Receptores Para Antigenos de Los Linfocitos b

7/22/2019 Receptores Para Antigenos de Los Linfocitos b

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Inmunologa General, 2 Medicina (2005-2006)

TEMA 6EL RECEPTOR PARA ANTGENO DEL LINFOCITO B.

La Respuesta Inmune especfica se basa en el reconocimiento especfico de losantgenos, tanto en la respuesta de linfocitos B, como en la de los T. Para estereconocimiento especfico hay unas protenas fundamentales en cada tipo de linfocito, ylas Inmunoglobulinas son las molculas especficas para antgeno propias de las clulas

B. Por tanto, el principal papel del linfocito B va a ser la sntesis de dichas molculas.

Las Inmunoglobulinas son un grupo grande de protenas presentes en el suero y otrosfluidos del organismo. Se pueden encontrar de 2 formas principales: forma soluble,entonces las denominamos anticuerpos, o ancladas en la membrana de los linfocitos B,formando parte del Receptor para antgeno(BcR) de dichas clulas.

6.1 Las inmunoglobulinas.

Estructura bsica proteca:

La estructura bsica de una inmunoglobulina (Ig) consta de 4 cadenas polipeptdicasiguales dos a dos (diapositiva 6.3). Existen dos cadenas pesadas (H=heavy) y doscadenas ligeras(L=light). El Pmde las cadenas H oscila entre 55 77 Kd y el Pmde lascadenas L es de 25 Kd.

Las Igs son glicoprotenas. Las distintas cadenas se estabilizan con puentes disulfurotanto entre dos cadenas pesadas como entre cada cadena pesada y otra ligera peronunca entre dos cadenas ligeras.

Tanto las cadenas pesadas como las ligeras presentan una unidad estructural bsica de110 / 120 aa cada una. Es el llamado dominio inmunoglobulina,que se repite 4-5 vecesen las pesadas y 2 veces en las lgeras. Este dominio est constituido por dos lminasbeta, cada una integrada por 3 4 hlices antiparalelas, estabilizadas por interaccioneshidrofbicas y un puente disulfuro intracatenario entre dos cistenas, cada unaperteneciente a una de las hlices de cada lmina. Todas las protenas que presentaneste motivo en su estructura pertenecen a la denominada superfamilia de lasinmunoglobulinas.

Estos dominios tienen una nomenclatura (diapositiva 6.3 derecha): La porcin msconservada de molcula a molcula, que es la zona carboxilo-terminal, se denominaregin constante (C) y en el nombre del dominio se hace constar si es de la cadena

pesada o ligera con un subndice (H o L): as tenemos dominios CHy CL.En cada cadena,ya sea pesada o ligera, los extremos amino-terminales son los responsables delreconocimiento de antgeno, son los dominios variables (V); de nuevo, la pertenencia acadenas pesadas o ligeras se hace constar con subndices: VHy VL. Por ltimo, slo en elcaso de las pesadas (ya que las ligeras tienen un nico dominio constante), los dominiosconstantes se numeran: CH1, CH2, CH3.

Entre el primer y segundo dominios constantes de la cadena pesada existe una zonabisagra de longitud variable (o no existente en algunos casos) que confiere flexibilidad a laIg.

Cuando se somete la molcula de Ig a la accin de proteasa vegetales (pepsina ypapana) se liberan diferentes fragmentos proteicos (diapositiva 6.3 izquierda, abajo):

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Papana:se produce un corte por la zona bisagra . Obtenemos 3 fragmentos: uno conlos 2-3 dominios constantes de cadenas pesadas o fragmento cristalizable (Fc) y 2fragmentos que incluyen los dominios variables llamados Fab (antigen bindingfragment)

Pepsina: se dan distintos puntos de corte en las cadenas pesadas. Obtenemos ungran fragmento con los dos sitios de unin al antgeno unidos, denominado F(ab)2y

diferentes fragmentos de la porcin constante de las cadenas pesadas denominadospFc.

