DESARROLLO DE DROGAS

El proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos moderno es un largo

proceso que comienza con la identificación del objetivo biológico, esto es por ejemplo

una enzima que juega un papel fundamental en una determinada enfermedad por lo cual

su inhibición por una droga implique un paliativo para dicha enfermedad. Luego es

necesario encontrar el denominado "compuesto líder", o sea un compuesto prototipo que

tiene la actividad biológica o farmacológica deseada (inhibición enzimática/bloqueo

receptor) pero que presenta también ciertas características contraproducentes: alta

toxicidad, insolubilidad, inestabilidad, problemas metabólicos, actividades biológicas

secundarias, etc. La optimización de dicho compuesto líder, a través de

transformaciones químicas (modificaciones sintéticas) que eliminen esas características

indeseables, permite la obtención del "compuesto candidato" que es aquel seleccionado

para ser sometido a las pruebas clínicas, etapa previa a la aprobación como droga

comercial. Para las etapas de descubrimiento del líder y optimización es necesaria una

interrelación constante con los biólogos que realizan los ensayos de actividad biológica.

Ellos son los que determinan la actividad biológica de los compuestos que proveen los

químicos para hallar el compuesto líder y luego, durante la optimización será un

constante "ida y vuelta" ya que los resultados biológicos de los compuestos modificados

guiarán las nuevas modificaciones químicas que serán screeneadas y así sucesivamente

hasta encontrar el candidato. Esta es la etapa en la que el químico medicinal “orgánico”

tiene mayor participación, pero a estas pruebas in vitro les siguen las pruebas in vivo.

Esta pirámide grafica el proceso, que según los autores puede durar entre 12 y 15 años.

Las pruebas in vivo se clasifican en distintas fases, las fases preclínicas, pruebas en

animales para ver si pueden ser utilizada la droga en humanos, las pruebas clínicas I

pequeño grupo de voluntarios sanos, especialmente para determinar efectos secundarios,

dosis, farmacocinética (ADME: absorción, distribución, metabolismo, eliminación), II,

pequeño grupo de enfermos, obviamente para determinar la efectividad, III, donde se

trata un mayor número de pacientes donde se satisfacen los requerimientos de eficacia y

seguridad de los organismos reguladores. Incluso hay una fase IV de control que se

realiza cuando ya la droga está en el mercado.

Este proceso es fundamental para finalmente tener un fármaco a la venta con todas

las precauciones necesarias. Esto es lo que llevan a cabo fundamentalmente los

químicos medicinales tanto en el área industrial como académica, tanto para Empresas

privadas como para el sector público.

Pero entonces, cómo se descubre un líder, lo veremos someramente, ya que se

profundiza en la clase correspondiente.

Dado que el líder es sólo la punta del ovillo, el siguiente paso es la optimización

del este compuesto para mejorar sus propiedades hacia tener el compuesto que tenga las

condiciones para incluirse en las pruebas clínicas y eventualmente llegar a ser un

compuesto comercial.

¿Qué se debe tener en cuenta para mejorar las propiedades

farmacológicas de un Líder?

Esto son algunos de los puntos que se deben tener en cuenta cuando se trata

de optimizar un líder.

Identificación del farmacóforo. Los grupos relevantes para la actividad biológica de una molécula se

conocen como el FARMACÓFORO

Es necesario conocer cuales son esos grupos y su posición relativa en el

espacio.

Conociendo el farmacóforo se simplifica la optimización ya que se sabe

cuales grupos pueden ser modificados y cuales no.

Por ejemplo, si descubrimos que los grupos importantes para la actividad

en esta molécula son los dos OH fenólicos, el anillo aromático y el átomo

de nitrógeno, entonces el farmacóforo es el que se muestra, donde el N esta

a 5.063 A del centro del anillo aromático y en un ángulo de 18° respecto al

plano del anillo.

Una de las formas de identificar el farmacóforo es a través de relaciones

estructura- actividad

RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)

Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)

y también de sus efectos adversos.

