Sistema Inmunitario
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Página | 1 Sistema Inmunitario Cynthia Villagaray, Diana Zárate, Dayana Zevallos Resumen: El sistema linfoide tiene a su cargo la defensa inmunitaria del cuerpo. Algunos de sus órganos componentes (ganglios linfáticos, timo y bazo) están limitados por cápsulas de tejido conjuntivo. Las células del sistema linfoide (inmunitario) protegen al cuerpo contra macromoléculas, virus, bacterias y otros microorganismos invasores y destruyen células transformadas por virus. El sistema inmunitario tiene dos componentes: sistema inmunitario innato y sistema inmunitario de adaptación. Palabras Clave: Sistema inmunitario Innato, Sistema Inmunitario Adquirido, Órganos Linfoides, Selección Positiva, Selección Negativa. Introducción: El fin de estudio del sistema inmunológico, nos permitirá conocer la manera en la que nuestro organismo responde mediante las células especializadas del sistema inmune a los elementos patógenos. Así mismo, identificar los órganos linfoides, que cumplen un rol, ya sea para el desarrollo de estas células especializadas, como para dar un ambiente apropiado donde puedan reaccionar. 1. Órganos Linfoides Se clasifican en dos categorías;
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Sistema Inmunitario
Cynthia Villagaray, Diana Zárate, Dayana Zevallos
Resumen:
El sistema linfoide tiene a su cargo la defensa inmunitaria del cuerpo. Algunos
de sus órganos componentes (ganglios linfáticos, timo y bazo) están limitados
por cápsulas de tejido conjuntivo. Las células del sistema linfoide (inmunitario)
protegen al cuerpo contra macromoléculas, virus, bacterias y otros
microorganismos invasores y destruyen células transformadas por virus. El
sistema inmunitario tiene dos componentes: sistema inmunitario innato y
sistema inmunitario de adaptación.
Palabras Clave:
Sistema inmunitario Innato, Sistema Inmunitario Adquirido, Órganos Linfoides,
Selección Positiva, Selección Negativa.
Introducción:
El fin de estudio del sistema inmunológico, nos permitirá conocer la manera en
la que nuestro organismo responde mediante las células especializadas del
sistema inmune a los elementos patógenos. Así mismo, identificar los órganos
linfoides, que cumplen un rol, ya sea para el desarrollo de estas células
especializadas, como para dar un ambiente apropiado donde puedan
reaccionar.
1. Órganos Linfoides
Se clasifican en dos categorías;
Órganos linfoides primarios (centrales): Se encargan del desarrollo y
maduración de linfocitos con capacidad inmunitaria,
Órganos linfoides secundarios (periféricos): Se encargan del
ambiente apropiado en el que las células con capacidad inmunitaria
pueden reaccionar entre si y también con antígenos y otras células para
activar un reto inmunitario contra antígenos o patógenos invasores.
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El hígado fetal, la medula ósea prenatal y postnatal y el timo constituyen los
órganos linfoides primarios en el ser humano. Los ganglios linfáticos, bazo y los
tejidos linfoides relacionados con la mucosa, son los órganos linfoides
secundarios.
TIMO: Sitio en donde se da la maduración de los linfocitos T.
Situado en el mediastino superior, se extiende sobre los grandes vasos del
corazón, es un órgano pequeño encapsulado bilobulado.
Los linfocitos T que penetran en el timo para adquirir capacidad inmunitaria
provienen del mesodermo.
Se origina en el embrión y termina su crecimiento hasta la pubertad, cuando
puede pasar hasta 35 a 40 g. Después de los primeros anos de vida el timo
empieza involucionar y se infiltra por células adiposas.
La capsula del timo, esta compuesta por un tejido conjuntivo denso irregular,
colagenoso, emite tabiques dividiendo a los lóbulos en lobulillos incompletos.
Cada lobulillo se compone de una corteza y una medula.
CORTEZA: Lugar en donde ocurre la capacidad de las células T, la
eliminación de linfocitos T autoreactivos y el reconocimiento de MHC.
Gran presencia de timocitos (linfocitos T). Las células T sin capacidad
inmunitaria salen de la medula ósea y migran a la periferia de la corteza
tímica, para convertirse en células T con capacidad inmunitaria. Además
la corteza aloja macrófagos y células epiteliales reticulares.
En la corteza hay tres tipos de células epiteliales reticulares:
o Células tipo I: Forman uniones ocluyentes entre si, que aíslan la
corteza tímica del resto del cuerpo. Los núcleos son polimorfos y
tienen un nucleolo bien definido.
o Células tipo II: Se localizan en la corteza media. Poseen
prolongaciones largas y anchas que forman uniones
desmosomicas y subdividen la corteza tímica en compartimientos
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pequeños. Los núcleos son pálidas y grandes, escasa
heterocromatina. Citoplasma pálido y contiene tonofilamentos en
abundancia.
o Células tipo III: Se localizan en la corteza profunda y la unión
corticomedular. Citoplasma y los núcleos son mas densos, RER
muestra cisternas dilatadas, que indican síntesis de proteínas.
Poseen prolongaciones anchas forman compartimientos llenos
con linfocitos que participan en la formación de uniones
ocluyentes.
Estos tres tipos de células epiteliales reticulares aíslan por completo la corteza
del timo y en consecuencia impiden que las células T en desarrollo entren en
contacto con antígenos extraños.
Las células que sobreviven pasan a la medula del timo como linfocitos T
vírgenes y desde este sitio se distribuyen a órganos linfoides secundarios a
través del sistema vascular.
MÉDULA: Presencia de corpúsculos de Hassall; todos los timocitos de
la medula son células T con capacidad inmunitaria.
Contiene gran número de células epiteliales reticulares derivadas del
endotelio. Hay tres tipos de células epiteliales reticulares en la medula:
o Célula tipo IV: Se encuentran cerca a las células tipo III de la
corteza y ayudan en la formación de la unión corticomedular. El
núcleo tiene una red de cromatina gruesa y su citoplasma
contiene abundantes tonofilamentos.
o Células tipo V: Forman el citorreticulo de la medula. Los núcleos
son polimorfos, con una red de cromatina perinuclear bien
definida y un nucleolo notable.
o Células tipo VI: Forman Corpúsculos de Hassall (corpúsculos
tímicos). Estas pueden queratinizarse de manera intensa e
incluso calcificarse.
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HISTOFISIOLOGIA DEL TIMO: Principal función del timo es desarrollar
la capacidad inmunitaria en las células T que aun no la tienen.
Las células T que no son capaces de reconocer moléculas MHC I y II
propias se destruyen mediante apoptosis. Se destruyen también los
linfocitos T cuyos TCR están programados contra macromoléculas
propias.
Las células reticulares del timo producen cuatro hormonas necesarias
para la maduración de células T. Es probable que sean paracrinas.
Estas hormonas incluyen timosina, timopoyetina, timulina y factor
humoral tímico y facilitan la proliferación de la célula T y la expresión de
marcadores de superficie. Los efectos más potentes en la maduración
de células T se deben a:
o Corticoesteroides suprarrenales, disminuyen la cidra de celular
T en la corteza tímica.
o Tiroxina, estimula a las células epiteliales reticulares corticales
para que incrementen la producción de timulina.
o Somatotropina, promueve el desarrollo de la célula T en la
corteza tímica.
GANGLIOS LINFÁTICOS: Son estructuras ovales, pequeñas, a fin de actuar
como filtros para la remoción de bacterias y otras sustancias extrañas.
Prevalecen en el cuello, la axila, la ingle, a lo largos de los vasos mayores y en
las cavidades corporales.
Su parénquima se compone de acumulaciones de linfocitos T y B, APC y
macrófagos. Estas células linfoides reaccionan a la presencia de antígenos
mediante una reacción inmunitaria en la que los macrófagos fagocitan bacterias
y otros microorganismos que entran al ganglio linfático a través de la linfa.
