23 marzo

Sistema Nervioso Autónomo Dra. Beatriz BadillaTrasncribe Alexandra Bravo alevobra12@gmail.com

Motivación: La montaña mágica. Thomas Mann. Representación literaria del SNA.

Antecedentes:Santiago Ramón y Cajal fue el que descubrió la neurona, recibió el premio Nobel de medicina y fisiología en 1906. Golgi científico italiano hizo un tinte que permitía observar algunas estructuras intracelulares, con este mismo tinte Ramón y Cajal pudo describir las neuronas. Sin embargo Golgi no tuvo premio Novel.

El cerebro, lo vamos a visualizar sobre todo desde la perspectiva de SNA, SNS y SNP.Importancia del sistema simpático: Cuando hay hipertensión hay incrementos regionales del SNS específicamente de norepinefrina que es uno de los mediadores de SNS. En un paciente con hipertensión hay un incremento general de SNS, por ejemplo en los riñones y sobretodo corazón (aumento de la frecuencia cardiaca). El SNP es un sistema de bajo consumo de energía, es anabólico. El SNS es de alto consumo de energía, es catabólico, y se desencadena por situaciones de estrés de lucha o huída, por un susto, miedo.

SNP es el que esta funcionando permanentemente, es indispensable para la vida: Los ojos se acomodan para visión cercana, hay miosis Salivación abundante y líquida Frecuencia cardiaca baja, la fuerza de contracción baja, la presión sanguínea baja (recordar que el nervio vago es que es más importante en SNP) Hay bronco constricción (más bien no hay bronco dilatación) y aumento de secreción En el tracto gastrointestinal se produce aumento de la perístalsis, disminución del tono del esfínter, aumento de secreción En vejiga se da disminución del tono del esfínter y aumento del tono del músculo detrusor

SNS es el de luchar o huir, sólo se activa cuando se necesita. Cuando se activa se da: SNC está alerta Dilatación de pupilas, para visión lejana Salivación poca y espesa Aumenta la frecuencia cardiaca, la fuerza de contracción, la presión sanguínea Hay bronco dilatación En hígado se produce glucogenólisis y liberación de glucosa En el tracto gastrointestinal se produce disminución de la peristalsis, aumento del tono de esfinteres, disminución del flujo sanguíneo En tejido adiposo se da lipólisis y liberación de ácidos grasos En vejiga se da aumento del tono del esfínter y disminución del tono del músculo detrusor En músculo esquelético se da aumento del flujo sanguíneo y glucogenólisis

Cuando se dispara el sistema simpático si tenemos hambre, ganas de orinar, esto se nos olvida y salimos en carrera porque tenemos que resolver un problema, en términos generales, excepto algunas personas que cuando se asustan se orinan. Uno puede darse cuenta de si le agrada a otra persona si esa persona tiene las pupilas dilatadas, esto lo utilizan los encuestadores para ver si siguen adelante o no con una persona, si tiene las pupilas dilatadas sabe que puede obtener su atención.

La función principal del SNA es la homeostasis, que es el mantenimiento del medio interno en óptimo estado. Por ejemplo si su óptimo estado es aumentar su frecuencia cardiaca para huir se activa el SNS, si su óptimo estado es estar tranquilo se activa el SNP.

En la imagen las partes amarillas son las neuronas colinérgicas. El SNP es muy directo, casi que hay una neurona para cada órgano. Usualmente el SNP y el SNS son contrarios, entonces si el SNS aumenta la frecuencia cardiaca: el SNP la disminuye. Pero en algunos casos trabajan en forma conjunta: como en el caso de la erección y la eyaculación. En la erección se requiere el SNP y en la eyaculación el SNS. El SNP es muy localizado mientras que el SNS funciona todo a la vez: es difuso, va una neurona y se distribuye a muchos órganos porque tienen que responder todos juntos, por ejemplo en caso de huida tienen que responder todos juntos con aumento de Frecuencia Cardiaca (FC), aumento de la Presión Arterial (PA), disminución de la micción, etc.

RecordemosSNA es la vía Eferente y la vía Aferente viene de todos los otros lados como la piel, uno siente y el SNA hace que quite la mano; del SNC, uno ve algo o le dan una mala noticia y respuesta es asustarse, taquicardia, palidez, temblor; esto es SNA respondiendo a través de SNS.

Las neuronas del SNA: hay una neurona preganglionar que sale de la medula y una neurona posganglionar que sale del ganglio.

