Prevención Cardiovascular

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IntroducciónLa determinación de lípidos en san-gre es esencial en el seguimiento decasi todos los pacientes cardiópatasde mediana edad o ancianos.El establecimiento de los factores deriesgo es asimismo una cuestión cla-ve para el control de todos los pa-cientes cardiovasculares: los médi-cos pueden ayudar a dirigir a lospacientes más jóvenes hacia hábitoscardiosaludables a largo plazo tra-tando los factores de riesgo en for-ma temprana, mientras que los pa-cientes de mediana edad y los deedad avanzada pueden necesitar uncontrol más intensivo como conse-cuencia del riesgo de enfermedadcoronaria a corto plazo.1

ESTATINAS: su rol actualen el control de las dislipemiasy la prevención cardiovascular

Soung Ick Cho. M.D.Instructor de la Cátedra de Farmacología.

• La amplia disponibilidad de datos clínicospersuasivos y la relativa seguridad de lasestatinas las han establecido como estrategiacada vez más aceptada para el controlfarmacológico de los lípidos sanguíneos.

• Por desgracia, muchos pacientes que seríancandidatos óptimos para el tratamiento conestatinas y otros hipolipemiantes todavía no losestán recibiendo.2

• En el presente artículo se realiza una puesta aldía sobre las acciones de las estatinasdemostradas en ensayos clínicos recientes, yen particular sobre la rosuvastatina, unaestatina particularmente potente y conacciones antiateroscleróticas adicionales alcontrol del metabolismo lipídico.

Laurentino Barrios M.D. Ph.D.Cardiólogo. Profesor Titular

de la Cátedra de Semiología MédicaFacultad de Ciencias Médicas.

Universidad Nacional de Asunción, Paraguay.

Estatinas ydislipoproteinemias

Los hipolipemiantes disponibles hoydía se pueden dividir en estatinas,secuestradores de ácidos biliares,ácido nicotínico, fibratos y los inhi-bidores de la absorción del coleste-rol. Todos ellos reducen el C-LDL(lípidos de baja densidad). Dentrode estos fármacos, las estatinas, consus relativamente pocos efectos se-cundarios y sus beneficios fiables enla reducción del C-LDL, son los fár-macos de primera opción en la ac-tualidad.Las estatinas son un grupo de dro-gas que se clasifican dentro del gru-po de los inhibidores de la reducta-sa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-

coenzima A (HMG-CoA), mecanis-mo a través del cual disminuyen lasíntesis hepática del colesterol. Pue-de considerarse que desde su intro-ducción han revolucionado el trata-miento de la hipercolesterolemia.(Figura 1).Resultan muy eficaces en la reduc-ción del colesterol total y del C-LDL, aumentan por lo general el C-HDL (lípidos de alta densidad), y suseguridad y eficacia a largo plazo seencuentran bien establecidas. El re-levante Scandinavian SimvastatinaSurvival study (4S) demostró que lasimvastatina usada en prevenciónsecundaria produce una reducciónde la mortalidad total y de los epi-sodios coronarios.3 En el MRC/BHF

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Heart Protection Study se dedujoque el uso de 40 mg diarios de sim-vastatina durante 5 años podría pre-venir un evento vascular importan-te en 70–100 personas por cada1.000 (y tratamientos más prolon-gados alcanzarían prevenciones aúnsuperiores).4 Otros estudios han de-mostrado reducciones de eventoscardiovasculares similares con otrasestatinas.5, 6

Estas constataciones fueron segui-das por un estudio acertado de pre-vención primaria con pravastatinaen el varón de riesgo elevado. Laexitosa prevención primaria deacontecimientos comunes se ha en-contrado en pacientes con valores deC-LDL cerca de la media nacionalen Estados Unidos.Al margen de su actuación sobrela placa ateromatosa, un interesan-te concepto reciente es que los fár-macos hipolipemiantes pueden te-ner otras funciones, por ejemplo,la mejora de la función endotelial,la estabilización de las plaquetas,la reducción del fibrinógeno (loque se correlaciona con los nive-

les de triglicéridos) o la inhibiciónde la respuesta inflamatoria aso-ciada a la aterogénesis. Estos be-neficios “no lipídicos” se invocansobre todo como base de la tera-péutica con estatinas, aunque suimportancia clínica ha sido muydifícil de confirmar. La visión do-minante y opuesta es que la reduc-ción lipídica es lo que importa,sobre todo del C-LDL.Algunos autores afirman que las es-tatinas son para la aterosclerosis, loque fue la penicilina para las enfer-medades infecciosas.7, 8