En las diapositivas 6.4 y 6.5se aprecia el modelo molecular en 3-D de la estructurade la inmunoglobulina completa.

Isotipos (clases) de Igs (diapositivas 6.6 y 6.7):

Pequeas variaciones en la secuencia de aminocidos de las regiones constantes de lascadenas ligeras y pesadas (que afectan al tamao, carga y solubilidad de la protena)definen diferentes subtipos de las cadenas.

a) Se conocen 5 isotipos o versiones dela cadena pesada: y) Adems hay 2 isotipos de cadenas ligeras: y .

Las Igs toman su nombre de la cadena pesada, independientemente del tipo de cadena

ligera que lleven. As hay: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE, respectivamente. Las cadenas yson estructural y funcionalmente idnticas. Pero adems, pequeas variaciones dentro delas molculas de los isotipos IgG e IgA permiten diferenciar cuatro subclases de IgG

(IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4; con cadenas pesadas 1, 2, 3 y 4, respectivamente) y dos

subclases de inmunoglobulinas IgA (IgA1 e IgA2; cadenas 1 y 2). Por lo tanto, en

conjunto hay nueve isotipos de Igs, cada uno de los cuales puede contener cadenasligeras .

Las molculas Ig E y Ig M carecen de regin bisagra y tienen un cuarto dominioconstante. El resto de las Ig tienen regin bisagra.

Cada Ig tiene, adems, puntos de glicosilacin que se representan mediante hexgonos,la Ig menos glicosilada es la IgG.

Para dos de los isotpos existen estructuras adicionales, debido a su carctermultimrico. As, la Ig M se presenta habitualmente en pentmeros (5 unidades

estructurales bsicas), que en conjunto suman 10 cadenas pesadas y 10 ligeras. Lascinco Igs estn unidas por una cadena J (join=unin).

La IgA se presenta habitualmente en dmeros unidos por una cadena J. Adems la IgApuede aparecer con otro pptido asociado (componente secretor) para formar IgAsecretora (Igs) que tiene un papel importante en las mucosas.

Variabilidad de las Inmunoglobulinas (diapositiva 6.8):

Los dominios variables son los que reconocen especficamente el antgeno. En cadaregin variable la protena se pliega: las regiones ms variables (denominadas

hipervariables) son las que apuntan al contacto con el antgeno, como si fueran losdedos de las inmunoglobulinas. Estas regiones se llaman HV (de hipervariable) otambin CDR (regiones determinantes de la complementariedad con el antgeno). Las

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regiones, menos variables, que flanquean a las anteriores se denominan regionesflanqueantes (FR). En los dominios variables (tanto de las cadenas pesadas, como delas ligeras) existen tres regiones hipervariables: CDR1, CDR2 y CDR3. Alguno de losaminocidos de estas regiones hipervariables pueden presentar un 100% de variabilidadde Ig a Ig. La zona de contacto ntimo con el antgeno (conjuncin de las porciones CDRde cadenas pesadas y ligeras) se denomina partopo.

Organizacin gentica (diapositiva 6.9):

Cada cadena de la Ig (pesada o ligera) est codificada por un conjunto de genes. Eldominio variable est codificado por genes V, D y J(en las pesadas) slo V y J(en asligeras). Los dominios constantes estn codificados por un nico gen (C). Hay un gen Cpara cada uno de los isotipos de cadena pesada:

IgM C,existe slo un gen para esta cadena.

IgD C, existe 1 gen para esta cadena.

IgG C, existen 4 genes: 1, 2, 3 y 4.

IgE C, existe 1 gen para esta cadena.IgA C, existen 2 genes: 1 y 2.