En el sistema Parasimpático tenemos: Distribución mas limitada Sistema LOCALIZADO Origen de las neuronas Craneo-Sacral Fibra pre ganglionar LARGA Fibra post ganglionar CORTANT/ReceptorAch (N) pre ganglionarAch (M) post ganglionar Relación pre/post ganglio: 1:1 Conservador de energía Necesario para la vida REPOSO

En el sistema Simpático tenemos: Distribuido a través de todo el cuerpo Sistema DIFUSO Origen las neuronas Toraco-Lumbar Fibra pre ganglionar CORTA Fibra post ganglionar LARGANT/ReceptorAch (N) pre ganglionar NE (ba) post ganglionar Relación pre/post ganglio: 1:20 Alto gasto de energía No necesario para la vida en condiciones controladas LUCHAR O HUIR

Excepción: Glándulas SudoríparasSon simpáticas pero la neurona post ganglionar es Colinérgica y el receptor es Muscarínico

Medula adrenal:Mucha gente dice que es un ganglio modificado porque la médula adrenal tiene una neurona que llega a ella en donde encuentra un ambiente colinérgico con receptores nicotínico y libera E y NE y por esto se dice que es un ganglio simpático. Se libera más E que NE en la medula suprarrenal. No es “pura adrenalina” es sólo un 80%

Comparación con el sistema Somático en donde solo tenemos una neurona motora voluntaria

Síntesis de CatecolaminasTirosina pasa a Dopa por medio de la Tirosinhidroxilasa, esta es la enzima cinético-limitante.De Dopa a Dopamina por medio de la DopadescarboxilasaDe Dopamina a Norepinefrina por medio de la DopaminhidroxilasaDe Norepinefrina a Epinefrina por medio de la Feniletanolamina N-metiltransferasa

Animación:

https://sibdi.ucr.ac.cr/redirect/http://www.accessmedicine.com/videoPlayer.aspx?file=anj_01/anj_01&width=885&height=695Tomada de: Chapter 6. Neurotransmission: The Autonomic and Somatic Motor Nervous Systemshttps://sibdi.ucr.ac.cr/http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=954658&searchStr=adrenergic+receptor

La Tirosina entra en la neurona, dentro de la neurona la Tirosina por tirosinhidroxilasa se convierte en dopa, la dopa se convierte en dopamina, la dopamina entra en la vesícula y una vez que esta dentro de la vesícula con la Dopaminhidroxilasa se convierte en Norepinefrina y ésta se almacena. Ahí permanece almacenada, requiere de la entrada de calcio, de tal manera que hay migración de la vesícula hacia la pared Terminal de la fibra presináptica, en este caso se libera la NE y va a actuar en los receptores de NE. Pero además la NE se recaptura. Es un sistema muy eficiente de manera tal que la NE que no va a actuar sobre los receptores alfa o beta se recaptura. Noten que también hay receptores alfa y beta presinápticos y que además de NE se puede ver no se almacena solo NE sino que se almacena junto con ATP y NPY.

Hay dos tipos de sistema de recaptura, los representamos en función de que pueden ser inhibidos como algunos fármacos como los ATC o la cocaína. El tipo uno es de mayor importancia biológica, es un receptor de alta afinidad, es activo, saturable, competible y es muy específico para la NE, tiene menos afinidad por la E y es inhibido por la cocaína, ATC y Reserpina, y esto nos puede servir para darnos cuenta cuales son las interacciones de estos fármacos, si alguno nos esta aumentando o disminuyendo las disponibilidad de neurotransmisor. Un 85% de la recaptura va por el tipo uno y el resto por el tipo dos que es de poca afinidad por la NE y más afinidad por E, recaptura otros neurotransmisores, y no es afectado por los ATC ni cocaína.

MetabolismoCOMT tanto para E como para NE y la MAO para los dos casos. Recordar que hay inhibidores de la MAO que lo que hacen es aumentar el neurotransmisor que hay ahí presente. Y la COMT tanto para E como para NE reducen la cantidad de metabolitos.

Receptores

Beta3 está relacionado con lipólisis (no se va a ver todavía)Alfa1 es postsináptico, mediado por IP3 y DAGAlfa2 el más importante para nosotros va a ser el presináptico, los receptores presinápticos son autorreguladores, disminuyen en este caso la liberación de la NE.Beta1 es postsináptico y está especialmente en corazón y postsináptico en vías renalesBeta2 principalmente en músculo liso y cardiaca, hay que recordar que también hay presináptico

De las hojas vamos a fijarnos:

En

corazón en sistema simpático el efecto va a estar mediado por beta1 y beta2.