Esta información es utilizada para:

Identificación de Farmacóforo. Un estudio serio de las relaciones

estructura-actividad de un compuesto líder y sus análogos puede

usarse para determinar las partes de la estructura del compuesto líder

que son responsables de sus propiedades biológicas

(FARMACÓFORO)

Mejorar actividad o potencia del Líder (optimización de su SAR)

Obtener una actividad diferente a partir de un fármaco conocido, los

resultados de SAR pueden guiarnos en ese camino

Disminuir efectos secundarios indeseados

Mejorar formas de administración a los pacientes, especialmente

buscas mejor absorción oral. (Siempre se busca, si tenemos en el

mercado un medicamento que se expende IM y aparece otro que

actúa por vía oral, imagínense cual va a ser el que se venda. Lo

mismo respecto a la vida media del fármaco, si es de absorción lenta

y/o no se metaboliza rápidamente durará en sangre más tiempo y

requerirá menos tomas (especialmente antibióticos para niños)

Azitromicina, una toma diaria no hay que despertarlo al chico a la

madrugada.

Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeños cambios en la

estructura de un compuesto LIDER y determinando los cambios que esto

produce en la actividad biológica

Un ejemplo bastante reciente de SAR fue realizado sobre TAXOL

(anticancerígeno inhibidor de la mitosis). Un gran número de

modificaciones se realizaron para llegar a este resultado. Vemos en este

caso que nos indica cuales son los grupos esenciales para la actividad y por,

por otro lado, cuales no, de manera que servirá de guía para nuevas

modificaciones. En otros casos puede ser un esquema de relaciones

estructura-potencia donde nos indica los puntos para mejorar la

potencia del fármaco.

Quizás la mayor virtud, considerando el gasto que significa, es dar la

posibilidad al químico sintético la posibilidad de conocer qué análogos

han sido sintetizados y así no gastar tiempo obteniendo algo ya

conocido.

Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeños cambios

en la estructura de un compuesto LIDER.

Analizaremos ahora cuales son esos cambios (los más frecuentes)

CLASIFICACIÓN DE LOS CAMBIOS MÁS FRECUENTES

Cambios de forma y tamaño Introducción de nuevos sustituyentes)

Reemplazos de sustituyentes (isostéricos y

bioisostéricos)

Cambios de forma y tamaño

El tamaño y forma de las moléculas puede modificarse de las

siguientes maneras:

i) Cambiando el número de grupos metilenos de cadenas y anillos

ii) Aumentando o disminuyendo el grado de insaturación

iii) Introduciendo o removiendo un anillo

i) Cambio del número de grupos metilenos de cadenas y anillos:

Esta modificación implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto.

Observamos la figura (4-alquil resorcinol). Se cree que el aumento de la

actividad por aumento del número de metilenos es atribuido al aumento de

la solubilidad en lípidos del análogo lo que le da una mejor penetración a

través de las membranas. Pero llega un punto en el que la actividad

antibacteriana llega a un valor óptimo y luego baja.

Eso lo vemos también en el caso de análogos de enalaprilato (cuyo pro

fármaco el enalapril es uno de los antihipertensivos de más venta y uno de

los fármacos de más venta) (es un inhibidor de la enzima conversora de

angiotensina, ACE). Aquí, hay una disminución de la actividad con el

aumento en el número de grupos metilenos es atribuida una disminución de

la solubilidad en agua de los análogos. Esta reducción de la solubilidad en

agua puede resultar en una pobre distribución en medio acuoso así como la

posibilidad de que queden atrapados en la porción lipídica de las

membranas. También el aumentar el número de metilenos se observa la

formación de micelas. Las micelas forman grandes agregados que debido a

su tamaño no pueden unirse a sitios activos ni receptores.