Aparte de la reducción de los nive-les de LDL, las estatinas incremen-tan los niveles de HDL de 2 a 15%mediante el aumento de la síntesisde la apolipoproteina A-I.9 Algunasde ellas han probado ser capaces dereducir la mortalidad total, el riesgode infarto de miocardio (IM), ictusy la necesidad de revascularización.La reducción intensiva de lípidoscon 80 mg de atorvastatina, compa-rada con 40 mg de pravastatina, dis-minuyó la relación de riesgo demuerte o un evento cardiovascularmayor en 16%.10

El “efecto pleiotrópico” (efectosque no dependen de la reducción delos niveles de colesterol) es un con-cepto que describe un cambio raroe inesperado de varias característi-cas cuando se suponía que sólo unaiba a cambiar. Las propiedades an-tiinflamatorias se encuentran entrelos efectos pleiotrópicos más im-portantes de las estatinas. Estas pro-piedades parecen resultar de la in-hibición de la formación del ácidomevalónico. Entre los productosfinales de la vía, aparte del coleste-rol, se encuentran diversos interme-diarios isoprenoides que son utili-zados por los lípidos para unirse adiversas moléculas de señalización,incluyendo aquellas que controlanla división celular y la presentaciónde antígenos. Se ha demostrado quelas estatinas producen una atenua-ción de diversas patologías de baseinmunológica, incluyendo la Artri-tis Reumatoidea y el Lupus Erite-matoso Sistémico.11, 12

Algunos afirman que los efectosantiinflamatorios de las estatinasestán relacionados al cambio en losniveles de LDL y que los efectosno–LDL de las estatinas sobre lainflamación son de menor magni-tud. En un meta-análisis recientese ha visto que las mayores reduc-ciones de la PCR (proteína C reac-tiva) se obtuvieron en las terapiascombinadas de estatina – ezetimi-be, en las que se utilizaban dosisaltas (> 80 mg) de estatinas, conuna mayor reducción del LDL; yexiste una fuerte correlación entrelos cambios de los niveles de LDLy PCR (r < 0.80, p< 0.001).13

Es sabido actualmente que la acciónde las estatinas no se circunscribesólo a la reducción de las LDL sinotambién a la función endotelial, lascélulas progenitoras endoteliales, laproliferación de células musculareslisas, la hemostasia y la pared vas-cular. Un informe preliminar publi-cado este año da cuenta de una re-ducción de la mortalidad en pacien-tes con disfunción diastólica trata-dos con estatinas.Sus efectos benéficos a largo pla-zo tampoco se limitan al aparatocardiovascular, sino a la inciden-cia de cáncer, aún cuando los ha-llazgos parecen no ser estadísti-camente significativos. Asimis-mo, se ha encontrado una relaciónbenéfica en cuanto a la disminu-ción de riesgo de fracturas osteo-poróticas en usuarias de estatinasy una esperanza prometedora enel tratamiento de la esclerosismúltiple. Por otra parte, la irrup-ción al mercado del ezetimibe, unadroga cuyo mecanismo de acciónes la inhibición de la absorcióndel colesterol procedente de ladieta y la secreción biliar, repre-senta una alternativa más en ca-sos en que no se alcanzan las me-tas de reducción del LDL sólo conlas estatinas, existan contraindi-caciones o efectos adversos pro-ducidos por las mismas, o en ca-sos de hipercolesterolemia fami-liar homocigota.

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En un estudio Post – hoc del TNTStudy, se observó que el tratamien-to intensivo con estatinas en los pa-cientes con enfermedad coronariaestable, reduce de manera significa-tiva las hospitalizaciones por insu-ficiencia cardíaca. Este beneficio seobservaba solo en aquellos pacien-tes con antecedente de insuficienciacardíaca.21

En los pacientes con insuficenciacardíaca sin uso previo de estatinas,el inicio de la terapia con estatinasestuvo asociado de manera indepen-diente a la reducción de la mortali-dad y de las hospitalizaciones, tantoen pacientes con o sin enfermedadcoronaria.22

En aquellos pacientes con un ACV(accidente cerebrovascular) recienteo un AIT (accidente isquémico tran-sitorio), sin enfermedad coronaria,80 mg de atorvastatina por día re-dujo la incidencia total de ACV yeventos cardiovasculares, a pesar deun pequeño incremento en la inci-dencia de ACV hemorrágicos.23, 24

En pacientes con estenosis aórticano hubo diferencias significativas encuanto a la progresión hemodinámi-ca entre los sujetos que recibieronatorvastatina en comparación aaquellos que recibieron placebo.26

Las guías actuales se han vuelto másrigurosas en cuanto a los niveles delLDL y se han enfocado estudios parareducción de los mismos incluso pordebajo de los señalados en las guíasen pacientes de alto riesgo, utilizán-dose dosis más elevadas que las ha-bituales, con alentadores resultados.Así pues, las metas actuales se diri-gen más allá del LDL y ello tienerelación con las propiedades de las

estatinas que no se limitan sólo alLDL, sino que se prolongan benefi-ciando la función endotelial, cuyadeficiencia es origen primigenio delproceso aterosclerótico; la prolife-ración de células musculares lisasarteriales y células progenitoras en-doteliales, la hemostasia y la paredvascular y la reducción del riesgo deACV.

