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Revista Científica
MILEEES
Metodología, Instrumentación, Lógica, Estadística, Evidencias y
Epistemología en Salud
UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA
Dr. Miguel Ángel Navarro Navarro Rector General Dra. Héctor Raúl Solís Gadea Vicerrector Ejecutivo Mtro. José Alfredo Peña Ramos Secretario General
CENTRO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD
Dr. Jaime Andrade Villanueva Rector Mtro. Rogelio Zambrano Guzmán Secretario Académico Mtra. Saralyn López Taylor Secretario Administrativo Dr. Eduardo Gómez Sánchez Director de la División de Disciplinas Básicas para la Salud
EDITOR GENERAL
Dra. Blanca Miriam Torres Mendoza
COORDINACIÓN DE REDACCIÓN
Dra. Gracia Viviana González Enríquez
COMITÉ EDITORIAL
Dra. Ikuri Álvarez Maya Mtro. Benigno Barragán Sánchez Dr. José Alfonso Cruz Ramos Mtro. Leobardo Cuevas Álvarez Mtro. Antonio Curiel Zúñiga Dra. Martha Escoto Delgadillo Dr. Jorge Gaona Bernal Dra. Claudia Belinda Gómez Meda Mtro. Héctor Gómez Rodríguez
Dra. Gracia Viviana González Enríquez Dr. Jorge Agustín Luna Pech Dra. Lucía del Socorro Paz Navarro Dr. Alberto Reyes Sánchez Dr. Felipe Rivas Rivera Dra. Sonia Uribe Luna Dr. Eduardo Vázquez Valls Dr. Guillermo Zúñiga González
TRADUCTORES
Mayapur Hernández Torres Diana Jennifer Carrillo Casillas José David Ramos Solano
APOYO EDITORIAL
Willber Vladimir Avila Orozco María José Carmona Espadas
SECCIONES
Editorial
Instrumentación, Estadística y Lógica
Epistemología y las Ciencias de la Salud
Metodología cualitativa y cuantitativa
Evidencias en Salud MILEEES, Año 1, No. 2, enero - abril 2019, es una publicación cuatrimestral editada por la Universidad de Guadalajara, a través del Cuerpo Académico de Metodología, Filosofía e Instrumentación en Ciencias de la Salud UDG-CA-1022, por la División de Disciplinas Básicas para la Salud, del Centro Universitario de Ciencias de la Salud. Edificio N, Sierra Mojada No. 950, Col. Independencia, C.P. 44340 Guadalajara, Jalisco, Tel: (33) 1058-5295, Ext. 33697, www.cucs.udg.mx/mileees, [email protected]. Editor responsable: Blanca Miriam de Guadalupe Torres Mendoza. Reservas de Derechos al Uso Exclusivo No. 04-2017-102712164600-203, ISSN: en trámite, ambos otorgados por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Responsable de la última actualización de este número: Cuerpo Académico de Metodología, Filosofía e Instrumentación en Ciencias de la Salud UDG-CA-1022, por la División de Disciplinas Básicas para la Salud, del Centro Universitario de Ciencias de la Salud. Edificio N, Sierra Mojada No. 950, Col. Independencia, C.P. 44340 Guadalajara, Jalisco. Coordinación de Tecnologías para el Aprendizaje del CUCS, Mtro. Benigno Barragán Sánchez. Fecha de la última modificación 30 de octubre de 2018. Las opiniones expresadas por los autores no necesariamente reflejan la postura del editor de la publicación. Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los contenidos e imágenes de la publicación sin previa autorización de la Universidad de Guadalajara.
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CONTENIDO
Editorial
Instrumentación, Estadística y Lógica
Bioestadística, una mirada desde adentro… Efraín Chavarría Ávila y Marco Baudelio Gudiño Lozano
Epistemología y las Ciencias de la Salud
Consideraciones para el uso de colecciones de muestras biológicas en proyectos de investigación biomédica y el consentimiento informado: Una aproximación al consenso María Cristina Morán Moguel, Jazmín Márquez Pedroza y Martha Rocío Hernández Preciado
Metodología cualitativa y cuantitativa
Genética de los defectos del tubo neural Jhonathan Cárdenas Bedoya El uso irracional de los antibióticos María José Carmona Espadas
Evidencias en Salud
Origen, fundamento y desarrollo de la Guía Mexicana de Asma (GUIMA) 2017: Un ejemplo de guía de práctica clínica trasculturizada Jorge A. Luna Pech
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EDITORIAL
La revista MILEEES surge ante la necesidad de crear revistas científicas
regionales en el ámbito universitario que permitan la interacción entre el personal
docente, de investigación y estudiantil, donde se evidencie la relevancia de
conocer y fundamentar la investigación de las ciencias de la salud a través de los
principios epistemológicos, metodológicos e instrumentales.
En este segundo volumen se incluyen cinco artículos que abarcan las cuatro
secciones de la revista, que nos llevan a la reflexión desde aspectos
instrumentales básicos como lo es la enseñanza estadística en el área de la salud,
un tema relevante en nuestro centro universitario y en particular en nuestro
departamento, hasta temas aplicados a la actividad clínica como es la elaboración
de guías de práctica clínica.
Dentro del primer artículo se hace una reflexión sobre las limitantes,
dificultades y carencias que presenta la enseñanza de la estadística en los
estudiantes del área de la salud, en donde se expone que uno de los principales
problemas que se presentan es una combinación entre la falta de interés del
estudiante, así como la falta de conocimientos epistemológicos que fundamenten
el uso e interpretación de las pruebas estadísticas en el personal docente.
Posteriormente, se presenta otro tema de actualidad que es el referente a los
biobancos, en esta revisión se presenta un análisis de la normativa nacional e
internacional sobre la conservación, disposición y eliminación de muestras
biológicas que son usadas para diferentes proyectos de investigación y las
implicaciones que conlleva respecto a solicitar consentimiento informado a los
participantes para futuras investigaciones.
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En el área de Metodología cualitativa y cuantitativa se presentan dos trabajos,
el primero aborda de forma integral la información científica actual, desde una
perspectiva cuantitativa, de los defectos del tubo neural en cuanto a la etiología
tanto genética como ambiental. En el segundo artículo, se presenta un problema
de salud pública que aqueja de forma importante a nuestro país como lo es la
resistencia bacteriana y el uso indiscriminado de antibióticos.
Finalmente, en el apartado de Evidencias en salud se expone una interesante
reseña sobre el proceso que implicó el desarrollo de la guía de práctica clínica
sobre el asma en México y cómo este ejemplo puede servir para conformar otros
equipos multidisciplinarios que generen y adecuen guías para ser empleadas en
nuestro país acorde a nuestras necesidades socioculturales.
Esperamos que este volumen motive a la comunidad universitaria a proponer
ideas que inciten al análisis crítico de la información científica en el área de la
salud.
Gracia Viviana González Enríquez
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BIOESTADÍSTICA, UNA MIRADA DESDE ADENTRO…
Efraín Chavarría Ávila* Doctor en Ciencias
Marco Baudelio Gudiño Lozano* Maestro en Metodología de la Enseñanza *Departamento de Disciplinas Filosófico, Metodológicas e Instrumentales, CUCS, UDG
La enseñanza de la (bio)estadística a nivel universitario en las áreas de la
salud es un reto no sólo en México, sino alrededor del mundo (Metz, 2008; Seier &
Joplin, 2010). Este reto es el resultado de la conjunción de diversos factores, entre
los que destacan: el poco o nulo gusto por las matemáticas por parte de los
estudiantes de estas ciencias, y la priorización de la memorización sobre las áreas
lógico-matemáticas, con mayor interés por la clínica que por las ciencias básicas,
además sus conocimientos previos son heterogéneos entre los estudiantes y
carecen de perspectiva sobre la aplicabilidad de la estadística en su práctica
profesional, así como de su argumentación epistemológica (Uher, 2018), entre
otras.
Si a estos factores que están más asociados a características propias de los
alumnos les sumamos algunos asociados a ideas alrededor de la educación de la
estadística, tenemos la “crónica de un fracaso anunciado”. Tal vez pudiera sonar
demasiado contundente y hasta agresivo el término de fracaso, pero estimo que la
perspectiva de lo que es educación universitaria conlleva el desarrollo de
capacidades analíticas y de pensamiento crítico.
Esta disociación (por decirlo de forma amable) entre la estadística y las
creencias en la enseñanza de las áreas de la salud, se comenzó a agudizar a
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principios de este siglo con los avances en los programas estadísticos. Josephine
Hoh y Jurg Ott plasmaron esta preocupación sobre la idea gestada en el
subconsciente de los científicos no estadísticos de que realizar análisis de datos
es simplemente cuestión de “push-the-button” (presionar un botón) para ejecutar
una prueba estadística en el programa computacional de su preferencia; y
desgraciadamente nada puede estar más lejos de la realidad (Hoh & Ott, 2003).
Es cierto que los métodos de análisis estadísticos se han sofisticado y en
ocasiones son difíciles de comprender, además, las computadoras son una
especie de caja negra en donde dichos procesos complejos se realizan “sin
control” del usuario, sin embargo; esto ciertamente no es la raíz del problema ya
que se ha documentado incluso dificultad en el redondeo de cifras y la aplicación
de pruebas tan simples como la ji cuadrada (χ2) por científicos reconocidos a nivel
mundial (Giles, 2006).
El tema de la prueba ji cuadrada es todo un caso, es básica y muy utilizada en
el área biomédica, sin embargo; en México1 ni siquiera su nombre se pronuncia
adecuadamente (Fantoso, 2014), la mayoría de las personas la llama “chi
cuadrada”2 siendo este término una especie de quimera al estilo spanglish, pero
dispersado y perpetuado por la comunidad académica-científica. Este aspecto
pudiese ser considerado como superfluo o anecdótico, pero refleja la falta de
cuidado sobre lo que se enseña, además de representar la presencia de un
background mínimo indispensable (educación básica-cultura general).
1 Por no generalizar a todos los países de habla española ya que en la mayoría de los programascomputacionalesenespañol,elnombredelapruebasetraducedelingléscomo“chicuadrada”2Enespañol:jicuadrada;eningléschi(kī)square
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En este punto del texto, tal vez más de algún lector se cuestione la secuencia
narrativa, pues se inició con el reto de la enseñanza de la estadística a nivel
universitario en áreas de la salud, se transcurrió por la utilización deficiente de
pruebas estadísticas en la educación de las ciencias biomédicas y el
desconocimiento del nombre de las literales griegas en español. Bueno, realmente
todo esto (y más) es el caldo de cultivo que se ha ido almacenando por décadas y
que afecta el ambiente de la estadística aplicada en el área de la salud y la
investigación biomédica.
Las deficiencias estadísticas en los investigadores impactan de forma
significativa (negativamente) la presentación de los resultados y establecimiento
de las conclusiones del conocimiento generado por ellos, que posteriormente será
trasladado a las aulas.
Una revisión en 2001 de los artículos publicados en Nature encontró que un
tercio de éstos contenían errores en el tratamiento estadístico de los datos y la
historia no fue muy diferente en British Medical Journal, donde un cuarto de los
artículos se ubicaron en la misma categoría. En este contexto, un par de
investigadores españoles del área de ecología, en 2004 analizaron el redondeo de
cifras en los resultados de artículos científicos y concluyeron que existía un
problema, sin embargo; dos años después, Monwhea Jeng, físico de formación,
refutó sus conclusiones argumentando la utilización de una prueba inadecuada de
acuerdo al tipo de variable (Jeng, 2006).
Un tercer elemento esencial falta en la educación de la estadística, la visión
epistemológica, la que ubica al individuo en el paradigma donde está parado y
observando, desde qué perspectiva se analizan los datos. Se toma como un
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hecho el punto reduccionista en las ciencias de la salud, pero esto deja carente de
otras visiones que trascienden un análisis más amplio y holístico. La teoría de la
ciencia, como el ingrediente reflexivo, generalmente está ausente. La decisión de
querer siempre verificar, y encontrar lo que se quiere encontrar, se contrapone a la
visión de Karl Popper que introduce un término raro pero esencial que es la
“falsación”, encontrar lo que no es, darle relevancia a la hipótesis nula como
nuestra conjetura de partida o analizar los datos en forma diferente, cambia por
completo el análisis y la interpretación estadística.
Esta es la base de la unión entre la metodología y la estadística, basada en la
comprensión del paradigma, donde se encuentra el estudiante y su relación con la
lógica matemática, lo llevará y obligará a tener una postura y un pensamiento
crítico ante su realidad.
Ante esta situación ¿qué podemos esperar de los alumnos de licenciatura?
¿Hasta dónde podemos exigirles? si se le da poca importancia a los conceptos
básicos que le dan claridad a la estadística, así como al tipo de prueba pertinente,
de acuerdo al tipo de variable, o tal vez incluso se pasa por alto la identificación
y/o clasificación de las variables, así como ignoramos por completo el paradigma y
la postura epistemológica que se tiene.
En la enseñanza, en todos los ámbitos del conocimiento, no es posible
“enseñar todo”3, pero si es necesario tener al menos un mínimo de fundamentos
3“Lospracticantesdeestadisciplina(biologíamolecular)sevenobligadosautilizarmuchastécnicasquecomprendensóloamedias,alcanzandomuchosresultadosquenosonrealmentecompetentesparaevaluar”,ErwinChargaffenDespreciodelreduccionismo,1997,disponibleen:https://www.famousscientists.org/erwin-chargaff/
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básicos claros para que la enseñanza no sólo sea homogénea sino reflexiva,
analítica, critica y por lo tanto con un sentido social y para la salud.
Es indispensable propiciar el enriquecimiento y la asesoría y/o colaboración
entre los docentes de la estadística, aún cuando uno se encuentre con métodos
que nos hacen sentir poco avezados o que desconozcan los aspectos biológicos y
sobre todo los epistemológicos, reconociendo que es indispensable tener
comprensión del funcionamiento de los sistemas biológicos, y conocimiento de los
valores normales de los parámetros, y no menos importante, el paradigma en el
que están analizando los sistemas biológicos.
