Dr. Francisco Vázquez

Acetato de ulipristal: Un nuevo medicamento para el tratmiento de los miomas uterinos.miomas uterinos.Ensayos clínicos:Pearl I & II & III & IV

EDITORIAL

Uterine Fibroids and Evidence-Based Medicine — Not an Oxymoron

Elizabeth A. Stewart, M.DElizabeth A. Stewart, M.D

N Engl J Med 2012; 366:471-473

February 2, 2012

PGL 4001’S (UPA’S) EFFICACY ASSESSMENT IN REDUCTION OF SYMPTOMS DUE TO UTERINE

PEARL

REDUCTION OF SYMPTOMS DUE TO UTERINE LEIOMYOMATA

VALORACIÓN DE LA EFICACIA DE PGL 4001S (AUP) EN LA REDUCCIÓN DE LOS SÍNTOMAS DEL LEIOMIOMA UTERINO

PEARL I ENSAYO FASE III ALEATORIZADO Y DOBLE CIEGOACETATO DE ULIPRISTAL (AUP) VS. PLACEBO

ALEAT

CI

3 meses

AUP 5 mg por vía oral una vez al día+ hierro concomitante

n= 94

Pacientes con

6 meses

Periodo de TORIZACIÓN

RUGÍA

AUP 10 mg por vía oral una vez al día+ hierro concomitante

n=95

Placebo por vía oral una vez al día+ hierro concomitante

n=48

Nº ClinicalTrials.gov: NCT00755755

Pacientes conmiomas uterinossintomáticos

Periodo de seguimiento

Donnez J ,Tatarchuk TF, Bouchard P et al. N Engl J Med 2012;366:409−20

PEARL I CONTROL DEL SANGRADO EN EL 91,5% DE LAS PACIENTES CON 5 MG DE AUP(OBJETIVO PRINCIPAL)

Pacientes con un

PBAC<75En el FDT

(semana 13)(Población IDT)

92,5%

Placebo AUP 5 mg AUP 10 mg

*p<0,001 vs. placebo

18,8%

PEARL I EFECTO SOBRE EL VOLUMEN DEL MIOMA

RM: ENMASCARADA Y CENTRALIZADA

(OBJETIVO PRINCIPAL)

● Los resultados incluyen la reducción de volumen de todos los miomas visualizados en la RM

Placebo AUP 5 mg AUP 10 mg

PEARL II. ENSAYO EN FASE III, ALEATORIZADO Y DOBLE CIEGO, DE ACETATO DE ULIPRISTAL (AUP) VS. UN AGONISTA GNRH

ALEA

3 meses

AUP 5 mg por vía oral una vez al día

6 meses

CATORIZACIÓN

AUP 10 mg por vía oral una vez al día

Leuprorelina intramuscular 3,75 mg una vez al día durante 4 semanas

Nº ClinicalTrials.gov: NCT00740831

Pacientes con miomas uterinos sintomáticos

Periodo deseguimiento

Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F et al.N Engl J Med 2012;366:421−32

CIRUGÍA

PEARL II Study - Spanish Participants

20

25

30

35

40

Treatment completed

Early termination

24

19

14

85

2

63

8

0

5

10

15

PEARL II AUP ES TAN EFECTIVO COMO UN AGONISTA GNRH

PARA EL CONTROL DEL SANGRADO %

de

pa

cie

nte

s c

on

PB

AC

< 7

5

100

60

70

80

90

Variable primaria de

eficacia(no inferioridad)

Semana 1390,3%

97,9%

89,1%

El sangrado se normalizó en >90% de las pacientes (PP)%

de

pa

cie

nte

s c

on

PB

AC

< 7

5

Lupron0

10

20

30

40

50

AUP 5 mg AUP 10 mg

PEARL II TIEMPO HASTA ALCANZAR EL CONTROL DEL

SANGRADO (PBAC<75)

AUP 5mg

AUP 10mg

Agonista GnRH

El sangrado se normalizó más rápidamente con AUP que con un GnRHa (7 días vs. 30 días )