Indicacionesde las estatinas

Los grandes ensayos con estatinasdemuestran más allá de la duda ellogro de objetivos favorables a ni-vel cardiovascular, con variacionessegún el fármaco elegido, los pa-cientes seleccionados y si el objeti-vo es la prevención primaria o se-cundaria.En la prevención primaria, las es-tatinas disminuyen la morbilidad yla mortalidad coronaria, así comola necesidad de procedimientos derevascularización.Las ventajas agregadas en preven-ción secundaria o equivalentes deriesgo en enfermedad coronaria sonla reducción de riesgos para la mor-talidad de toda causa y la enferme-dad cerebrovascular. El tratamien-to para prevenir cualquier objetivofinal esencial hace su uso rentable,sobre todo en la prevención secun-daria.En pacientes con insuficiencia car-díaca congestiva clínica, las estati-nas se pueden utilizar para retardarla progresión de la aterosclerosiscoronaria, como parte de una estra-tegia de tratamiento global.En pacientes con hipercolesterole-mia primaria y dislipidemias mix-

Caracteristicas farmacológicas yeficacia de las 6 estatinas actualmente disponibles25

Reducción Aumento UniónReducción Reducción

Droga del del Dosis (mg) Metabolismo Proteica, T1/2, h Hidrofílicodel CT, % de TG, %

C-LDL, % C-HDL, % %

Atorvastatina 25-45 26-60 5-13 17-53 10, 20, 40, 80 CYP3A4 98 13-30 NO

Fluvastatina 16-27 22-36 3-11 12-25 20, 40, 80 CYP2C9 98 0.5-3.0 NO

Lovastatina 16-34 21-42 2-10 6-27 10, 20, 40 CYP3A4 >95 2-4 NO

Pravastatina 16-25 22-34 2-12 15-24 10, 20, 40, 80 Sulfacion 43-67 2-3 SI

Rosuvastatina 33-46 45-63 8-14 10-35 5, 10, 20, 40 CYP2C9 88 19 SI

Simvastatina 19-36 26-47 8-16 12-34 5, 10, 20, 40, 80 CYP3A4 95-98 1-3 NO

Enfermedad coronaria,insuficiencia cardíacay otras situaciones

El uso terapéutico de las estatinas enel tratamiento de las dislipoproteine-mias es objeto de continuas y cons-tantes investigaciones. Su utilizaciónen cardiopatía isquémica ya ha sidosuficientemente probada. Asimismo,estudios importantes como el MIRA-CLE, y el PROVE-IT TIMI 22 handemostrado irrefutablemente su uti-lidad en los síndromes coronariosagudos, especialmente con los trata-mientos “intensivos”, con dosis al-tas de estatinas.14, 15

Los pacientes con síndrome coro-nario agudo con niveles bajos dePCR luego de la terapia con estati-nas, presentan una mejor evoluciónclínica que aquellos con niveles ele-vados de PCR, sin importar los ni-veles de LDL.16

En los pacientes con enfermedadcoronaria, se observó una menortasa de progresión a la aterosclero-sis con un tratamiento intensivo conestatinas, que con un tratamientomoderado, y está asociado a una re-ducción significativamente mayortanto en los niveles de LDL comode PCR.17, 18

La terapia intensiva de reduccióndel LDL con 80 mg de atorvastati-na por día en pacientes con enfer-medad coronaria estable demostróun beneficio significativamentesuperior al proporcionado con 10mg por día de atorvastatina; a suvez, este beneficio estuvo acom-pañado de una mayor tasa de au-mento de los niveles de amino-transferasas.19, 20

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Efectos colaterales de las estatinas29

Sitio Tipo de Efecto

Piel Rash

Sistema Nervioso Pérdida de la concentración, trastornos del sueño,cefaleas, neuropatía periférica.

Hígado Hepatitis. Pérdida del Apetito, pérdida de peso.Aumento de las aminotransferasas séricas2 a 3 veces por encima del límite superior normal.

Tracto Gastrointestinal Dolores abdominales, náusea, diarrea.

Músculos Dolor o debilidad muscular. Miositis(con niveles séricos de Creatinin Kinasa > 1000 U/L.)Rabdomiólisis con Insuf. renal.