En arterias coronarias alfa1y2 contracción pero beta2 dilatación. Porque lo que nosotros necesitamos en corazón es que tenga suficiente irrigación para huir.

Piel y mucosas tienen que estar contraídas porque ahí no se necesita irrigación, la sangre la necesito en el corazón y en el músculo.

Músculo estriado, alfa produce constricción y beta2 dilatación. ¿qué predomina? Beta porque ocupo suficiente irrigación en músculo para huir.

Arterias pulmonares hay contracción y un poquito de dilatación.

Arterias renales, constricción, en sistema simpático hay disminución de la irrigación renal.

En riñón se aumenta la liberación de Renina. Se activa el sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona. Esto provoca vasoconstricción, aumento de la reabsorción de Na+, aumento de la presión arterial.

Hay contracción de los músculos piloerectores

Glándulas sudoríparas hay secreción.

En Hígado hay glucogenólisis, y gluconeogénesis, en Páncreas alfa2 disminuye la secreción y beta2 aumenta la secreción, pero predomina el efecto alfa, hay disminución de la secreción de insulina, entonces ¿Que pasa con la glicemia? Aumenta la glicemia.

Repaso: Alfa1 funciona a través de receptor metabotrópico. Que depende de proteina G, un heterotrímero, GDP pasa a GTP que activa FosfolipasaC se libera DAG e IP3, se da aumento de calcio intracelular y se va a producir el efecto biologico. Alfa1 como efecto va a activar Miosina Kinasa y ésta va a producir contracción por efecto sobre Miosina, vasoconstricción, efecto alfa1.

El receptor beta también es un heterotrímero, GDP pasa a GTP, activa adenilciclasa y el ATP pasa a AMPc y se da el efecto biológico del receptor beta.El efecto beta nos va a producir un bloqueo de la vía que activa la Miosina Kinasa, de forma tal que se produce vaso relajación.

El alfa2 postsináptico también actúa sobre AMPc, sólo que en alfa2 postsináptico se disminuye el AMPc y No se da el bloqueo Miosina Kinasa por lo que se va producir vasoconstricción.

Efectos cardíacos, beta1 sobretodo, aumento de AMPc, aumento de la fuerza de contracción y aumento de la frecuencia cardiaca por el efecto inotrópico positivo y cronotrópico positivo.

Beta: activa GDP, pasa a GTP, aumenta AMPc, este abre canales de calcio. El fosfolambano (PL) mete calcio al Retículo Sarcoplásmico, entonces el PL está actuando un poquito menos de manera que aumenta el calcio intracelular y con esto aumenta la frecuencia y la fuerza de contracción por acción de las vías que involucran calcio y PL.

Recordemos que tanto mecanismos simpáticos como parasimpáticos están regulando la presión arterial. Cuando hay estímulos muy importantes de vasoconstricción o de aumento de frecuencia cardiaca se disparan los barorreceptores para controlar

la presión arterial. Cuando hay fármacos que estimulan muchísimo tanto alfa como beta se disparan los barorreceptores y se producen mecanismos compensatorios. Estos mecanismos pueden ser por la vía vagal, la vía vagal disminuye la frecuencia cardiaca, o por los barorreceptores.

Los efectos metabólicos de las catecolaminas son: beta produce aumento de AMPc y produce glucogenólisis en páncreas, glucogenólisis en hígado, lipólisis en células grasas, para aumentar ácidos grasos y glucosa para tener energía para huir.

En cuanto a la afinidad por los receptores, la NE es prácticamente sólo alfa, la E es beta y alfa y el isoproterenol es prácticamente beta. Por química medicinal podemos ver porque el isoproterenol no prácticamente no tiene efecto sobre alfa.

En una persona con exceso de estrés se puede estar presentando aumento de la renina en riñón, aumento de la frecuencia cardiaca en corazón, esto puede conducir a presión arterial alta, en estómago se aumenta la producción de ácido. Se puede conducir a un estado de hiperglicemia, por esto los pacientes diabéticos tienen que controlar su estrés.

La persona que tiene antecedentes familiares de hipertensión debería de cuidarse haciendo ejercicio, cuidando la ingesta de sal, no teniendo sobrepeso, manejando el estrés. Esto porque en una persona con antecedentes familiares de hipertensión ya la excreción de sodio está reducida respecto a una persona sin antecedentes.