Cada ganglio linfático tiene una capsula fibrosa de tejido conjuntivo, rodeada de
tejido adiposo. Posee una superficie convexa perforada por vasos linfáticos
aferentes que tienen válvulas. La superficie cóncava del ganglio, hilio, es el sitio
por el que arterias y venas entran y salen del ganglio. Además, la linfa sale del
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ganglio a través de vasos linfáticos eferentes que también se localizan en el
hilio.
Se encuentra dividido en tres regiones: corteza, paracorteza y medula. Estas
regiones tienen un abastecimiento abundante de sinusoides, espacios crecidos
recubiertos por endotelio a través de los cuales se filtra la linfa.
CORTEZA: Se subdividen en compartimientos que alojan nódulos
linfoides primarios y secundarios con abundancia de células B.
La capsula de tejido conjuntivo denso, irregular y colagenoso emite
trabéculas al parénquima del ganglio linfático y subdivide la región
externa de la corteza en compartimientos incompletos que se extienden
hasta la cercanía del hilio.
Los vasos linfáticos aferentes perforan la capsula en la superficie
convexa del ganglio y vacían su linfa en el seno subcapsular. Este seno
se continúa con los senos corticales (paratrabeculares) que son
paralelos a las trabéculas y llevan la linfa a los senos medulares, para al
final pasar a los vasos linfáticos eferentes. Estos senos tienen una red
de células reticulares estrelladas.
Los macrófagos, unidos a las células reticulares estrelladas, fagocitan
material extraño. Además, las células linfoides pueden entrar o salir de
los sinusoides y pasar entre su recubrimiento de células escamosas.
NÓDULOS LINFOIDES: Son de dos tipos; primarios y secundarios (centro
germinal).
Los compartimientos incompletos dentro de la corteza alojan nódulos linfoides
primarios que son agregados esféricos de linfocitos B que se encuentran en el
proceso de entrar o salir del ganglio linfático. Con frecuencia, los centros de los
nódulos linfoides alojan centros germinales y se conocen como nódulos
linfoides secundarios, se cree que son sitios de generación de células B de
memoria y plasmáticas.
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La región del nódulo linfoide periférica al centro germinal se compone de una
acumulación densa de linfocitos. Esta región periférica se denomina corteza
(manto).
Los centros germinales muestran tres zonas: oscura, basal clara y apical clara.
La zona oscura, es el sitio de la proliferación intensa de células B aglomeradas
de manera densa. Estas células, se conocen como centroblastos, migran a la
zona basal clara, expresan Ig, cambian de clase de inmunoglobulina y se
conocen como centrocitos.
Los centrocitos recién formados que sobreviven pasan a la zona apical clara
donde se tornan en células B de memoria o células plasmáticas.
PARACORTEZA: Región entre la corteza y la medula. Aloja células T y
es la zona del ganglio linfático dependiente del timo.
La APC migran a la región de la paracorteza del ganglio linfático para
presentar su complejo epitopo – MHC II a células T cooperadoras a las
células TH. Si estas últimas se activan, proliferan e incrementan la
anchura de la paracorteza a tal grado que pueden incluirse en un plano
profundo de la medula. A continuación, las células T recién formadas
migran a los senos medulares salen del ganglio linfático y prosiguen al
área de actividad antigénica.
MÉDULA: Se compone de senos linfáticos tortuosos grandes, rodeados
por células linfoides organizadas en grupos que se conocen como
cordones medulares.
Las células de los cordones medulares (linfocitos, células plasmáticas y
macrófagos) están atrapadas en una red de fibras y células reticulares.
Los linfocitos migran de la corteza para penetrar en los senos medulares
desde los cuales entran los vasos linfáticos eferentes para salir del
ganglio linfático. Presencia de trabéculas, que provienen de la capsulada
engrosada del hilio y llevan vasos sanguíneos al ganglio linfático y hacia
fuera de el.
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HISTOFISIOLOGIA DE LOS GANGLIOS LINFATICOS: Filtran la linfa y
actúan como sitios para reconocimiento de antígeno.
El ritmo del flujo se reduce a medida que la linfa penetra en el ganglio
linfático, lo que permite que los macrófagos que residen en los senos
tengan mas tiempo para fagocitar material particular extraño. También
actúan como sitios de reconocimiento de antígeno porque los APC que
entran en contacto con antígenos se movilizan al ganglio linfático mas
cercano y presentan su complejo epitopo – MHC a linfocitos. Además,
los antígenos quedan atrapados en las células foliculares dendríticas y
los linfocitos que se encuentran en el ganglio linfático o migran a el
reconocen el antígeno.
El nódulo linfoide primario se conoce entonces como nódulo linfoide
secundario. Las células recién formadas, salen de la corteza y crean los
cordones medulares.
Algunas células B de memoria permanecen en los nódulos linfoides
primarios de la corteza, pero la mayor parte sale del ganglio linfático
para residir en otros órganos linfáticos secundarios del cuerpo.
BAZO: Órgano linfoide más grande del cuerpo, posee un revestimiento de una
capsula de tejido conjuntivo colagenaso; tiene una superficie convexa y una
cóncava, que se conoce como hilio. Posee una capsula de tejido conjuntivo
denso, irregular y fibroelastico, que en ocasiones aloja células de músculo liso,
tiene en derredor peritoneo visceral de epitelio escamoso simple, proporciona
una superficie lisa al bazo.
Es un órgano hematopoyético durante el desarrollo fetal. Desempeña una
función en la capacidad inmunitaria de formación de anticuerpos y proliferación
de células T y B, también funciona como filtro sanguíneo que destruye
eritrocitos viejos, actúa también como reservorio de glóbulos rojos.
Posee una superficie convexa y una cóncava conocida como hilio. La capsula
del bazo esta engrosada en el hilio y es allí donde entran las arterias y sus
fibras nerviosas acompañantes y salen venas y vasos linfáticos del bazo,
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Las trabéculas, que provienen de la capsula llevan vasos sanguíneos al y
desde el parénquima del bazo.
Posee una red tridimensional de fibras reticulares y células reticulares
relacionadas. La red de fibras reticulares esta unida a la capsula y las
trabéculas y forma la estructura del órgano. Los intersticios de la red de tejido
reticular están ocupados por senos venosos, trabéculas que llevan vasos
sanguíneos y el parénquima esplénico.
PULPA BLANCA Y ZONA MARGINAL: La pulpa blanca se integra con
la vaina linfática periarterial, que aloja células T y nódulos linfoides con
células B; la zona marginal aloja células B especializadas para
reconocer antígenos independientes del timo.
La pulpa blanca, se compone de linfocitos T, posee una zona marginal
que se compones de células plasmáticas, linfocitos T y B, macrófagos y
células dendríticas interdigitantes. Asimismo la zona marginal se
encuentra en numerosos conductos vasculares pequeños, los senos
marginales, en especial alrededor de los nódulos linfoides.
Como en el ganglio linfático las células T y B se sitúan en localizaciones
especificas.
PULPA ROJA: Se constituye con senos y cordones esplénicos (de
Billroth).
El recubrimiento endotelial de los senos esplénicos es inusual porque
sus células son fusiformes.
Las fibras reticulares están dispuestas en sentido perpendicular al eje
longitudinal de los senos y recubiertas por lámina basal, en
consecuencia, los senos esplénicos tienen una lámina basal discontinua.
Los cordones esplénicos se componen de una red laxa de fibras
reticulares, que están envueltas por células reticulares estrelladas, que
aíslan las fibras de colágena tipo III. Los macrófagos son numerosos.
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HISTOFISIOLOGIA DEL BAZO: El bazo filtra la sangre, forma células
linfoides, elimina o inactiva antígenos de origen sanguíneo, destruye
plaquetas y eritrocitos envejecidos y participa en la hematopoyesis.
A medida que la sangre penetra en los senos marginales de la zona
marginal, fluye más allá de una zona rica en macrófagos. El material que
no se elimina en la zona marginal se depura en la pulpa roja en la
periferia de los senos esplénicos.