Sistema Inmune Síndrome Lupus - Like(Lovastatina, Simvastatina, o Fluvastatina)

Unión Proteica Reducción de la unión proteica de la warfarina(Lovastatina, Simvastatina, o Fluvastatina)

tas, las estatinas reducen los nivelesde colesterol total, de C-LDL, de apoB y de triglicéridos. Algunas estánaprobadas para aumentar el C-HDL.En hipercolesterolemia familiar ho-mocigota, las estatinas se indicanpara reducir el colesterol total y losniveles de C-LDL. Si a la hora delalta del hospital, tras un aconteci-miento coronario agudo, el nivel deC-LDL iguala o excede los 100 mg/dl (2,6 mmol/l) la terapia con estati-nas puede considerarse. En pacien-tes hipertrigliceridémicos el C-LDLpuede ser bajo o normal, a pesar deun colesterol total elevado. Las es-tatinas no están indicadas en dichasituación.En los pacientes VIH positivos lasestatinas, a excepción de la pravas-tatina, rosuvastatina, y la fluvastati-na, son metabolizadas por laCYP3A4. Debido a que los inhibi-dores de proteasas pueden inhibir laCYP3A4, se debe evitar el uso deestatinas metabolizadas por laCYP3A4 en combinación con inhi-bidores de proteasas. Basado en lapotencia, el perfil farmacocinéticoy la seguridad, la pravastatina y larosuvastatina son las estatinas pre-feridas en los pacientes con VIH. Laatorvastatina posee una baja afini-dad por la CYP3A4, y ha sido utili-zado de manera exitosa en los pa-cientes que se encuentran recibien-do HAART.27

Efectos adversosy precauciones

Daño hepáticoy miopatíaLa monoterapia con estatinas sueleser bien tolerada, con una baja fre-cuencia de eventos adversos. Losefectos adversos más importantesasociados con el uso de las estatinasson la miopatía y la elevación detransaminasas, ambos efectos conuna baja tasa de ocurrencia. Sinembargo debido a que las estatinasson prescriptas a largo plazo, se debeprestar especial atención a las inte-raccciones que puedan ocurrir conotros fármacos, utilizados para pa-tologías concomitantes.28

Se recomienda efectuar pruebas defunción hepática previas al trata-miento, y repetir después de 12 se-manas, y luego cada semestre. En lapráctica, la lesión grave del hígadoes muy rara en comparación con elplacebo.Con respecto a la miopatía y la rab-domiólisis, existen diversos gradosque van desde dolores musculares,miopatía objetiva, a lisis de mioci-tos, que puede causar a su vez insu-ficiencia renal potencialmente fatalpor mioglobinuria. Se diagnosticamiopatía cuando los niveles de crea-tinkinasa en sangre exceden 10 ve-ces los valores normales. Debe ad-vertirse al paciente por adelantadoque debe informar de inmediato almédico cuando aparezca dolor, sen-sibilidad o debilidad muscular, e in-terrumpir la estatina.La suplementación con CoenzimaQ10, puede reducir el dolor muscu-lar asociado al tratamiento con es-tatinas, por lo que la suplementacióncon Coenzima Q10 podría ser unaopción válida a la suspensión de lasestatinas.30

Trastornos muscularesrelacionados a lasestatinasEl ACC define 4 síndromes:· Miopatía por estatinas (cualquier

molestia muscular que se relacio-ne con estas drogas).

· Mialgia (molestia muscular sinelevación de los niveles de CK).

· Miositis (síntomas muscularescon elevación del CK).

· Rabdomiólisis (elevaciones mar-cadas de los niveles de CK ma-yores a 10 veces el límite supe-rior normal, con una elevación dela creatinina sérica consistentecon nefropatía por pigmentos).

Otros proponen una clasificaciónmás detallada:· Miositis clínicamente importan-

te y rabdomiólisis: dolor muscu-lar, con niveles de CK mayores a10 veces el límite superior nor-mal.

· Elevaciones leves de CK: eleva-ciones asintomáticas de CK me-nores a 10 veces el límite supe-rior normal.

· Mialgia: dolor muscular queafecte la calidad de vida del pa-ciente y el cumplimiento del ré-gimen terapéutico.

· Debilidad Muscular: en asocia-ción con miositis y rabdomióli-sis, pero puede ocurrir en pacientecon poca o nula elevación del CK.

· Calambres musculares: anecdó-ticamente relacionado a las esta-tinas.

· Persistencia de Mialgia / Eleva-ción del CK luego de la suspen-sión de la estatina: se debe eva-luar al paciente en busca de otrascondiciones subyacentes que pue-den haber sido desenmascaradaspor las estatinas, como: polimial-gia reumática, arteritis de la tem-poral e hipotiroidismo.

