Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019

Dolores Santos Buelga

Farmacia y Tecnología Farmacéutica

Universidad de Salamanca

Monitorización de antiepilépticos II

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Monitorización de FAE. Generalidades

TDM: Determinación y aplicación clínica de las

concentraciones de fármaco en sangre

(suero/plasma) para ajustar la dosis y el esquema de

dosificación a cada paciente individualmente, con

objeto de conseguir concentraciones terapéuticas

optimización de efectos terapéuticos, minimizando

efectos adversos.

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Monitorización de FAE. Justificación general

1.- Tratamiento profiláctico y crisis no predecibles

2.- Síntomas clínicos y signos de toxicidad pueden ser díficiles

de detectar e interpretar

3.- No se dispone de marcadores fisiológicos intermedios de

efectos clínicos o toxicidad de los AE

4.- Unión a proteínas puede ser condicionante importante de la

respuesta

5.- Diferentes tipos de crisis responden de forma diferente a los

tratamientos

difícil identificar la dosis óptima individual

TDM de FAE importante complemento al tratamiento

Co

ns

ide

rac

ion

es

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Efecto clínico se correlaciona mejor con niveles

sanguíneos que con las dosis.

Cinética dependiente de la dosis de fenitoína introdujo

la TDM en la práctica de la epilepsia

1.- Amplia variabilidad farmacocinética interindividual,

incluida la debida a interacciones y polimorfismo genético

escasa correlación dosis-concentración.

2.- Baja variabilidad farmacodinámica buena correlación

concentración-efecto.

Monitorización de FAE. Criterios de utilidad

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Monitorización de FAE. Criterios de utilidad

Para la mayoría de AE existe correlación concentración-

efecto terapéutico y/o tóxico. Márgenes terapéuticos de AE clásicos: establecidos tras muchos

estudios con métodos fiables

Márgenes terapéuticos de AE más nuevos: faltan grandes

estudios prospectivos

3.- Margen terapéutico definido y estrecho.

Johannessen et al., 2003

Fármaco Margen (μmol/L) Oxcarbazepina* 50 -140 Vigabatrina - Lamotrigina 10 -60 Felbamato 125 -250 Gabapentina 70 -120 Topiramato 15 -60 Tiagabina - Levetiracetam 35 -120 Zonisamida 45 –180

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4.- Disponibilidad de métodos de ensayo:

simples

fiables: exactos, precisos, reproducibles

relativamente económicos

posibles técnicas:

espectrofotométricas

turbidimétricas y nefelométricas

cromatográficas: gases, HPLC, gases/masas

inmunoensayos: de polarización fluorescente

homogéneo, enzimoinmunoensayo

5.- Disponibilidad de información farmacocinética fiable Parámetros PK: CL, Vd, t1/2, Cmax, Cmin,…

Metabolismo: vías, metabolitos activos

Interacciones: inducción, inhibición

Características de unión

Monitorización de FAE. Criterios de utilidad

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Monitorización de FAE. Asunciones/requisitos

Niveles séricos/plasmáticos se correlacionan mejor con la respuesta que la dosis. Requerimientos farmacológicos para que se cumpla la

relación: Concentración de AE en el lugar de acción relacionada

con la concentración en el lugar de muestreo. Interacción con el lugar de acción directa y reversible. No se desarrolla tolerancia. Responsable de la acción AE no es un metabolito (en

caso contrario, debería determinarse).

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Monitorización de FAE. Ventajas

Identificación de concentraciones óptimas para un

paciente.

Identificación de fallos terapéuticos:

Por infradosificación.

Por selección inadecuada del fármaco.

Por incumplimiento.

Determinación del agente responsable de una

intoxicación.

Detección de interacciones farmacocinéticas.

Optimización del resultado clínico:

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Monitorización de FAE. Pautas de decisión

¿Diagnóstico

correcto?

NO Esencial buen

diagnóstico

¿Es adecuado el

AE al tipo de

crisis?