6.2 Funciones de las Inmunoglobulinas:

Caractersticas de los anticuerpos:

La estructura mnima de un antgeno que es reconocida por un anticuerpo (diapositiva6.10) y es capaz de generar una respuesta inmune se denomina eptopo. Estos eptopospueden resultar de la consecucin de aminocidos en la estructura primaria (eptoposlineales) o pueden resultar del plegamiento (estructura terciaria) de la protena (eptopos

conformacionales).Las tres caractersticas fundamentales de un anticuerpo son la afinidad, la avidez y laespecifidad (diapositiva 6.11). La especificidad para un antgeno determinado vienedeterminada por la secuencia de aminocidos de sus dominios variables.

La afinidaddetermina la rapidez con la que el Ac se une al Ag y viene determinada por lafuerza de la unin. Esta fuerza de unin, y por tanto la afinidad depende de los enlacesentre la Ig y el Ag. Estos enlaces pueden ser de varios tipos (diapositiva 6.12):

Puentes de hidrgeno, iones de H compartidos por tomos del Ag y Ac.

Enlaces electroestticos, se dan cargas de polaridad opuesta entre Ac y Ag.

Fuerzas de Van der Waals, existen nubes electrnicas polarizadas. Enlaces hidrfobos, grupos hidrofbicos del Ac y del Ag se unen excluyendomolculas de agua.

Dependiendo del tipo y nmero de enlaces habr mayor o menor afinidad de unanticuerpo por su antgeno.

La avidez viene dada por el nmero de sitios de unin. Hay antgenos con secuenciasrepetitivas en su estructura. Estos antgenos se comportan de modo multivalente, y lafuerza de unin Ag-Ac es mayor que la simple suma de las afinidiades de cada uno de lossitios de unin del anticuerpo al antgeno. As, a mayor nmero de sitios de unin, mayoravidez. Por ejemplo la Ig M pentamrica suele ser la ms avida para un antgeno alpresentar 10 sitios de unin.

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La especifidad, la avidez y la afinidad vienen determinadas por la regin Fab delanticuerpo. La funcin es determinada por el fragmento Fc.

Funcin de los anticuerpos:

La funcin bsica de los anticuerpos es unirse al antgeno. Consecuencia de esta unin

Ac-Ag, se producirn diferentes funciones:

I) Aglutinacin-Neutralizacin del antgeno.

Al ser los anticuerpos bi-valentes (2 lugares de reconocimiento de antgeno), puedenproducir la aglutinacin del mismo, para su mejor eliminacin. Adems, cuando serecubre toda la superficie del patgeno con molculas de anticuerpos, estamos hablandode neutralizacin del mismo. Existen toxinas que atacan a las terminaciones nerviosas,al unirse los anticuerpos a ellas neutralizan su efecto.

II) Opsonizacin Fagocitosis.

Pero este recubrimiento de la superficie, puede tener consecuencias posteriores. As, losmacrfagos, que tienen receptores para la porcin cristalizable del anticuerpo (Fc) que sedenominan FcR, pueden engullir los patgenos que han sido recubiertos por anticuerpo.En este caso, al recubrimiento se le reconoce con el nombre de opsonizacin.

III) Inmovilizacin del patgeno.

Si el anticuerpo se une a la parte mvil del patgeno (cilios, flagelos), va a producir unainmovilizacin del mismo, reduciendo su patogenicidad.

IV) Activacin del complemento.

Al unirse un Ac a un Ag se produce un cambio conformacional en la regin Fc delanticuerpo que induce la activacin del sistema del complemento.

V) Expulsin.

Cuando las anticuerpos son del tipo IgE, y los antgenos son de parsitos, la unin IgE-Agpromueve la liberacin de aminas vasoactivas que relajan la musculatura lisa y provocandiarrea en el intestino para expulsar al parsito.

VI) Citolisis mediada por anticuerpos (ADDC).

Otra funcin que viene mediada por receptores para la porcin Fc del anticuerpo es la

llamada citolisis mediada por anticuerpos (ADCC). Las clulas efectoras sonmayoritariamente los linfocitos NK, que al reconocer el anticuerpo en una superficie delpatgeno, liberan sustancias citotxicas que atacan al antgeno.

