5) (22).

4) THR E HIPERTENSION ARTERIAL

Como en el caso anterior la mayor parte de lainformaci6n proviene de los estudios realizados enusuarias de anticonceptivos orales.

1971 AUMENTODE PRESI6N ARTERIAL A DOSISBAlASDEES1ROGENOSCONJUGADOS. (23) (24)

1971 Los ES1ROGENOSCONnJGADOSAUMENTAN LAACTIVIDADDE RENINAEN EL SISTEMARENINAANGIOTENSINA(23).

1981 EN LATERAPIAES1ROGENICADESUSTITUCIONSESINTETIZAUNAVARIEDADDESUSTRATODERENINA

62

CONMAYORACl1VIDADPORESTA QUELA FORMAPREDOMINANTE.(26)

1987 No SEHA OBSERVADOINCREMENTODELA PRE-SI6N ARTERIAL DURANTE LA THR CONESTROGENOSNATURALESENPOSTMENOPAUSICAS(25).

1990 QUE LA THR ELEVALA P.A. ESERRONEO,LAHT A Y DM NOSONCONTRAINDICACIONESDELAMISMA(27), (28), (29).

S) THR RESPECTO A OTROS PROBLEMASMETABOLICOS

Sabemos que el principal problema de salud de lapoblaci6n CliIMeno es el cardiovascular. La princi-pal caracterfstica de la THR es su papelcardioprotector ocasionado por el aumento de laHDL (lipoproteina de alta densidad del colesterol)y la disrninuci6n de la LDL (lipoprotefna de bajadensidad del colesterol).(30). Dependiendo de larota de adrninistraci6n,el tipo de compuesto y suaccionar sobre eI hfgado, podemos tener una eleva-ci6n del HDL a los 6 meses del tratarniento conestr6genos conjugados naturales (31) 0 rninimosefectos sobre estos Hpidos con la adrninistraci6ntransdermica de 10s rnismos.

AUMENTO DE RIESGO DE COLELITIASIS,COMO CON LOS AO.

ENTRE WS 45 a 49 ANOS: Colelitiasisaumenta:

NO USUARIAS DE THR: 87/100,000 MUJERESSI USUARIAS DE THR: 218/100,000 K

Atribuible al aumento de la fracci6n de colesterolen bilis (32).

Los carnbios en el perfil lipfdico con THR soniguales si el estr6geno va solo 0 asociado aProgesterona (33).

THR puede dar origen a una tolerancia anorrnal deglucosa, no se ha inforrnado sobre presencia dediabetes franca.

CONTRAINDICACIONES

Siguiendo con las extrapolaciones de losanticonceptivos orales.

ABSOLUTAS:

1.- EMBARAZO2.- SANGRADOGENITALANORMALNODIAGNOSTI-

CADO3.- TROMBOFLEBITIS 0 TRANSTORNOS

TROMBOEMBOLICOS(?)4.- NEOPLASIAESTROGENODEPENDIENTECONOCIDA

o SOSPECHADA5.- ENFERMB)ADHEPATICAAGUDA

CONTRAINDICACIONES REIATIVAS / causasde INTOLeRANCIA:

ANTEcEDENTESDEENFERDMEDADHEPATICA ASMA

PORFlRlATRANSTORNOSCONVULSIVOSENFERMEDADFIBROQUISTICADEU. MAMA OBESIDADENFERMEDADVESICULAR TABAQUISMOEFECfOSDELOSPROGESTAGFNOS:HlPERSENsm.DEMAMASRETENCIONDEUQUIDOSDEPRESIONCNSEFFECTS

RUTAS DE ADMINISTRACION DE LA THR

Resulta interesante apreciar «que bien le cae» tal 0cual producto de los disponibles en el mercado, 0como, cada paciente responde de modo «especial acada compuesto. De nuestra experiencia podemosafirmar que todos son buenos y las variaciones endosis son pertinentes, y de ser posible se debe dedisponer de todas ellas, sean naturales 0 artificialeso mimeticos

CUADR03RUTAS DE LA THR

ORAL (P)VAGINAL, TOPICA(P)INYECTABLE (P)TRANSDERMICO (P)INTRANASALSUBLINGUALPERCUTANEOIMPLANTESUBCUTANEO(P): DIsPONmLESENEL MERCADOFARMACEuncoPERUANO

63 Climaterio, rerapia HormonaVZapata

ABANDONO DEL TRATAMIENTO - « DROP -OUT" 5.-

Habiendo demostradas ventajas en la aplicaci6n dela de THR, por que existe un abandono de losservicios y la THR de parte de las usuarias?