Así, a nivel licenciatura, la enseñanza de la estadística en México en las áreas
de la salud, recae en profesionales carentes de fundamentos epistemológicos que
además se distinguen dos tipos de perfiles principalmente:
• Profesionistas (matemáticos y/o ingenieros con o sin posgrado) con una
formación sólida en matemáticas pero conocimiento casi nulo de
bioquímica, fisiología, patología, entre otros, (es decir, del proceso de salud
enfermedad).
• Profesionales de la salud con algún posgrado en investigación cuya
formación en estadística es deficiente, pues sus profesores pertenecían a
uno de estos dos perfiles.
En otras latitudes se ha reforzado el esfuerzo (así como se escucha) de
generar una mayor cantidad de profesionistas con un tercer perfil: los
bioestadísticos; pero no sólo generarlos, sino integrarlos en los grupos de
investigación biomédica y en la docencia de la estadística para las áreas de la
salud, que les permitan entender al objeto de estudio y la visión de la
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investigación. ¿Qué características presentan los bioestadísticos? son expertos en
matemáticas pero apasionados por los fenómenos biológicos o expertos en
biomedicina con pasión por las matemáticas. Este enfoque parecería
revolucionario y hasta disruptivo, pero no es más que la enseñanza del pasado,
fue Archibald E. Garrod quien caracterizó la primera enfermedad hereditaria al
comprobar frecuencias fenotípicas en estudios de pedigrí (Garrod, 1902).Cómo no
sentir emoción al conocer el trabajo de Ronald Aymer Fisher (Fisher, 1918) que
zanjó las diferencias entre los “biometristas”4 y los “Mendelianos”;5 además de
conocer que la ANOVA fue diseñada por el mismo Fisher para probar la
segregación de alelos (inferir fenotipos) en la cría de perros y no para el control de
la calidad industrial.
Los anteriores son botones de muestra, pero la historia no difiere hoy en día, el
análisis de las enfermedades complejas requirió de nuevas visiones, con posturas
epistemológicas transdisciplinarias y estrategias innovadoras para análisis
estadísticos complejos; las asociaciones amplias del genoma requieren métodos
de reducción de dimensiones; el big data6 es indispensable en la caracterización
de rutas metabólicas y de vías de señalización. El tablero está sobre la mesa, sólo
hace falta tomar la decisión; la bioestadística debe cumplir su propósito, debe ser
una herramienta que con cierto nivel de alfa7 nos ayude a discriminar el elemento
de interés del ruido de fondo (error aleatorio). Lo que no debe ser la bioestadística
es un elemento más del ruido de fondo.
4DiscípulosdeGaltonquedescartabanlosdescubrimientosdeMendel5AdopcionistasdelasleyesdeMendel6Análisismasivodedatosoanálisisdegrandesvolúmenesdedatos7Gradodeerrorqueporcomplementonosdaciertoniveldecerteza
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La tarea no es sencilla pero tampoco imposible, y aunque parezca simple y
hasta coloquial, hay que iniciar por el principio, por las bases, quienes imparten
bioestadística a ciencias de la salud a nivel licenciatura deben tener conceptos
estadísticos, y epistemológicos básicos bien claros y firmes que se deben de
armonizar en la caracterización de fenómenos biológicos para que las nuevas
generaciones tengan el deseo de sumergirse en el tratamiento estadístico de los
datos con una visión sanitaria, social y holística.
La sofisticación, variedad y complejidad de los métodos vendrán a la vuelta de
la rueda, cuando los otrora discípulos nos inviten e incentiven a superarnos a
nosotros mismos.
BIBLIOGRAFÍA
Fantoso, J. (2019). Alfabeto y pronunciación: Griego moderno. 2014, fecha de
acceso: 14/03/2019, disponible en:
https://www.youtube.com/watch?v=ruW2Hoyt4kg
Fisher, R.A. (1918). 1890-1962. The correlation between relatives on the
supposition of mendelian inheritance. Transactions of the Royal Society of
Edinburgh. 52:399-433.
Garrod, A. (1902). The incidence of alkaptonuria: A study in chemical individuality.
Lancet 2, 1616-1620.
Giles, J. (2006). Statistical flaw trips up study of bad stats. Nature. 443(7110):379.
Hoh, J., Ott, J. Mathematical multi-locus approaches to localizing complex human
trait genes. Nature reviews Genetics. 2003;4(9):701-9.
Jeng, M. (2006). Error in statistical tests of error in statistical tests. BMC Medical
Research Methodology.6:45.
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Metz, A.M. (2008). Teaching statistics in biology: using inquiry-based learning to
strengthen understanding of statistical analysis in biology laboratory
courses. CBE lifescienceseducation. 7(3):317-26.
Popper, K.R. (1994). La lógica de la investigación científica (1935, 1958). Madrid:
Tecnos.
Seier, E., Joplin, K.H. (2010). Teaching statistics in the context of biology: The
Symbiosis experience. ICOTS8.
Uher, J. (2018). Quantitative Data From Rating Scales: An Epistemological and
Methodological Enquiry. Front Psychol. 21;9:2599.
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CONSIDERACIONES PARA EL USO DE COLECCIONES DE MUESTRAS
BIOLÓGICAS EN PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA Y EL
CONSENTIMIENTO INFORMADO: UNA APROXIMACIÓN AL CONSENSO
María Cristina Morán Moguel* Doctora en Genética Humana
Jazmín Márquez Pedroza* Química farmacéutica bióloga
Martha Rocío Hernández Preciado** Química farmacéutica bióloga
*Departamento de Disciplinas Filosófico, Metodológicas e Instrumentales, CUCS, UDG
**Doctorado en Farmacología, CUCS, UDG
Introducción
En las últimas décadas, el desarrollo de proyectos de investigación en salud ha
permitido que distintos grupos obtengan y coleccionen diversos tipos de muestras
biológicas que después de su análisis, y como parte de una práctica común, son
preservadas y almacenadas para su uso potencial en otros proyectos de la misma
línea de investigación u otras relacionadas. De esta manera, las colecciones de
muestras biológicas son en algunos de los casos, compartidas sin considerar las
implicaciones éticas o legales de su uso, particularmente cuando no existe una
carta de consentimiento informado en la que explícitamente se otorgue
autorización para ello.
En nuestro país, existen escasas leyes o reglamentos específicos en materia
de investigación biomédica que regulen el uso de colecciones de muestras
biológicas o que definan con claridad aspectos fundamentales como cuál debe ser
el destino de las mismas una vez concluido el proyecto de investigación para el
cual fueron obtenidas; cuáles son las obligaciones al respecto, de los
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responsables de proyecto; bajo cuáles condiciones las colecciones de muestras
biológicas pueden ser compartidas con otros grupos de investigación; quién debe
o puede atribuirse la propiedad y/o custodia de las muestras; por cuánto tiempo
deben ser almacenadas; cuál es el grado de claridad que debe prevalecer en las
cartas de consentimiento informado firmadas por los sujetos de estudio, respecto a
la autorización para el uso posterior de sus muestras en otros proyectos de
investigación; cuáles datos de los registros originales de información
sociodemográfica, epidemiológica, paraclínica o clínica pueden ser también
compartidos o quiénes de los participantes del grupo de investigación que origina
la colección, tienen derecho a la coautoría en manuscritos que deriven de las
investigaciones posteriores.
En el presente trabajo, abordaremos la definición de biobanco y su relación
con una colección de muestras, los tipos más comunes de muestras biológicas
que pueden ser coleccionadas y su origen, algunas de las distintas
recomendaciones para el uso compartido de muestras emitidas por diferentes
organizaciones o grupos internacionales, como resultado de los intentos por
uniformar esta práctica; y finalmente, algunas consideraciones mínimas a tomarse
en cuenta en la formulación de una carta de consentimiento amplio informado de
proyectos de investigación biomédica que contemplen el uso compartido de
colecciones de muestras biológicas.
Biobancos y colecciones de muestras biológicas.
El término biobanco ha sido definido con distinto grado de amplitud y
especificidad. La definición más simple corresponde a “repositorios físicos de
muestras biológicas”; otras más precisas lo definen como una colección de
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muestras de sustancias corporales (como células, tejidos o sangre) asociadas
potencialmente con datos personales o información sobre sus donantes (Casado
da Rocha y Etxeberria-Agiriano, 2008); una colección de muestras biológicas o
bio-especímenes (sangre, saliva, cerebros, tumores y diferentes tipos de tejidos)
de voluntarios o pacientes, asociados a información clínica, demográfica, de estilo
de vida y exposición ambiental (Red Biobancos, 2019); un establecimiento o
centro de recursos biológicos que recoge, almacena y distribuye material biológico
y los datos asociados a dicho material (OECD, 2019).
Ante la diversidad de definiciones de biobanco contenidas en publicaciones
científicas, guías, reportes, recomendaciones y documentos regulatorios relativos
al uso de colecciones de muestras, Hewitt y Watson en 2013 realizaron un estudio
interesante de opinión que contó con 303 participantes, en su mayoría miembros
de la International Society for Biological and Enviromental Repositories (ISBER) y
la European, Middle Eastern and African Society for Biopreservation and
Biobanking (ESBB) y que fue realizado mediante un cuestionario de 19 preguntas.
Con base en el análisis de las respuestas obtenidas, proponen la siguiente
definición: “un biobanco es una instalación para la recolección, preservación,
almacenamiento y el suministro de muestras biológicas y datos asociados, que
sigue los procedimientos operativos estandarizados y proporciona material para
uso científico y clínico” (Hewitt & Watson, 2013).
En las últimas décadas, diferentes instituciones de salud en México han creado
registros médicos electrónicos (RME) en muchos casos asociados a colecciones
de muestras biológicas con diferentes propósitos; y que si bien pueden ser
considerados biobancos, en la realidad y práctica, la sustentabilidad, operación y
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uso de estos recursos tan importantes en la investigación del área de la salud,
están regulados o auto-regulados de manera local o institucional a falta de leyes
específicas de aplicación nacional (INCyTU, 2018), por lo que es evidente la
necesidad de intervención de los Comités de Ética en la emisión de
recomendaciones precisas y resolución de los conflictos que llegan a presentarse
con mayor frecuencia (Martín-Arribas, Fernández-de Uzquiano, Perea y Arias-
Díaz, 2015).
Origen de colecciones de muestras biológicas y tipos más comunes
La investigación biomédica en seres humanos, es una actividad íntimamente
relacionada con la asistencia médica e imprescindible para el avance de la
Medicina (Grau y Trilla, 2009);por ello, además de los proyectos de investigación
que requieren para su desarrollo la obtención de muestras biológicas de sujetos
participantes, el origen de diversas colecciones y la relación de datos o
información de los donantes, puede identificarse en distintos servicios,
departamentos o laboratorios de las instituciones del sector salud o dependencias
gubernamentales o privadas, e incluso en el desarrollo de programas de tamizaje
neonatal o de atención especial a pacientes con diagnóstico de las principales
enfermedades que constituyen un problema de salud (diabetes, hipertensión,
cáncer, insuficiencia renal, entre otras). El Cuadro 1 muestra una relación de los
principales orígenes y tipos de muestras biológicas o material humano del que se
lleva registro de información del paciente o donante.
Cuadro 1. Origen y tipos de muestras biológicas o material humano
potencialmente coleccionables.
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Origen Tipos de muestra o material biológico
Laboratorio clínico de unidades de
atención médica, clínicas y
Hospitales públicos y privados
Sangre completa, suero, plasma, orina, saliva,
fluidos corporales (Líquido cefalorraquídeo,
líquido sinovial, pleural, pericárdico, etc.), semen,
heces fecales, secreciones, exudados, microbiota
Bancos de sangre públicos y
privados
Sangre completa, suero, plasma, plaquetas
Laboratorio de referencia
epidemiológica
Sangre completa, suero, plasma, saliva
Institutos de Ciencias Forenses Órganos, tejidos, sangre, biopsias, faneras (uñas,
cabello), piezas de autopsias
Institutos o centros de reproducción
asistida
Sangre completa, suero, plasma, semen, líquido
amniótico, biopsias, tejido embrionario, gametos,
embriones
Programas de tamizaje neonatal Sangre completa, suero, plasma, sudor, sangre
seca
Departamentos de anatomía
patológica
Biopsias, piezas quirúrgicas, órganos
Proyectos de investigación
(biomédica, clínica, epidemiológica,
etc.)
Sangre completa, suero, plasma, biopsias,
exudados, fluidos biológicos, líneas celulares
Departamento de toco-cirugía o
salas de parto
Placenta, cordón umbilical, sangre de cordón
umbilical, fetos, tejido embrionario, líquido
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amniótico
Programas de atención especial a
pacientes con enfermedades
específicas
Sangre completa, suero, plasma, biopsias
Las muestras pueden ser almacenadas intencionalmente para constituir
biobancos tal y como fueron obtenidas o una vez ya procesadas mediante la
separación o extracción de componentes específicos, por ejemplo, de ácidos
nucleicos.
En la práctica, muchos grupos de investigación de nuestro país cuentan con
diversas colecciones de muestras biológicas más que biobancos, para su análisis
en distintos tipos de proyectos, las preservan, conservan y almacenan una vez
alcanzado el objetivo para el cual fueron utilizadas y en la mayoría de los casos,
no existen directrices para ser reutilizadas en otros proyectos del mismo grupo o el
uso compartido de las mismas con otros grupos con líneas comunes de
investigación, ya sean éstos institucionales o interinstitucionales, nacionales o
extranjeros; de ahí la relevancia de conocer los documentos existentes en el
ámbito nacional e internacional que refieren guías, reglas, normas, instrucciones o
recomendaciones para el uso de colecciones de muestras o material biológico
humano que conduzcan en el menor plazo posible, a la formulación y definición
clara de leyes o reglamentos de aplicación nacional, o al menos a un consenso de
los grupos o instituciones involucradas que permita agregar valor a la investigación
biomédica considerando los aspectos éticos implícitos.