Sin embargo, en un ensayo muygrande sobre 10.000 pacientes encada grupo, la miopatía diagnosti-cada por enzimas en 5 años apare-

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ció sólo en el 0,11% frente al 0,06%en controles y rabdomiólisis en sóloel 0,05% frente al 0,03% en con-troles. Los casos fatales son muyraros, y únicamente se producen en0-0,12 por millón de prescripcio-nes. Todavía no se sabe si la super-visión regular de los niveles decreatinkinasa ayudará a predecir latoxicidad de forma incipiente. Almenos, un nivel basal de creatinki-nasa debe obtenerse antes de co-menzar el tratamiento con estati-na.32

Valores anormales a menudo se re-suelven con el cese del tratamien-to. La predisposición a miopatía seve favorecida por el tratamientocombinado con fibratos, niacina, ci-closporina, eritromicina o agentesantifúngicos azólicos. Por ejemplo,en agosto de 2001, el fabricante dela cerivastatina retiró de forma vo-luntaria dicha estatina del mercadodebido a un número desproporcio-nado de informes de muertes aso-ciadas a rabdomiólisis, sobre todocuando se combinaba cerivastatinacon gemfibrocilo. Esta retirada re-novó la atención sobre la seguridadde los fármacos hipolipemiantes.Mientras que el riesgo relativo demiopatía puede aumentar cuando seadministran estatinas y fibratoscomparados con el placebo, los ín-dices absolutos de miopatía (y enmenor medida de rabdomiólisis),son bajos en seguimientos clínicospublicados.33

La combinación de una estatina yun fibrato está reconocida como po-tenciadora del riesgo de miopatía,

pero, en general, la incidencia deesta interacción es de casi el 0,12%.Una explicación propuesta es queel gemfibrocilo parece inhibir elmetabolismo de las estatinas, sobretodo la cerivastatina, de tal modoque aumentan los niveles de estati-na activa en la circulación y el ries-go de miopatía (Figura 2). Dichoriesgo no es una contraindicación

absoluta en contra de la combina-ción de una estatina y un fibrato,pero se advierte a los médicos queestén atentos al riesgo.La debilidad y los dolores muscula-res afectan del 1% al 5% de los pa-cientes tratados con estatinas, y larabdomiólisis fatal tiene una inci-dencia de 0.15 muertes por 1 millónde prescripciones.34

Figura 2: Mecanismosde miotoxicidad por esta-tinas. Las concentracioneselevadas de estatinas pue-den ocurrir cuando existeninteracciones a nivel de lasenzimas CYP, y/o sistemasde enzimas de UGT. En lafigura se muestran las iso-formas predominantes deCYP que participan en elmetabolismo de las estati-nas. La isoforma predomi-nante en el metabolismo delas estatinas es la CYP3A4, que sirve como víametabólica de la lovastati-na, simvastatina, atorvas-tatina, y la cerivastatina. Elefecto principal del gemfi-brozilo (GFZ) es la inhibi-ción de la glucuronidaciónde las estatinas. El gemfi-brozilo mismo sufre unaglucuronidación extensapor isoformas de la UGTque a su vez median la glu-curonidación de las estati-nas. El gemfibrozil, también inhibe a las CYP 2C8 y CYP 2C9. Los mecanismosde los efectos miotóxicos de las estatinas sugieren acciones fisicoquímicas queacompañan a la depleción del colesterol en las membranas celulares de los mio-citos, depleción de intermediarios en la vía de síntesis del colesterol que modulanla actividad de pequeñas proteínas fijadoras de GTP como Rho y Rac, reduccio-nes de la ubiquinona o la Coenzima Q10, y la depleción del ATP. Otros mecanis-mos propuestos incluyen efectos en la proteína de resistencia a multidrogas(MRP2), que se expresa en el músculo y juega un papel en el eflujo de las estati-nas del músculo.34

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Figura 3:Regresión de la

aterosclerosisen un paciente

durante el Asteroid,demostrado mediante

ultrasonografíaintravascular.

tar las dislipidemias, y fue lanzadaal mercado a un precio inicial másbajo que las otras estatinas.41

Ensayos clínicosrecientes conrosuvastatina"Galaxy", es el nombre del progra-ma conjunto de más de 16 ensayosclínicos diversos sobre rosuvastatinaen diferentes situaciones clínicas quese vienen realizando. Cada estudiolleva de nombre un término “cósmi-co”: Mercury, Stellar, Orbital, Aste-roid, Meteor, Jupiter, Aries, etc.43

En el estudio ARIES se comparó larosuvastatina con la atorvastatina

Estatinasen el embarazoLas estatinas no se deben prescribiren mujeres embarazadas o que pla-nean quedar embarazadas. El coles-terol es un componente esencial deldesarrollo fetal, incluidos la sínte-sis de esteroides y el desarrollo delas membranas. Las estatinas se ex-cretan por la leche de la madre, asíque las mujeres que las toman nodeben amamantar.