VII) Inmunidad en feto y neonato.

En los primeros meses de vida las Igs maternas son el nico mecanismo de defensaespecfica que tiene el recin nacido. Su sistema inmune no ha madurado an, y no tienemodo de fabricar sus inmunoglobulinas propias en primera instancia.

Cada isotipo de anticuerpo desarrolla ms efectivamente alguna de estas funciones

efectoras (se resumen para cada isotipo en la diapositiva 6.13 y 6.14). As, con unamisma regin variable, diferentes regiones constantes van a llevar asociadas diferenciasen la funcin efectora del anticuerpo. Slo por citar algunos ejemplos:

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IgG, A y M: activan el complemento y neutralizan antgenos. IgA es el anticuerpo porexcelencia de la inmunidad mucosa. IgM es el Ac responsable de las respuesta primariaen tanto que IgG es responsable de la respuesta secundaria y de la inmunidad neonatal.La IgD no tiene funcin aparente, en sangre est en bajas concentraciones. IgG1 es lams abundante en sangre. IgE es poco abundante, y es la especialista en la respuesta aparsitos.

Salida de IgA a mucosas (diapositiva 6.15):La Inmunoglobulina A es el isotipo fundamental en las secreciones, especialmente en losepitelios de los tractos digestivo y respiratorio. Las clulas plasmticas (estado dediferenciacin final de linfocitos B) productoras de IgA se encuentran predominantementeen el tejido conectivo (lamina propia) que subyace inmediatamente por debajo de muchassuperficies epiteliales. La IgA sintetizada en la lmina propia se secreta como IgAdimrica asociada a una cadena de unin J. Esta forma polimrica de IgA se uneselectivamente a un receptor de poli-inmunoglobulina (poli-Ig-R) que est presente en lassuperficies vasolaterales de las clu8las epiteliales. Una vez que la IgA dimrica se haunido a dicho receptor, el complejo se internaliza en la clula y se transporta por el

citoplasma de la clula epitelial en vesculas de transporte, hasta la porcin apical de laclula. Este proceso se denomina transcitosis. Una vez en la zona apical de la clulaepitelial el receptor de poli-Ig se fragmenta proteolticamente, liberando la porcin msexterna del receptor todava unida a la IgA dimrica. Este fragmento del receptor liberadojunto a la IgA se denomina componente secretor, y parece que protege a la IgA dimricade posibles degradaciones enzimticas. Los tejidos con mayor sntesis de IgA son elintestino, el epitelio respiratorio, la mama (en pocas de lactancia) y otras glndulasexocrinas como las salivares y lacrimales.

6.3 Receptores para Inmunoglobulinas:

Ya hemos visto en el apartado anterior, que muchas de las funciones efectoras de lasInmunoglobulinas estn mediadas por su porcin constante (fragmento cristalizable =Fc).Para que esto sea as, el sistema Inmune ha desarrollado una serie de receptorescapaces de reconocer la porcin Fc de los diferentes isotipos de Inmunoglobulinas, quese llaman de modo genrico Receptores para Fc (FcR) (diapositiva 6.16). Estosreceptores se encuentran ampliamente expresados (diapositiva 6.17) en diferentesclulas del sistema inmune (leucocitos y plaquetas). Su nomenclatura va en funcin delisotipo de Inmunoglobulina que reconocen. As, el receptor para Fc de la IgG se denomina

FcR, y el de la IgE FcR. Posteriormente, segn se fueron descubriendo diferentes tiposde receptor se les fue poniendo un nmero romano (I, II, III). Una caracterstica importante

de estos receptores es que slo se unen a la Inmunoglobulina cuando esta, a su vez, seha unido al antgeno. Slo en estas circunstancias la porcin constante de la Ig ha sufridoun cambio conformacional que la permite ser reconocida por el Receptor. Una excepcin

a esta regla, la constituyen algunos receptores para IgE, en particular FcRI, que seexpresa fundamentalmente en mastocitos. Es tan elevada la afinidad de estos receptorespor la IgE, que es habitual que los mastocitos se encuentren cargados de IgE en susuperficie, de modo que si esa IgE encuentra su antgeno especfico, las consecuenciasdel reconocimiento son inmediatas.