Dentro de las multiples razones se enuncian: 6-

SANGRADO POSf MENOPAUSICOAu MENTO DE PESO

NAUSEAS I COLICOS I VOMITOSCEFALEAS I MAREOSDOLOR DE ESPALDA / BRAZOS I PIERNASPEsADrz yEDEMA PRErmIAL

IRRITACI6N aITANEA EN TISPERoIDA DE EFICACIAMEJORIA, SIN TERAPIA ANADIDAENFERMEDAD INTERCURRENTEPERoIDA DEL SEGUIMIENTO

ALTOCOSfOBARRERAS MEoICAS, FALTA DE CONSEJERIA EINFORMACION

Corresponde a los encargados de los servicios in-vestigar no s610 el impacto de la apticaci6n de laTHR, sino ademas el por que del abandono de losmismos , aiin habiendo gozado de sus beneficios.La apreciaci6n del fen6meno de abandono 10reali-zamos en HOPPI - CLIIMeno en el sector respecti-vo (apendice I y 2)

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONESPARA LA THR Y CLIMATERIO

1- Aplicaci6n de la historia orientada por pro-blemas,Para una adecuada selecci6n del paciente.Procedimientos diagn6sticos segun el ries-go.

2- Indi vidualizaci6n de la terapia, dosis minimanecesaria, perfodo mas breve (?). Segunestudios diagn6sticos.

3- lnicio del tratamiento precoz, en poblacionesde riesgo apenas instal ado el climaterio.Educaci6n para la salud, consejerfa

4- Manejo multidisciplinario, conjunto yestandarizado.Formando unidades de atenci6n en climaterioy menopausia

Espac. Med. 1 (1-2) Enero-Diciembre 1994

Vigilancia y seguimiento apropiado de laspacientes.Controles peri6dicos segun el problema Iriesgo.Concertar metodos cuantitativos clfnicos yde ayudaDx.Actualizaci6n constante en fisiopatologfa yfarmacodinamia.

7- Consejerfa y consentimiento responsablesen la THR:Participaci6n de la paciente en la toma dedecisiones.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Sevringhaus E.L.: The relief of menopausalsyntoms by Estrogenics preparations. JAMA 104:624-628, 1935.

2. Stadel BV, Weiss N.: Menopausal women: Asurvey of King and Price counties in Washington.Am.J.EpidemioI102: 209-216, 1975

3. Smith DC, Prentice R,Thompson DJ.:Association of exogenous estrogens and endometrialcarcinoma. N.EngJ.Med 293: 1164-1167, 1975

4. FDA Drug Bull. FEB-MAR. 1979

5. Huppert LE.: Tratamiento sustitutivo hormonal:Beneficios, riesgos y dosis. Clin Med N. A. Vol71.No: 1:27, 1987

6. Hunt K, Vessey M, McPherson K,:Mortality ina cohort of long term users of hormone replacementtherapy: An updated analysis. Br JObstet Gynaecol97: 1080-1086, 1990.

7. Henderson BE, Paganini-Hill A, Ross RK.:Decreased mortality in users of estrogenreplacement therapy. Arch InternMed 151: 75-78,1991.

8. Hseh AJW, Peck EJ Jr, Clark JH.:Control ofuterine estrogen receptor levels by progesterone.Endocrinology 98: 438, 1976.

9. Tseng L, Gurpide E : Induction of endometrialestradiol deshidrogenase by progesterone.

64

to. Gambrell RD, Massey PW, Castaneda TA.: 23. Crane MG, Harris J,Winsor W III,:Hipertension,Use of the progesterone challenge test to reduce the oral contraceptive agents and conjugated estrogens.risk of endometrial cancer. Obstet.GynecoI55: 732, Ann. Intern. Med 74: 13-21, 19711980.