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Documentos relativos a recomendaciones para el uso de colecciones de
muestras biológicas en proyectos de investigación biomédica
Ámbito nacional
En México no existe una “Ley de investigación biomédica” que contemple los
lineamientos para la obtención, conservación y uso de colecciones de muestras
biológicas o de desechos, remanentes o excedentes de material biológico,
producto de programas institucionales de tamizaje neonatal, exámenes de rutina
del laboratorio clínico o bancos de sangre, obtención de biopsias para diagnóstico,
intervenciones quirúrgicas, partos, cesáreas, o autopsias, entre otros.
Por limitaciones en la extensión del presente escrito y considerando la
importancia en términos de la aplicación nacional y grado de conocimiento de
personal médico, investigadores y grupos multidisciplinarios que participan en
proyectos de investigación en el área de la salud, citaremos algunos documentos
existentes en la legislación mexicana que se refieren al consentimiento informado
y otros que tienen relación con el uso de colecciones de muestras biológicas en
investigación.
• Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la
Salud (DOF, 2014), que en su Capítulo primero (Disposiciones comunes)
del Título Segundo de los Aspectos Éticos de la Investigación en Seres
Humanos, Artículo 17, clasifica a las investigaciones en tres tipos con base
en el riesgo de la investigación, definido éste como la probabilidad de que el
sujeto de la investigación sufra algún daño como consecuencia inmediata o
tardía del estudio; así, las investigaciones tipo I corresponden a aquellas sin
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riesgo; las tipo II a investigaciones con riesgo mínimo y las investigaciones
tipo III son aquellas con riesgo mayor que el mínimo.
• Carta de los Derechos Generales de los Pacientes, contenida en la Norma
Oficial Mexicana del Expediente Clínico (Ley General de Salud NOM-168-
SSA-1-1998) que en el numeral cinco refiere el derecho del paciente a
otorgar o no su consentimiento válidamente informado para sujetarse o no a
procedimientos que impliquen un riesgo; así éstos sean con fines de
diagnóstico o tratamiento además de aquellos relativos a su participación en
estudios o proyectos de investigación, para lo cual deberá ser ampliamente
informado sobre el o los procedimientos así como los beneficios,
complicaciones o eventos adversos que pudieran presentarse; y en el
numeral seis el derecho a ser tratado con confidencialidad; específicamente
a que no se divulgue más que con su autorización expresa, la información
que proporcione a su médico e incluye, cuando sea el caso, aquella que
derive de un estudio de investigación al que se haya sujetado
voluntariamente (CONAMED, 2019).
• Norma Oficial Mexicana NOM-012-SSA3-2012, publicada el 26 de
noviembre de 2012 en el Diario Oficial de la Federación (DOF, 2013), que
establece los criterios para la ejecución de proyectos de investigación para
la salud en seres humanos y que establece en el punto 11.3, que la carta de
consentimiento informado es requisito indispensable para solicitar la
autorización de un proyecto o protocolo de investigación, excepto en los
casos de investigaciones sin riesgo o con riesgo mínimo. También señala
en el punto 11.7, que “todo sujeto de investigación tiene derecho a la
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protección de sus datos personales al acceso, rectificación y cancelación de
los mismos, así como a manifestar su oposición, en los términos que fije la
ley, la cual establecerá los supuestos de excepción a los principios que fije
el tratamiento de datos, por razones de seguridad nacional, disposiciones
de orden público, seguridad y salud pública para proteger los derechos de
terceros”; lo cual si bien señala en cierta medida una conducta general a
seguir, podría requerir de mayor precisión; y al señalar que son el
investigador principal y los Comités en materia de investigación quienes
tienen la responsabilidad de mantener la confidencialidad de los datos, se
infiere que también serían ellos quienes resolverían los conflictos que
pudieran surgir.
• Autorización de protocolo de investigación en seres humanos de nuevos
recursos y otros métodos o en sus productos biológicos, excepto
farmacológicos. Este documento está disponible como trámite ante la
Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios
(COFEPRIS), encargada en nuestro país, de sancionar administrativamente
el incumplimiento a la Ley General de Salud, sus reglamentos y demás
disposiciones aplicables (COFEPRIS, 2019). El documento señala como
requisitos, que el proyecto cuente con el dictamen favorable de las
comisiones de investigación, ética y en su caso, de bioseguridad, que
contenga un análisis objetivo y completo de los riesgos involucrados
comparados con los riesgos de los métodos de diagnóstico y tratamiento
establecidos y la expectativa de las condiciones de vida del sujeto con y sin
el procedimiento o tratamiento propuesto además del consentimiento
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informado del sujeto de investigación o en su caso de su representante
legal y los demás que señale la Regulación Sanitaria vigente en Materia de
Investigación para la Salud en Seres Humanos, de conformidad con el
Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la
Salud y la Norma Oficial Mexicana NOM-012-SSA3-2012. Aunque el título
del documento menciona “… o en sus productos biológicos…”, no hace
ninguna referencia al destino final de los mismos o a la posibilidad de
coleccionarlos con otros fines de investigación una vez concluido el
proyecto.
• Aviso de privacidad integral del laboratorio de diagnóstico genómico del
Instituto Nacional de Medicina Genómica (INMEGEN). Este Instituto, fue
fundado en el año 2004 y como parte de sus actividades, planea y dirige las
actividades de investigación científica en Medicina Genómica y áreas
afines. En este documento, se especifican cuatro fines (diagnóstico
molecular, registro, asesoramiento y contacto posterior) para los cuales
serán solicitados los datos personales (también claramente especificados) y
solicita que se manifieste el consentimiento correspondiente para cada fin
mediante la firma del titular o su representante. En la lista de datos
personales que serán solicitados, se encuentra la información genética del
individuo, y se especifica que ésta se procesa en una plataforma de análisis
bioinformático en la “nube”, definida como un “modelo de prestación de
servicios digitales” a pie de la misma página, y que no estará asociada a
datos de identificación tradicionales o a la información demográfica
(INMEGEN, 2019).
24
La información genética no es propiamente un dato solicitado, sino un dato
personal sensible generado por el análisis de una muestra biológica del
individuo, y que en el proceso (en este caso para fines diagnósticos), es
necesariamente obtenida y además puede ser coleccionada; y al respecto,
no se hace ninguna mención.
• Aviso de privacidad integral para sujetos de investigación del INMEGEN. En
este documento de formato similar al descrito previamente, se citan seis
finalidades, entre ellas la “investigación genómica” y se especifica que para
ella se requiere del consentimiento del titular o su representante
(INMEGEN, 2019); sin embargo, tampoco hace referencia ni precisa lo
relacionado a la conservación, almacenamiento, colección y/o destino final
de las muestras, lo cual tiene relevancia, especialmente si se considera que
la investigación genómica implica probablemente el desarrollo de varios
proyectos de investigación en un periodo prolongado.
Ámbito Internacional
La normativa existente en el ámbito internacional relativa a la investigación
biomédica en seres humanos, se fundamenta en los principios éticos con
reconocimiento universal de autonomía (capacidad de una persona de tomar
decisiones personales), beneficencia y no maleficencia (obligación moral de
maximizar los beneficios posibles y minimizar los potenciales perjuicios) y justicia
(obligación ética de tratar a cada persona de acuerdo a lo que se considera
moralmente correcto y apropiado, dar a cada uno lo debido); que han sido
reunidos y considerados en diversas fuentes y documentos relativos a la
25
protección de los participantes en las investigaciones de este tipo (Red Biobancos,
2019).
Sobre el uso de muestras biológicas y los datos o información asociados a
ellas, existe a nivel internacional, cierto grado de regulación dada por algunas
recomendaciones, normas e instrucciones descritas en documentos que abordan
temas de ética biomédica, derechos humanos o protección de datos, además de
algunas guías, sin carácter normativo específico, para el uso de material biológico
humano (Red Biobancos, 2019).
El Cuadro 2 muestra un listado de algunos de los documentos, guías o
publicaciones más relevantes con las principales directrices europeas e
internacionales de aplicabilidad en el uso de muestras de origen humano,
generados por organizaciones como la UNESCO (United Nations Educational.
Scientific and Cultural Organization), la OECD (Organization for Economic Co-
operation and Development), el Consejo de Europa o el CIOMS (Council for
International Organizations of Medical Sciences)-OMS. Entre ellos, destaca la
Propuesta de Protocolo Ético Modelo para la Recolección de Muestras de ADN del
Comité Norteamericano del Proyecto de Diversidad del Genoma Humano, que se
basa en tres principios, a saber: obtención de consentimiento informado, respeto
por la cultura de las poblaciones partícipes y acatamiento de las normas
internacionales sobre derechos humanos, y cuyo contenido debiera ser objeto de
conocimiento y análisis, pues describe en forma detallada entre otros aspectos
relacionado a las muestras biológicas, la complejidad e importancia del
consentimiento informado individual o grupal (Weiss et al., 1997).
26
Cuadro 2. Documentos relativos a recomendaciones, normas o instrucciones
para el uso de muestras biológicas humanas en investigación biomédica
Documento/Guía* Año Organizació
n/Autor
Liga
Convention of Human
Rights and Biomedicine
(Convenio de Oviedo)
1977 Consejo de
Europa
http://www.boe.es/boe/dias
/1999/10/20/pdfs/A36825-
36830.pdf
Declaración universal sobre
el genoma humano y los
derechos humanos
1997 UNESCO http://www.ordenjuridico.g
ob.mx/TratInt/Derechos%2
0Humanos/INST%2031.pd
f
Biological resource centers
underpinning the future of
life sciences and
biotechnology*
2001 OECD http://www.oecd.org/sti/biot
ech/2487422.pdf
Pautas éticas
internacionales para la
investigación relacionada
con la salud con seres
humanos
2002 CIOMS https://cioms.ch/wp-
content/uploads/2017/12/C
IOMS-
EthicalGuideline_SP_INTE
RIOR-FINAL.pdf
Declaración Internacional
sobre los datos genéticos
humanos
2003 UNESCO https://unesdoc.unesco.org
/ark:/48223/pf0000136112
_spa
27
Additional Protocol to the
Convention of human rights
and biomedicine concerning
biomedical research
2005 Consejo de
Europa
http:///conventions.coe.int/t
reaty/en/treaties/html/195.
htm
Recomendación sobre
investigación con materiales
de origen humano
2006 Consejo de
Europa
https://wcd.coe.int/wcd/Vie
w/Doc.jsp?id=977859
CIOMS: Council for International Organizations of Medical Sciences. HGDP:
Human Genome Diversity Project. OECD: Organization for Economic Co-operation
and Development. UE: Unión Europea. UNESCO: United Nations Educational.
Scientific and Cultural Organization.
El conocimiento del contenido de esta información, así como la revisión de
otras fuentes, es fundamental para la toma de decisiones que lleven al consenso
de su adopción en iniciativas para la formulación de leyes mexicanas necesarias
que describan normas de aplicación nacional para la creación de biobancos, el
manejo y uso de colecciones de muestras o materiales biológicos de origen
humano en instituciones del Sector Salud o universidades. Al respecto, cabe
mencionar que la Universidad Autónoma de Nuevo León, ha realizado esfuerzos
en la integración de las actividades de asistencia, docencia e investigación básica
y clínica del Hospital Universitario y de la Facultad de Medicina, a través de la
constitución de un biobanco en la Unidad de Biotecnología Médica del
Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular de esa casa de estudios
(Garza-Rodríguez, Pérez-Maya, Monsivais-Ovalle, Velázquez-Vadillo y Barrera-
Saldaña, 2016).
28
Cartas y proceso de consentimiento informado
El consentimiento informado es un proceso que no se limita a la formulación de
la carta, su autorización por los Comités de Ética e Investigación de las
Instituciones en las que se registran los proyectos de investigación y la obtención
de la firma de los sujetos participantes, y que en el contexto del tema sobre el uso
de colecciones de muestras o materiales biológicos, requiere una comprensión y
definición clara del consentimiento simple y del consentimiento amplio, y de forma
deseable, su aplicación específica, entre otros, en los procedimientos médicos de
rutina o análisis habituales en laboratorios clínicos o proyectos de investigación
biomédica, independientemente del diseño de los estudios.
La carta de consentimiento informado podría ser el documento clave en
aquellos proyectos de investigación que consideren el uso posterior y/o
compartido de las muestras biológicas que serán obtenidas, para disipar cualquier
duda sobre los derechos de los sujetos de estudio, así como los derechos y
obligaciones del investigador responsable de proyecto y colaboradores en lo
relativo al uso y destino de las muestras biológicas obtenidas.
De acuerdo al artículo 20 del Capítulo I, Título segundo del Reglamento de la
Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud “se entiende por
consentimiento informado el acuerdo por escrito, mediante el cual el sujeto de
investigación o, en su caso, su representante legal autoriza su participación en la
investigación, con pleno conocimiento de la naturaleza de los procedimientos y
riesgos a los que se someterá, con la capacidad de libre elección y sin coacción
alguna”. Para que se considere existente el consentimiento informado, el sujeto de
la investigación o representante legal, deberá recibir una explicación clara y
29
completa, de forma que pueda comprenderla, de once aspectos descritos en el
artículo 21 y el artículo 22 del citado Reglamento, menciona los requisitos que
deberá cumplir la formulación por escrito de la carta de consentimiento
(CONAMED, 2019).
Desde 1947, con la formulación del Código de Nuremberg, y la primera
Declaración de Helsinki de 1964, se ha desarrollado ampliamente el principio y los
procedimientos del consentimiento informado y éste en los estudios clínicos está
gobernado por las reglas de la International Conference on Harmonisation (ICH);
sin embargo, y si bien se considera al consentimiento informado genuino como
condición necesaria (aunque no suficiente) para la investigación con sujetos
humanos éticamente aceptable (Casado da Rocha y Etxeberria-Agiriano, 2008), la
discusión continúa respecto a las limitaciones del consentimiento específico y las
ventajas del consentimiento amplio, especialmente en el contexto de estudios
poblacionales futuros, previstos o no (Knoppers, Zawati & Kirby, 2012).Según el
Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS, por sus
siglas en inglés) y UNESCO, si se desean realizar otros estudios a muestras que
no van acorde con el consentimiento original es necesario obtener un nuevo
consentimiento, sin embargo, no sería necesario cuando se proteja la privacidad y
se mantenga la confidencialidad del individuo, por ejemplo, mediante anonimato
(CIOMS, 2019; Veloza-Cabrera, Wiesner-Ceballos, Serrano-López, Peñaranda-
Correa y Huertas, 2010). La Sociedad Americana de Genética Humana (ASHG)
también se ha pronunciado en el sentido de que no es necesario solicitar el re-
consentimiento de individuos cuyas muestras e información relacionada ya están
30
almacenadas si el riesgo que conlleva la nueva investigación es “mínimo”
(Mungwira et al., 2015).