Las células linfoides se forman en la pulpa blanca. Las células B de
memoria y las células plasmáticas se forman en nódulos linfoides. Las
células B y T recién formadas penetran en los senos marginales y
migran al sitio de reto antigénico.
Casi todas las células plasmáticas migran a la medula ósea para
producir y liberar sus anticuerpos en los senos de esta estructura.
Los macrófagos destruyen plaquetas envejecidas y vigilan a los
eritrocitos en su migración de los cordones esplénicos entre las células
endoteliales a los senos.
Además, durante el segundo trimestre de la gestión, el bazo participa de
manera activa en la hematopoyesis.
TEJIDO LINFOIDE RELACIONADO CON LA MUCOSA (MALT): Se compone
de una infiltración de linfocitos y nódulos linfoides localizada, no encapsulada,
en la mucosa de los aparatos digestivo, respiratorio y urinario.
Tejido linfoide relacionado con el intestino: GALT
Tejido linfoide relacionado con los bronquios: BALT
Amígdalas.
Tejido linfoide relacionado con el intestino: Acumulación más notable
de GALT se localiza en el ileon y se conoce como placas de Peyer.
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El GALT, compuesto de folículos linfoides a todo lo largo del tubo
digestivo. Los folículos linfoides de las placas de Peyer tienen células B
rodeadas de una región mas laxa de células T y múltiples APC.
Recubrimiento del íleon, epitelio cilíndrico simple, las regiones
adyacentes a los folículos linfoides poseen un recubrimiento de células
escamosas, denominadas células M capturan antígenos y los transfieren
a macrófagos que se localizan en las placas de Peyer.
Las placas de Peyer no poseen vasos linfáticos aferentes, pero, poseen
drenaje linfático eferente. Reciben arteriolas pequeñas que forman un
lecho capilar, drenado por HEV. Los linfocitos destinados a penetrar las
placas de Peyer tienen receptores guiados específicos para las HEV del
GALT.
TEJIDO LINFOIDE RELACIONADO CON LOS BRONQUIOS (BALT):
Similar a las placas de Peyer, excepto porque se localiza en las paredes
de los bronquios, sobre todo en las regiones en que los bronquios y
bronquiolos se bifurcan. Como el GALT, el recubrimiento epitelial de
estos nódulos linfoides cambia de cilíndrico ciliado pseudoestratificado
con células caliciformes a células M.
No hay vasos linfáticos aferentes, sin embargo, tiene drenaje de linfa.
Casi todas las células son B, aunque existen APC y células T. Los
linfocitos destinados a penetrar BALT tienen receptores guiados que son
específicos para las HEV del tejido linfoide.
Amígdalas: Palatinas, faringes y linguales,
o Amígdalas palatinas bilaterales, la cara superficial de las
amígdalas esta recubierta por un epitelio escamoso y
estratificado, no queratinizado. Las criptas suelen tener desechos
alimenticios, células epiteliales descarnadas, leucocitos muertos,
bacterias y otras sustancias antigénicas.
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El parénquima se compone de nódulos linfoides, que presentan
centros germinales, que indican la formación de células B.
o Amígdala faríngea, su capsula incompleta es mas delgada.
Tiene invaginaciones longitudinales y superficiales, llamadas
plegamientos, en cuya base se abren conductos de glándulas
seromucosas. El recubrimiento de su parte superficial es un
epitelio cilíndrico ciliado suedoestratificado entremezclado con
placas de epitelio escamoso estratificado. El parénquima, se
compone de nódulos linfoides, algunos tienen centros germinales.
Cuando esta amígdala se inflama, se denomina adenoide.
o Amígdalas linguales, en la superficie dorsal del tercio posterior
de la lengua, su cara superficial tiene un recubrimiento de un
epitelio escamoso estratificado, no queratinizado. Cada amígdala
posee una cripta, cuya base recibe conductos de glándulas
salivales menores mucosas. El parénquima, se forman los
nódulos linfoides, que suelen tener centros germinativos.
2. Sistema Inmunitario Innato
La Inmunidad innata representa la primera línea de defensa contra las
infecciones. Sus mecanismos ya existen antes de producirse el encuentro con
los microbios y se activan con rapidez al irrumpir su presencia adelantándose a
la elaboración de las respuestas inmunitarias adaptativas. La inmunidad innata
también es el mecanismo más antiguo de defensa contra los microbios desde
el punto de vista filogénico y evolucionó en sintonía con ellos para proteger de
las infecciones a todos los organismos pluricelulares, incluso las plantas y los
insectos. La inmunidad adaptativa a través de los linfocitos T y B apareció en
los períodotebrados provistos de mandíbula y se encuentra superpuesta sobre
la inmunidad innata como medio para mejorar la defensa del huésped frente a
los microbios. Describiremos los componentes, la especificidad y las funciones
del sistema inmunitario innato.
La inmunidad innata cumple dos funciones importantes:
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- La inmunidad innata es la primera respuesta ofrecida frente a los
microbios, que impide, controla o elimina la infección en el
huésped. Su importancia en la defensa del huésped queda ejemplificada
por los estudios que muestran un sensible aumento de la vulnerabilidad
frente a las infecciones al inhibirse o suprimirse cualquiera de los
diversos mecanismos de la inmunidad innata, aunque el sistema
inmunitario adaptativo siga integro y en unas condiciones funcionales.
Muchos microorganismos patógenos han adquirido estrategias para
oponerse a la inmunidad innata, que resultan decisivas en lo que afecta
a su virulencia. En las infecciones por tales microbios, las defensas de la
inmunidad innata pueden contener su avance hasta que se activen las
respuestas inmunitarias adaptativas. Estas últimas al ser más potentes y
especializadas, son capaces de eliminar los microbios que han resistido
los mecanismos de defensa de la inmunidad innata.
- La inmunidad innata frente a los microbios estimula las respuestas
inmunitarias adaptativas y puede influir en su naturaleza en el
sentido de que cobren una eficacia óptima contra los diversos tipos
de microbios. No sólo cumple funciones defensivas podo después de
una infección, sino que también “advierte” de su existencia con el
objetivo de organizar una respuesta inmunitaria adaptativa posterior. Por
ende, los distintos componentes de la respuesta inmunitaria innata
suelen reaccionar de un modo diferente contra los diversos microbios (p.
ej.las bacterias o los virus) y esto repercute en el tipo de respuesta
inmunitaria adaptativa que despierten.
Varios componentes de la inmunidad innata funcionan en todo momento,
incluso antes de una Infección; entre ellos se cuentan las barreras que
impiden la entrada de los microbios por medio de las superficies
epiteliales, como la piel y el revestimiento del tubo digestivo y de las vías
respiratorias. Otros están inactivos en condiciones normales, pero
preparados para responder con rapidez ante la presencia de los
microorganismos, se trata de los fagocitos y el sistema del
complemento.
CARACTERÍSTICAS DEL RECONOCIMIENTO EN LA INMUNIDAD INNATA.
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La especificidad del sistema inmunitario innato por los productos microbianos
difiere de la que presenta el sistema inmunitario adaptativo en varios aspectos.
- Los componentes de la inmunidad innata reconocen estructuras
características de los patógenos microbianos que no están
presentes en las células de los mamíferos. El sistema inmunitario
innato no reconoce más que una cantidad total concreta de productos
microbianos ,mientras que el sistema adaptativo es capaz de reconocer
una colección mucho más amplia de sustancias ajenas, tengan su origen
en los microorganismos o no. Los productos microbianos que estimulas
la inmunidad innata reciben el nombre de patrones moleculares
asociados a patógenos (PMAP), y los receptores que se unen a estas
estructuras conservadas se llaman receptores para el reconocimiento
de patrones. Los microorganismos de diversas clases (p. ej., virus,
bacterias gramnegativas,grampositivas, hongos) expresan PMAP
distintos. Entre las estructuras citadas figuran las siguientes: ácidos
nucleídos exclusivos de los microbios, como el ARN bicatenario que
poseen los virus en proceso de multiplicación olas secuencias de ADN
CpG sin metilar que aparecen en las bacterias; ciertos rasgos propios de
las proteínas presentes en los microbios ,como su inicio por N-
formilmetionina, típico de las proteínas bacterianas, y lípidos e hidratos
de carbono complejos, sintetizados por los microbios, pero no por las
células de los mamíferos como los lipopolisacáridos (LPS) de las
bacterias gramnegativas, los ácidos teicoicos de las grampositivas y los
oligosacáridos que llevan mucha manosa, existentes en las
glucoproteínas microbianas, pero no en las de los mamíferos.
