PRESENTE Y FUTURO DEL TRATAMIENTO DEL MELANOMA METASTÁSICO:

COMBINACIÓN DE TERAPIAS DIRIGIDAS E INMUNOTERAPIA

Iván Márquez Rodas MD, PhDServicio de Oncología Médica

Hospital General Universitario Gregorio Marañón

DISCLOSURES

• Advisory role: Amgen, BMS, GSK, Novartis, MSD, Roche, Celegene, Pierre Fabre, Bioncotech, Regeneron, Sanofi, Merck Serono, Astra Zeneca.

• Non remunerated scientific advisor: Biosequence/Onco DNA

• Travel accommodation and congress: BMS, GSK, Roche, MSD, Amgen, Bioncotech

• Clinical trial participation as PI: BMS, GSK, Roche, Novartis, MSD, Amgen, Ab Science, Bioncotech, Aduro, Merck Serono, Iovance, Idera.

• If you find something I have missed, please e-mail me: ivanpantic@hotmail.com

• Breve repaso al racional de la combinación de ambas estrategias

• Resultados tempranos de fase I

• Resultados KEYNOTE 022 (aleatorizado)

• Lo que está por venir

• Conclusiones y (aviso) algunas consideraciones personales

• Preguntas interactivas

• Surge de las ganas que tenemos…

RACIONAL DE LAS COMBINACIONES

Ribas 2012 Clin Can Res

© DC comics

INHIBIDORES DE BRAF: RÁPIDOS, POTENTES…

INHIBIDORES DE CTLA-4: LENTOS, PERSISTENTES…

2006: antes de casi todo…

INHIBICIÓN DE MEK=< INMUNOSUPRESIÓN

INHIBICIÓN DE BRAF MEDIANTE siRNA=< INMUNOSUPRESIÓN

Sumimoto 2006 JEM

Frederick 2013 Clin Can Res

LA PROGRESIÓN NO ES LA MISMA TRAS TERAPIA DIRIGIDA QUE TRAS INMUNOTERAPIA

Cooper 2016 Oncoimmunol

TRATAMIENTO CON TERAPIAS DIRIGIDAS ANTES O DESPUÉS DE PEMBROLIZUMAB

KN006

Long SMR 2017

Ribas NEJM 2013

• 2/7 pacientes experimentaron colitis grave con perforación

• Estudio cerrado para el triplete con la combinación

Minor 2015 Pigment Cell Mel Res

© DC comics

• La combinación de inh BRAF e inh de MEK es superior a la inhBRAF sola

• Anti PD-1 es superior a anti CTLA-4

• Además, ambas estrategias son menos tóxicas que sus ramascontroles

LAS COSAS CAMBIARON DE FORMA RÁPIDA

Ribas 2012 Clin Can Res

Anti PD-1

BRAFi+MEKi

Hu-Lieskovan 2015 Sci Trans Med

D+T

D+T+antiPD1

¿POSIBLE SINERGIA?

Clinical Trials Combining BRAFi + MEKi
+ anti–PD-1/L1

Presented By Paolo Ascierto at 2018 ASCO Annual Meeting

16

COBIMETINIB+ATEZOLIZUMAB

Data cutoff: July 12, 2016.

Best overall response (confirmed, RECIST v1.1)

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15

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-9-13

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17

1

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-38 -39

-56

-80

-100 -100

44

BRAF WT

BRAF mutant

• 15 (75%) patients experienced tumor reduction

− 2 (10%) patients with confirmed PRs had complete disappearance of target lesions

Infante SMR 2016

© DC comics

¿QUÉ TE PARECE SI HACEMOS UNOS

ENSAYOS ALEATORIZADOS DE LOS

BUENOS, BUENOS?¡CÓMO ME CONOCES!

Ascierto ESMO 2018

Ascierto ESMO 2018

Ascierto ESMO 2018

Ascierto ESMO 2018

TRICOTEL: METÁSTASIS CEREBRALES

• La terapia dirigida ejerce efectos sobre la proliferación celular (respuestas) y sobre el microambiente inmunitario (supervivencia) en melanoma

• La combinación de BRAFi+MEKi + anti PD-1 tiene:

• Racional biológico plausible

• Es “más segura” (…) que la combinación de BRAFi+anti CTLA-4

• Ofrece respuestas aparentemente mejores que ambos por separado

• KEYNOTE 022 nos avisa de que quizá no sea tan fácil este camino

• ¿Estamos gastando balas antes de tiempo?

• ¿Es la toxicidad asumible?

• ¿Son cómodos algunos esquemas para los pacientes?

• ¿Tendrán sentido estas combinaciones si no hubiera SG?

• ¿Será el precio asumible?

CONCLUSIONES Y ALGUNAS CONSIDERACIONES PERSONALES

1. La combinación de dabrafenib y trametinib con ipilimumab no tiene apenas efectos secundarios

2. En modelos experimentales, la inbición de BRAF aumentan la producción de IL-10, provocando un efecto inmunosupresor

3. Encorafenib+nivolumab ha demostrado aumento de supervivencia libre de progresión frente a nivolumaben melanoma BRAF mutado

4. La inhibición de BRAF se acompaña de un aumento de infiltración de linfocitos CD8 en melanoma

SEÑALA LA VERDADERA

1. La combinación de dabrafenib+trametinib+pembrolizumabtiene mayor tasa de respuestas que la combinación de dabrafenib + trametinib

2. La combinación de dabrafenib+trametinib+pembrolizumabtiene mayor tasa de toxicidad que la combinación de dabrafenib + trametinib

3. La combinación de dabrafenib+trametinib+pembrolizumabtiene mayor supervivencia libre de progresión (siendo estadísticamente significativa según predefinición de estudio KEYNOTE 022) que dabrafenib + trametinib

4. El ensayo COMBI-I, a diferencia del ensayo Trilogy, no tiene una fase de “inducción” con la terapia dirigida antes del triplete

SEÑALA LA FALSA