Edad avanzada

• Da lugar a un incremento de riesgo.

ENFERMEDAD MAMARIA PROLIFERATIVA

Es infrecuente antes de los 25 años; pero a partir de este momento se produce un aumento progresivo de la frecuencia hasta la menopausia; seguido de un aumento más lento durante el resto de la vida.

La edad media de diagnóstico es de 64 años.

CARCINOMA DE LA MAMA CONTRALATERAL O DEL

ENDOMETRIO Ambos se acompañan de un aumento del riesgo.

Exposición a radiación

• Mujeres expuestas a radioterapias o las que han sufrido exposición a radicación por bombas atómicas presentan una mayor incidencia.

• El riesgo aumenta cuanto menor es la edad del paciente y cuanto mayor es la dosis de radiación.

INFLUENCIAS GEOGRÁFICAS La incidencia varía entre 4 y 7 veces cuando se comparan los

países asiáticos y otros países con Estados Unidos y países del norte de Europa en los que la incidencia es mayor; no se han identificado factores específicos.

DURACIÓN DE LA VIDA REPRODUCTORA Aumenta el riesgo con la menarquia precoz y la menopausia

tardía.

paRIDAD• Más frecuente en las mujeres nulíparas que las multíparas.

OBESIDAD

EDAD A LA QUE SE TIENE EL PRIMER HIJO Riesgo aumenta en las mujeres que tienen su primer hijo después de

los 30 años.

Disminución del riesgo en las mujeres obesas menores de 40 años , debido a la asociación de ciclos anovulatorios y con niveles menores de progesterona en las fases finales del ciclo.

También existe aumento del riesgo en las mujeres posmenopáusicas obesas, debido a síntesis de estrógenos en el tejido adiposo.

ESTRÓGENOS EXÓGENOS Tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia y

anticonceptivos orales tienen una intensidad muy pequeña como factor de riesgo.

Etiología y patogenia

1. Factores genéticos: • Las mutaciones de los genes BRCA1

yBRCA2; p53 y gen ATM(ataxia-telangectasia) explican la mayor parte de los infrecuentes casos de cáncer familiar.

• Probablemente estos genes actúan como genes de supresión tumoral(limitan el crecimiento de la célula) o en la reparación del ADN

2. Factores hormonales:• El desequilibro hormonal desempeña un factor

importante.• Los tumores ováricos que elaboran estrógenos se asocian

al cáncer de mama en las mujeres posmenopáusicas.• Existen indicios de la forma de actuar de los estrógenos.• El epitelio mamario normal posee receptores para

estrógenos y progesterona. Estos receptores se han identificado en algunos cánceres de mama.

• Diversos factores promotores del crecimiento(de fibroblastos, derivado de plaquetas, transformador de crecimiento alfa); e inhibidores del crecimiento(factor transformador de cremiento Beta) son secretados por las células del cáncer de mama.

• Interacción entre hormonas circulantes y los receptores hormonales localizados en las células neoplásicas y factores de crecimiento autocrinos inducidos por las células hormonales.

3. Factores ambientales:• El riesgo de cáncer de mama en mujeres que han emigrado a

Estados Unidos aumenta en el transcurso de varias generaciones, lo que sugiere que gran parte del incremento del riesgo se debe a factores que pueden ser modificados.

• Pesticidas y organosclorados pueden producir efectos estrogénicos; se está investigando el efecto de las toxinas sobre el ca. de mama.

SÍ NO

Alteraciones celulares en la progresión de cáncer de mama

• Una de las primeras, es la pérdida de la regulación normal de células, lo que da lugar a hiperplasia epitelial o adenosis esclerosante.

• Más adelante, se produce inestabilidad genética en múltiples pequeñas poblaciones clonales de células, lo que se reconoce como hiperplasia atípica.

• Tras la progresión al carcinoma, se pueden identificar numerosas alteraciones celulares, como el aumento en la expresión de oncogenes; o disminución en la expresión o función de genes de supresión tumoral; alteraciones en la estructura; pérdida de adhesión celular; aumento en la expresión de proteínas del ciclo celular; incremento en la expresión de factores carcinógenos.

Clasificación y distribución

• Es más frecuente en la mama izquierda, en una proporción 110:100.

• Los cánceres son bilaterales o secuenciales en la misma mama en el 4% o más de casos.

• En los carcinomas pequeños, donde es posible identificar su zona de origen

-50% cuadrante superior externo

-10% en c/u de los cuadrantes restantes

-20% en la región central o subareolar

• El carcinoma se puede clasificar en: carcinoma in situ o no infiltrante; y carcinoma infiltrante.

• El carcinoma in situ fue clasificado originalmente como ductal o lobulillar, según las estructuras afectadas.