Debido a esta especificidad hacia las estructuras microbianas, el sistema
inmunitario innato es capaz de distinguir lo propio de lo ajeno, pero lo
hace de un modo muy diferente al adaptativo. Los mecanismos de la
inmunidad innata han evolucionado hasta reconocer los microbios (lo
ajeno) y no las moléculas de los mamíferos (lo propio). En el sistema
inmunitario adaptativo, la distinción entre lo propio y lo ajeno no está
basada en una especificidad hereditaria hacia los microbios, sino en la
eliminación o la inactivación de los linfocitos específicos para los
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antígenos propios. En realidad no se tiene noticia de que la respuesta
inmunitaria innata reacciones contra las estructuras propias en un tejido
sano y, por tanto, todavía es superior al sistema inmunitario adaptativo
en la distinción entre lo propio y lo ajeno. Asimismo, puede haber
respuestas inmunitarias adaptativas contra los autoantígenos que
culminen en una enfermedad autoinmunitaria, problema que no parece
suceder en el caso de la inmunidad innata.
- El sistema inmunitario innato reconoce los productos microbianos
que suelen ser fundamentales para la supervivencia de los
microbios. Esta adaptación adquirida por el huésped es importante,
porque garantiza que los microbios no tengan ninguna opción para
deshacerse de las dianas sobre las que actúa la inmunidad innata en un
intento de eludir su reconocimiento correspondiente. En cambio, los
microbios pueden mutar o perder muchos de los antígenos reconocidos
por el sistema inmunitario adaptativo, lo que les permite burlar la
defensa del huésped sin poner en peligro su propia supervivencia. Por
ejemplo, un blanco de la inmunidad innata que resulta esencial para los
microbios es el ARN vírico bicatenario, que tiene un papel decisivo en la
multiplicación de determinados virus. Análogamente, los LPS y el ácido
teicoico constituyen componentes estructurales de la pared celular en
las bacterias, que no pueden desecharse al ser necesarios para su
supervivencia.
- Las moléculas de reconocimiento de patrones pertenecientes al
sistema inmunitario innato constan de los receptores para el
reconocimiento de patrones asociados a las células, que se
expresan sobre la superficie de diversos tipos celulares o en su
interior y de unas proteínas solubles presentes en la sangre y en
los líquidos extracelulares. Los receptores asociados a las células
pueden ejercer dos funciones principales o sólo una: transmitir señales
para activar funciones antimicrobianas y proinflamatorias en aquellas
células donde se expresen y facilitar la captación delos microbios por las
células. Los receptores solubles son los responsables de favorecer la
depuración delos microbios en la sangre y los líquidos extracelulares, al
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promover su captación por las células o al activarlos mecanismos de
destrucción extracelular.
- Los receptores para el reconocimiento de patrones pertenecientes
al sistema inmunitario innato están codificados por el ADN en línea
germinal. Los linfocitos T y B, que son los principales componentes de
la inmunidad adaptativa, recurren al reordenamiento de los genes
somáticos para generar sus receptores del antígeno. Como en la línea
germinal puede codificarse un número de receptores mucho menor que
los que pueden generarse por reordenamientos génicos, el sistema
inmunitario innato tiene un repertorio de especificidades restringido. Se
calcula que en los microbios es capaz de reconocer unos 10(3) patrones
moleculares. En cambio, el sistema inmunitario adaptativo llega a
reconocer un mínimo de 10(7) antígenos distingos. Asimismo, también
permite distinguir entre los antígenos de diversos microbios de la misma
clase y hasta entre antígenos diferentes de un mismo microbio, mientras
que la inmunidad innata sólo consigue discernir entre clases de
microbios.
- Aparte de los productos microbianos, el sistema de la inmunidad
innata también puede reconocer células huéspedes agredidas o
lesionadas. Las células agredidas o lesionadas a menudo expresan
moléculas que no aparecen con profusión en las células sanas. Diversos
receptores del sistema de la inmunidad innata reconocen estas
moléculas, como las proteínas del shock térmico, determinadas
moléculas similares al complejo principal de histocompatibilidad (CPH)
de la clase I, y los fosfolípidos de membrana alterados. Su expresión
puede crecer en las células directamente infectadas o en las que se
encuentren en sus inmediaciones. De este modo ,la inmunidad innata es
capaz de contribuir a eliminar las células que alojan microbios, aunque
los productos microbianos no se encuentren expuestos sobre la
superficie celular.
RECEPTORES CELULARES PARAEL RECONOCIMIENTO DE PATRONES.
Una amplia gama de tipos celulares expresan receptores para el
reconocimiento de patrones y, por tanto, participan en las respuestas de la
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inmunidad innata. Entre ellos figuran los neutrófilos, los macrófagos, las células
dendríticas y las células endoteliales. Además, también lo hacen las células
epiteliales, los linfocitos y otros tipos de células, Estos receptores para el
reconocimiento de patrones asociados a las células están presente sobre su
superficie, en las vesículas endosómicas y en el citoplasma, preparados para
reconocer los microbios en cualquiera de estos puntos. Los receptores para el
reconocimiento de patrones se encuentran vinculados a las vías de transmisión
de señales intracelulares que activan diversas respuestas en las células, como
la producción de moléculas que favorecen la inflamación y defienden contra los
microbios.
Receptores de tipo toll (RTT)
Los receptores de tipo toll forman una familia de receptores para el
reconocimiento de patrones conservados a lo largo de la evolución y
expresados en numerosos tipos celulares, que ocupan un lugar en esencial
dentro de las respuestas inmunitarias innatas a los microbios. Los RTT de los
mamíferos participan en la respuesta a tipos muy divergentes de moléculas
expresadas habitualmente por las células microbianas pero no por los propios
mamíferos. Los RT están presentes en la superficie celular y sobre las
membranas intracelulares, por consiguiente, van a ser capaces de reconocer
microbios en diversos puntos de la célula.
Varias vías de transmisión de señales vinculan el reconocimiento de los
ligandos microbianos por el RTT a la activación de factores de
transcripción, lo que deriva en la expresión de genes importantes para las
respuestas inmunitarias innatas. Estas vías se ponen en marcha por la unión
del ligando al RTT en la superficie celular o también en el RE o en los
endosomas, lo que da lugar a la dimerización de las proteínas que lo
componen. Este proceso va seguido por la recolección de proteínas
adaptadoras que contienen el dominio TIR, con el objetivo de facilitar la
captación y la estimulación de diversas proteína cinasas, lo que culmina en la
activación de distintos factores de transcripción. Las principales moléculas con
las que las vías de transmisión de señales del RTT cumplen esta función son el
factor nuclear kB (NF-kB), la PA-1, el IRF-3 y el IRF-7,. EL NF-kB y/o la PA-1
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estimulan la expresión de genes que codifican muchas de las moléculas
implicadas en la respuesta inmunitaria innata, como citocinas inflamatorias
(p.ej., el TNF y la IL-1), quimiocinas (p. ej.,CCL2) y moléculas de adhesión
endotelial (p. ej., la selectina E).EL IRF-3 Y EL irf-7 favorecen la expresión
delos genes del interferón (IFN) a/b, importantes para las respuestas
inmunitarias innatas frente a los virus. El empleo de varias proteínas
adaptadoras diferentes por los distintos RTT aporta cierta variabilidad en el tipo
de la respuesta celular estimulada por los diversos productos microbianos.