En la diapositiva 6.18 se muestran detalles de la estructura de los diferentesreceptores para Fc de algunos isotipos de Inmunoglobulinas. Obsrvese que todos

(exceptuando el FcRII) tienen dominios tipo inmunoglobulina en su estructura, ypertenecen por lo tanto a la superfamilia de las Igs. Los receptores para las Igs poseencolas citoplasmticas implicadas en transduccin (envo) de sea al interior celular (a

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travs de motivos ITAM), o bien se asocian a otras protenas especializadas en estafuncin. La naturaleza de la respuesta iniciada por la unin de la molcula de anticuerpodepende del isotipo de inmunoglobulina reconocido y del tipo de clula que expresa elreceptor. En cualquier caso, es necesario el entrecruzamiento de receptorespara quese inicien los procesos de sealizacin (ver diapositiva 6.21 arriba izquierda). Lasrespuestas inducidas por los receptores para Igs son variadas: endocitosis (fagocitosis

de los patgenos para su destruccin o para la presentacin de antgeno), exocitosis(secrecin de sustancias lticas para destruir las clulas infectadas, o secrecin desustancias inflamatorias o de citocinas)

6.4 El Complejo BcR (Receptor de la clula B)Como comentbamos al principio del captulo, la Inmunoglobulina se presenta en 2formas diferentes: en solucin (anticuerpo) o anclada en la membrana del linfocito B. Eneste ltimo caso, forma parte de un complejo de protenas que en su conjunto sedenomina Receptor de la clula B (BcR). Estas dos formas alternativas de Ig, tambinse denominan sIg (soluble) y mIg (transmembranal). El que se expresen de un modo uotro depende del procesamiento del RNA mensajero de la cadena pesada (diapositiva

6.19) y se exprese o no el exn correspondiente a los aminocidos transmembranales dela protena. Cabe destacar, que las formas polimricas de Ig (pentmeros de IgM ydmeros de IgA) slo se van a expresar en su forma soluble. Todas las mIgvan a ser,monomricas.

Estructura del BcR (diapositiva 6.20):La parte variable del BcR, entre diferentes linfocitos B, la constituye la molcula de Igcompleta (2 cadenas pesadas y 2 ligeras) que se inserta en la membrana a travs de las2 cadenas pesadas. Pero adems, forman parte del BcR 2 heterodmeros iguales,

compuestos de 2 cadenas, denominadas Ig e Ig. Ms recientemente, estas dos

molculas se han denominado CD79y CD79. La cadena es comn para todas lainmunoglobulinas de superficie, en tanto que la cadena vara segn el isotipo de Ig,presentando adems diferentes patrones de glicosilacin. Ambas cadenas, pertenecen,no obstante a la superfamilia de las Igs, por presentar dominios bsicos tipo Ig en suestructura.

En el BcR, la Ig es la responsable del reconocimiento especfico del Ag, en tantoque las protenas CD79 median la posterior transduccin de la seal hacia el ncleocelular. Sin embargo, hay otras protenas implicadas en el proceso de transduccin deseales, constituyen el complejo correceptory las veremos ms adelante.

La mayor parte de los linfocitos B expresan BcR con IgM en superficie (muy a menudo, demodo simultneo expresan IgD). Estos linfocitos B IgM+IgD+, son linfocitos maduros quean no han sido estimulados por el Ag que reconocen. Una pequea proporcin delinfocitos B expresan slo BcR con alguno de los otros isotipos (G1, G2, G3, G4, A1, A2,E, D); ya han reconocido su antgeno especfico y se han especializado en la sntesis deun isotipo en concreto.