Veamos lo que pasa en alfa1 en arteriola aferente en riñón, hay vasoconstricción por efecto simpático, es decir disminuye la filtración glomerular. La renina va a aumentar por beta1. Entonces recordemos que pasa con el sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona. Además hay aumento de sodio por alfa1. Todo esto si no lo sabemos controlar puede estar sucediendo con un estímulo simpático sostenido.

Los efectos adversos de la activación del sistema simpático en ICC son disfunción y muerte de los cardiocitos, inducción de isquemia miocárdica, provocación de arritmias y aumento de la frecuencia cardiaca. El aumento sostenido de la frecuencia cardiaca se hace peligroso sobretodo en la sístole.

Agonistas simpático miméticosAcción directa: actúa directamente sobre el receptor. Acción indirecta: actúa por liberación de E o NE, que inhibe la recaptura como la cocaína, o que inhibe los mediadores del metabolismo. Es decir estos facilitan la presencia del mediador. Acción mixta: tienen los dos efectosSelectivos: actúan específicamente sobre un receptorNo selectivos: actúan sobre varios receptores.

EPINEFRINA

Actúa sobre todos los receptores: alfa1y2, beta1y2. Mayor afinidad por beta2

Efecto sobre PA a Dosis usual: Aumento de la PASe puede dar por 3 mecanismos: 1- Aumento de la P. Sistólica por efecto beta:

Aumento de Frecuencia Cardiaca (Cronotropismo positivo- beta1) Aumento de Fuerza de Contracción Ventricular (Ionotropismo positivo-beta2). Aumento de Renina (beta1 renal), por ende se activa Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

2- Aumento de la PA por efecto alfa1: vasoconstricción. 3- La P. Sistólica, puede permanecer igual o puede disminuir por efecto de beta2 : vaso dilatación en arterias. Epinefrina tiene mayor afinidad beta2.

Por esto se habla de que la epinefrina es una droga presora por excelencia: aumenta la presión arterial.

Efecto sobre PA a Dosis bajas: Disminuye la PAA Dosis baja de 0.1ug/kg. Pero esto solo se usa en el laboratorio, no el la clínica. A esto se le llama Acción bifásica de la adrenalina y se debe a la mayor afinidad de epinefrina por beta2, los efectos sobre los otros receptores no se ven.

¿Que pasa si hay un aumento muy pronunciado de la PA? Se disparan los barorreceptores para tratar de compensar. Pero debido al efecto beta2 la presión no sube tanto y no se disparan los barorreceptores.

No hay mucho efecto de la adrenalina sobre SNC, si hay un poquito de excitación pero no mucho. No se puede tener vasoconstricción a nivel cerebral porque se requiere de buena irrigación para poder pensar y actuar rápido.

En músculo estriado por beta2 se da aumento de la contractibilidad, se da tremor.

La epinefrina es un estimulante cardíaco poderoso: aumenta Frecuencia Cardiaca, aumenta GC, aumenta Trabajo cardíaco y aumenta Consumo O2. Ésto porque la epinefrina en NodoSinoAtrial acelera despolarización lenta, en AtrioVentricular acorta el período refractario (efecto directo) y Disminuye a amplitud de la onda T.

Efectos adversos de la activación simpática en insuficiencia cardiaca crónica Disfunción y muerte de cardiomiocitos Inducción de isquemia cardiaca Provocación de arritmias Aumento de frecuencia cardiaca

CardioLab: Para ver efectos a nivel experimental En blanco (arriba) se presenta la frecuencia cardiaca y en rosado (líneas dobles) la presión arterial

Efecto de epinefrina (3 ug/kg) en órgano aislado Al inicio aumento de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial, luego un poquito de efecto beta2: disminución de la presión arterial.

Efecto de epinefrina (0.1 ug/kg) en órgano aisladoEfecto de dosis muy baja: acción bifásica. Disminuye un poquito la presión arterial por efecto beta2.Esto nunca se hace en la clínica, solo experimental.

Efecto de bloqueador alfa en órgano aislado

Efecto de epinefrina (3 ug/k) en órgano aislado pretratado con bloqueador alfa

¿Qué pasa si le damos al paciente un bloqueador alfa y luego le doy adrenalina? Sólo se va a observar el efecto beta. Un poquito de aumento de la frecuencia cardiaca por beta1 y disminución de la presión arterial por beta2.A esto se le llama Reversión Epinefrínica porque revertimos el efecto en la presión arterial.