Aparte de los RTT, existen otras clases de receptores citoplásmicos y de la
membrana plasmática que se expresan en distintos tipos celulares y reconocen
moléculas microbianas. Algunos de ellos transmiten señales activadoras,
deforma parecida a los RTT, que favorecen las respuestas inflamatorias y
potencian la destrucción de los microbios. Otros participan sobre todo en la
captación de los microbios por los fagocitos.
- Las lectinas de tipo C son una gran familia de moléculas ligadoras de
los hidratos de carbono dependientes de calcio, expresadas sobre las
membranas plasmáticas de los macrófagos, las células dendríticas y
otros leucocitos. Pueden distinguirse diversas clases cuyas
especificidades son diferentes, y sus funciones no se conocen más que
parcialmente. Algunas de ellas reconocen estructuras presentes en los
hidratos de carbono que existen en las paredes celulares de los
microorganismos, pero no en las células de los mamíferos. El más
conocido es el del receptor de manosa, que interviene en la fagocitosis
de los microbios. Otra lectina de tipo C llamada Dectina 1, que se une a
los glucanos ligados a b-1, 3 y b-1, 6 existentes en las paredes celulares
de los hongos, genera unas señales que quedan interrumpidas por las
vías de transmisión de señales del RTT.
- Los receptores fagocíticos abarcan un grupo de moléculas dispar
desde el punto de vista estructural y funcional que presentan como
característica común su intervención en la captación por las células de
las lipoproteínas oxidadas. Algunos de los principales ejemplos que se
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expresan en los fagocitos son CD36, CD68 y SRB1. Los receptores
fagocíticos participan en la fisiopatología de la ateroesclerosis debido a
la generación de células espumosas cargadas de colesterol; también
reconocen a los microbios e intervienen en su captación por los
fagocitos, formando parte de las respuestas inmunitarias innatas.
- Los receptores de N-formil Met-Leu-Phe, entre ellos PFR y FPRL1,
reconocen péptidos cortos que contienen residuos de N-formilmetionina.
FPR y FPRL1 se expresan en los neutrófilos y en los macrófagos,
respectivamente.
- Los NLR (NAACHT-LRR) Son una familia de moléculas citoplásmicas,
caracterizadas por la presencia de determinadas estructuras
conservadas en sus dominios, y que sirven como sensores intracelulares
de las infecciones bacterianas. Se sabe que varios de sus miembros se
unen a ligandos específicos en el interior de las células y ponen en
marcha cascadas transmisoras de señales que activan las respuestas
inflamatorias.
- Las proteínas que contienen un dominio para la activación y el
reclutamiento de las caspasas (CARD), entre ellas el gen I inducible
por ácido retinoico (RIG-I) y el gen 5 asociado a la diferenciación del
melanoma (MDA5), son receptores citoplásmicos que se unen al ARN
vírico. A través de sus dominios CARD, RIG-I y MDA5 movilizan
cascadas trasmisoras de señales en las que participa la TBK1,
circunstancia similar a lo que ocurren en la vía transmisora de señales
del RTT3. Finalmente, estas vías activan los factores de transcripción
IRF-3 y NF-aK, que estimulan la expresión de los interferones antivíricos
de tipo I.
COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO.
El sistema inmutario innato está compuesto por barreras epiteliales, células
circulantes y tisulares y proteínas plasmáticas. Las principales células
efectoras de la inmunidad innata son los neutrófilos, los fagocitos
mononucleares y los linfocitos citolìticos naturales (NK). Su misión estriba
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en atacar a los microbios después de haber abierto una brecha en las
barreras epiteliales y haber penetrado en los tejidos o en la circulación.
Cada uno de estos tipos celulares ocupa un lugar distinto en la respuesta a
su entrada. Parte de las células encargadas de la inmunidad innata, en
especial los macrófagos y los linfocitos NK, segregan citocinas que activan
los fagocitos y estimulan la reacción celular de este proceso, llamada
inflamación. La inflamación consiste en la atracción de los leucocitos hacia
un foco de infección y la extravasación de diversas proteínas plasmáticas,
así como la activación de ambos elementos para eliminar el
microorganismo. La inflamación también puede dañar los tejidos normales.
Si los microbios penetran en la circulación, son combaticos por diversas
proteínas plasmáticas. Las principales proteínas circulantes que intervienen
en la inmunidad innata son las del sistema del complemento y otras que
reconocen estructuras microbianas, como la lectina de unión a la manosa.
Barreras epiteliales.
Las superficies intactas delos epitelios forman una barrera física entre
los microbios del medio exterior y el tejido del huésped. Los tres
elementos de separación principales entre el medio y el huésped son la piel
y las superficies mucosas de los aparatos digestivo y respiratorio. Todos
están protegidos por unos epitelios continuos que impiden la entrada de los
microbios, y la pérdida de su integridad suele predisponer a una infección.
Los epitelios, lo mismo que algunos leucocitos, producen péptidos
dotados de propiedades antimicrobianas. Las defensas y las
catelicidinas forman dos familias de estos péptidos antimicrobianos,
distintas desde el punto de vista estructural. Las defensinas son pequeños
péptidos catiónicos, con una longitud de 29 a 34 aminoácidos, que
contienen tres puentes disulfuro dentro de su cadena. Las tres familias de
defensinas llevan el nombre de a, B y 0 y pueden distinguirse por la
localización de sus puentes. Las defensinas se producen en las células
epiteliales de las superficies mucosas y en los leucocitos que contienen
gránulos, como los neutrófilos, los linfocitos NK y los linfocitos T citotóxicos.
El conjunto de sus moléculas respectivas difiere entre los diversos tipos
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celulares. Una fuente principal de defensinas a corresponde a las células de
Paneth situadas en el interior de las criptas del intestino delgado. Estas
defensinas a veces reciben el nombre de cripticidinas y sirven para rebajar
la cantidad de microbios presentes en la luz. Las defensinas también se
producen en otros lugares del intestino, en las células de la mucosa
respiratoria y en la piel. Algunos tipos celulares fabrican ciertas clases
deforma constitutiva, pero las citocinas o los productos microbianos pueden
potenciar su secreción. En otros, las defensinas surgen como respuesta a
estos factores. Su acción de protección pasa por ejercer actividades tóxicas
directas contra los microbios, como bacterias y hongos, y por la activación
de las células que participan en la respuesta inflamatoria frente a su
presencia. Aún no se conocen bien los mecanismos de sus efectos
microbicidas directos.
Las catelicidinas se expresan en los neutrófilos y en los epitelios que
configuran diversas barreras, como la piel y las células de las mucosas
digestiva y respiratoria. La proteína precursora, con los dominios y 18 kD,
se transcribe para su proteólisis en dos péptidos, cada uno dotado de
funciones protectoras. Tanto la síntesis del precursor como la proteólisis
pueden estimularse por las citocinas de la inflamación y los productos
microbianos.
FAGOCITOS Y RESPUESTAS INFLAMATORIAS.
Las células efectoras más abundantes del sistema inmunitario innato son
las que proceden de la médula ósea, circulan por la sangre y emigran hacia
los tejidos. Entre ellas figuran las pertenecientes a la estirpe mielocítica,
como los neutrófilos, los fagocitos mononucleares, y las células dendríticas,,
y las de la estirpe linfocítica, como los linfocitos citolíticos naturales, así
como los linfocitos T yd y los linfocitos BB-1.
Los fagocitos, como por ejemplo los neutrófilos y los macrófagos, son
células cuya función principal consisten en identificar, ingerir y destruir los
microbios.
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Los neutrofilos intervienen en las primeras fases de respuestas
inflamatorias.