• Pero, se considera que todos los carcinomas se originan en la unidad lobulillar ductal terminal

• El término carcinoma inflamatorio se refiere a la presentación clínica de un carcinoma que afecta intensamente a los linfáticos dérmicos y que hace que la mama aparezca aumentada de tamaño, eritematosa; sin embargo no representa un tipo histológico específico.

Tipos histológicos más frecuente de carcinoma mamario

CARCINOMA

“IN SITU”

NO INFILTRANTE

Carcinoma ductal in situincluida la enfermedad de paget

• Entre los cánceres que se detectan con mamografía, casi la mitad son CDIS.

• Esta lesión consiste en una población maligna que carecen de capacidad para atravesar la membrana basal y que, por tanto, son incapaces de producir metástasis a distancia.

• Sin embargo, estas células se pueden diseminar a través del sistema ductal dando lugar a lesiones de gran tamaño que pueden afectar a toda una zona de la mama.

• Cuando el CDIS se disemina a los lobulillos los acinos aparecen distorsionados y adoptan el aspecto de conductos de pequeño tamaño.

• El Carcinoma ductal in situ se ha clasificado en 5 subtipos arquitecturales:

comedocarcinoma sólido cribiforme

papilar micropapilar

comedocarcinoma

• Presencia de un grupo sólido de células malignas de alto grado con necrosis en la parte central del cúmulo celular.

• Con fecuencia, la zona de necrosis sufre calcificación y se detecta mediante mamografía como pequeños cúmulos o imágenes lineales o ramificadas de microcalcificaciones.

• Macroscópicamente, se pueden observar zonas puntiformes de material necrótico(de tipo comedón).

• Son frecuentes las fibrosis periductal concéntrica y la inflamación crónica.

Aspecto macroscópico del comedocarcinoma: se

observan centros necróticos blanquecinos típicos

Comedocarcinoma con proliferación intraductal de

células malignas y presencia de necrosis central y

calcificaciones

CDIS de tipo no comedón

• Puede presentar grados nucleares que van desde leve a intenso.

• Las calcificaciones se observan en asociación con necrosis central; pero más frecuentemente cuando existen secreciones intraluminales.

• Las células presentan un aspecto monomorfo.• Hay de tipo cribiforme , papilar y de tipo

micropapilar

CDIS de tipo no comedón – tipo cribiforme

• Se observan espacios intraepiteliales distribuidos al azar y con una morfología regular.

CDIS DE TIPO NO COMEDÓN – TIPO PAPILAR

Carece de la capa normal de células mioepiteliales

CDIS DE TIPO NO COMEDÓN – TIPO MICROPAPILAR

Se reconoce por la presencia de protrusiones epiteliales sin eje fibrovascular con frecuente formación de patrones intraductales complejos.

• CDIS cribiforme con núcleos de bajo grado y

necrosis central con

calcificaciones.

CDIS papilar que crece en el interior de un espacio dilatado, se

observan delicados ejes dilatados.

Enfermedad de paget del pezón

• Es una forma de CDIS que se extiende desde los conductos del pezón hasta la piel adyacente del pezón y la areola.

• Las alteraciones macroscópicas más llamativas se observan en la piel del pezón y de la areola, que presenta fisuras con frecuencia, ulceraciones y exudado.

• Se observa hiperemia inflamatoria con edema, y en ocasiones ulceración total del pezón.

• En el 50 a 60% de los casos existe una masa palpable subyacente que indica habitualmente la presencia de un carcinoma infiltrante.

• La característica histológica típica de esta entidad es la afectación de la epidermis por células malignas(denominadas células de Paget).

• Estas células son grandes y presentan un citoplasma amplio y claro con un núcleo en el que se incluye un nucleolo prominente.

Las células de Paget con

amplio citoplasma

claro y núcleo pleomórfico

Con frecuencia, las células contienen mucina y presentan positividad inmunohistoquímica para el antígeno de membrana epitelial y queratinas de bajo peso molecular.

CDIS con microinfiltración

• Se reconoce por la coexistencia de focos de células tumorales menores de 0.1cm de tamaño que infiltran el estroma.

• Se observa con mayor frecuencia en asociación con el comedocarcinoma.

Carcinoma lobulillar in situ

• Se manifiesta mediante la proliferación, en uno o más conductos o conductillos terminales(acinos), de una población monomorfa de células con escasa cohesividad que son ligeramente más grandes que las normales y que presentan núcleo ovalado o redondeado con nucleolo pequeño.

• Con frecuencia se observan células en anillo de sello que contienen mucina.

• No suele deformar la arquitectura subyacente, casi nunca se acompaña de calcificaciones y nunca forma una masa.