SÍ

Monitorizar terapia y

ajustar dosis según

respuesta clínica y

toxicidad

NO

SÍ

Escoger otro

AE

NO

¿Es el margen

poblacional útil

para predecir la

respuesta

individual?

Determinación de concentraciones sólo una parte de TDM

Dependiente

del clínico

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Monitorización de antiepilépticos. Pautas de decisión

SÍ

Buen control de crisis y

no efectos adversos,

ajuste de la dosis

innecesario

¿Concentración

dentro del margen

terapéutico?

Sin control de

crisis o efectos

adversos, ajuste

de dosis

NO

EVALUAR

NO

¿Es el margen

poblacional útil para

predecir la respuesta

individual?

Planificar la

determinación de la

concentración

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Monitorización de antiepilépticos. Pautas de decisión

Monitorizar terapia y ajustar

dosis según respuesta clínica

o toxicidad

SÍ

No control o

toxicidad

Control

satisfactorio

Seleccionar

nuevo AE o

asociar otro

Planificar control

periódico

Planificar la

determinación de la

concentración

¿Concentración dentro

del margen terapéutico?

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Monitorización de FAE. Muestreo

TDM eficaz y costo-efectiva: exige muestreo adecuado

Tiempo de muestreo:

En el estado de equilibrio > 5 t1/2 de eliminación tras

inicio o cambo de tratamiento

Concentración mínima muestreo previo a una dosis

Niveles valle fácilmente comparables

Fases de absorción y distribución completas

FAE con no linealidad cinética (DFH, VLP, CBZ, GP, LV, TG, VG): programar tiempo de muestreo de acuerdo con dosis

FAE con variación circadiana (CBZ y VLP ¿GB, LV, TG?): crítico tiempo de muestro en relación con la dosis

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Monitorización de FAE. Muestreo

Especímenes:

Suero, solo y sin separadores

Anticoagulantes citrato y oxalato: concentración total

DFH y VLP

Heparina puede activar lipasas ruptura lipoproteínas

ácidos grasos libres pueden desplazar fármacos de unión a

albúmina afecta determinación de fármaco libre

Tubos que contienen gel aceptables pero posible adsorción

(almacenamiento)

Saliva

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Monitorización de FAE. Muestreo

Especímenes:

Saliva

Matriz alternativa que para muchos FAE (ej. DFH) refleja la

concentración libre (farmacológicamente activa) en suero

Ventajas:

muestreo fácil, no invasivo, puede ser repetitivo

concentración salival nivel plasmático: DFH, CBZ

relación sangre/saliva 1: ETX, OXC, TOP, LEV?)

Evidencia de utilidad: CBZ, CLB, ETX, GAB, LAC, LAM, LEV,

OXC, FB, DFH, PRI, TOP, ZND

Probablemente no útil: VLP

Datos escasos o inexistentes: CLZ, ESL, FEL, PRG, RTG, RUF,

EST, TIA, VIG

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Monitorización de FAE. Muestreo

Qué determinar

Fármaco total o libre

Depende de porcentaje de fármaco unido Fármacos altamente unidos a proteínas o unión saturable (ej.

DFH, VLP): sí, fármaco libre

Baja unión a proteínas (GAB no se une a proteínas): no

unión de fármacos altamente unidos fracción libre. Fármacos pueden ser desplazados por otros con mayor afinidad

o concentración. Ej. VLP desplaza a DFH

Ácidos grasos libres pueden desplazar fármacos. Ej. pacientes

urémicos, fracción libre DFH: 10 % 20-30 % reacciones

adversas graves aconsejable cuantificar DFH libre

Metabolitos Algunos FAE metabolitos activos: PRI, CBZ, OXC, DZP

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Monitorización de FAE. Situaciones

• Al inicio de la terapia.

• Cuando el control se consigue sin efectos adversos.

• Cuando las crisis recurren.

• Periódicamente en el curso de la terapia.

• Cuando existen sospechas de toxicidad.

• Cuando se producen cambios en estado fisiopatológico.

• Cuando se adicionan o retiran fármacos a la terapia.