Fagocitos mononucleares, cuya función principal es la de fagocitosis y
ocupan un lugar central en la inmunidad innata y adaptativa
Las células dendríticas cumplen un cometido importante en las respuestas
innatas a las infecciones y en su vinculación con las respuestas de la
inmunidad adaptativa
3. Sistema Inmunitario Adaptativo
Las células del sistema inmunitario adaptativo normalmente están presentes en
la sangre y en la linfa bajo la forma de elementos circulantes, configurando
unos agregados dotados de una estructura anatómica en los órganos linfáticos
y con una distribución dispersa prácticamente en todos los tejidos. La
organización anatómica de estas células y su propiedad de circular e
intercambiarse entre la sangre, linfa y los tejidos tienen una importancia capital
para la generación de las respuestas inmunitarias. El sistema inmunitario
afronta numerosos obstáculos antes de dar lugar a una respuesta protectora
eficaz contra los patógenos infecciosos. En primer lugar, debe ser capaz de
responder a las pequeñas cantidades de los múltiples microbios diferentes que
pueden introducirse por cualquier punto del cuerpo. En segundo lugar, son muy
pocos los linfocitos vírgenes que reconocen un antígeno de forma especifica y
responden a él. En tercer lugar, los mecanismos efectores del sistema
inmunitario (anticuerpos y linfocitos T efectores) pueden verse obligados a
localizar y destruir los microorganismos en lugares alejados de la zona donde
se produjo la infección inicial. Su capacidad para cumplir estas tareas y
ejecutar sus funciones protectoras de un modo óptimo depende de diversas
características que poseen sus células y tejidos.
Unos tejidos especializados, llamados órganos linfáticos periféricos,
sirven para concentrar los antígenos que hayan accedido por las puertas
de entrada más comunes (la piel, el tubo digestivo y las vías
respiratorias). La captura del antígeno y su transporte hacia los órganos
linfáticos son los primeros pasos que dan origen a las respuestas
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inmunitarias adaptativas. Los antígenos trasladados hasta los órganos
linfáticos quedan expuestos por las células presentadoras de antígenos
(CPA) para su reconocimiento a cargo de los linfocitos específicos.
Los linfocitos vírgenes (que aun no hayan tropezado antes con un
antígeno) emigran a través de estos órganos linfáticos periféricos, donde
reconocen los antígenos y ponen en marcha las respuestas inmunitarias.
La anatomía de los órganos linfáticos favorece las interacciones entre
las células necesarias para el reconocimiento del antígeno y para cubrir
las etapas de activación de las respuestas inmunitarias adaptativas. Los
linfocitos efectores y de memoria surgen desde la descendencia
procedente de las células vírgenes estimuladas por los antígenos.
Los antígenos efectores y de memoria circulan por la sangre, se alojan
en las zonas de entrada del antígeno en la periferia y quedan retenidos
con eficiencia a este nivel. Esto garantiza que la inmunidad sea
sistémica (es decir, que los mecanismos protectores puedan actuar en
cualquier punto del organismo).
Las respuestas de la inmunidad adaptativa evolucionan a través de una
serie de pasos, y las propiedades especiales de las células y los tejidos
inmunitarios desempeñan un cometido crítico en cada uno de ellos.
Células del Sistema Inmunitario Adaptativo
Las células que participan en las respuestas de la inmunidad adaptativa son
linfocitos específicos frente a antígenos, CPA que exhiben los antígenos y
activan a los linfocitos y células efectoras que sirven para eliminar los
antígenos. Aunque estas células se encuentran en la sangre, sus respuestas a
los antígenos están restringidas a los tejidos linfáticos o a otros tipos tisulares
y, por regla general, no quedan reflejadas en ningún cambio del numero total
de leucocitos circulantes.
Linfocitos
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Son las únicas células del cuerpo capaces de reconocer diversos
determinantes antigénicos y distinguirlos específicamente, por lo que asumen
la responsabilidad de las dos características definitorias de la respuesta
inmunitaria adaptativa, su especificidad y su memoria.
Varios grupos de pruebas han confirmado la función de los linfocitos como las
células encargadas de la inmunidad adaptativa.
La inmunidad protectora contra los microbios puede pasar por
transferencia adoptiva desde una persona inmunizada a otra que no lo
este solo mediante los linfocitos o sus productos de secreción.
Algunas de las inmunodeficiencias congénitas y adquiridas están
asociadas a una disminución de los linfocitos en la circulación periférica
y en los tejidos linfáticos. Además, el descenso de los linfocitos
ocasionado por los fármacos, la irradiación y los anticuerpos específicos
frente a un tipo celular, lo mismo que por anulaciones génicas dirigidas
en un ratón, da lugar a una alteración de las respuestas inmunitarias
adaptativas.
La estimulación d los linfocitos por los antígenos en un cultivo origina
respuestas in vitro que manifiestan muchas de las características
propias de una respuesta inmunitaria inducida in vivo bajo unas
condiciones mas fisiológicas.
Por encima de todo esto, los linfocitos producen receptores específicos
frente a los antígenos, lo que no sucede en ningún otro tipo de célula.
Subconjuntos de Linfocitos:
Lo linfocitos constan de distintos subconjuntos que difieren en sus funciones y
en sus productos proteínicos, pero son muy parecidos desde el punto de vista
morfológico.
a. Linfocitos B (burso - dependientes): son los responsables de la
respuesta humoral, es decir, de la producción de anticuerpos, proteínas
(inmunoglobulinas) que se adhieren a un antígeno específico (al cual
reconocen de manera unívoca). Son capaces de reconocer lípidos,
proteínas, glúcidos. Estos anticuerpos circulan en el plasma sanguíneo y
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en la linfa, se ligan a los patógenos que portan esos antígenos,
dejándolos marcados para su destrucción por la activación del
complemento o al ser ingeridos por los fagocitos.
b. Linfocitos T (timo - dependientes): Son los mediadores de la
inmunidad celular, tomaron esta denominación debido a sus
precursores, que nacen en la medula osea, emigran hacia el timo y
maduran allí. Detectan antígenos proteicos asociados a moléculas del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC 0 CMH).
1. Linfocitos CD4+ o linfocitos T4: Reconocen antígenos
presentados por el MHC-II. Expresan el receptor αβ. También se
les llama linfocitos "helper" o colaboradores que participan en las
sinapsis inmunitarias.
2. Linfocitos T citotóxicos o linfocitos CD 8+: Reconocen péptidos
presentados por MHC-I y tienen capacidad lítica.
3. Linfocitos T γδ : Un anticuerpo está compuesto por 2 cadenas
pesadas y 2 ligeras. Las células T γδ representan una pequeña
subpoblación de células T caracterizada por poseer en su
superficie un receptor de célula T (RCT) diferente. La mayoría de
las células T tienen un RCT compuesto de dos cadenas de
glicoproteínas denominadas cadenas α y β; sin embargo en las
células T γδ su receptor está formado por dos cadenas
denominadas γ y δ. Este grupo de células T es, en general,
menos numeroso que el de las αβ y es en la mucosa del intestino
donde se las encuentra en mayor número, formando parte de una
población de linfocitos denominada "linfocitos intraepiteliales.
c. Células asesinas naturales, Natural Killer (NK): Son una población de
linfocitos numéricamente pequeña. No tienen marcadores
característicos, participan en la inmunidad innata, son capaces de
reconocer lo "propio". También tienen propiedades líticas.
Desarrollo de los Linfocitos
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Igual que todas las demás células sanguíneas después del parto, los linfocitos
nacen a partir de las células progenitoras en la medula ósea.
El origen de los linfocitos a partir de sus progenitores en la medula ósea
se demostró por primera vez de forma experimental mediante la creación
de quimeras de esta estructura inducidas por radiación. Los linfocitos y
sus precursores son radio-sensibles y quedan destruidos al recibir dosis
altas de radiación.