Estatinas y cáncerEn un estudio de Follow-Up de las4S, no se observó diferencias encuanto a la mortalidad por cáncer nien cuanto a la incidencia de cáncerentre el grupo simvastatina y el gru-po placebo.35

No se ha demostrado ninguna rela-ción entre las estatinas y el cáncer.Ningún tipo de cáncer es afectadopor las estatinas, y ningún subtipode estatinas afecta el riesgo de cán-cer.36, 37, 38

Estatinas encombinacióncon nuevas drogasSe realizaron estudios del uso com-binado de estatinas (atorvastatina)con el nuevo fármaco torcetrapib,con la intención de demostrar losefectos del último en cuanto a laelevación del HDL. Se demostróuna elevación significativa delHDL con el torcetrapib y una re-ducción del LDL tanto con torce-trapib en monoterapia, o combina-do con estatinas.39, 40

La rosuvastatinaLa rosuvastatina es una estatina ex-cepcionalmente potente en la reduc-ción del colesterol y de los nivelesde C-LDL. Experimentalmente re-duce la aterosclerosis, más allá y demanera independiente a la reducciónalcanzada del colesterol. Este bene-ficio adicional puede ser explicadoen parte por su actividad antiinfla-matoria.42

Se trata de un compuesto hidrofíli-co con un alto índice de captación y

selectividad en su sitio de acción enel hígado. Como otras estatinas, larosuvastatina produce sus efectosmodificadores de los lípidos inhi-biendo la síntesis hepática de coles-terol, y aumentando el número dereceptores de LDL hepáticos asícomo la captación y el catabolismodel LDL. Su semivida es aproxima-damente de 19 horas. Al igual quela fluvastatina y la pravastatina, noes metabolizada por el sistema CYP3A4, así que se reduce el riesgo deciertas interacciones farmacológicasrelevantes.El fármaco fue aprobado en EstadosUnidos en agosto de 2003 para tra-

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roma mostró una reducción me-diana de 6.8%, con una reducciónpromedia de 14.7 mm³ (25.7), yuna mediana de 12.5 mm³ (95%CI, 15.1 a 10.5) (P: 001 vs líneade base).46 (Figura 3).La Rosuvastatina es el único medi-camento para la reducción del LDLque demostró una reducción signi-ficativa del volumen del ateroma.47

(Figura 4)En el estudio Meteor se evaluó elefecto de la rosuvastatina sobre elespesor de la íntima y media de lacarótida (CIMT) durante un trata-miento de 2 años con 40 mg (do-sis máxima) de rosuvastatina dia-ria en pacientes con un riesgo deFramingham de 10% o menos. Nose consiguió reducir el CIMT, perose consiguió reducir la tasa de pro-gresión del CIMT en comparaciónal grupo placebo.48, 49 (Figura 5)

para evaluar la eficacia, potencia yla seguridad de ambas. Se demostróuna mayor potencia de la rosuvas-tatina en cuanto a reducción delLDL, colesterol total, colesterol No– HDL, y la concentración de la apo-lipoproteina B.44

En el estudio MERCURY II se com-paró el descenso del LDL produci-do por la rosuvastatina contra el al-canzado con la atorvastatina, am-bas a 10 mg, y con la simvastatinaa 20 mg. Más pacientes lograron elnivel objetivo de LDL en el estu-dio (100 mg/dL) con la rosuvasta-tina, que con la atorvastatina (66%vs 42%, Pb .001) o con simvastatin20 mg (73% vs 32%, Pb .001).45

El estudio ASTEROID evaluó si laterapia intensiva con estatinas (ro-suvastatina) era capaz de produ-cir una regresión de la ateroscle-rosis coronaria, determinada me-diante la medición del volumendel ateroma coronario a través deultrasonido intravascular, en pa-cientes que recibieron rosuvasta-tina, 40 mg/día. El nivel prome-dio del LDL se redujo de 130.4(34.3) mg/dL a 60.8 (20.0) mg/dL,con una reducción promedia de53.2% (P: 001). El nivel prome-dio del HDL se incrementó de43.1 (11.1) mg/dL a 49.0 (12.6)mg/dL, con un incremento prome-dio de 14.7% (P: 001). El cambioporcentual del volumen del atero-

ma fue de 0.98% (3.15%), con unamediana de 0.79% (97.5% CI,1.21% a 0.53%) (P: 001 vs líneade base). El volumen total del ate-

Figura 6: Efectos adversos con rosuvastatinadurante el estudio Meteor.