Si una droga es muy polar se elimina rápido por los riñones y además no

cruza las barreras lipofílicas de las membranas celulares. La droga debe ser

hidrofóbica para poder cruzar las membranas celulares, pero tampoco muy

lipofílica, con la posibilidad de que queden atrapados en la porción lipídica

de las membranas. Si es poco soluble en agua será pobremente absorbida

por el tracto intestinal ya que se disolverá en glóbulos adiposos y no

interactuará con la pared intestinal. También se formaran micelas, las

micelas forman grandes agregados que debido a su tamaño no pueden

unirse a sitios activos ni receptores. Además lo que llega al torrente

sanguíneo saldrá de allí y se acumulará en tejidos adiposos. Por ejemplo en

personas obesas los anestésicos gaseosos deben suministrarse en más

cantidad porque son muy solubles en grasas

También el cambio del número de grupos metilenos de cadenas y

anillos puede tener otros efectos. Este se aprecia en el siguiente

ejemplo, los compuesto bisamonio polimetilénicos pueden actuar sobre

receptores colinérgicos, pero depende del largo de la cadena la

actividad que se genera. Estos compuestos que producen bloqueo

muscular tienen un aumento brusco de actividad a partir de n=5 que

va luego disminuyendo…..Más específicamente: si n=5,6 tenemos un

efecto agonista, o sea que la interacción con el receptor produce una

respuesta fisiológica. En cambio se ese n<10 el efecto es antagonista, o

sea se produce la interacción pero no se produce la respuesta

fisiológica.

Vemos cual es la razón de estos cambios en la actividad:

n<5: la molécula es demasiado corta para interaccionar con los dos

sitios del receptor

n=5,6: la longitud es adecuada se produce la interacción y se dispara la

respuesta biológica

n=7-9: demasiado larga la molécula, no hay interacción satisfactoria.

n>10: La longitud permite interacción con un subsitio diferente

produciendo efecto antagonista (decametonio)

La introducción de ramificaciones, de anillos de diferentes tamaños, la

sustitución de cadenas por anillos y viceversa, también tiene efectos en la

potencia y actividad. Por ejemplo el reemplazo del átomo de azufre en el

antipsicótico CHLORPROMAZINE, por un puente –CH2-CH2- produce el

antidepresivo CLOMIPRAMINE

N

S

Cl

CH2CH2CH2N(CH3)2

CHLORPROMAZINE

N Cl

CH2CH2CH2N(CH3)2

CLOMIPRAMINE

Cambios de forma y tamaño ii) Aumento o disminución del grado de insaturación La remoción de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las

moléculas, lo que puede facilitar la capacidad de un análogo de

adaptarse a sitios activos y unirse a receptores.

En general, la mayor flexibilidad también implica que un mismo

compuesto pueda unirse a diferentes objetivos biológicos. Puede

unirse inespecíficamente a dos receptores. Así que depende lo que

se esté buscando y la altura del proceso de desarrollo del fármaco

que se encuentre el proyecto, si no se ha logrado un buena

actividad contra un receptor particular que se está empezando a

estudiar tal vez sea útil tener flexibilidad, si se quiere mejorar la

especificidad o se quiere estudiar en más detalle la interacción

con el receptor una conformación más rígida será más útil ya que

nos ayudará a identificar los grupos de la proteína con que

interacciona y su distribución tridimensional

La introducción de dobles enlaces aumenta la rigidez de una

molécula (pero más especificidad).

Ampliaremos cuando veamos CONFORMACIONES.

Si además se observa isomería geométrica los isómeros E y Z

pueden tener diferentes actividades.

El análogo de CORTISOL, PREDNISONA es 30 veces más activo, si duda en este caso la rigidez implica un mejor ajuste con el receptor

O

HOC

HOH2CO

OH

CORTISOL

O

HOC

HOH2CO

OH

PREDNISONA

Cambios de forma y tamaño

iii) Introducción o remoción de anillos: La introducción de un sistema cíclico cambia la forma e incrementa el

tamaño total del análogo con efectos impredecibles:

El aumento de tamaño puede ser útil para reforzar la unión de la droga a su

blanco de acción.

EJEMPLOS:

Introducción de anillos grandes

El ciclopentil análogo de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-

butyrolactam ROLIPRAM hacia la cAMP

fosfodiesterasa (enzima que hidroliza uniones

fosfodiésteres de los nucleótidos) tiene una actividad

inhibitoria aumentada debido a que el grupo ciclopentilo

rellena un bolsillo hidrofóbico en el sitio activo de esta enzima

NH

OH3CO

H3CO

3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyrolactamantidepresivo

NH

OO

H3CO

ROLIPRAM, antidepresivo 10 veces másactivo .