Hay que diferenciar muy bien lo que es el efecto Bifásico de la Adrenalina que es una pequeña disminución de la presión arterial por efecto beta2 y Reversión Epinefrínica es el que se da porque hemos bloqueado los receptores alfa y se produce solo efecto beta.

Que pasa si tiene un paciente con betabloqueador y le da epinefrina o un alfaagonista? Le da un efecto alfa: le sube la presión porque no esta el beta2 compensando.

Efectos sobre la glucosa: la liberación de Insulina en páncreas es inhibida por alfa2 y esta estimulada por beta2, pero en este caso hay Predominio alfa, por lo que se da un aumento de la glucosa en sangre. En sistema simpático tenemos que tener glucosa suficiente para huir. Hay disminución de la recaptura de la glucosa periférica y un aumento en la secreción de glucagón.

En adipositos se liberan Ácidos grasos libres y se da el efecto calorigénico, que es un aumento de metabolismo.

En músculo liso es poco el efecto, excepto en el músculo de la vejiga, se da Relajación del Músculo detrusor de vejiga y Contracción del Trígono y esfínter.

Efectos respiratorios: Broncodilatación potente. Antes de la aparición del salbutamol se utilizaba epinefrina en crisis asmáticas, el problema era que el uso de epinefrina les daba mucha taquicardia a los niños y los labios se ponían muy morados, otro problema era que la adrenalina tenia un efecto muy fugaz por el metabolismo.

Efecto de la epinefrinaAumento de la razón de pulsa: por aumento de la frecuencia cardiaca (beta1)Aumento de la presión sistólica (alfa1)Disminución de la presión diastólica (beta2)Disminución de las resistencias periféricas (beta2)

ADULTOS0.2-0.5 mg/20 min a 4 horasDosis individual no más de 1 mgNIÑOS0.01 mg/kg cada 15 min por 2 dosis. SCLuego cada 4 horas si es necesario.Dosis individual no mas de 0.5 mg

Presentación1: 1.0001: 10.0001: 100.0001:100 (inhalación)

Contraindicaciones HipersensibilidadArritmias cardíacasGlaucoma de ángulo cerrado

PrecaucionesDiabetes Mellitas (por el aumento de la glucemia)Pacientes geriátricosEnf.cardiovasculares (IAM, angina, taquicardia)Enfermedad tiroidea (porque el metabolismo está aumentado en hipertiroidismo, el paciente con enfermedad tiroidea descompensada puede tener una taquicardia)

NOREPINEFRINA

Actúa sobre todos los receptores: alfa1y2, beta1.No tiene efecto beta2La PA estaría más aumentada porque no hay efecto beta2 que la compense.Efecto sobre PA y vasculares: No hay Reversión Epinefrínica porque no hay efecto sobre beta2.

Efectos cardíacos:Disminuye la Frecuencia cardíacaAumenta el Flujo sanguíneo coronarioAumenta las Resistencias Periféricas

La disminución de la frecuencia cardiaca se da por compensación. Esto es, que hay tanto efecto alfa y tanto efecto beta1 que aumenta mucho la PA y se disparan los barorreceptores y así se disminuye la frecuencia cardiaca por vía vagal.

Efecto de norepinefrina (3ug/kg) en órgano aislado

El aumento de la PA es muy importante pero el aumento de la frecuencia cardiaca es moderada.

Efecto de norepinefrina (3 ug/k) en órgano aislado pretratado con bloqueador alfa

El aumento de la presión no es tanto porque prácticamente solo hay efecto beta1 y el aumento de la frecuencia cardiaca un poco mayor que en caso de norepinefrina sin pretatamiento.

No se da reversión norepinefrinica! Porque no hay beta2

Disminuye la frecuencia cardiaca (por efecto vagal compensatorio)Aumenta la presión arterial (alfa y beta1)Aumenta la resistencia periférica (alfa)

Como no hay efecto beta2 que compense con vasodilatación para regular la PA entonces se disparan los barorreceptores.

NOREPINEFRINA. Efectos metabólicosAumenta la Glucosa, disminuye la liberación de insulinaÁcidos grasos aumentan los AGL (en adipocitos)Efecto calorigénico (aumenta metabolismo)

Estos cuadros son para que vean cual es el efecto con Epi o con Norepi