Efecto adverso Rosuvastatina Placebo(n = 700) (n = 281)

Algún evento 583 (83.3) 226 (80.4)

Mialgia 89 (12.7) 34 (12.1)

Artralgia 71 (10.1) 20 (7.1)

Dolor de espalda 59 (8.4) 29 (10.3)

Espamos musculares 26 (3.7) 8 (2.8)

Diarrea 24 (3.4) 11 (3.9)

Tendinitis 23 (3.3) 6 (2.1)

Dolor en extremidades 20 (2.9) 6 (2.1)

Aumento de CK 18 (2.6) 2 (0.7)

Hematuria 16 (2.3) 8 (2.8)

Náuseas 16 (2.3) 7 (2.5)

Constipación 16 (2.3) 12 (4.3)

Homalgia 14 (2.0) 8 (2.8)

Dolor en cuello 11 (1.6) 3 (1.1)

Aumento de enzimas hepáticas 11 (1.6) 2 (0.7)

Artritis 11 (1.6) 2 (0.7)

Aumento de ALAT 10 (1.4) 0

Rigidez muscular 8 (1.1) 10 (3.6)

Aumento de ASAT 7 (1.0) 0

Proteinuria 6 (0.9) 3 (1.1)

Debilidad 5 (0.7) 3 (1.1)

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Figura 7: Características individuales de las reacciones adversas de rabdomiólisis, proteinuria / nefropatía, o Insuf. renalaguda, asociadas con rosuvastatina, simvastatina, pravastatina, o atorvastatina, registradas en EEUU entre Octubre del 2003a Setiembre de 2004 (1er año post venta de rosuvastatina).

Rosuvastatina Simvastatina Pravastatina Atorvastatina(n = 145) (n = 381) (n = 52) (n = 315)

Prescripciones/millón 5.2 29.8 15.0 72.9

Edad 59.6 ± 1.3 65.3 ± 0.8† 66.3 ± 1.5‡ 62.1 ± 0.9

Hombres (%) 55 63 69 46

Dosis de estatina (mg) 16.7 ± 0.9 53.1 ± 2.8† 18.8 ± 2.0 21.8 ± 1.4*

Duración del tratamiento (días) 69.8 ± 7.8 731.3 ± 68.4† 744.7 ± 228.7† 368.8 ± 46.0†

Otros medicamentosen forma concomitante 4.2 ± 0.3 5.0 ± 0.4 6.2 ± 0.8* 5.7 ± 0.4

Abandono del tratamiento:

Muerte 2 6 15‡ 10‡

Hospitalización 72 76 83 66

No hospitalizados 26 18 2† 24

*P<0.05, †P<0.001, ‡P<0.01

Indicacionesactuales derosuvastatinaLa rosuvastatina está indicadacomo tratamiento adjunto a la die-ta para reducir el colesterol total,C-LDL, apo B, colesterol no HDLy los niveles de triglicéridos, ypara aumentar el C-HDL en pa-cientes con hipercolesterolemiaprimaria (heterocigota familiar yno familiar) y dislipidemia mixta.La rosuvastatina también tiene unefecto favorable sobre los triglicé-

ridos en pacientes con niveles ele-vados de triglicéridos en suero. Enpacientes con hipercolesterolemiafamiliar homocigota, la rosuvasta-tina se puede utilizar junto conotros tratamientos hipolipemiantes(por ejemplo: aféresis de LDL), ocomo monoterapia si no están dis-ponibles otros tratamientos.La eficacia y el perfil de seguridadde las estatinas, para niños y adoles-centes parece ser similar que en losadultos. La rosuvastatina actualmenteestá siendo estudiada para su uso en

niños con hipercolesterolemia fami-liar, pero todavía no demostró poseerun perfil excelente de eficacia y se-guridad como en los adultos.50

Rosuvastatina conotros hipolipemiantesSe evaluó la interacción farmaco-dinámica entre el ezetimibe y la ro-suvastatina en un estudio. La coad-ministración del ezetimibe con larosuvastatina causó un descensoestadísticamente significativo ma-yor del colesterol total que cada

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una de las drogas aisladas(p<0.01). También se observó unareducción porcentual mayor de lamedia del C-LDL (61,4%) con lacoadministración de las dos dro-gas que con la rosuvastatina sola(44,9%), con una reducción del16,4% (IC 95% 26,3 a 6,53). Nohubo aumentos significativos ocambios en los parámetros de la-boratorio, particularmente aque-

llos relacionados a la toxicidadmuscular o hepática, y tampocohubo una interacción farmacociné-tica significativa entre el ezetimi-be y la rosuvastatina.La coadministración de la rosuvas-tatina con el fenofibrato fue eva-luada en pacientes diabéticos quepresentaban una dislipidemia com-binada. Los resultados indicaronque la rosuvastatina produjo re-

ducciones marcadas de los trigli-céridos y del C-LDL cuando fueutilizada sola o en combinacióncon el fenofibrato en pacientes condiabetes tipo 2 que presentabanniveles elevados de colesterol y tri-glicéridos. Esto podría constituiruna opción terapéutica válida parala población diabética.51