Incorporación de un sistema alicíclico pequeño para reemplazar a un doble enlace carbono-carbono

NH2NH2

TRANYLCYPROMINEantidepresivo más estable

1-amino-2-phenylethene

Los anillos de ciclopropano suelen ser más estables que los dobles enlaces.

Tranilcipronamina es un inhibidor del la Monoaminaoxidasa (MAO A yB).

El ciclopropano es pequeño y entonces el cambio no producirá variaciones

estéricas (que ahora el fármaco no ajuste con el receptor/enzima) También

evita la formación de isómeros cis-trans que pueden tener actividad

diferente.

Incorporación de heterociclos y anillos aromáticos

Como se dijo la introducción de anillos puede tener diversos efectos, por

ejemplo anillos heterocíclicos aromáticos incrementan el tamaño en la zona

donde interaccionan, lo cual puede o no ser beneficioso, también implica

un sistema π de electrones del anillo aromático que puede generar

interacciones beneficiosas o perjudiciales (de nuevo depende de la altura

del desarrollo en que se encuentre, si estoy en una etapa inicial de

exploración, casi que cualquier sustitución es válida, si estamos avanzados

deberemos tener más cuidado.

Vemos un caso en que la incorporación de anillos aromáticos de 6 miembros afecta el tamaño y nos resulta útil.

OCH3

CH3H2COCHN

Benzylpenicillin(no resistente a beta-lactamasas)

OCH3

CH3H2COCHN

2-Phenylbenzylpenicillin(no resistente a beta-lactamasas)

OCH3

CH3OCHN

Diphenylpenicilinresistente a beta-lactamasas

En este otros caso, vemos un heterociclo no aromático agregado a la cadena

lateral, el resultado es la pérdida de actividad neuroléptica y un incremento

de actividad antiemética (impiden el vómito o la náusea). Se cree que se

debe a la presencia de una amina terciaria extra.

N

S

Cl

CH2CH2CH2N(CH3)2

CHLORPROMAZINEantipsicótico

N

S

Cl

CH2CH2CH2

PROCHLORPERAZINEactividad antiemética con reducida actividad neuroléptica

N N CH3

Alcaloides muy potentes con varios sistemas de anillos

Alcaloides como Morfina tienen un complicado sistema de anillos

en su estructura lo que hace muy complicada su síntesis. Se han

diseñado análogos más simples para determinar el farmacóforo y

eliminar los anillos que pudieran estar de más. En negrita se ve

cual es la estructura esencial para la actividad, a partir de ellos se

han podido sintetizar análogos más sencillos: Uno más potente

pero altamente adictivo, otro baja potencia, otro baja potencia y

baja adictividad y el cuarto que es igualmente potente pero no

tiene tan alta adictividad

Cambios en la naturaleza y grado de sustitución del compuesto líder (introducción de nuevos sustituyentes)

a) Grupos metilo

b) Halógenos

c) Hidroxilos

d) Grupos básicos

e) Ácidos carboxílicos y Sulfonas

f) Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre

GRUPOS METILO

La introducción de grupos metilo generalmente aumenta la

lipofilicidad y reduce su solubilidad en agua. Puede mejorar la

facilidad de absorción de un análogo a una membrana biológica,

pero hará más difícil que su paso desde ésta al medio acuoso

intracelular.

Cambio del coeficiente de partición (P) de algunos compuestos

cuando se agrega un grupo metilo a su estructura. A mayor P

mayor lipofilicidad.

Benceno y Tolueno se midieron en octanol/agua, los dos restantes

en aceite de oliva/agua.

Compuesto Estructura P Análogo Estructura P _____________________________________________________

Benceno 135 Tolueno CH3

490 Acetamida CH3CONH2 83 Propionamida CH3CH2CONH2 360 Urea NH2CONH2 15 N-metilurea CH3NHCONH2 44

La incorporación de un grupo metilo puede acarrear restricciones estéricas:

(difenihidramina antihistamínico)

ON

CH H

H

O N. .