• Es infrecuente, 1 al 6% de todos los carcinomas en los grupos de población en que se realiza la detección por mamografía.

• El carcinoma lobulillar es bilateral en el 50 a 70% de las mujeres cuando se estudian ambas mamas.

• Generalmente, no evoluciona a una enfermedad clínicamente reconocible.

• Las mujeres en las que se realiza el diagnóstico de carcinoma lobulillar mediante biopsia desarrollan carcinoma infiltrante con una frecuencia similar a la que se observa en mujeres con CDIS no tratado.

• En las pacientes con un seguimiento mayor de 20 años, el carcinoma infiltrante se desarrolla en un 25 a 30%.

• Ambas mamas presentan un riesgo similar.

Se puede observar la población

monomorfa de células que expande

y distorsiona el conducto terminal y

el lobulillo.

Carcinoma infiltrante

Penetrar mas allá de la membrana basal, con posibilidad de metástasis.

Mas del 90% de los carcinomas palpables son invasores;

58% presentan metástasis en los ganglios linfáticos;

La evaluación de la mama constituye una parte esencial de la exploración física

• Es importante que el médico detecte las alteraciones mamarias en la fase más precoz posible para iniciar un estudio diagnóstico definitivo en este momento.

Riesgo relativo para carcinoma invasivo de mama:Riesgo con marcado aumento (8-10 veces)

Carcinoma ductal in situCarcinoma lobulillar in situ

OMS clasifica el cáncer de mama según:Lugar de origen (ductal o lobulillares);Carácter (in situ o invasivo); yPor su patrón estructural.

Carcinoma ductal infiltrante de tipo convencional

70 – 80% no se puede clasificar como ningún otro subtipo.;

↑ en el estroma denso de tejido fibroso, lo que le da al tumor una consistencia dura a la palpación y sustituyendo a la grasaCarcinoma escirro

Palpación: Pueden presentar una fijación de carácter

infiltrativo a las estructuras adyacentes con fijación a la pared costal; o

Retracción de la piel y del pezón.

Exploración: se debe realizar con luz adecuada para poder observar la presencia de retracción y de otros cambios cutáneos.

Características:Nódulos muy bien delimitados;Consistencia dura;D= 1 a 2cm, y raramente superan los 4 a 5cm;

Superficie de corte:Queda retraído por debajo de la superficie de

corte;Consistencia cartilaginosa dura;Sensación de “arenilla” cuando se corta con el

bisturí .

Parte central:Existen pequeños focos o estrías de estroma

elastósica blanquecina, yAlgunos focos pequeños de calcificación.

Histología:Células malignas que se disponen en cordones;Nidos celulares sólidos;Túbulos;Masas anastomosadas; yMezcla de todos estos patrones infiltrando la

estroma.

Citología (varia): Células pequeñas con núcleo regular y

moderadamente hipercromática;Hasta células grandes con núcleo irregular,

hipercromatico y muy aumentado de tamaño;A menudo es evidente la infiltración de los vasos

linfáticos y de los espacios perineurales.

Carcinoma lobulillar infiltrante

20% de probabilidad de cáncer en la mama contralateral;

Neoplasia se asocia con mayor frecuencia:Suele ser multicéntrico;Bilateral

Patrón infiltrante difuso que hace difícil: La detección del tumor primario y de sus metástasis;

Exploración física; Estudio radiológico.

Metastiza:LCR;Superficies serosas;El útero;La medula ósea; y El ovario

Características:Tumor elástico y mal delimitado;En ocasiones presenta el aspecto típico del

carcinoma escirro.

Histología: Invade el estroma en forma lineal;Filas de cel. Tumorales infiltrantes;Las cel. Neoplásicas adoptan una disposición como

en “fila india” alrededor de los acinos y ductos terminales.

Carecen de cohesión y no forman túbulos ni papilas.

Las células son pequeñas, con núcleos redondos;

Escaso citoplasma;Nucléolos sin particularidades.Las células “en anillo de sello” son comunes.

Importancia: seguimiento por el posible cáncer contralateral de mama, así como la diseminación metastásica.

Carcinoma medular

1 – 5% de los carcinomas de mama;

Masa bien circunscrita

Mas en mujeres jóvenes;

Características: Tamaño: 2 – 3cm ;Son mas blandos;Consistencia blanda y carnosa;Bien delimitado.

Histología:Grupos celulares sólidos de tipo sincitial (75% del

tumor);Moderado o intenso infiltrado linfoplasmocitario

alrededor del tumor y en su interior;

Borde uniforme de carácter no infiltrante.

Carcinoma coloide (mucinoso)

Tipo infrecuente;

Masa circunscrita;

Mujeres mayores;

Crece lentamente durante varios años.