Dosis y efectossecundariosLa dosis de inicio recomendada esde 10 mg/día, tomados con o sinalimentos. Con esta dosificaciónhay una reducción prevista del52% en los niveles de C-LDL enpacientes con hipercolesterolemiaprimaria. En estos mismos pacien-tes, la rosuvastatina produce unaumento de alrededor del 10% enel C-HDL y una disminución del24% en los triglicéridos. Para losenfermos de edad avanzada o coninsuficiencia renal, la dosis de ini-cio recomendada es de 5 mg/día.Los pacientes renales pueden re-cibir hasta 10 mg/día. Aquellosque reciben tratamiento concomi-tante con ciclosporina deben re-bajar la rosuvastatina a 5 mg/día.En tratamientos combinados eongemfibrocilo, la rosuvastatinadebe rebajarse a 10 mg/día. Susefectos secundarios y adverten-

Estatinas

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cias son similares a las de otrasestatinas.52

La dosis máxima de 40 mg de ro-suvastatina se reserva para pacien-tes que no tienen respuesta adecua-da con 20 mg. Se han comunicadocasos infrecuentes de proteinuriacon hematuria microscópica, y lafrecuencia puede ser mayor a do-sis de 40 mg si se compara condosis más bajas.53

Sin embargo, la interpretación deeste dato es discutible. En estu-dios clínicos en 10.275 pacientes,el 3,7% se interrumpió debido areacciones adversas atribuibles ala rosuvastatina. Los aconteci-mientos adversos más frecuentes(≥ 2%) fueron hipertensión, mial-gia, estreñimiento, astenia y do-lor abdominal.En el estudio Meteor, se describie-ron los siguientes efectos colatera-les: mialgias (12.7%), artralgias(10.1%), dolores lumbares (8.4%),espasmos musculares (3.7%), tendi-nitis (3.3%), dolor en extremidades(2.9%), elevación de la CK (2.6%),hematuria (2.3%), elevación de en-zimas hepáticas (1.6%), proteinuria(0.9%). (Figura 6)

Al igual que la fluvastatina, la ro-suvastatina se metaboliza por laisoenzima del citocromo P-4502C9, interaccionando menos conmedicamentos que utilizan la víadel citocromo P-450 3A4, como el

ketoconazol o la eritromicina. Lainteracción con warfarina suponeun mayor riesgo. No obstante, si-gue habiendo advertencias habi-tuales respecto al tratamiento com-binado de estatinas con fibratos o

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niacina, aunque el fenofibrato pa-rece seguro. La coadministraciónde ciclosporina o gemfibrocilo conrosuvastatina produce una reduc-ción del aclaramiento de este fár-maco, de modo que ambos estáncontraindicados. Un antiácido(combinación de hidróxido de alu-minio y de magnesio) disminuyelas concentraciones plasmáticas derosuvastatina, y debe tomarse 2horas después, y no antes de la ro-suvastatina.El temor a la rabdomiólisis e insu-ficiencia renal por uso de estati-nas potentes, se repite con la apa-rición de la rosuvastatina. En lassiguientes gráficas se muestran lasreacciones adversas de las diferen-tes estatinas.55

Existen reportes que señalan que laFDA conocía de los riesgos de rab-domiólisis de la rosuvastatina a do-sis de 80 mg antes de la aprobaciónde la venta del mismo, y que el mis-mo aumentaba especialmente en lossiguientes casos: interacciones far-macológicas, disfunción renal, ydescendientes japoneses, y que laelevación de la CK era mayor conrosuvastatina a 80 mg, que con otrasestatinas. Además existía un aumen-to de la proteinuria y hematuria queson dosis dependientes, que aumen-taban de manera llamativa a dosisde 80 mg (Figura 9). Ha habido 12casos reportados de insuficiencia re-nal en pacientes que recibían rosu-vastatina, de los cuales, 9 recibíandosis de 10 mg.56, 57

ConclusionesAl ser una estatina más potente, larosuvastatina permite alcanzar ob-jetivos de LDL no logrados ante-riormente con otras estatinas y re-ducciones del volumen del atero-ma y una reducción de la tasa deprogresión del CIMT. Probable-mente con la rosuvastatina se con-siga alcanzar niveles de LDL de 1mmol/L (38.6 mg/dL), que algu-nos proponen sería el nivel con elcual se conseguiría la erradicaciónde la enfermedad coronaria.58

Aún así, no se debe olvidar que larosuvastatina posee mayores efectosadversos que otras estatinas y estosaumentan sustancialmente a partirde dosis mayores a 40 mg/día.

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