Un tipo especial de linfocitos B, son aquellos que expresan CD5en su membrana.Su Ig de superficie es siempre IgM (pero no IgD). Son minoritarios y su expresin parecerestringida. Parecen ser menos evolucionados y ser capaces de reconocer muchos Agdiferentes (poli-especificos). Adems, a diferencia de la mayora de linfocitos B, estos

linfocitos CD5 tienen capacidad de autorenovacin. Debido a estas caractersticasdiferenciales, y a su posible funcin primaria en la respuesta inmune, a los linfocitos BCD5 se les denomina B1, mientras que a los convencionales se les denomina B2.

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El Correceptor del BcR:Como ya hemos explicado, el BcR, es la nica molcula capaz de reconocerespecficamente el Ag, pero no es la nica que participa en la activacin del linfocito B.Hay una serie de molculas accesorias que ayudan al linfocito B a activarse, entre las quedesteca el complejo correceptor. Este complejo se compone de 3 molculas asociadas

de modo no covalente: CD19, CD21 y CD81 (diapositiva 6.21, imagen derecha).CD21reconoce a la molcula CD23 de las clulas dendrticas foliculares, o alternativamentefragmentos del componente 3 del complemento (CD21 es tambin llamado CR2, oreceptor de complemento 2). CD19 se expresa en todos los linfocitos B maduros y suactivacin activa a cinasas intracitoplasmticas. La funcin de CD81 (TAPA-1) es hasta elmomento desconocida.

Adems del complejo correceptor, hay otras molculas accesorias importantes en laactivacin del linfocito B: CD45 (cuya porcin intracelular tiene actividad fosfatasa), CD22,CD40, CD72 y los antgenos HLA de clase II, todas estas participando en el intercambiode seales entre linfocitos B y T, ya que sus ligandos ms probables se encuentran en los

linfocitos T (protenas sializadas, CD40L, CD5 y TcR/CD4, respectivamente)

Transduccin de seales al interior celular (diapositivas 6.21 y 6.22):Para que la respuesta humoral (y produccin de anticuerpos) se inicie, es necesario quelos linfocitos B se activen. Para ello, tiene que haber contacto directo con el antgeno yentrecruzamiento de receptores(BcR).

Como consecuencia de este entrecruzamiento, y de la activacin del correceptor y otrasmolculas accesorias, se concatenan una serie de procesos, que tienen como misinltima mandar seales al ncleo de que hay que entrar en un proceso de activacin:

a) Hay una primera ronda de fosforilaciones y defosforilaciones, realizadas porenzimas cinasas (Fyn, Lyn, Lck, Btk, Syk, PI3K) y fosfatasas (CD45). El resultadofinal de esta etapa es la activacin de la fosfolipasa C (PLC).

b) La PLC hidroliza fosfolpidos de membrana, generando 2 segundos mensajerosfundamentales: Inositol trifosfato (IP3) y diacil-glicerol (DAG).

c) El DAG activa a una cinasanueva: la proten cinasa-C (PKC)d) El IP3 se une a canales de calcio, activndolos, tanto en la membrana

plasmtica como en el retculo endoplsmico: el resultado final es el incremento delin calcio en el citoplasma celular. As se activan una serie de protenasdependientes de Ca: calcineurina.

e) Se produce una segunda ronda de fosforilaciones- defosforilaciones, producto

de la activacin cinasas (PKC, Raf, Ras, MAPK) y de fosfatasas (mediada por lacalcineurina). El producto final es que determinados factores de transcripcin queestaban inactivos, pasan a su forma activa.

f) Los factores de transcripcin activos se translocan al ncleo celular: lo queconduce finalmente a una modificacin en los perfiles de expresin de varios genescelulares que permitirn al linfocito B desarrollar sus funciones efectoras. Entre losgenes que se activarn, hay genes comunes a otros tipos celulares, necesariospara la mitosis, y genes especficos de linfocitos B: Inmunoglobulinas, citocinas yreceptores de citocinas.