Todos los linfocitos atraviesan unas fases de maduración complejas, en cuyo
recorrido expresan receptores del antígeno y adquieren las características
funcionales y fenotípicas de las células maduras. Los linfocitos B maduran
parcialmente en la medula ósea, entran en la circulación y pueblan los órganos
linfáticos periféricos, donde culminan este proceso. Los linfocitos T maduran
por completo en el timo, a continuación penetran en la circulación y colonizan
los tejidos linfáticos periféricos. Ya maduros, reciben el nombre de linfocitos
vírgenes. Al verse activados por un antígeno, los linfocitos pasan por cambios
secuenciales en su fenotipo y en su capacidad funcional.
La activación de los linfocitos sigue una serie de pasos sucesivos que
comienzan por la síntesis de nuevas proteínas, como los receptores de
citocinas y las propias citocinas, necesarias para muchos de los cambios
acontecidos mas tarde.
o Linfocitos vírgenes: Son linfocitos T o B maduros que han
emigrado desde los órganos linfáticos generadores, pero no han
tropezado nunca con ningún antígeno extraño. Los linfocitos
vírgenes y los memoria, cuya explicación se facilita mas adelante,
reciben en conjunto el nombre de linfocitos en reposo, porque ni
se están dividiendo activamente ni están ejerciendo funciones
efectoras.
La supervivencia de los linfocitos vírgenes depende de la unión
de los receptores del antígeno, cabe suponer que por antígenos
propios, y de las citocinas.
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o Linfocitos efectores: Después de activarse, los linfocitos vírgenes
crecen de tamaño y proliferan, para pasar a denominarse
linfoblastos.
o Linfocitos de Memoria: Estos pueden sobrevivir muchos años en
un estado latente desde el punto de vista funcional o con un ritmo
de división lento después de la eliminación del antígeno. Los
linfocitos B de memoria expresan determinadas clases de Ig de
membrana a raíz de los intercambios de isotipo, como IgG, IgE o
IgA, mientras que los vírgenes solo expresan IgM e IgD.
Células presentadoras de antígenos
Las CPA constituyen una población celular especializada en la captura de los
antígenos microbianos o de otro tipo, su exhibición ante los linfocitos y la
emisión de señales que estimulen su proliferación y su diferenciación.
El principal tipo que participa en el inicio de las respuestas por parte de los
linfocitos T es la célula dendrítica. Los macrófagos presentan antígenos a los
linfocitos T durante las respuestas de la inmunidad celular, mientras que los
linfocitos B también funcionan como CPA para los linfocitos T cooperadores en
el caso de la inmunidad humoral. Un tipo de célula especializado, llamado
célula dendrítica folicular (CDF), exhibe los antígenos ante los linfocitos B a lo
largo de unas etapas determinadas de las respuestas del sistema inmunitario
innato a las del sistema inmunitario adaptativo y, por tanto, pueden
considerarse un componente de ambos sistemas.
Células Dendríticas: Desempeñan una función importante en la
inmunidad innata frente a los microbios y en la captura de los antígenos y la
inducción de las respuestas a los de tipo proteínico por parte de los linfocitos T.
Fagocitos Mononucleares: Funcionan como CPA en las respuestas de la
inmunidad adaptativa llevadas a cado a través de los linfocitos T.
4. Selección Positiva y Negativa
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En el timo, las células T se someten a una selección positiva y a una selección
negativa. El nombre de células T deriva del lugar en el que se producen: el
timo, un pequeño órgano situado justo encima del corazón. El análisis de los
procesos de desarrollo que conducen a la producción de células T citotóxicas y
T ayudantes maduras pone de manifiesto los mecanismos de selección que
resultan fundamentales a la hora de distinguir lo propio de lo ajeno. Estos
criterios de selección son bastante rigurosos; aproximadamente el 98% de los
timocitos, los precursores de las células T, mueren antes de completar el
proceso de maduración.
Los timocitos producidos en la médula ósea no expresan el complejo receptor
de las células T ni CD4 ni CD8. Una vez trasladados al timo y tras el
reordenamiento de los genes de los receptores de las células T, los timocitos
inmaduros expresan todas estas moléculas. En primer lugar, estas células se
someten a selección positiva. Las células cuyo receptor de las células T se
puede unir con una afinidad razonable a las moléculas MHC de clase I o de
clase II superan esta selección; aquellas cuyo receptor de las células T no
establece este tipo de interacción sufren un proceso de apoptosis y mueren. La
función de la etapa de selección positiva consiste en evitar la producción de
células T que no se unan a ninguno de los complejos MHC presentes,
independientemente del péptido al que estén unidos.
La población de células que supera esta selección positiva es sometida a un
segundo proceso, la selección negativa. En este caso, las células T que se
unen con gran afinidad a complejos MHC-péptidos propios expresados sobre la
superficie de las células presentadoras de antígenos del timo sufren un proceso
de apoptosis o se eliminan de alguna otra forma. Aquellas que no se unen con
demasiada avidez a ninguno de estos complejos MHC completan su desarrollo
hasta convertirse en células T citotóxicas maduras (que solo expresan CD8) O
Células T ayudantes maduras (que sólo expresan CD4). La etapa de selección
negativa da lugar a la autotolerancia; las células que se unen a un complejo
MHC-péptido propiodesaparecen de la población de células T. Durante el
desarrollo de las células B se aplican mecanismos similares que eliminan B que
expresan anticuerpos que interaccionan intensamente con antígenos propios.
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VIH – SIDA
Descripción de la Enfermedad
El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) es causado por el virus del
immunodeficiencia humano (VIH).
El virus de immunodeficiencia humano causa una infección que destruye las
células sanguíneas blancas (las células que combaten las infecciones en el
organismo), produciendo una disfunción del sistema inmunológico. El VIH
debilita el sistema inmunológico y dificulta el combate de ciertas infecciones.
Un resultado positivo del VIH no significa necesariamente que una persona
tiene el SIDA.
El VIH ataca las células inmunológicas llamadas CD4+ T, a las que debilita y
mata. Estas células, también llamadas "células del T-auxiliador", juegan un
papel central en la respuesta inmunológica al alertar a otras células en el
sistema inmunológico para realizar sus funciones especiales.
Individuos diagnosticados con el SIDA son susceptibles a sufrir infecciones
graves causadas por microbios que normalmente no causan la enfermedad en
las personas saludables. Las personas con SIDA sufren a menudo infecciones
de los pulmones, tracto intestinal, cerebro, ojos y otros órganos, así como
debilitamiento, pérdida de peso, diarrea, problemas neurológicos y cánceres
como el sarcoma de Kaposi y ciertos tipos de linfomas.
Efectos inmunológicos de la infección
El sistema inmune funciona mediante una serie de complejas interacciones
entre células y moléculas, orquestadas de forma efectiva en la defensa contra
procesos dañinos para el organismo. En el caso de las infecciones virales, las
células T inician su control mediante una respuesta específica frente cada tipo
de virus. Sin embargo, la infección por el VIH supone un desafío para este
mecanismo de protección.
El principal efecto de la infección por el VIH en el organismo es una progresiva
perdida del número de células T CD4+ en sangre periférica y en tejido linfoide
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[1]. Se observan defectos funcionales en las células, que incluyen fallos en la
proliferación y en la producción de citocinas en respuesta a antígenos
comúnmente encontrados y anergia para hipersensibilidad retardada en piel [2,
3]. Además de la profunda deficiencia inmune, el VIH también induce un estado
de activación inmune crónica en las células T CD4+, T CD8+ y monocitos [4, 5].
Este hecho limita la capacidad del huésped para proveer defensas contra
patógenos oportunistas, potenciando la propagación del VIH ya que las células
T CD4+ activadas son más permisivas a la replicación del virus.