• Cuando se decide retirar el tratamiento antiepiléptico.

INDICACIONES TRADICIONALES

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Monitorización de FAE. Situaciones

• Al inicio de la terapia. Concentración GUÍA para

ajuste de dosis.

• Cuando el control se consigue sin efectos adversos.

• Cuando las crisis recurren.

• Periódicamente en el curso de la terapia.

• Cuando existen sospechas de toxicidad.

• Cuando se producen cambios en el estado fisiopatológico.

• Cuando se adicionan o retiran fármacos a la terapia.

• Cuando se decide retirar el tratamiento antiepiléptico.

• El control se consigue sin efectos adversos.

Concentración TERAPÉUTICA para el paciente

• Cuando las crisis recurren. Para explicar la

recurrencia y corregir la causa

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Monitorización de FAE. Situaciones

• Al inicio de la terapia.

• Cuando el control se consigue sin efectos adversos.

• Cuando las crisis recurren.

• Cuando existen sospechas de toxicidad.

• Cuando se producen cambios en el estado fisiopatológico.

• Cuando se adicionan o retiran fármacos a la terapia.

• Cuando se decide retirar el tratamiento antiepiléptico.

• Periódicamente en el curso de la terapia. Prevención-corrección INCUMPLIMIENTO (1 - 2 veces/año)

No siempre niveles bajos de FAE indican incumplimiento

• Considerar: inicio del tratamiento (¿estado de equilibrio?)

tiempo de muestreo en relación con la última dosis

características farmacogenéticas del paciente (metabolizador

lento o rápido)

posibles interacciones

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Monitorización de FAE. Situaciones

• Al inicio de la terapia.

• Cuando el control se consigue sin efectos adversos.

• Cuando las crisis recurren.

• Periódicamente en el curso de la terapia.

• Cuando se producen cambios en el estado fisiopatológico.

• Cuando se adicionan o retiran fármacos a la terapia.

• Cuando se decide retirar el tratamiento antiepiléptico.

• Cuando existen sospechas de toxicidad. Reducir

dosis o buscar razones para síntomas.

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Monitorización de FAE. Situaciones

• Al inicio de la terapia.

• Cuando el control se consigue sin efectos adversos.

• Cuando las crisis recurren.

• Periódicamente en el curso de la terapia.

• Cuando existen sospechas de toxicidad.

• Cuando se decide retirar el tratamiento antiepiléptico .

•Se adicionan o retiran fármacos a la terapia. Evitar

pérdida de control o efectos indeseados.

•Cambios en el estado fisiopatológico. Evitar

pérdida de control o efectos indeseados.

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Monitorización de FAE. Situaciones

• Al inicio de la terapia.

• Cuando el control se consigue sin efectos adversos.

• Cuando las crisis recurren.

• Periódicamente en el curso de la terapia.

• Cuando existen sospechas de toxicidad.

• Cuando se producen cambios en el estado fisiopatológico.

• Cuando se adicionan o retiran fármacos a la terapia.

•Se decide retirar tratamiento antiepiléptico. Valor

de REFERENCIA si las crisis recurriesen.

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Monitorización de FAE. Observaciones

En los últimos años, se ha criticado TDM de FAE por:

medir innecesariamente los niveles de fármacos

interpretar incorrectamente los resultados

Aplicar únicamente con buen criterio clínico

Interpretar con sólidos principios PK

Asegurar que siga siendo una herramienta valiosa

cuando se intenta controlar las crisis epilépticas de los

pacientes

Recomendación

Pretensión

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Monitorización de FAE. Indicaciones

• Papel de TDM de FAE (ILAE)

No recomendada de forma rutinaria; solo cuando está

clínicamente indicada

•Indicaciones

Detección de no cumplimiento en caso de crisis no controladas.

Documentación de sospecha de toxicidad.

Ajuste de dosis en caso de interacciones o cambio de FF.

Situaciones clínicas específicas (status, enfermedad hepática o

renal, embarazo…).

• Frecuencia

Depende de situación clínica que originó la primera determinación

y respuesta al tratamiento inicial.