7 días

PEARL II AUP FRENA EL SANGRADO INTENSO DE FORMA

MÁS RÁPIDA Y CONSTANTE QUE GNRH

Tras la primera menstruación, la mayor parte de pacientes con

AUP presentan amenorrea, mientras que muchas pacientes tratadas con agonistas GnRH siguen sangrando durante las 3

semanas siguientes

Agonista GnRH

AUP 5 mg

Proporción de pacientes con al menos un PBAC

diario ≥ 10 entre el día 11 y el día 28

AUP 5mg AUP 10mg Agonista

GnRH

4/93 (4,3%) 1/95 (1,1%) 37/93 (39,8%)

AUP 10 mg

PEARL II EFECTO SOBRE LA REDUCCIÓN

DEL VOLUMEN DE LOS MIOMAS

% m

ed

ian

o d

e r

ed

uc

ció

n d

el

vo

lum

en

de

lo

s

mio

ma

s m

ayo

res

Semana 13

0

-10

-20

Cambio desde Basal hasta la

Semana 13 (%)Población PP

Sin diferencias estadísticas entre los agonistas GnRH y AUP

% m

ed

ian

o d

e r

ed

uc

ció

n d

el

vo

lum

en

de

lo

s

mio

ma

s m

ayo

res

-30

-40

-50

-60LupronAUP 5

mgAUP 10

mg

-53,45

-42,05

-35,55

Pa

cie

nte

s co

n s

ofo

cos

mo

de

rad

os

o

inte

nso

s (%

)

45

40

35

30

25

20

Estradiol: Semana 13Sofocos: semana 13

70

60

50

40

Me

dia

na

de

est

rad

iol

séri

co (

pg

/ml)

Variables de seguridad

coprimarias(superioridad)

PEARL II

● AUP indicó un perfil de seguridad superior al de los agonistas GnRH

● AUP no induce síntomas de menopausiaP

aci

en

tes

con

so

foco

s m

od

era

do

s o

inte

nso

s (%

)

Lupron0

20

15

10

5

AUP

5 mg

AUP

10 mg

0

30

20

10

Me

dia

na

de

est

rad

iol

séri

co (

pg

/ml)

LupronAUP

5 mg

AUP

10 mg

Puntuación de intensidad de los síntomas

1- Sangrado2- Presión abdominal3- Frecuencia urinaria4- Fatiga

Pu

ntu

ac

ión

me

dia

na

de

in

ten

sid

ad

de

lo

s s

ínto

ma

s

PEARL II CALIDAD DE VIDA

CUESTIONARIO VALIDADO UFS-QOL*

AUP mejora la CdV de forma significativa

4- Fatiga

*Spies et al. Obstet.&Gyne. 2002; 99(2): 290-300Mejor como más alta sea la puntuación; la puntuación es específica para los miomas uterinos y no es una medida de la CdV global

Pu

ntu

ac

ión

me

dia

na

de

in

ten

sid

ad

de

lo

s s

ínto

ma

s

● La puntuación de intensidad de los síntomas al final del tratamiento se correspondió con la observada en mujeres sanas

3mo 6mo

EOT

Seguimiento

3mo 6mo

EOT

Seguimiento

-30

-20

-10

0FDT

Seguimiento

- 16.5

FDT (Semana

13)M (meses)

3 m 6 m 3 m 6 m 3 m 6 m

PEARL II. REDUCCIÓN MEDIANA DEL VOLUMEN PORCENTUAL DE LOS 3 MIOMAS MAYORES EN LAS SEMANAS 13, 26 Y 38

● Subpoblación de pacientes no sometidas a cirugía /EAU● Cambio entre el FDT (Semana 13) y el mes 6 del seguimiento con AUP 5 mg y AUP 10 mg vs.