. .

Diphenylhydramine,antihistamínico

o-Methyl analogue

impedimento estérico entre H y pares de electrones libres, no exhibe actividad antihistamínica

ON

HH3C

. .. .

p-Methyl analogue, 3.7 veces más activo

La incorporación de un grupo metilo puede tener tres efectos generales: i) Aumentar la tasa de metabolización debido a la oxidación del grupo

metilo (se elimina más rápido y esto favorece el proceso de

detoxificación) La tolbutamida tiene la ventaja frente a su análogo

sin el metilo que es demasiado tóxico para ser usado, ya que su

detoxificación es más difícil

C4H9NHCONHSO2 CH3

Oxidación C4H9NHCONHSO2 COOH

Tolbutamidaantidiabético

Metabolito menos tóxico

ii) Producir demetilaciones cuando los grupos metilos están unidos a

átomos de nitrógeno y azufre cargados positivamente, aunque los

grupos metilo unidos a otros heteroátomos pueden también

demetilarse. Estas transferencias de metilos están asociadas a efectos

tóxicos, sobre todo carcinogénicos

iii) Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolización de un

compuesto enmascarando un grupo metabólicamente activo, dando

así una tasa de metabolización más baja del compuesto deseado en

los casos en que sea necesario.

Ejemplo:

HS NH

HN SH

S

S

NABAN, agroquímico

NN

CS

CS HS N

N SH

S

S

Metabolito activo de Naban

CH3

CH3

derivado N-metilado, inactivo diisotiocianato

HALOGENOS

La incorporación de Halógenos en el líder resulta en análogos más

lipofílicos y menos solubles en agua. Se usan para aumentar la

permeabilidad de las membranas. Aunque esto, como vimos, debe estar

balanceado

EN CUANTO A COMO AFECTAN LA POTENCIA….

Los cambios en la potencia causados por la introducción de halógenos o

grupos que contienen halógenos dependen de la posición de la sustitución.

Por ejemplo, el antihipertensivo CLONIDINE que es o,o-diclorosustituído

es más potente que el p,m-dicloroanálogo. Se cree que el Cloro demasiado

voluminoso, impone en la posición orto, restricciones estructurales que lo

hacen más activo

Cl Cl

N

NHHN

CLONIDINE ED20: 0.01 mgKg-1

N

NHHN

Cl

Cl

ED20: 3.00 mgKg-1

GRUPOS HIDROXILO

La introducción de grupos hidroxilo produce análogos con aumentada

solubilidad en agua y baja lipofilicidad. También provee de un nuevo

centro capaz de formar enlaces puente hidrógeno que pueden ser muy

importantes en la unión a sitios activos

Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINA se une más

efectivamente al receptor muscarínico que muchos de sus análogos no

hidroxilados gracias a la posibilidad de formar puentes de hidrógeno

NNNHCH2CH2 N O

MINAPRINE

NNNHCH2CH2 N O

OH

ANÁLOGO o-Hidroxilado

Sin embargo la presencia de grupos hidroxilo abre nuevas vías metabólicas

que pueden colaborar en la detoxificación de las drogas administradas, y

eliminarse antes de tiempo!!!! Metabolizan por alcohol deshidrogenasa

terminan generando ácidos que son fácilmente eliminados en la orina.

GRUPOS BASICOS

Usualmente se encuentran como aminas incluyendo algunos anillos que

poseen átomos de nitrógeno como amidinas y guanidinas.

Pueden formar sales en medios biológicos y su incorporación a compuestos

líder puede dar un aumento en la solubilidad en agua. Cuanto más básico es

el compuesto, más capaz de formar sales y menos posibilidades tiene de

atravesar las membranas lipídicas.

N

H+

N H+

Todo tipo de aminas

R NH2

NH

R NH2

NH2

+

Amidinas

Guanidinas

HN NH2

NH

RHN NH2

NH2

R

H+

H+

La introducción de grupos básicos puede aumentar la unión de un análogo

con su blanco por formación de enlaces puente hidrógeno Fig. (a).