Para el caso específico de las colecciones de muestras y biobancos, podemos
citar a Nomper, quien en un intento por salvaguardar tanto los intereses de la
ciencia como los de los investigadores, sostiene que la Declaración de Helsinki
(con todas sus modificaciones y actualizaciones), no puede ser respetada
literalmente en la práctica científica actual y considera suficiente otorgar un
“consentimiento abierto” que no detalle el proyecto o proyectos de investigación a
los que serán destinados los datos (Nomper, 2005); lo cual sin duda deberá ser
discutido ampliamente.
En el consentimiento amplio informado o consentimiento “abierto”, los sujetos
participantes tendrían que aceptar proporcionar muestras y datos para
investigaciones futuras, previstas o no, y que como consecuencia, especialmente
del último caso (no previstas), no podrían ser detallados sus objetivos,
procedimientos, beneficios, riesgos, etc., en el momento en el que se solicita el
consentimiento; pero sí debieran especificarse aquellas condiciones que podrán
cumplirse bajo cualquier circunstancia, por ejemplo, la forma en que será tratada
la combinación de la muestra y la información asociada a la misma (identificable,
codificada, encriptada, anonimizada o anónima) o el derecho del sujeto
participante o donante a decidir retirar el consentimiento en cualquier momento, ya
sea para el uso de las muestras biológicas, la información relacionada o ambas
(Casado da Rocha y Etxeberria-Agiriano, 2008).
Consideraciones
31
Los investigadores responsables de proyectos de investigación biomédica que
impliquen la obtención de uno o más tipos de muestras biológicas susceptibles de
ser coleccionadas, deben considerar desde la formulación del anteproyecto y la
planeación, la posibilidad del uso posterior de las mismas en otros proyectos del
mismo grupo de investigación o de otros grupos con quienes compartan el interés
en la misma línea de investigación u otras relacionadas. Esto permitirá tomar
decisiones importantes en la formulación, ya sea de una carta simple de
consentimiento informado o la redacción de un consentimiento amplio informado y
su contenido.
Además de los requisitos establecidos en la documentación normativa
existente y de cumplimiento obligatorio en la formulación de cartas de
consentimiento (DOF, 2014), algunas consideraciones a tomar en cuenta en el
diseño de una carta de consentimiento simple o consentimiento amplio informado,
para la obtención de muestras biológicas susceptibles de ser coleccionadas, bien
sea por la realización de procedimientos médicos o habituales de exámenes de
laboratorio clínico, o por proyectos de investigación específicos, podrían ser:
• La claridad con que debe especificarse si la o las muestras sólo serán
utilizadas en el proyecto del que se trate o podrían formar parte de una
colección.
• Precisar el destino final de las muestras.
• Describir la finalidad de la colección (proyectos futuros previstos o no
previstos).
• Definir al propietario y custodio de las muestras.
32
• Especificar el tiempo estimado de conservación y almacenamiento de la
colección.
• Informar de la posibilidad de ser contactado en el futuro para obtención de
nueva muestra o información adicional sin dejar de otorgar el derecho a
decidir si desea ser contactado o no.
• Informar sobre el derecho y la libertad de elegir si quiere conocer o no los
resultados de investigaciones futuras en caso de que éstos pudieran
otorgarle un beneficio para él o para sus familiares.
• Informar las condiciones en que se mantendrá la relación de la muestra con
la información o registros de la información relacionada (identificable,
codificada, encriptada, anonimizada o anónima).
• El sujeto de estudio debe tener la opción de elegir si desea retirar su
consentimiento para la utilización de su muestra, información relacionada o
ambas.
La responsabilidad y el comportamiento ético de los investigadores
participantes en proyectos de investigación deben prevalecer en todo momento o
circunstancia y no justificar ninguna acción relativa al uso indiscriminado de
muestras biológicas, que pudiera tener implicaciones éticas o legales,
catalogándola de permitida tan sólo por no estar explícitamente prohibida. Los
Comités de ética, en conjunto con los grupos multidisciplinarios de investigación
de instituciones y universidades, deberán realizar esfuerzos conjuntos para definir
las directrices que prevalecerán en cuanto al uso de las colecciones de muestras
biológicas o biobancos ya existentes y aquellos que se creen en el futuro, además
33
de sumarse a los esfuerzos por asegurar el uso de colecciones de muestras ya
existentes (Kanoungi, Nürnberg, & Nothnagel, 2017) o establecer un marco global
de gobernanza y sustentabilidad de los biobancos (Chen & Pang, 2015; Kinkorová
& Topolčan, 2018). Podría ser de utilidad, la creación de un registro uniforme de
colecciones de muestras o biobancos por institución, que considere el origen y el
tipo de consentimiento otorgado para su uso, pues se optimizaría así el ejercicio
de recursos disponibles para la investigación, que al menos en nuestro país,
parecen siempre resultar limitados o insuficientes.
En cuanto a la propiedad y custodia de las colecciones de muestras biológicas
y en tanto se carezca de la existencia física de un biobanco institucional, sería
pertinente que la Institución en la que se registre el proyecto, considere en la
reglamentación de los Comités de Bioética e Investigación Científica, las guías,
recomendaciones, reglas y acciones que deberán tomarse respecto a la propiedad
y custodia de las muestras en caso de que los responsables se jubilen, cambien
de departamento o institución, se ausenten por algún permiso o estancia
académica o fallezcan en el transcurso del tiempo estipulado para la conservación
de la o las colecciones de muestras biológicas, así como las circunstancias y
requisitos para ceder la propiedad y/o custodia de las mismas.
Conclusión
En nuestro país se ha reconocido la necesidad y pertinencia de desarrollar
proyectos de investigación biomédica que consideren la obtención, preservación y
almacenamiento de colecciones de muestras biológicas y su uso compartido en
otros proyectos distintos al que las originó. Esta práctica común, necesaria para
optimizar los recursos destinados a la investigación biomédica, conlleva un riesgo
34
que no es mínimo en términos de las implicaciones éticas o consecuencias
legales, por lo que es evidente el reto que impone a los Comités Científicos, de
Investigación y Ética de Instituciones del Sector Salud y de Universidades,
principalmente, para promover el consenso y realizar propuestas de iniciativas de
ley o leyes mexicanas necesarias que consideren los valores éticos en los que se
fundamenta la investigación en seres humanos; que definan las responsabilidades
y obligaciones de todos los actores en estos procesos y particularmente, que
garanticen los derechos de pacientes y donantes.
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38
GENÉTICA DE LOS DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
Jhonathan Cárdenas Bedoya* ** Microbiólogo Industrial y Ambiental *Doctorado en Genética Humana, Instituto de Genética, Departamento de Biología Molecular y Genómica, CUCS, UDG **Departamento de Disciplinas Filosófico, Metodológicas e Instrumentales, CUCS, UDG
INTRODUCCIÓN
El tubo neural es conocido como un precursor embrionario del cerebro y la
médula espinal durante el inicio de la placa neural, estos son sometidos a varios
sucesos de conformación y plegado durante la etapa de desarrollo temprano del
feto y mediante la cual, cualquier error que se genere en la fusión y cierre de la
placa, da como resultado el inicio de los Defectos del Tubo Neural (DTN)
(Benedum et al., 2015; Zhang et al., 2015).
Los DTN son graves malformaciones congénitas que afectan tanto el cerebro
como la médula espinal, y se generan a partir del retraso en la fusión o cierre del
tubo neural (durante la tercera o cuarta semana después de la concepción) en
cualquiera de sus niveles a lo largo del eje del cuerpo que se está sometiendo a
neurulación durante la embriogénesis temprana, tales como: el cerebro y la región
cervical, toráxica y lumbar, además de la región sacra y la columna vertebral
superior (Obeid et al., 2013; Shaheen et al., 2015; Badouel et al., 2015).
La Neurulación es el proceso durante el desarrollo embrionario en donde la
placa neural se transforma en un tubo neural cerrado, convirtiéndose en el
predecesor del desarrollo del cerebro y la médula espinal. Este doblamiento del
neuroepitelio va creando pliegues neurales en donde su elevación y fusión son
imprescindibles para la formación del tubo. En él, tiene un papel fundamental el
39
citoesqueleto formado por microfilamentos de actina, los cuales en unión a la
miosina II no muscular, están circunferencialmente en la cúspide de las células
neuroepiteliales (Sadler et al., 1982; Escuin et al., 2015; Badouel et al., 2015).La
regulación de la contracción de la actina y miosina II es visto como el principal
mecanismo que conlleva a la contracción apical, generando de esta forma la placa
neural para que se doble y finalmente se cierre. Durante la contracción participan
una serie de proteínas que regulan este proceso, entre esas se encuentran RhoA
y Shroom3, las cuales se localizan en el complejo apical de actomiosina y están
relacionadas con los sitios de unión e inserción de microfilamentos contráctiles
(Hildebrand, 2005; Nishimura & Takeichi, 2008; Escuin et al., 2015).
Otras proteínas como Celsr1 que intervienen en la polaridad plana celular
(PCP), ayudan a dar forma en los inicios de la placa neural, en donde las
constricciones apicales de la actomiosina es la que impulsa a que se inicie la
neurulación (Wallingford & Harland, 2002; Escuin et al., 2015). El primer paso
consiste en un doblamiento focal en los puntos de articulación media y
dorsolaterales (MHP y DLHPs, respectivamente), en donde la actina actúa sobre
los puntos de unión presentes en todos los ápices de las células del neuroepitelio.
Como segundo paso, los sitios de flexión neuroepitelial y los MHP reducen
pasivamente la expansión de las células basales (Schoenwolf & Franks, 1984;
Smith et al., 1994). Finalmente, los microfilamentos de actina cierran el tubo
neural. Sin embargo existen múltiples factores que generan perturbaciones del
citoesqueleto durante el cierre del tubo neural dando origen a DTN (Escuin et al.,
2015).
40
La citocalasina D (CytD) es un inhibidor de los microfilamentos de actina, este
actúa en las etapas finales del cierre del tubo neural craneal, bloqueando la
neurulación (Schoenwolf et al., 1988; Escuin et al., 2015). Otro factor que puede
actuar positiva o negativamente dependiendo de sus concentraciones es el Folato,
la falta de ingesta de este en la dieta pueden generar un número elevado de
ocurrencias primarias o defectos del tubo neural recurrentes (Obeid et al., 2013;
Benedum et al., 2015; Wu-Y et al., 2015).
Folato, función y requerimientos
El folato es vitamina B soluble en agua (vitamina B9 o vitamina B11), la cual
funciona como un donante y/o aceptor de grupos de carbonos. En este orden, el 5-
metiltetrahidrofolato (5-metilTHF, [6S]-5-metiltetrahidrofolato, o L-5-
metiltetrahidrofolato) es la forma en que más abunda y está disponible el folato y
constituye de un 95-98% del folato total en sangre entera de humanos o su suero
y/o plasma y en plantas. Estos folatos en sangre se encuentran como
monoglutamato y son un componente principal en el crecimiento y la división
celular y están implicados en la síntesis de novo de timidilato, nucleótidos de
purina y en la entrega a SAM de grupos metilos. El 5-MetilTHF es quien dona un
grupo metilo a la homocisteína (Hcy) la cual gracias a ese grupo metilo, se
convierte en metionina y posteriormente en S- adenosilmetionina (SAM), el cual es
el principal donante de grupos metilo en la célula (Obeid et al., 2013; Tsang et al.,
2015; Wolff et al.,2009).
La metilación de la homocisteína debido a la donación del grupo metilo por
parte del 5-MethylTHF, está mediada por una enzima dependiente de vitamina
B12, la metionina sintasa, y la formación de la 5-MethylTHF sucede por la
41
reducción del metilen-THF en una reacción dependiente de fosfato de dinucleótido
de nicotinamida adenina, la cual es catalizada por la metilentetrahidrofolato
reductasa (MTHFR). La carencia de folato en la célula causa una amplia variedad
de enfermedades como depresión, complicaciones durante y después del
embarazo, anemia, entre otros. Además, altera la síntesis del ADN y de la
metilación (Obeid et al., 2013; Tsang et al., 2015).
Figura 1. Metabolismo del ácido fólico y el folato. (Tomado y modificado de: Obeid et al., 2013).
El ácido fólico debe reducirse a dihidrofolato (DHF) y posteriormente a
tetrahidrofolato (THF) para poder entrar en el ciclo del folato y comenzar a actuar
como cofactor y donador de grupos metilo en la célula. Este actúa con la unión de
otros nutrientes que ayudan en el ciclo del folato/metionina, como es el caso de la
vitamina B6, la cual actúa como un cofactor para la serina hidroximetiltransferasa
(SHMT) que apoya el papel que desempeña el folato en la síntesis de timidilato.
42
De igual forma la vitamina B2 (riboflavina) es la precursora del mononucleótido de
flavina y del dinucleótido de adenina que funcionan como cofactores para la
enzima metionina sintasa reductasa y la enzima MTHFR, respectivamente. De
igual forma la Colina por medio de su producto de oxidación, que es la betaína, se
convierte al igual que SAM en un donante de grupos metilo requeridos durante la
metilación de la Hcy a metionina, con la ayuda de la betaína homocisteína
metiltransferasa. Es por esto que las vitaminas B2, B6 y B12, y la betaína son
nutrientes que se encuentran implicados en el metabolismo del folato y que
pueden afectar el riesgo de DTN (Shane, 2008; Obeid et al., 2013).