Lupron - p< 0,05

LupronUPA 5 mg-70

-60

-50

-40-45.5

-50.0

- 44.8

-55.7

-43.3

-62.5

-56.7 - 54.8

UPA 10 mg

●Control de sangrado

● Disminuye rápidamente el sangrado

●Reducción de miomas

● Reduce el tamaño de los miomas

●

PEARL II CONCLUSIONES PEARL II

● Anemia

● Mejora la anemia

● Efectios adversos

● No presenta los efectos adversos de los Análogos de la GnRH● Buena tolerancia

Elizabeth A. Stewart, M.D

N Engl J Med 2012; 366:471-473

PEARL III Y P III EXTENSION : USO INTERMITENTE DE AUP UPA 10 MG

BélgicaEspañaAustriaPolonia

Pacientes con miomas uterinos sintomáticos AUP 10mg: 4 ciclos secuenciales de 12 semanas

CADA CICLO SEGUIDO DE 10 días de NETA vs placebo (doble-ciego)

PEARL III&

Extension

NETA, norethindrone acetate; AUP ulipristal acetate

AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg

PEARL III ExtensionPEARL III

UPA 10 mg (abierto)

Gestágeno o placebo (doble-ciego)

ReglasBiopsias (requeridas; voluntarias)

OBJETIVOS DE EFICACIA

●Porcentaje de pacientes en amenorrea al fnal de cada ciclo de AUP 10 mg

PEARL III&

Extension

Objetivo principal de eficacia

Objetivos secundarios

●Tiempo de control de sangrado

●Reducción del mioma

●Calidad de vida

Proporción de pacientes en amenorrea al final de cada ciclo de AUP 10 mg

Objetivoprincipal

de eficacia

Pro

po

rcio

n d

e P

acie

nte

s e

n

am

en

orr

ea 79.5%

89.7%

PEARL III&

Extension

CONTROL DE SANGRADO: AMENORREA

88.2%88.5%

UPA, ulipristal acetate

Pro

po

rcio

n d

e P

acie

nte

s e

n

am

en

orr

ea

* Se definió amenorrea a partir de 35 días sin sangrado

Pacientes en amenorrea al final de cada ciclo de tratamiento con AUP

PEARL III&

Extension

UPA10 mgN=132

1st UPA course

9.4 (4.0)(0−57)

Tiempo medio (mediana) sin sangrado, en días (rango)

TIEMPO HASTA AMENORREA(TODAS LAS PACIENTES)

Pro

po

rcio

n d

e p

acie

nte

s (

%)

(n=

132) 4th course

3rd course60

80

100

UPA10 mgN=132

1st UPA course

9.4 (4.0)(0−57)course (0−57)

2nd UPA course

3rd UPA course

4th UPA course

Pro

po

rcio

n d

e p

acie

nte

s (

%)

(n=

132)

UPA, ulipristal acetate

Time (days)

3rd course2nd course1st course

0

20

40

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Tras el primer ciclo de AUP 10 mg, el efecto es más rápido y se estabilizaen los ciclos sucesivos de AUP 10 mg

course (0−57)

2nd UPA course

3.3 (2.0) (0−32)

3rd UPA course

5.3 (3.0)(0−49)

4th UPA course

4.2 (3.0)(0−40)

Cambio medio desde el inicio en el volumen total de los miomas (3 mayores miomascombinados)

EFFICACIA EN LA REDUCCION DE VOLUMEN DEL MIOMA

cam

bios

inic

io

PEARL III&

Extension

Seguimiento (3 meses, n=99)

1st (n=132)

2nd (n=131)

3rd (n=119)

4th

(n=107)AUP ciclo:

ITTpoblación

Por

cent

aje

de c

ambi

osfr

ente

a l i

nici

o

NETA, norethindrone acetate; UPA, ulipristal acetate

-63.2%

-49.9%

-67.0%

-74.44%

-58.84%

Consistentecon Pearl II

-72.1%

-58.8%

●Control de sangrado

● Amplia mayoría de pacientes(80%) entran en amenorrea ya en el primer ciclo

● El control de sangrado es muy rápido al inicio de cada ciclo

●Reducción de miomas

PEARL III&

ExtensionCONCLUSIONES PEARL III

ITTpopulation

●Reducción de miomas

● 80% de las pacientes presentan una reducción significativa en la reducción del volumen de los miomas.