Evolución de las células T durante la infección por VIH
La inmunodeficiencia producida por el VIH es el resultado de una
desrregulación de la dinámica de las células T [6], sobre todo la interrupción de
la transición desde células T CD4+ activadas a células T memoria en reposo y
la posible alteración de la timopoiesis. Las células T vírgenes
(CD45RA+CD62L+) maduran en el timo y emigran a los órganos linfoides
periféricos, estableciendo el repertorio de células T periféricas; allí pueden
encontrar el antígeno extraño para el que ellas tienen especificidad,
activándose y proliferando (Figura 2) [7, 8]. El VIH infecta preferencialmente a
las células T CD4+ de memoria (CD45RO+). Una ruptura en el proceso por el
cual las células T CD4+ activadas vuelven a formar parte del reservorio de
células T CD4+ de memoria conduce a un vaciamiento de este reservorio de
células que tienen especificidad para el patógeno normalmente encontrado. En
la infección por VIH también hay una disminución de las células T CD4+ virgen
como resultado de la transición a células activadas y la muerte celular
subsiguiente [9, 10]. Las células T específicas que se encuentran con los
antígenos del VIH se activan, deleccionándose y dejando un repertorio de
células que no tienen especificidades útiles para controlar la infección VIH.
Como resultado, el repertorio de células T quedaría formado por células que
raramente reconocen los antígenos del VIH.
Células T CD4+.
Las infecciones oportunistas son principalmente debidas a defectos en número
y funcionalidad de células T CD4+, como resultado directo o indirecto de la
infección por el VIH [11]. Los efectos directos incluyen infección y citotoxicidad
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con pérdida de células T CD4+. Los efectos indirectos incluyen disminución de
la proliferación y diferenciación de células T CD4+, desregulación y disminución
de la producción de IL-2 y otras citocinas, disminución de la expresión del
receptor de IL-2, y formación de colonias defectivas y otras alteraciones a nivel
de precursores como la infección de células progenitoras CD34+ de la médula
ósea y timocitos [12]. Estos defectos pueden contribuir a la falta de
reconstitución o recuperación de células T en fases más tardías de la
enfermedad [13, 14].
Las anormalidades en las células T CD4+ comienzan con una pérdida de la
respuesta a antígenos de recuerdo como el toxoide tetánico, y disminución de
la producción de IL-2, seguida de defectos en la respuesta proliferativa de las
células T a aloantígenos. Seguidamente, con la caída constante de células T
CD4+, aparecen defectos en la respuesta a estímulos mitogénicos [15].
La infección por el VIH se caracteriza por una inversión del cociente de células
T CD4+/CD8+. Hasta las fases muy tardías de la enfermedad, el número total de
células T CD3+ permanece relativamente constante con un aumento de células
T CD8+ que contrapesan la pérdida de células T CD4+ [16]. Este fenómeno se
ha llamado homeostasis de células T y se ha observado en otras
enfermedades [17]. En las fases más tardías de la enfermedad, los defectos en
la linfopoyesis producen una incapacidad para mantener la homeostasis de
células T, produciéndose una pérdida subsiguiente de ambos tipos celulares
CD4+ y CD8+.
La acción de proteínas virales puede alterar función de las células T
directamente, inhibiendo la proliferación frente a mitógenos en células
mononucleares de sangre periférica (CMSP), primando un estado de activación
celular alterada en el que una segunda activación conduce a la apoptosis de la
célula, induciendo anergia [18].
Las células T CD4+ de los individuos VIH+ manifiestan una variedad de
anormalidades fenotípicas. El porcentaje de células T CD4+ que expresan
CD28, ligando para B-7, es menor que el que presentan los individuos no
infectados [19]. Además, las células CD28- no responden a señales de
activación como a los anticuerpos anti-CD3 o mitógenos y expresan
P á g i n a | 31
marcadores de activación como HLA-DR, CD38 y CD45RO [20, 21]. En los
individuos VIH+ se observa un aumento de células T de memoria CD45RO+ y
una pérdida de células T virgen CD45RA+, siendo las células T CD4+CD45RO+
la principal fuente de replicación del VIH in vivo y produciendo mayor
replicación del VIH in vitro que las células T CD4+CD45RA+ [22].
Células T CD8+
El porcentaje o número absoluto de células T CD8+ varían a lo largo del curso
de la enfermedad por el VIH. Después de la infección aguda, se observa un
incremento de células T CD8+ por encima de los valores descritos en la
población no VIH, que puede permanecer elevado por un período prolongado
[23]. Este aumento de células T CD8+ durante todo el período de infección,
menos en la fase tardía de la enfermedad, puede reflejar la expansión de
células T citotóxicos (CTLs) CD8+ VIH-específicas [24].
Durante la progresión de la enfermedad, las células T CD8+ tienen un fenotipo
anormal caracterizado por la expresión de ciertos marcadores de activación y la
ausencia de expresión del receptor de IL-2. Las alteraciones en el fenotipo de
las células T CD8+ en individuos VIH+ tienen importancia en el pronóstico. Así,
individuos con células T CD8+ que expresen HLA-DR pero no CD38 después
de la seroconversión experimentan una estabilización del número de células T
CD4+ y un curso de la enfermedad más lento. Por el contrario, en los individuos
con células T CD8+ que expresan HLA-DR y CD38 se observa una rápida
disminución del número de células T CD4+ y peor pronóstico, progresando
rápidamente a sida [25-27]. También en estos individuos se observa un
aumento de células T CD8+CD28- [28] que reflejan la expansión del
subconjunto de linfocito T CD8+CD28-CD57+ que contiene posiblemente a las
CTLs activas. La pérdida de actividad CTL con la progresión de la enfermedad
no se restringe a CTLs VIH-específicas, sino que también ha sido observada
una pérdida de actividad citotóxica a otros antígenos comunes, incluso el virus
de Epstein-Barr y la tuberculosis por Mycobacterium tuberculosis [29].
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USO DE CORTICOIDES (ESTEROIDES)
Acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras
Efecto antiinflamatorio: Los Glucocorticoides ejercen una poderosa acción
antiinflamatoria con independencia de la causa que origine la inflamación a
través de diversos mecanismos: estabilizan las membranas de las células
oponiéndose a la liberación de sustancias vasoactivas tales como la histamina,
por parte de los basófilos y mastocitos; inhiben la síntesis y liberación de
interluquina 1 de los macrófagos; inhiben el reclutamiento y adherencia de los
neutrófilos al foco inflamatorio; inhiben la acción del factor inhibidor de la
migración de macrófagos; inhiben la liberación del ácido araquidónico, paso
obligado para la síntesis de otros mediadores de la inflamación
(prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos) capaces de aumentar la
permeabilidad de los capilares con la consiguiente extravasación de plasma al
espacio-perivascular.
Sistema inmune: Entre los efectos de los glucocorticoides(GC) sobre el sistema
inmune está el aumento de neutrófilos en sangre (leucocitosis) debido al
aumento de su liberación desde la médula ósea; y la disminución de linfocitos
(linfopenia), eosinófilos, monocitos y basófilos circulantes, por aumento de su
redistribución desde la sangre hacia los órganos linfoides. Además los GC
disminuyen la respuesta de los linfocitos a los mitógenos, al inhibir la liberación
de interleuquina 1 por parte de los macrófagos y también de interleuquina 2,
inhibiendo la proliferación de clones de linfocitos que participan en la respuesta
inmune.
Los glucococorticoides inhiben el acceso de los leucocitos al foco inflamatorio,
interfieren en la función de los fibroblastos y de las células endoteliales y
suprimen la producción o los efectos de numerosos mediadores químicos de la
inflamación.
Los corticoides no tienen un efecto significativo sobre la producción de
anticuerpos ni sobre los niveles del complemento.
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Referencias Bibliográficas:
1. Gartner L, Y Hiatt J. Texto Atlas de Hsitologia. 3ªEd. Editorial Mc Graw
Hill. 2007.
2. Welsch U. Sobotta Histologia. 2ªEd. Editorial médica
Panamericana.2009
3. Abbast. Inmunología Celular y Molecular. 6° Edición 2008
4. Jeremy M. Berg y John L. Tymoezko. Bioquímica. 2008. 6° Edición