11. Miller-Bass K, AdashiEY.(Maryland).: Current 24. Pfeffer RI: Estrogen use hypertension and strokestatus andfuture prospects of trans dermal estrogen in postmenopausal women. J.Chronic.Dis 31: 389-replacement therapy. FertilSteril53: 961-974,1990. 398, 1979

12 Gambrell RD jR.: Hormone replacement therapy 25. Tikkanen M: Metabolic changes risk of side effectsand breast cancer. Maturitas 9:123, 1987. during sex hormonr therapy. Acta Obstet Gynecol,

suppl 140:74, 198713. Gambrell RD, Maier RC, Saunders BI.:

Decreased incidence of breast cancer in post 26. Eggena P, Barrett JD et al.: The influence ofmenopausal estrogen-progesterone users. estrogens in plasma renin substrate. In Sambhi;Obstet.GynecoI62: 435-443, 1983 MP(Ed). Elsevier NY, pp: 256-260, 1981

14. Liang AP, Levenson AG, Layde PM,et al: Risk 27. Mishell DR, Jr. Year Book Ob Gyn, 1991of breast, uterine corpus and ovarian cancer inwomen receiving medroxiprogesterone inyections. 28. Studd J, Savvas M, Watson N, Garnett T,JAMA 249: 2909-2912, 1983. Fogelman I, Cooper D.: The relationship between

plasma estradiol and the increase in bone density in15. Colditz GA, Stampfer MJ, Will Stret WC et.al: postmenopausal women after treatment with

Prospective study of estrogen replacement therapy subcutaneous hormone implants. Am J Obstetand risk of breast cancer inpost menopausal women. Gynecol 163: 1474-1479, 1990JAMA 269:2648-2653, 1990

29. Regensteiner JG,Hiatt WR, Byyny RL,Pickett16. Hunt K, Vessey M, Mac Pherson K, et al: Long CK,WoodardWD,MooreLG:Short-Tenneffects

term surve illance of mortality and cancer incidence of estrogens and progestin on blood pressure ofin women receiving hormone replacement therapy. normotensive postmenopausal women. J ClinBr J Obstet Gynecol94: 620, 1987. PhannacoI31:543-548,1991

17. Henrich JB.N.H. JAMA 268(14): 1900- 30. Gordon T, Castelli WP, hjortland MC, Dawber1902,1992. TR,:High density lipoproteinas a protective factor

against coronary heart disease: The Framingham18. Bonnar J, Haddon M, Hunter DH,et. al: Study. Am J Med 62: 707, 1977.

Coagulation system changes in post - menopausalwomen receiving oestrogen preparations. 31. Fahraeus L, Wallentin L, larsson-Cohn U:Postgrad.Med.J. 52 (suppI6) : 30-34, 1976. Potency and hepeto-cellular effects of estrogens

Nachtigall LE, Nachtigall RH, Nachtigall RD,after oral, percutaneous and subcutaneous

19. administration: The Controversial Climateric.et. al: A prospective study and the relationship to Lancaster, England MTP Press pp:114, 1982carcinoma and cardiovascular and metabolicproblems. Obstet.Gynecol 54: 74-79, 1979. 32. Jensen J, Nilas L, Christiansen c.: Influence of

menopause on serum lipids and lipoproteins.20. Hammond CB, Jelousek FR, Less KL, et.al: Maturitas 12: 321-331, 1990

Effects of long term estrogen replacement therapyll: Neoplasia. Am.J.Obstet.Gynec 133: 537-547, 33. Egeland GM, Kuller LH, Matthewws KA, et.1979 al.:Hormone replacement Therapy and lipoprotein

changes during early menopause. Obstet Gynecol21. Huppert LC,: Vascular effects of hormonal 76: 776-782, 1990

contraception. Clin. Obstet. Gynec. 24: 951-963,1981

22. Judd H,: Efficacy of trans dermal estradiol. Am JObstet Gynecol 156: 1326, 1987

65 Climaterio, Terapia HormonallZapata