● El volumen de los tres fibromas mayores se redujo un 72% después de 4 ciclos con AUP

●Los resultados de este estudio indican que el uso repetido de más de un ciclo optimiza los beneficios potenciales del tratamiento con AUP. (Nuevos estudios en marcha para confirmar este dato)

EFECTOS EN EL ENDOMETRIO:

- GROSOR ENDOMETRIAL

PEARL III&

Extension

- GROSOR ENDOMETRIAL

- PAECs

PROPORCION DE PACIENTES CON GROSORENDOMETRIAL> 16 MM

PEARL III&

Extension

Safetypopulation

n=132

*Medición tras un ciclo menstrual

Población : Sujetos que participan en el estudio y que recibierón al menos una dosis de AUP 10 mgAUP Acetato de Ulipristal,

CONCLUSIONES SOBRE EL ENDOMETRIO(GROSOR E HISTOLOGÍA)

● Ciclos repetidos de AUP no aumentan la incidencia de PAEC

●La incidencia de grosor endometrial aumentado disminuye con ciclos repetidos.

PEARL III&

Extension

disminuye con ciclos repetidos.

●PAEC son reversibles después de finalizar el tratamiento, tal y como se había demostrado en los PEARL I y II.

• Esmya is taken by mouth and the recommended dose is one tablet a day for up to three months. The three-month treatment can be repeated but only once. Treatment should always be started during

EMA An agency of the European Union

repeated but only once. Treatment should always be started during the first week of the menstrual cycle (period bleeding).

DOUBLE BLIND ON OFF INTERMITENT

LONG TERM UPA (PHASE III) NCT01629563

Part 1: 2 cycles of 12 weeks Part 2: 2 cycles of 12 weeks

UPA 5 mg UPA 5 mg UPA 5 mg UPA 5 mg

PEARL IV

ClinicalTrials.gov A service of the U.S. National Institutes of Health

Menses

UPA 10 mg

– 4 courses of 12-week treatment with PGL4001

– 2 arms: PGL4001 5 mg and 10 mg

– 600 subjects randomized :Final data collection Apr 2015

UPA 5 mg

UPA 10 mg

UPA 10 mg UPA 10 mg UPA 10 mg

UPA UPA UPA UPA

PEARL IV DESIGN: UTERINE BLEEDING ASSESSMENT

Part 2Part 1

Pictorial bleeding assessment chart (PBAC)

Menses

• Simplified bleeding pattern

● No bleeding● Spotting● Bleeding● Heavy bleeding

• Pictorial bleeding assessment chart (PBAC)

PEARL EXTENSION II: ESTUDIO ABIERTO CON TRATAMIENTO INTERMITENTE CON AUP A LARGO PLAZO 4 CICLOS DE 12 SEMANAS

4 CICLOS DE 12 SEMANAS

AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg

PEARL Extension

II

Reglas

– 4 ciclos de 12 semanas de tratamiento con AUP

– Pacientes procedentes del Pearl III extension ya tratadas

durante 4 ciclos.

– 90 pacientes en estudio

AUP 10 mg

PREMYA STUDY• OUR FIRST NON-INTERVENTIONAL ESMYA STUDY

PREMYA Prospective multicenter Non –Interventional Study of Women Treated with ESMYA as pre-operative Treatment of Moderateto Severe Symptoms of Uterine Fibroids

INITIATIO

Placebo

Hysterectomy

3 months / 12 weeks

1’500 Patients in 80 sites

12 months

ON

TREATMENT

UPA 5 mg daily

UPA 20 mg dailyUPA daily

Countries: Germany, UK, France, Italy, Spain, Hungary, Poland, Austria, Portugal and Romania

Follow-up Period

All Countries

PATIENT RECRUITMENT STATUS (FEBRUARY 2014)

1000

1200

14001267

PREMYA - Recruitment by Country

Germany

UK

Hungary

PREMYA

0

200

400

600

800

1000

Germany UK Hungary Romania Poland Portugal Austria Sweden France Slovenia Total

638

199

35 73 47 59 6021

129

6

Hungary

Romania

Poland

Portugal

Austria

Sweden

France

Slovenia

Total

STUDY TIMELINES

• First Patient First Visit: May 2012

• Last Patient First Visit: March 2014

PREMYA STUDY

• Last Patient Last Visit: June 2015

• CSR Final: October 2015

MIOMA SUBMUCOSO

MIOMA SUBMUCOSO