Epidemiología
A nivel mundial, cada año nacen más de 300,000 niños con defectos del tubo
neural (Christianson et al., 2006; El-Shabrawi et al., 2015). Los DTN se producen
en diversas poblaciones, con diferente estrato socioeconómico, áreas geográficas
y sus efectos más comunes son la espina bífida y la anencefalia (CDC, 2010;
Shaer et al., 1995). La incidencia mundial de los DTN varía entre 1.0 y 10.0 por
cada 1,000 nacimientos (Lo et al., 2014). De 300 niños que nacen cada año con
defectos del tubo neural, los sobrevivientes quedan con discapacidad de por vida
(Pandey et al., 2012).
La prevalencia de la variante genética 677TT (recesivo) varía según la región y
grupos étnicos, en los cuales prevalece México (32%) catalogándolo como el más
común, seguido de China (26%) y poblaciones del sur de Italia con el (20%), como
menos comunes se encuentran los de ascendencia africana (0.3-0.8%). La
frecuencia del genotipo 677TT en los caucásicos va desde el 15% al 20% en el sur
de Europa, del 8% al 14% en América del Norte y del 6% al 14% en el norte de
43
Europa. En China se observó una prevalencia de 35.1%, sin embargo, en otras
regiones asiáticas la prevalencia oscila entre el 12% y el 18% (Botto & Yang,
2000; Wilcken et al., 2003; Wolff et al., 2009).
El riesgo de defectos del tubo neural y su relación con concentraciones
bajas de folato
El riesgo de DTN debido a las bajas concentraciones de folato se encuentra
relacionado causalmente, al igual que otros defectos de nacimiento. Actualmente
no existen estudios que afirmen qué nivel de folato en suero debe tener una mujer
antes del embarazo para prevenir los DTN. Sin embargo se ha encontrado una
relación entre la dosis del folato y la respuesta al riesgo de desarrollar DTN y se
sugiere que esta no sea menor de 16.0 nmol/L, otros estudios sugieren que este
nivel debe estar en aproximadamente 50 nm/L después de una dieta rica en ácido
fólico o 5- methylTHF (Lamers et al., 2006) de esta forma se podría garantizar que
estas concentraciones de folato podrían prevenir en grandes probabilidades el
riesgo de padecer DTN (Wald et al., 2001; Obeid et al., 2013).
Otra de las estrategias generadas para disminuir los casos de nacidos con
DTN es la suplementación con ácido fólico a las mujeres jóvenes en edad fértil
para elevar las concentraciones de folato en plasma o suero. Esto se lograría con
una ingesta diaria de aproximadamente 400 mg de ácido fólico por lo menos
durante 1 mes antes y 3 meses después de la concepción, con el fin de poder
reducir el riesgo de tener recién nacidos con DTN (Obeid et al., 2013; El-Shabrawi
et al., 2015).
La deficiencia de folato severa no sólo causa DTN, algunas veces puede
causar anemia megaloblástica. Además de que algunos medicamentos
44
anticonvulsivos (por ejemplo, metotrexato y sulfasalazina) pueden aumentar los
requerimientos de folato, generando así una disminución en los niveles del mismo
por insuficiencia. Sin embargo el determinante más fuerte que se ha podido
encontrar en la población general de mujeres en edad reproductiva es la variación
genética, actualmente a la fecha se han encontrado dos polimorfismosde un solo
nucleótido en el gen que codifica para la enzima metilentetrahidrofolato reductasa
(MTHFR) y son 677C>T (Wolff et al.,2009; Botto & Yang, 2000; Obeid et al., 2013;
Tsang et al., 2015) y 1298A>C (Ogino & Wilson, 2003; Chango et al., 2000).
Factores genéticos determinantes de los niveles de folato
Existen múltiples factores que influyen en el estado de folato, el cual es la
causa principal para que se den DTN, estos incluyen la dieta, el estado fisiológico
en el que se encuentra la mujer (embarazo/lactancia, edad) y factores como el
nivel socioeconómico, componentes genéticos y comorbilidades.
En los componentes genéticos se han encontrado estudios sobre la herencia,
en donde se determinó una variante genética específica, la cual es un cambio de
una Citosina por una Timina en el nucleótido 677 (677C>T) (rs#1801133) del gen
que codifica para la enzima metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR), la cual se
asocia con los niveles bajos de folato en los portadores del genotipo TT (mutado),
en comparación con el genotipo CC (silvestre) (Weisberg et al., 1998). Esta
enzima actúa en el ciclo de la metionina, catalizando la conversión de forma
irreversible de la 5,10 metilentetrahidrofolato en 5-MTHF, la cual finalmente es la
que se encarga de donar el grupo metilo a la homocisteína (Botto & Yang, 2000;
Obeid et al., 2013; Tsang et al., 2015; Wolff et al., 2009).
45
Al igual que el anterior polimorfismo, existe otro en el mismo gen de la
metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR), y es el cambio de una Adenina por
Citosina en el nucleótido 1298 (1298A>C). En el año 2000 en Francia, Chango et
al. determinaron que la frecuencia para los individuos que presentan un genotipo
homocigoto en la mutación 677TT es del 18%, y para el polimorfismo 1298CC es
del 12.5%. Mientras que la frecuencia para individuos heterocigotos en ambas
mutaciones fue 23.5% (Weisberg et al., 1998; Ogino & Wilson, 2003; Chango et
al., 2000).
La mutación 677C>T genera una variante de la proteína MTHFR termolábil con
una actividad reducida, y las consecuencias fisiológicas específicas de
termolabilidad de la MTHFR aún no se conocen. Este cambio de Citosina por
Timina genera un aminoácido de valina en vez de alanina, y a medida que este
residuo de Alanina se ve implicado durante la estabilización de la MTHFR
dependiente de folato (Frosst et al., 1995), el cambio de alanina por valina puede
alterar la interacción entre la MTHFR y el ácido fólico, lo que conlleva a la
perturbación de la conversión de la 5,10-metilentetrahidrofolato a 5
metiltetrahidrofolato, que finalmente sería la forma en la que se podría encontrar
disponible el folato para que sirva como cofactor y donador de grupos metilos.
En los individuos que son homocigotos para la mutación 677C>T se encontró
que los niveles de Homocisteína total (tHcy) en plasma estaban elevados en
presencia de una insuficiencia de folato (Jacques et al., 1996). Sin embargo en
otro estudio desarrollado por Chango et al. (2000), determinó que estos niveles de
tHcy plasmática no tuvieron un aumento significativo ni por el polimorfismo
677C>T ni por el otro polimorfismo registrado 1298A>C. Sin embargo, se pudo
46
evidenciar una tendencia hacia el aumento de los niveles de tHcy en los genotipos
de individuos homocigotos 677TT o 1298CC. Sólo una pequeña parte de los
sujetos estudiados demostraron niveles claramente elevados de tHcy en plasma,
estos tenían el genotipo homocigoto 677TT, pero no tenían la mutación 1298A>C.
Una sugerencia de parte de estos autores es la terapia con folato para disminuir o
prevenir la hiperhomocisteinemia en estos individuos con genotipo homocigoto
(Weisberg et al., 1998; Ogino & Wilson, 2003; Chango et al., 2000).
Para la otra variante genética, Weisberg et al. (1998) han sugerido que el
polimorfismo 1298A>C se encuentra asociada con la disminución específica de la
actividad de la proteína, afectando su regulación, posiblemente utilizando el
inhibidor alostérico de la proteína MTHFR, la S-adenosilmetionina, la cual se une a
esta en la región C-terminal (Ogino & Wilson, 2003; Chango et al., 2000).
Una variante menos estudiada que las dos anteriores es el cambio de una
Timina por Citosina en el nucleótido 1317 (1317T>C), sin embargo esta variación
no altera el aminoácido resultante (fenilalanina), por lo que es considerado como
un cambio benigno, aunque no se puede descartar un defecto de empalme. En un
estudio realizado a 38 madres en Canadá, se encontró que dos de ellas tenían el
genotipo heterocigoto y sólo una era homocigota, generando una frecuencia
alélica del 5%, adjudicándola, así como un polimorfismo. Aún con este alto
porcentaje en los canadienses, parece ser más común en individuos de
ascendencia africana, en donde un estudio demostró que la frecuencia alélica de
este polimorfismo es del 39% (Weisberg et al., 1998).
La secuenciación de exoma completo (WES por sus siglas en inglés) realizado
por Lemay et al. (2019), demuestra un nuevo polimorfismo en el gen MTHFR,
47
donde se produce un cambio de guanina por adenina en el nucleótido 1683
(c.1683G>A) (p.(Trp561Ter). Este cambio origina un truncamiento de 95
aminoácidos en la región C-teminal de la proteína, generando alteraciones en la
estabilidad de la misma, y por consiguiente una disminución en su cantidad
intracelular.
En una población de alto riesgo al norte de China, los polimorfismos
encontrados del gen MTHFD1,fueron rs1956545 y rs56811449, así como el
haplotipo GGGG (rs2236225, rs2236224, 1256146 y rs6573559), y se determinó
que estos se asociaban significativamente con la susceptibilidad a desarrollar
DTN. Aunado a esto, mediante un análisis detallado de bioinformática, se
evidenció que el alelo C de riesgo del polimorfismo rs1956545 se asocia con la
disminución de los niveles de ácido fólico en el cerebro de los fetos, aumentando
así la tasa de aparición de DTN, esto es debido a que se encuentra ubicado en las
regiones río arriba del gen, en donde están las regiones de cromatina abierta. Esto
sugiere que este alelo estaría alterando la accesibilidad a los factores de
transcripción contribuyendo así a la disfunción del gen, generando desórdenes en
el metabolismo del folato (Wu-J et al., 2015; Meng et al., 2015).
Carroll et al. (2009) también informó que un polimorfismo promotor
(rs1076991C.T) en el gen MTHFD1 se asoció con riesgo para DTN. De igual forma
se encontró que el alelo T del polimorfismo rs56811449, el cual se encuentra
situado en las regiones intrónicas del gen MTHFD1, está relacionado con la
disminución de la tasa de aparición de DTN. Sin embargo, estudios in silico
revelaron que este SNP (Single Nucleotide Polymorphism) estaba ubicado en las
regiones de cromatina abierta y aquellas que estaban marcadas por histonas en
48
las células neurogénicas, sugiriendo que el genotipo de riesgo de rs56811449
cambiaría la accesibilidad de la cromatina, lo que generaría una disminución en la
expresión del gen. Finalmente se informó que otro polimorfismo rs2236225, juega
un papel fundamental en el aumento del riesgo de los DTN en la población italiana
e irlandesa (De Marco et al., 2006). Pero Wu-J et al. (2015) no detectaron
asociación individual del locus rs2236225 entre genotipo y frecuencia en los alelos
de individuos con DTN, aunque sí encontraron un haplotipo GGGG que consiste
en varios loci rs2236225, rs2236224, rs1256146 y rs6573559, los cuales se
asociaron con el riesgo de DTN. Estas discrepancias son atribuidas a las
diferencias étnicas, que son unas de las características o factores para que se
originen DTN (Carrol et al., 2009; Wu-j et al., 2015).
Los genes de la metionina sintasa (MTR) y metionina sintasa reductasa
(MTRR), al igual que el gen de la MTHFD1, se encuentran involucrados en el
metabolismo del folato, por ende están asociados a los DTN y aunque han sido
estudiados anteriormente, aún no se llega a una conclusión consistente. El gen
MTR codifica para una enzima dependiente de vitamina B12, además se encarga
de convertir la (5-metil THF) y la Hcy en tetrahidrofolato (THF) y metionina,
respectivamente (Lucock et al., 2000)Este proceso es primordial para mantener
niveles altos de tetrahidrofolato y metionina en la célula. Para este gen se ha
detectado una alteración de un solo nucleótido en la posición 2756, en donde hay
un cambio de una adenina por una guanina, generando así un cambio de
aminoácido, repercutiendo en que se genere un mayor riesgo de DTN.
Por otra parte, el gen MTRR es uno de los más estudiados de todos aquellos
genes que están implicados en el metabolismo del folato. Este actúa en conjunto
49
con MTR, ambos se activan y generan las proteínas que finalmente contribuyen a
la desmetilación de la homocisteína a metionina, a través de la cobalamina
(Yadahet al., 2014). El gen MTRR en su posición del nucleótido 66, hay un cambio
de una Adenina por Guanina, el cual genera una conversión del aminoácido
Isoleucina a Metionina (I22M) causando una deficiencia de la enzima MTRR, la
cual posteriormente afecta la función de MTR y altera el ciclo de
metionina/homocisteína (Olteanu et al., 2002, 2004; Zhang et al., 2013; Wan et al.,
2015).
Muchos de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs, por sus siglas en
inglés) implicados en la vía del folato se han adjudicado a la etiología de los DTN.
Como los polimorfismos en el gen de la 5,10- metilentetrahidrofolato reductasa
(MTHFR), la serina hydroxymethyltranferase 1 (SHMT1), la cystathioninebeta-
sintasa (CBS), y metiltransferasa betaína-homocisteína (BHMT).
El folato podría convertirse en tetrahidrofolato (THF), como su forma bioactiva,
para poder entrar en el metabolismo del folato. La conversión se puede hacer por
la acción del gen SHMT. Además, el gen MTHFR también tiene un papel
fundamental en el metabolismo de folato, debido a que este cataliza la
transferencia de 5,10-methyleneTHF a 5-MTHF de forma irreversible y cataliza la
interconversión del aminoácido serina y glicina. De igual forma, la CBS podría
llegar a catalizar la conversión de homocisteína a cisteína de forma irreversible.
Esto sucedería normalmente, pero debido a la presencia de estos polimorfismos
en los genes mencionados anteriormente, se genera una proteína trunca, la cual
ya no va a tener una función normal y finalmente generará DTN. Del mismo modo,
50
cualquier polimorfismo en el gen BHMT llevaría a una híperhomocisteínemia y
posteriormente a DTN (Olteanu et al., 2002, 2004; Wan et al., 2015).