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Monitorización de FAE. Observaciones

• Mayor tasa de éxitos: TDM aplicada dentro de los 6

primeros meses del diagnóstico (más fácil controlar el

proceso epileptógeno cuando aparece)

•TDM clásica desplazada en los últimos años para

centrarse en el concepto de concentración terapéutica

individual (concentración o intervalo de concentraciones

que produce respuesta óptima en el paciente) TDM

particularmente útil en situaciones en las que se ve

alterada la farmacocinética en un paciente individual.

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Monitorización de FAE. Conclusiones

CONCLUSIÓN RECOMENDACIÓN

TDM de FAE clásicos suele ser costo-efectiva

Terapia FAE clásicos guiada preferiblemente

por TDM

TDM nuevos FAE cuestionable en muchos

casos

Terapia FAE nuevos guiada por TDM si control

difícil, cumplimiento dudoso, interacciones

farmacológicas

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Monitorización de concentraciones requiere

conocimiento de características farmacocinéticas y

farmacodinámicas.

No se tratan los niveles de fármaco, se trata al

paciente TDM, algo más que la determinación de

una concentración de fármaco, requiere interpretación

del resultado en su contexto (Touw et al. 2005)

No sustituye al criterio clínico. Asesora y complementa

Monitorización de FAE. Conclusiones

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Monitorización de FAE. Bibliografía

La bibliografía empleada para elaborar el contenido

de esta presentación y referencias relevantes sobre la

monitorización de fármacos antiepilépticos se

encuentra recogida en el archivo “Bibliografía

recomendada”, accesible desde la página

correspondiente de la plataforma web del curso.

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Monitorización de FAE

Muchas gracias por su atención

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ANEXO

Monitorización de FAE

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Metabolización Inducción Inhibición Carbamazepina CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 CYP3A4 Clonazepam CYP3A4 Diazepam CYP2C19 CYP3A Ethosuximide CYP3A4 CYP2E

CYP2B CYP2C

Felbamato CYP3A4 CYP2E1 CYP3A4 CYP2C19 β-oxidación

Lamotrigina UGT UGT (débil) Oxcarbazepina CYP3A4 CYP3A5 CYP2C19

Fenobarbital CYP2C9 CYP2C19

CYP2E1

CYP2C9 CYP3A4 UGT

Fenitoína CYP2C9 CYP2C19 CYP2C9 CYP3A4 UGT CYP2C9

Primidona CYP2C9 CYP3A4 UGT Tiagabina CYP3A4 Topiramato β-oxidación CYP2C19

Ácido valproico

CYP2C9 CYP2C19

β-oxidación UGT

CYP2A6

CYP2C9 UGT

Zonisamida CYP3A

Enzimas CYP implicadas en el metabolismo de AE

Neels et al., 2004

Monitorización de FAE. Criterios de utilidad

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Monitorización de FAE. Muestreo

Tab

la.-

FA

E p

ara

los

qu

e p

od

ría

con

tem

pla

rse

la T

DM

en

sal

iva

André et al., 2015

C: Correlación entre niveles en sangre y saliva (r2 > 0,8)

S: Niveles en sangre y saliva similares (relación > 0.8)

Especímenes:

Saliva

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van Dijkman et al. 2018

Monitorización de FAE. Indicaciones

Interacciones

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Monitorización de FAE. Indicaciones

Poliformismo genético

Ortega-Vázquez et al. 2016

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Márgenes terapéuticos no bien definidos

Monitorización de FAE. Nuevos FAE

JUSTIFICACIÓN

Margen terapéutico estrecho

Amplia variabilidad interindividual

Marketing-desfavorable

UTILIDAD

Sospecha de falta de adherencia

Patologías o tratamientos concomitantes

Estudio de relación concentración-efecto

Perrucca, 2000; Johannenssen, 2004; Anderson, 2008;

André et al, 2016; Jacob et al. 2016; Dijkman et al. 2018

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Monitorización de FAE

Santos Buelga et al. 2014