Morfología: Extremadamente blando;Consistencia y el aspecto de una gelatina pálida

gris azulada;

Histología:Grandes lagos de mucina amorfa casi traslúcida

que disecan los espacios tisulares contiguas.Senos de esta masa: se observan pequeños islotes

de células neoplasicas aisladas que en ocasiones formas glándulas.

Carcinoma tubular

Característica:Masa irregular y espiculada en la mamografía.;Tubulos bien formados;Celulas tumorales estan en contacto directo con el

estroma;Espacios cribiforme.

Carcinoma papilar infiltrante

Son infrecuentes;

Se observa con mayor frecuencia en el CDIS;

Presentación clínica similar a la de los carcinomas ductales convencionales;

Pronostico global es mejor.

Carcinoma metaplásico

Incluye:Adenocarcinoma convencionales con estroma

condroide;Carcinoma de células escamosas;Carcinoma con componente importante de células

fusiformes.

** Algunos de estos carcinomas expresan genes comunes con las células mioepiteliales y probablemente derivan de este tipo celular.

Factores de riesgo

Estadificación

Estadio 0: CDIS o CLISEstadio I: D= ≤ 2 cm, sin afectación

ganglionar;Estadio II: D= ≤ 5 cm, con afectación de hasta

tres ganglios axilares. O Ca. Invasor ≥ 5 cm, sin afectación de ganglios;

Estadio III: Ca. Invasor D= ≤ 5 cm con afectación de cuatro o mas ganglios axilares; ˃ 5 cm con afectación ganglionar;

Estadio IV: cualquier cáncer de mama con metástasis a distancia.

** Está en desuso el termino “carcinoma mínimo de mama”.

Tumores estromales

Fibroadenoma ;

Tumor filodes;

Sarcomas

Otras lesiones estromales.

Fibroadenoma

Es el tumor benigno mas común de la mama femenina;

Son frecuentemente múltiples y bilaterales;Mujeres jóvenes: masa palpable;Mujeres mayores: zona de densidad o

calcificaciones mamográficas;

Ciclo menstrual – fase tardía: el epitelio del fibroadenoma responde a las hormonas y puede aumentar ligeramente de tamaño.

Características:Nódulos esféricos claramente bien delimitados; yMóviles en la sustancia mamaria circundante;Estroma suele ser delicada, celular y con

frecuencia mixoide;Parecida al estroma intralobulillar.

Tumores filodes

Se originan en el estroma especializada de la mama;

Son bifásicos;Con frecuencia, el estroma crece más que el

componente epitelial;Formando grietas y hendiduras, y creando

frondas foliáceas de tumor.

Sarcoma

Se dan raramente en la mama;Angiosarcoma, rabdomiosarcoma,

liposarcoma, leiomiosarcoma, condrosarcoma y osteosarcoma;

El angiosarcoma es el mas frecuente;Se observa diseminación hemática hacia el

pulmón con frecuencia.

Angiosarcoma: se origina como:Un tumor primario en mujeres jóvenes tras

radioterapia por cáncer de mama;En la piel de un brazo con edema crónico tras

mastectomía (Sd. Stewart – Treves)

Otros tumores malignos

Linfomas pueden tener su origen primario en la mama;

O las mamas pueden ser afectadas secundariamente por un linfoma sistémico;

La mayoría son linfomas difusos de cel B grandes;

Mujeres jóvenes con linfoma de Burkitt pueden presentar afectación mamaria bilateral masiva, a menudo son gestantes o están lactando.

Mama masculina

Ginecomastia

Carcinoma

Ginecomastia

Hipertrofia de la mama masculina;En casos avanzados, la tumefacción puede

recordar la mama femenina adolescente; Es indicativo de:

Hiperestronismo;Cirrosis hepática; oPosible existencia de un tumor testicular

funcionante.

Histología:Proliferación de los componente epitelial (tej.

Conjuntivo colágeno denso) y estromal;Hiperplasia micropapilar del revestimiento ductal

Carcinoma

Es infrecuente;Los factores de riesgos y los factores

pronósticos son similares a los de las mujeres;4 – 14% se atribuyen a mutaciones en la línea

germinal de BRCA2;3 – 8% se asocian a Sd. Klinefelter;Los carcinomas papilares (invasivo e in situ)

son mas comunes.

Se limita a grandes conductos cerca del pezón;Suele presentarse como una masa subareolar

palpable de 2 – 3 cm;La secreción por el pezón es un síntoma

común;Tienden a invadir la piel y la pared torácica

mas precozmente;Son comunes las metástasis a distancia a

pulmones, cerebro, hueso e hígado.