Otros genes implicados en los DTN
En estudios de WES se han podido determinar genes que no están
involucrados directamente en el ciclo del folato. Sin embargo, variaciones en su
secuencia que conllevan a una alteración en su expresión, originan DTN. El gen
Delecionado en Cáncer de Hígado 1(DLC1 por sus siglas en inglés) o Proteína
activadora de GTPasa Rho DLC1, fue encontrado en dos familias con DTN, donde
se demostró que las dos variantes obtenidas (c.121C>T) (p.(Gln41Ter) y
(c.1066C>T) (p.(Gln356Ter), generaban una pérdida de función en la proteína. La
primera variante (p.(Gln41Ter) codifica para una proteína trunca que afecta los
últimos 37aa del dominio SAM, además de los otros dominios SR, RHO-GAP y
START, afectando finalmente los cuatros dominios de la proteína; mientras que la
variante (p.(Gln356Ter) que codifica de igual forma para una proteína trunca,
afecta sólo 3 dominios de los 4 que tiene la proteína(los últimos 299aa de SR y los
dominios RHO-GAP y START). El gen DLC1 codifica para una proteína activadora
de GTPasa (GAP) la cual pertenece a la familia de proteínas rhoGAP que se
encargan de regular las proteínas pequeñas de unión a GTP. Éstas últimas,
actúan en vías de señalización en donde se regulan procesos celulares en los
cuales están implicados cambios en el citoesqueleto (Lemay et al., 2019).
El gen Integrina Subunidad Beta 1(ITGB1), el cual codifica para la proteína
Integrina beta-1 (ITB1), presenta la variante (c.2303_2304insA) (p.(Lys768 fs), la
cual se ha relacionado con susceptibilidad a DTN. Estas proteínas, que están
formadas por dos subunidades (alfa y beta), son receptores de membrana que
51
están implicados en la adhesión celular, hemostasia, respuesta inmune,
reparación de tejidos, embriogénesis, difusión metastásica de células tumorales y
la unión del citoesqueleto de actina a la matriz extracelular (Lemay et al., 2019).
El número de genes con variaciones en sus secuencias que están implicados
en los DTN, o que están potencialmente relacionados con estos defectos
determinados mediante secuenciación, siguen en aumento. Demostrando que no
solamente pueden existir alteraciones durante el ciclo del ácido fólico, si no que
existe otros genes que intervienen, en su mayoría, con el andamiaje estructural de
la matriz extracelular o con la adhesión celular; donde alteraciones en estos genes
pueden reflejarse en un inadecuado cierre del tubo neural, originando
complicaciones o defectos del mismo tubo neural.
Conclusión
En resumen, este estudio sugiere que el conocimiento del espectro de
variantes genéticas permitirá un mayor entendimiento acerca de la neurulación y
las posibles causas de alteraciones de este proceso. Sin embargo, hay que tener
en cuenta que en los DTN el factor ambiental juega un papel muy importante, por
lo que es necesario comprender esta problemática de una forma holística, en
donde no sólo se consideren los aspectos genéticos ya mencionados, sino otros
como los metabólicos, nutricionales e incluso los epigenéticos, que permitan
encontrar diferentes mecanismos en los cuales se puedan esclarecer las
diferentes vías moleculares que se encuentran implicadas en la alteración de este
proceso.
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EL USO IRRACIONAL DE LOS ANTIBIÓTICOS
María José Carmona Espadas* MPSS
*Centro Universitario de Ciencias de la Salud, UDG
Introducción
Desde hace varias décadas se dialoga sobre el uso racional de los
medicamentos (OMS, 1987), y en tiempos más recientes se ha abordado la
urgencia específica del uso racional en materia de antibióticos.
Cada día aparecen cepas de microorganismos más resistentes a los
antibióticos disponibles, por lo que replantear los objetivos para la erradicación de
los mismos se vuelve imprescindible, a estas alturas, para la propia preservación
de la humanidad.
A lo largo de este texto abordaremos los inicios sobre el uso racional de
medicamentos, los mecanismos que llevaron a las bacterias a crear resistencia a
los antimicrobianos, los nuevos enfoques en la erradicación de bacterias
resistentes, las medidas gubernamentales actuales que moderan el uso de
antimicrobianos, así como las acciones nacionales en la misma línea.
Objetivamente, se busca seguir un camino de concientización que permita la
prescripción antibiótica correcta, apegada a los lineamientos internacionales, con
lo que se garantice la seguridad para los pacientes y, finalmente, para todo el
mundo.
En el inicio
En 1985 la Organización Mundial de la Salud (OMS) reunió a una serie de
expertos en Nairobi para la creación de medidas que aseguraran el uso racional
60
de medicamentos, introduciendo por primera vez el concepto internacionalmente;
entonces, el conocimiento y mejor circulación de la información formaron parte de
las medidas centrales.
Los criterios utilizados en esta reunión fueron que los medicamentos prescritos
fueran apropiados, estuviesen disponibles en el momento correcto, a un precio
accesible para el individuo; que su administración y dosis fueran correctas y se
tomaran a intervalos apropiados durante el tiempo estrictamente necesario,
además que el medicamento fuera efectivo, así como de calidad y seguridad
aceptables. Incluso se hizo énfasis en que el tratamiento óptimo no
necesariamente incluye medicamentos (OMS, 1987).
Estas medidas, que parecen bastante obvias y claras al día de hoy, tuvieron
que ponerse sobre la mesa de diálogo, no sólo para su conocimiento y aplicación,
sino también como parte de una estandarización universal, que para entonces
parecía laxa, o nula en el peor de los casos.
Casi 20 años después, en 2004, la OMS difundió un tratado sobre la situación
de las medicinas en el mundo, en el cual evidencia que no resultaron del todo
efectivas las medidas propuestas anteriormente, y los efectos de esta
inadvertencia seguían siendo “dispendiosos, costosos y peligrosos”, tanto para
individuos como para el colectivo, reduciendo las probabilidades de éxito de los
tratamientos en general.
Por lo anterior, la OMS (2004) decidió unir esfuerzos con una organización
escandinava: el Grupo Europeo de Investigación en la Utilización de
Medicamentos (Euro DURG, por sus siglas en inglés), adoptando un sistema para
la evaluación del uso de medicamentos; propuesta por el grupo en 1969, esta
61
metodología es aplicable para todos los países miembros (Bergman, 2005). Se
esperaba, entonces, que este sentido de uniformidad otorgara mayor seguridad
para la toma de decisiones en los lugares donde se implementara.
El sistema tiene como objetivo (hasta la actualidad) monitorear tendencias en
el consumo de medicamentos; proveer un punto de referencia para la
comparación entre países en situaciones similares; llevar a cabo una auditoría de
los medicamentos que se prescriben en contra de las guías de práctica clínica;
aumentar la concientización entre las partes involucradas (incluyendo gobiernos);
y evaluar la accesibilidad, calidad y costo-efectividad de la atención en salud,
(OMS, 2004).
Después, en 1989, se crea la Red Internacional para el Uso Racional de
Medicamentos (INRUD, por sus siglas en inglés) con el objetivo de conducir
investigaciones que permitan la promoción del uso racional de medicamentos en
instituciones de salud a través de indicadores en cuatro ámbitos: prescripción;
manejo de pacientes; instalaciones; e indicadores complementarios del uso de
medicamentos (Ibid). Estos indicadores son coadyuvantes en la decisión de
intervención y la evaluación de la misma en las instituciones de salud alrededor
del mundo.
De acuerdo con la OMS (2004), la mayoría de los países en vías de desarrollo
no invierten suficientes recursos en la investigación del uso de los medicamentos,
por lo que no existe suficiente evidencia para realizar intervenciones en sus
instituciones, además de que, para 1999, el 54.9% de los países miembros de la
organización no tenían guías de práctica clínica que sustentaran su actuar en
materia de prescripción y uso de medicamentos (OMS, 2011).
62
Como hemos podido percatarnos, todos estos grupos de vigilancia giran en
torno a directrices muy similares y relacionadas entre sí. Esto nos debe hacer
reflexionar en cuánto camino hemos recorrido como colectivo, y cuánto más falta
por avanzar, empezando porque se avecina un episodio apabullante con la llegada
de las “superbacterias”, que bien puede terminar por demostrar cuán racionales se
puede ser como especie, o llevarnos a la tumba.
Las “superbacterias”
Alrededor de dos tercios de los antibióticos en el mundo se adquieren sin
receta médica, de acuerdo con datos de la OMS (2004), la mayoría a través del
sector privado, el cual es conocido por conducirse con menos regulaciones en la
venta y adquisición de medicamentos.
Esto ha acelerado la resistencia a antibióticos que involucra procesos cada vez
más complejos, tanto de transmisión de información, como de defensa ante ellos
(Bravo, Ruiz-Cruz, Alkort, & Espinosa, 2018).
La mutación genética de algunos tipos de bacterias se presenta desde tiempos
ancestrales (Perry, Waglechner, & Wright, 2016). Esto nos ha obligado a invertir
en la creación de antibióticos cada vez más efectivos (sin dejar de ser seguros
para la población). Sin embargo, ahora lidiamos con conceptos nuevos y menos
alentadores, como “superbacterias” y “resistencias cruzadas”.
Las “superbacterias” (bacterias resistentes a todo tipo conocido de antibióticos)
comienzan a estar cada vez más presentes en la vida cotidiana. Situaciones que
sólo se observaban de manera nosocomial ahora se encuentran en ambientes
menos hostiles, y su propagación se ve acelerada por procesos como la
globalización y la zoonosis (Bravo et al., 2018).
63
Se conoce que ciertos grupos de bacterias son capaces de producir
metabolitos especializados con actividad antibiótica, provocando, en cierta
medida, la evolución genómica de otros grupos y de la misma bacteria productora.
Por tanto, la resistencia microbiana sería tan antigua como la biosíntesis (Perry et
al., 2016).
De acuerdo con Bravo, et al. (2018), la adquisición de la resistencia bacteriana
se da por tres mecanismos principales de transferencia horizontal de genes:
• Transformación genética natural: la población bacteriana adquiere nuevos
rasgos a través de competencia genética, donde se reciben señales
ambientales transmitidas por moléculas de autoinducción (del inglés
quorum sensing) que permiten la captación de ADN libre de otras células
lisadas.
• Conjugal de transferencia (del inglés conjugal transfer): este es el más
común de los procesos. Ocurre que la célula donadora codifica los procesos
de trasferencia de DNA, en tanto que la célula receptora tiene un papel más
pasivo, recibiendo el DNA.
• Y finalmente la transducción por bacteriófagos: los bacteriófagos son virus
que infectan y se reproducen dentro de una bacteria, por tanto, cuando la
bacteria muere, el bacteriófago encapsula partes del DNA de la bacteria y lo
transfiere al nuevo hospedero, siendo así que la bacteria infectada adquirirá
nuevos rasgos que permitirán su supervivencia.
Otro concepto inmiscuido en este sentido sería el de “resistoma”, el cual se
define por ser un colectivo de genes de resistencia, los cuales se encuentran
64
presentes tanto en las bacterias del medio ambiente como en reservorios
humanos y animales (Perry et al., 2016). Por tanto, el resistoma vendría a ser la
unidad funcional en la historia de la resistencia bacteriana.
La co-selección y las resistencias cruzadas también son un problema que
rebasa nuestras actuales capacidades. El hecho de que los microorganismos sean
capaces de alterar su genoma de manera tanto selectiva como generalizada en
materia de antibióticos, y que puedan transmitir estas “habilidades” a otros
microorganismos, no permite avanzar en nuevas maneras de contrarrestar las
enfermedades infecciosas, o al menos, no a la velocidad en que van adquiriendo
sus “súper características” (Bravo et al., 2018).
A este contexto agregamos que, también, de manera natural, las bacterias son
capaces de crear estructuras que las mantienen juntas y aseguran su
supervivencia, a este sistema se le conoce como “tensegridad biomolecular”,
término ajustado de una característica observada por el arquitecto R. B. Fuller a
inicios de la década de 1960. Él encontró que muchas estructuras naturales se
mantenían unidas por elementos flexibles e interconectados, de manera que las
presiones externas se distribuyen equitativamente en un proceso mecánico que
llamó “tensegridad” (Fuller, 1961).
Bajo este concepto, entonces, podemos decir que la tensegridad biomolecular
se encuentra presenta en una característica propia de las bacterias llamada
“biopelícula”, la cual provee el medio ambiente necesario para la resiliencia
bacteriana, donde se asegura la integridad e interconectividad de las partes.
65
Por ende, la supervivencia de una bacteria en un ambiente dado, dependerá
de la actividad de reguladores globales y las conexiones entre las redes de
mecanismos reguladores individuales.
Los fondos invertidos en la prevención de microorganismos resistentes, así
como para la generación de antibióticos efectivos contra éstos, no han sido
suficientes (Bravo et al., 2018).
Para 2004, la resistencia a los antimaláricos, específicamente a la cloroquina,
fue encontrada en 81 de los 92 países donde es endémica de esta enfermedad, y
la multidrogorresistencia, observada sobre todo en países asiáticos (con
prevalencia endémica también de malaria), causó el aumento en los costos del
tratamiento, pues se presenta la necesidad de utilizar medicamentos de segunda y
tercera línea (OMS, 2014).
El uso de antibióticos en la alimentación de ganado o tratamientos por
enfermedad en los mismos supone una amenaza, ya que las bacterias resistentes
son arrojadas al medio ambiente y al agua a través de los desechos del ganado,
mientras que las bacterias sensibles son erradicadas (Bravo et al., 2018).
En este sentido, cabe resaltar que, a nivel mundial, se estima que entre 50% y
100% de los antibióticos fueron prescritos erróneamente para las infecciones de
tracto respiratorio alto (OMS, 2004), y más del 50% de las recetas en México
contienen medicamentos no esenciales para el tratamiento de las patologías más
comunes como infecciones respiratorias agudas, enfermedad diarreica e
hipertensión arterial (Flores, Ochoa, Briggs, Garcia, & Kroeger, 2003).
Tomando otro ejemplo cercano a nuestra realidad, la infección por tuberculosis
ha mostrado tasas de incidencia global cada vez menores, sin embargo este es un
66
indicador bastante engañoso, ya que la infección por tuberculosis rifampicina-
resistente, así como multidrogorresistente y extremadamente resistente, ha ido en
considerable aumento (Tiberi et al., 2017).