Tipos de antgenos:

Para la puesta en marcha de una respuesta inmune humoral, en la mayor parte de loscasos no es suficiente la nica participacin de los linfocitos B. Los linfocitos T tambinjuegan un papel determinante. A las clulas T que ayudan a los linfocitos B en su

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activacin se les denomina clulas T cooperadoras, y proporcionan ayuda una vezreconocido el antgeno presentado por la propia clula B-mediante molculas demembrana que se unen a ligandos de los linfocitos B o mediante la liberacin al medio defactores solubles (citocinas), que se unen a receptores en los linfocitos B. A este tipo deantgenos se les denomina T-dependientes (diapositiva 6.23). Pero no todos los Aginducen respuestas B de tipo T-dependiente, hay algunos que pueden desencadenar

dicha respuesta en ausencia de clulas T: son los denominados Ag T-independientes.

6.5 Diferenciacin de linfocitos B:Los linfocitos B son generados por el organismo a lo largo de la vida, aunque cada vez encantidades menores. Esta generacin se inicia en el hgado fetal (a partir de clulas stem)y luego es continuada por la mdula sea, que es tras el nacimiento (y para toda la vida)el principal centro productor de clulas B.

Las clulas stem de la mdula sea no tienen Ig en superficie, no han reordenadossus genes an, y para diferenciarse requieren de la participacin de clulas del estroma

de la mdula sea (adiposctos, fibroblastos, reticulocitos, endoteliocitos, etc...) queparticipan en el proceso a 2 niveles: mediante contactos directos y mediante factoressolubles (diapositivas 6.24 y 6.25). El proceso de diferenciacin se inicia por lainteraccin del CD44 de la clula stem con cido hialurnico de clulas del estroma. Estainteraccin parece favorecer contactos entre el c-kit de la clula precursora con SCF(stem cell factor) de la clula del estroma o soluble. As, la clula pro-B temprana sediferencia en clula pro-B tarda. La interaccin c-kit-SCF favorece la proliferacin deestos precursores.

Posteriormente, en las clulas pro-B tardas y clulas pre-B es necesaria laparticipacin de factores solubles de activacin y en concreto de la IL-7. Esta citosina,producida por las clulas del estroma, induce proliferacin de los precursores. En lasltimas etapas de diferenciacin, los contactos entre los precursores B (clulas pre-B y Binmaduras) con las clulas estromales parecen estar mediados por molculas deadhesin.

Las Igs de membrana no se expresan hasta la fase de clulas B inmaduras. En las

clulas pre-B es posible encontrar la cadena pesada en superficie, formando parte deun pre-BcR, pero nunca inmunoglobulinas completas. La clula B inmadura ya expresaIgM en superficie, pero no es hasta la ltima etapa de clula B madura, que se expresa laIgD.

Las clulas B inmaduras (con IgM sin IgD) son eliminadas o inactivadas siinteraccionan con antgenos abundantes en el entorno con objeto de que respeten mstarde las molculas propias. Este proceso se conoce como seleccin negativade clulasB, y tambin juegan un papel importante los linfocitos T. As, solo salen de la mdulasea, a la sangre perifrica, las clulas B que no reconocen ningn antgeno propiodurante la seleccin. Como la mayora de los antgenos con los que estn en contacto enla mdula sea son de origen propio, la posibilidad de encontrar clulas B autorreactivasen sangre perifrica es muy remota.

En el camino de la maduracin, van encendiendo y apagando la expresin de

ciertas protenas de superficie (con diferente CD), que permiten determinar en que estadode diferenciacin se encuentran las clulas.

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