El 50% de los casos de resistencia se pueden atribuir a tratamientos
subóptimos en pacientes que inicialmente portaban una cepa sensible; el otro 50%
tiene su origen en infecciones directas de cepas con alguna resistencia al
tratamiento. Aún así, estos pacientes han tenido que someterse a los esquemas
convencionales, con la toxicidad y duración que un paciente sin cepas resistentes
tendría.
Es por eso que el trabajo de investigación con tratamientos acortados y la
reutilización de medicamentos, abren un camino de esperanza, no sólo para los
infectados con alguna cepa resistente, sino para todos los involucrados en la
prescripción de antibióticos en el mundo (Ibid).
Ataque efectivo
Algunos de los nuevos objetivos para la erradicación de bacterias resistentes
se basan en inhibidores de la conjugación (COINs en inglés), ácidos grasos
insaturados, inhibidores de interacciones proteína-proteína, RNAs antisentido (que
“apaga” el proceso de traducción), así como aprovechar otros procesos como la
“sensibilidad colateral”, en donde una bacteria que ha creado resistencia a un
antibiótico, aumenta su sensibilidad hacia otro antibiótico de una familia diferente;
por lo anterior, valdría la pena mirar hacia nuevos modelos de aplicación
antibiótica, como la rotación de antibióticos de manera cíclica, en una terapia dada
(Bravo et al., 2018).
67
También se ha realizado investigación en otros ámbitos, como el uso de
bacteriocinas, originalmente utilizados por la industria alimentaria, su aplicación
como anticarcinogénico y en infecciones dermatológicas se han estudiado con
resultados alentadores, ya que se ha observado su capacidad para crear poros
estables en la membrana celular de la bacteria, aun cuando se encuentra
protegidos por biopelícula (Vivas, Teixeira-Barbosa, Santana-Dolabela, & Jain,
2019).
Los aceites esenciales, extraídos de diversas partes de plantas y flores,
cuentan con una capacidad de protección contra microorganismos. Esta
característica se ha utilizado en combinación con varios aceites esenciales, así
como con antibióticos ya comercializados, y ha demostrado buen efecto, además
de que no se ha reportado resistencia a este componente.
El uso de anticuerpos como parte de la antibioterapia ha mostrado gran
eficacia al mejorar la fagocitosisy la activación de proteínas del complemento. Su
uso parece ser el más prometedor en el futuro cercano, pues tiene características
más inocuas y puede usarse en combinación con antibióticos (Ibid).
La terapia con bacteriófagos, aunque ha sido investigada desde la década de
1930, en realidad no alcanzó gran auge por la explotación del uso de antibióticos y
su uso más cómodo. A pesar de que en 2006 fue “reconocida como segura”
(GRAS por sus siglas en inglés) por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), su uso en humanos no se ha visto
ampliamente aceptado. Sin embargo, sí ha habido esfuerzos por sumar
investigaciones en este campo, ya que tiene características muy atractivas como
el bajo costo de desarrollo, su naturaleza bactericida, alta especificidad y baja tasa
68
de infecciones secundarias, además de que el paciente sólo requeriría una dosis,
en comparación con las multidosis en antibióticos. Aun así, algunos investigadores
sugieren el uso de endolisinas codificadas del bacteriófago, las cuales promuevan
únicamente la lisis celular, para no correr el riesgo de compartir genes de
virulencia a otras bacterias, haciendo su aplicación más segura (Bravo et al., 2018;
Vivas, et al., 2019).
Otro blanco estudiado últimamente se trata de los inhibidores moléculas de
autoinducción, los cuales no cuentan con la característica de matar a la bacteria,
sino que las debilitan e impiden la transferencia de información entre ellas, (Vivas
et al, 2019), casi en un sentido de “divide y vencerás”.
Hablando sobre algunos de estos elementos, tenemos a los análogos híbridos
de lactama de solonamida B y péptidos autoinductores para inhibir el sistema Agr
QS; el péptido inhibidor de RNA III; lactonasa aislada de la archaebacteria
Sulfolobus solfataricus; y el clofoctol, antibiótico bacteriostático utilizado en
infecciones por bacterias Gram positivas, aunque ahora se estudian sus
características como agente antivirulencia, (Bravo et al., 2018; Vivas et al., 2019).
Y por supuesto, la nanoterapia. Quizá la más novedosa de las aplicaciones de
la nanotecnología, ahora se investigan tres mecanismos por los cuales se le
adjudica una alta presencia en el ámbito de la terapia antimicrobiana: estrés
oxidativo; estrés no oxidativo y liberación de iones metálicos. Además de ser
excelentes sistemas de distribución de medicamentos por tener la capacidad de
ubicar blancos de manera más precisa que los medicamentos comunes, (Vivas et
al., 2019).
Abordaje contra los antimicrobianos
69
Hemos visto que la investigación clínica y molecular en búsqueda de nuevos
objetivos terapéuticos, son una medida central para el tratamiento más óptimo de
las infecciones causadas por bacterias resistentes. Pero también se debe mirar
hacia el ámbito gubernamental, las medidas que se toman en torno al uso racional
de medicamentos, específicamente antibióticos, así como la vigilancia y
seguimiento de estas medidas.
Como ejemplo se tiene el plan de cinco años de la Unión Europea en el que se
enfatiza en gran medida la observación tanto a humanos, animales y la ambiental
como parte de una visión más integradora de la resolución del problema. Incluso
abordan una dinámica ampliada con el aporte del sector económico, político,
social y clínico (Courtenay, Castro-Sanchez, Fitzpatrick, Gallagher, & Morris,
2019).
De igual manera, se aborda la necesidad de complementar con otros
proveedores de salud, como enfermeras, podiatras y farmacéuticos, a quienes se
identifica como actores directos dentro del modelo de concientización sobre uso
racional de antibióticos, algo que se tiene en cuenta no sólo en la Unión Europea,
sino también en nuestro país (Flores, et al., 2003; Courtenay et al., 2019).
Farmacovigilancia en México
Un estudio realizado en 2003 en Chiapas, México, se detectó que todos los
proveedores de salud (desde médicos generales y especialistas, pasando por
curanderos, hasta los mismos pacientes) son fuentes inadecuadas de prescripción
medicamentosa o automedicación. Por lo anterior, se señala que no sólo se debe
pensar en el acceso y calidad de los medicamentos, sino también en la calidad del
asesoramiento en el uso de los mismos (Flores et al., 2003).
70
Otro fenómeno que ataca considerablemente el uso racional de los
medicamentos en nuestro país es la inclusión de medicamentos no esenciales en
la lista de sustancias de referencia, donde los nuevos fármacos muchas veces no
se encuentran en las Guías de Práctica Clínica nacionales, además de que la
mayor oferta se concentra en unos pocos padecimientos crónico-degenerativos,
dejando a un lado los tratamientos contra infecciones microbianas tan comunes en
nuestro país aún en día. Se estima que entre 1996 y 2013, esta lista aumentó de
tener 454 medicamentos a 811, (Rico-Alba & Figueras, 2014).
COFEPRIS
En México, la COFEPRIS (Comisión Federal para la Protección contra Riesgos
Sanitarios) es el organismo encargado de la protección de la salud de la población
a través de regulaciones en la calidad y mejores precios de productos para el
consumidor, así como vigilancia inteligente y efectiva en salud, (Arriola-Peñalosa,
2015).
Gracias a las regulaciones decretadas en el acuerdo de venta y suministro de
antibióticos de 2010, las ventas de los mismos cayó alrededor de 20% para el año
2011, y alrededor de 8% para el año posterior. En este contexto, la vigilancia en
salud se da bajo dos líneas: la incautación de medicamentos ilegales; y la
eliminación de medicamentos vencidos (Ibid).
Entre 2010 y 2012, el número de farmacias que contaban con consultorios
médicos anexos, aumentó significativamente a 130%. Parte de la responsabilidad
de la COFEPRIS es no dejar desprotegido al paciente en el recorrido de su
atención médica, por lo que la regulación en farmacias y consultorios se hace
necesaria como parte integral de las acciones de COFEPRIS. Estas unidades se
71
encuentran sujetas a regulaciones muy estrictas para asegurar su buen
funcionamiento:
• Las farmacias se ven reguladas por los estatutos de la farmacopea de los
Estados Unidos Mexicanos, que incluye la calidad de medicamentos
alopáticos, homeopáticos, herbolarios, y hasta dispositivos médicos.
• Otra regulación se encuentra en la NOM-005-SSA3-2010 (SEGOB, 2010),
en la cual se revisan los requerimientos mínimos de infraestructura y
equipamiento necesarios en unidades de atención ambulatoria, como los
consultorios en cuestión.
• Finalmente, los consultorios de medicina especializada también se adhieren
a la NOM-016-SSA3-2012, en el cual se establecen los requerimientos
mínimos para hospitales y consultorios de especialidad, en materia de
infraestructura y equipamiento (SEGOB, 2013).
Respecto al uso racional de medicamentos, las estrategias mexicanas actuales
se encuentran sustentadas en tres pilares fundamentales (Arriola-Peñalosa, 2015):
1. Correcto suministro de medicamentos.
2. Vigilancia estrecha del mercado.
3. Eliminación de información asimétrica en el mercado.
Además, como se mencionó anteriormente, el entrenamiento en la
administración de los antibióticos debe extenderse a otros proveedores de salud, e
incluir a la población general. Las pérdidas atribuibles a la prescripción inadecuada
se valoraron en los $47USD por paciente en México para 2005, (Flores et al.,
2003), pero no podemos darnos el lujo de quedarnos en las cifras, se precisa de
72
mayor investigación para conocer la realidad que circunda al país en materia de
antibióticos.
Conclusión
Es de reconocer que el avance científico ha dado herramientas para la
supervivencia, sin embargo, la naturaleza siempre encuentra maneras de
sorprendernos y recordarnos que somos otro eslabón en las diversas cadenas que
conectan la vida en este mundo.
En este tema se requiere del compromiso de los diferentes actores para que,
activamente, formen parte de una red de recursos que permitan la concientización
de toda la sociedad, desde los órganos de gobierno, hasta los individuos.
Con todo lo anterior, es posible vislumbrar un horizonte menos oscuro y más
prometedor para la guerra contra las “superbacterias”. Es cierto que aunque hay
muchas líneas de investigación qué seguir, no se avanza tan rápidamente como lo
hace la resistencia bacteriana, en parte por la poca inversión que se hace en
materia de investigación en nuestro país y muchos otros países de bajos y
medianos ingresos. Pero cabe la esperanza de retrasar estas superinfecciones
con medidas más austeras, mientras se develan los misterios que nos lleven a
vencer a las bacterias y su racional forma de evadir la muerte.
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ORIGEN, FUNDAMENTO Y DESARROLLO DE LA GUÍA MEXICANA DE ASMA
(GUIMA) 2017: UN EJEMPLO DE GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
TRASCULTURIZADA
Jorge A. Luna Pech* Doctor en Ciencias
*Departamento de Disciplinas Filosófico, Metodológicas e Instrumentales, CUCS, UDG
El asma es una enfermedad crónica frecuente a nivel mundial, particularmente
en niños, cuya prevalencia en México se desconoce de manera real, pero se ha
estimado en alrededor de 7 al 14%, con gran variabilidad entre regiones (Mallol et
al., 2013). Abarca prácticamente todos los grupos etáreos y se considera un
problema de salud pública con repercusiones significativas socioeconómicas, no
sólo para las instituciones de salud, sino principalmente para el paciente y su
familia. Se considera una enfermedad compleja, con trasfondo inflamatorio y un
comportamiento fenotípico con variación amplia de un grupo de individuos a otro, y
en el cual el diagnóstico y tratamiento deben individualizarse y monitorizarse de
forma cuidadosa.
Tanto los médicos generales como los especialistas, así como el personal de
salud de todos los niveles de atención, se enfrentan con frecuencia a casos de
asma de diferente variedad clínica, gravedad y nivel de control, y en algunos de
ellos, el diagnóstico, manejo y recomendaciones tradicionales de cuidado se
basan en conceptos galénicos, usualmente alejados de las recomendaciones
actuales provistas en la literatura internacional reciente, lo que ha originado
subdiagnóstico y subtratamiento importantes.
76
En términos diagnósticos, por ejemplo, todavía es habitual que los clínicos que
se enfrentan a un caso de asma (enfermedad cuya presencia en un paciente es
categórica: se tiene o no se tiene) se refieran a ella utilizando términos vagos de
entidades que no existen (“principios de asma”, “bronquitis asmatiforme”) como
una estrategia temerosa para no comprometerse con su paciente a diagnosticar
una entidad que se asocia culturalmente con incapacidad, hospitalizaciones,
ahogamiento, incapacidad para ejercicio, riesgo de muerte, entre otras cargas
graves para la calidad de vida del paciente y que además no se cura, o bien,
fundamentado en dudas diagnósticas genuinas, tanto del clínico como de quienes
le han enseñado. En otras palabras, hemos aprendido a que debemos ser
demasiado cautos para diagnosticar y tratar el asma, particularmente en los niños.
Por otro lado, otros ejemplos han demostrado el polo opuesto, y se ha
sobrediagnosticado de forma errónea asma, por ejemplo, en casos de entidades
asociadas a infecciones virales febriles en niños muy pequeños con un
comportamiento fenotípico muy diferente, lo que puede incrementar la carga
socioeconómica y la ansiedad del pequeño paciente, sus cuidadores y del propio
equipo sanitario.
También existe con frecuencia la creencia de que el asma siempre debe ser
confirmada y manejada por el especialista. La realidad es que, si bien algunas
variantes de asma deben ser confirmados por personal especialista, en ocasiones
utilizando recursos poco accesibles para todos los niveles de atención (por
ejemplo, espirometría) tanto el diagnóstico como el tratamiento del asma se han
categorizado mejor en los años recientes, y el clínico de cualquier nivel de
atención puede establecer una sospecha diagnóstica competente y en todo caso
77
instaurar un manejo adecuado para controlar la enfermedad o manejar las crisis
en tanto se confirma el diagnóstico y se brinda tratamiento de especialidad, en
caso de requerirse.
En la situación mexicana, en particular la medicina que se ejerce en
comunidades apartadas o marginadas y representa un reto para el médico y su
personal, que tienen que ajustarse a recursos de infraestructura e insumos
limitados, y además empatar con las recomendaciones de la literatura médica
(usualmente extrapolada de poblaciones muy diferentes) con los usos y
costumbres de médicos y pacientes que durante años han determinado la
conducta a seguir en estas enfermedades. Aunque no es posible generalizar,
sigue siendo común el empleo de medicamentos sin indicación real en asma,
como antitusígenos, mucolíticos, antibióticos, entre otros, y poca frecuencia de uso
de terapias útiles como corticoesteroides y broncodilatadores inhalados.
El asma como enfermedad inflamatoria compleja y multifactorial ha sido mejor
comprendida fisiopatológicamente en las últimas décadas, considerándose más
una entidad eminentemente inflamatoria influenciada por una multitud de factores
y cuya premisa terapéutica es el nivel de control, más que la disminución de la
severidad. Esta evolución paradigmática en el diagnóstico y tratamiento de esta
enfermedad en los últimos años, sobre todo a partir de la compilación de evidencia
basada en ensayos clínicos metodológicamente adecuados compilados en
metaanálisis y revisiones sistemáticas que han originado guías clínicas
internacionales reconocidas y aceptadas a nivel mundial, como la Iniciativa Global
del Asma (GINA, por sus siglas en inglés), las cuales se actualizan
periódicamente(GINA Executive Committee, 2017). En México se han hecho
78
intentos importantes de buena calidad por grupos de expertos para compilar
información sobre asma y facilitar el trabajo del clínico en la vida real (Consenso
Mexicano de Asma, 2005; Secretaría de Salud, 2008).
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de complementar dichos esfuerzos
con lineamientos para el diagnóstico y el manejo del asma en sus distintos
estadios de evolución, nivel de gravedad, variantes clínicas, grupos etáreos y
situaciones especiales con un documento basado en la evidencia internacional
reciente, enriquecido con aspectos únicos de diagnóstico y tratamiento desde la
perspectiva mexicana, pero sujeto al rigor de instrumentos metodológicos
estandarizados de calidad para la elaboración de guías de práctica clínica y
mejorar la capacitación del personal de salud y los pacientes.
Por tanto, y por iniciativa del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias
Ismael Cosío Villegas y de la Sociedad Mexicana de Neumología y Cirugía de
Tórax, AC (SMNyCT), así como otras instituciones y asociaciones médicas, se
diseñó y elaboró la Guía Mexicana de Asma (2017), que ha sido publicada en
2017 (Larenas-Linnemann et al., 2017) la cual se enriqueció de la participación de
médicos generales y especialistas alergólogos, neumólogos, neumólogos y
alergólogos pediatras, otorrinolaringólogos, pediatras, médicos generales y
familiares, terapistas respiratorios, expertos en educación, un equipo de
metodólogos y expertos del Centro Nacional de Programas Preventivos y Control
de Enfermedades (CENAPRECE) de la Secretaría de Salud.
El plan general de GUIMA 2017 se resume en el cuadro 1. Para elaborar la
guía se siguieron estrictamente los criterios de AGREE II para la elaboración de
guías de práctica clínica de alta calidad (Consortium ANS, 2009);
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secundariamente, para adaptar la información de la evidencia internacional en el
contexto de la realidad mexicana, se siguió la metodología ADAPTE, que consiste
en un proceso estructurado para la trasculturización de guías (ADAPTE
Collaboration, 2010). De forma abreviada, se identificaron las diferentes guías
internacionales de práctica clínica sobre asma en los últimos 5 años, y se
evaluaron por duplicado con el instrumento AGREE-II, seleccionando como guías
de referencia aquellas con la calidad metodológica más alta (British Thoracic
Society Asthma Guideline [BTS] 2014, actualizada en 2016, GINA 2016 y la Guía
Española del Manejo del Asma [GEMA] 2015). El grupo nuclear de la guía, con
apoyo de los metodólogos, diseñó el documento de alcances y objetivos de la guía
(documento SCOPE) y elaboró el documento que incluyó el conjunto de
recomendaciones y evidencias de GUIMA, compilado con base en la respuesta de
preguntas clínicas clave, las cuales se elaboraron de acuerdo con el método
PICO.
Una vez que las preguntas fueron respondidas con base en la información de
las guías de referencia (acorde a su nivel de evidencia y grado de recomendación)
se emitieron sugerencias (en caso de evidencia débil o no concluyente) y
recomendaciones (basadas en evidencia de alta calidad), y posteriormente se
invitó, con ayuda de los diferentes Colegios y sociedades participantes, a un grupo
que incluyó médicos especialistas y de primer contacto, terapeutas respiratorios y
enfermeras especializadas, e incluso representantes de pacientes de diferentes
regiones del país, para constituir el “grupo ampliado” de la guía, que tuvo como
objetivo revisar cuidadosamente los conceptos desarrollados en el documento, y
emitir su opinión y sugerir variaciones en los criterios diagnósticos y tratamientos
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con base en su experiencia en la vida real (que, cuando lograron consenso,
aparecieron en el documento final como “puntos de buena práctica”), información
que fue revisada y ponderada tanto por escrito como en tres reuniones
presenciales y se ratificó un acuerdo por medio de un panel Delphi, cada uno de 2-
3 rondas, hasta llegar a un consenso estadísticamente aceptable. Una vez que el
documento consensado se terminó, se sometió a revisión por evaluadores
expertos ajenos el desarrollo de la guía, para su aprobación.
A partir de la publicación del documento final se ha buscado la diseminación de
su contenido en diferentes foros de actualización médica continua, y se planea
una actualización en 5 años a partir de la fecha de su publicación. Por sus
características, GUIMA 2017 podría considerarse un ejemplo de guía de práctica
clínica trasculturizada que podría ser de utilidad para reducir la morbimortalidad de
asma y sus comorbilidades en México mejorando el conocimiento acerca de la
enfermedad y colaborar a las autoridades sanitarias a optimizar la selección y
adquisición más precisa de los insumos necesarios para su diagnóstico y
tratamiento a nivel de Salud Pública.
Cuadro 1. Pasos en el desarrollo de la Guía Mexicana de Asma (GUIMA) 2017
(adaptado de Larenas-Linnemann et al, 2017, con autorización del autor)
I. Selección del grupo de desarrollo de la guía.
• Comité Ejecutivo para administración, contenido y finanzas.
• Grupo nuclear de desarrollo de la guía (cuatro neumólogos y cuatro
alergólogos).
• Tres metodólogos, involucrados en todos los pasos del desarrollo.
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• Gremios médicos, más relacionados con pacientes con asma, dando
autonomía a sus Presidentes para asignar representación de 3-5
colaboradores para la guía.
II. Elaboración objetivo de la guía (documento SCOPE).
III. Búsqueda literatura para guías de asma.
IV. Evaluación de la calidad de las guías con AGREE II (2 evaluadores/guía).
V. Según IV selección de las tres mejores guías como Guías de referencia.
VI. Elaboración preguntas clínicas clave a partir de las Guías de referencia,
método PICO.
VII. Contestación preguntas clave según evidencia científica en Guías de
referencia, asignando nivel de evidencia y nivel de recomendación.
VIII. Ajuste de textos mediante un proceso Delphi de varios bloques y rondas.
IX. Integración del texto de la guía, basándose en el conjunto de evidencia de las
preguntas clínicas clave.
X. Revisión textos finales con el grupo amplio de desarrollo de la guía, revisores
externos (expertos, legisladores, pacientes).
XI. Terminación del documento final.
BIBLIOGRAFÍA:
ADAPTE Collaboration. The ADAPTE Manual and Resource Toolkit for Guideline
Adaptation. Version 2.0. 2010. Disponible en: http://www.g-i-n-net
(accesada 04 de diciembre 2018).
Consenso Mexicano de Asma. Neumol Cir Torax 2005; 64 (S1): S7-S44.
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Consortium ANS. El Instrumento AGREE II Versión electrónica. 2009. Disponible
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http://www.guiasalud.es (accesada 04 de diciembre 2018).
Diagnóstico y tratamiento del asma en menores de 18 años en el primero y
segundo niveles de atención; México: Secretaría de Salud; 2008. Disponible
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(accesado 04 de diciembre 2018).
GINA Executive Committee. Global initiative for asthma; global strategy for asthma
management and prevention. National Heart, Lung and Blood Institute,
National Institute of Health: Bethesda (MD); 2017. Disponible en:
https://ginasthma.org (accesada 04 diciembre 2018).
Larenas-Linnemann, D., Salas-Hernández, J., Vázquez-García, J.C., Ortiz-Aldana,
I., Fernández-Vega, M., Del Río-Navarro, B.E., et al. Guía Mexicana del
Asma 2017. Rev Alerg Mex 2017;64 Supl 1:s11-s128. Disponible en:
http://revistaalergia.mx/images/pdf/ram2017-guima.pdf.
Mallol, J., Crane, J.,von Mutius, E., Odhiambo, J., Keil, U., Stewart, A. ISAAC
Phase Three Study Group. The International Study of Asthma and Allergies
in Childhood (ISAAC) Phase Three: a global synthesis. Allergol
Immunopathol (Madr). 2013;41(2):73-85.
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Misión Publicar manuscritos científicos en las áreas de Metodología, Instrumentación, Lógica, Estadística, Evidencias y Epistemología en Salud, que sean accesibles para la comprensión del profesional de ciencias de la salud y afines, que favorezcan la reflexión y promuevan la actividad con un sentido social y crítico.
1. Métodos y técnicas, tanto del paradigma cuantitativo y cualitativo, que sean revisados y analizados.
2. Construcción, evaluación y validación de instrumentos. 3. Evaluación de los procesos en la lógica. 4. Desarrollo, evaluación y actualización de los procesos y herramientas
estadísticas para analizar la información científica. 5. Elaboración, interpretación y revisión de revisiones sistemáticas y/o
metaanálisis que permitan mejorar la toma de decisión en el campo de las ciencias de la salud.
6. Reflexión, crítica y argumentación de cómo, porqué y para qué hacemos la ciencia en el proceso de salud-enfermedad.
MILEEES acepta artículos originales, inéditos, que no estén siendo evaluados por cualquier otra instancia de publicación incluyendo libro, revista, página de internet, entre otras, los cuales serán evaluados por un comité de editores.
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Normas de publicación
Los derechos de autor son cedidos por todos los autores de la revista MILEEES.
La revista tiene 4 secciones como sigue:
Instrumentación, Estadística y Lógica
Epistemología y las Ciencias de la Salud
Metodología cualitativa y cuantitativa
Evidencias en Salud
Los tipos de artículos y características con las que se podrán publicar son los siguientes:
Artículo original: título, abstract en español (300 palabras máximo), abstract en inglés (300 palabras máximo), introducción, material y métodos, resultados, discusión, conclusiones, bibliografía, cuadros y figuras. Extensión de 2000 a 4000 palabras. Las figuras o imágenes deberán tener resolución mínima de 600 ppp. El resumen debe ser estructurado incluyendo: objetivo, material y métodos, resultados y conclusiones.
Revisión temática o ensayo: título, introducción y definición del tema, metodología (si aplica), subtemas, discusión, conclusiones y bibliografía.
Revisión sistemática/metaanálisis: título, resumen y abstract, antecedentes, material y métodos (inlcuya la estrategia de investigación, los criterios de selección, el manejo de la base de datos y el análisis estadístico), resultados, discusión, conclusiones y bibliografía.
Síntesis de revisión sistemática/metaanálisis: esta sección se abre con el fin de facilitar o simplificar el acceso a la información científica. Título, introducción y definición del tema, metodología (si aplica), subtemas, discusión, conclusiones y bibliografía.
Comunicación breve: título, abstract en español (100 palabras máximo), abstract en inglés (100 palabras máximo), introducción, material y métodos, resultados, discusión, conclusiones, bibliografía, cuadros y figuras. Extensión de hasta 2000 palabras.
Casos clínicos (Pertuzé, 2006): título, resumen (50 palabras),introducción, descripción del caso, discusión y comentarios, conclusiones, recomendaciones y bibliografía. Prefiera los recomendados por Chelvarajah et al, que sugiere cuando es una enfermedad nueva o muy rara o inusual, que se encuentra asociada a otros factores que no se habían descrito o que son poco frecuentes, porque evolucionó diferente a la enfermedad o se tuvo un impacto diferente, así como por
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las complicaciones inesperadas y los hallazgos por la administración de tratamientos o procedimientos diagnósticos especiales.
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Consideraciones generales de redacción
Los textos que se envíen a la revista MILEEES deben ser escritos originales, con lenguaje respetuoso, que favorezca la forma activa de redacción sobre la forma pasiva. Utilice con mesura y en forma adecuada el participio, gerundio y la voz pasiva.
Cuide la congruencia entre párrafos. Revise cuidadosamente la ortografía y los errores gramaticales; auxíliese con el corrector ortográfico de su procesador (Word).
Las unidades de medida que se utilicen deben corresponder al Sistema Internacional de Unidades.
Para la protección contra el plagio, utilice la paráfrasis con las referencias y citas pertinentes.
En el caso de que transcriba una nota textual (igual a la fuente original), solicite al autor por escrito el permiso de la publicación e indique la fuente donde fue publicado previamente. Las notas textuales van entre comillas, de preferencia utilícela sólo para frases clásicas.
Los manuscritos deben escribirse en Arial 12, a doble interlineado, sin justificar. No utilice subrayados. Los apartados principales serán en mayúsculas y negritas. El resto de subtítulos serán en mayúsculas y minúsculas con negritas.
La citación y la bibliografía deberán seguir las normas de la Asociación Americana de Psicología.
Para aquellas reglas no estipuladas o casos especiales se debe contactar al editor vía correo electrónico.
Envío de manuscritos
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Agradecemos de antemano su participación oportuna y cuidadosa, así como seguir los lineamientos de esta guía antes del envío.
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