Sin embargo la mayoría de análogos con grupos básicos deben su actividad

a la formación de sales y formación de interacciones iónicas con el sitio de

acción Fig. (b)

C

O

OH

O

NH

H. .

. .

H

a)

C

O

O

NH

H

b)

Target siteTarget site

H

+

_

ionic bond

ACIDOS CARBOXILICOS Y SULFONICOS

Análogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad La introducción de ácidos carboxílicos a pequeñas moléculas activas puede cambiarles mucho la actividad

OH

FENOLantiséptico

OH

COOH

ACIDO SALICILICOanalgésico, antiinflamatorio

NH2

FENILETILAMINAsimpaticomimético

NH2

COOH

FENILALANINAsin activ.simpaticomimética

Los ácidos sulfónicos no tienen en general efecto en la actividad biológica pero aumentan la velocidad de excreción de las drogas TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL AZUFRE

En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de

SAR de líderes, porque son rápidamente metabolizados por

oxidación.

SIN EMBARGO LOS TIOLES SE INTRODUCEN CUANDO

SE NECESITAN AGENTES QUELANTES

(CAPTOPRIL)

REEMPLAZO DE SUSTITUYENTES

ISOTEROS

La elección de los grupos que se van a sustituir depende de los

objetivos del diseño.

Se realiza generalmente usando el concepto de ISOSTEROS

ERLENMEYER DEFINIÓ INICIALMENTE A LOS ISÓSTEROS

QUÍMICOS COMO ATOMOS, IONES Y MOLÉCULAS QUE TIENEN

IDÉNTICAS CAPAS EXTERNAS DE ELECTRONES.

ACTUALMENTE SE AMPLIÓ ESTA DEFINICIÓN PARA INCLUÍR

GRUPOS QUE TIENEN ACTIVIDADES BIOLÓGICAS SIMILARES,

ESOS GRUPOS SE LLAMAN BIOISÓSTEROS

Vemos algunos aquí en las tablas que agrupan a los isósteros clásicos

(univalentes, bivalentes, etc.) y también los bioisósteros cuya agrupación es

más en función de cual es el grupo reemplazado, Ej. carbonilos, carboxilos,

halógenos, etc.

Veamos entonces algunos de estos reemplazos Reemplazos de átomos o grupos univalentes: Muy comunes. Por ejemplo: los halógenos pueden reemplazarse por otros grupos atractores de electrones como CN y CF3

Reemplazos de átomos o grupos divalentes: Corresponde al intercambio en series como O, S, NH y CH2

Por ejemplo, en el caso de análogos de meperidina (analgésico narcótico)

se obtienen compuestos de actividad interesante, el S da menor, tal vez por

su fácil metabolización, se oxida a sulfóxido que facilita su excreción

Reemplazos de átomos o grupos trivalentes:

La sustitución de -CH por -N da muy buenos resultados en cadenas

alifáticas

Por ejemplo, el cambio del nitrógeno por carbono en este análogo de

antipirina no varía su potencia antipirética

Equivalencia de anillos

La sustitución de -CH= por -N= y de -CH=CH- por -S- en anillos

aromáticos son las aplicaciones más útiles del isosterismo clásico, el

cambio mantiene la aromaticidad del sistema, en el caso de las

sulfamidas este cambio a dado por ejemplo el sulfatiazol. En general

los cambios de R en sulfonamidas afectan la vida media del fármaco

permitiendo una administración espaciada.

Pero no siempre es bueno en este caso el cambio del benceno por un

tiofeno reduce la actividad

Grupos con efectos polares similares Grupo carboxilo por heterociclos ácidos planos y funciones ácidas no planas Este es otro cambio bastante común, el ácido carboxílico por grupo con

acidez similar, por ejemplo, muy común es el tetrazol, el cambio hace que

la carga esté más distribuida ya que resuena por todo el anillo. Si se aprecia

que la interacción iónica con un residuo del receptor cargado positivamente

es débil, se puede esperar que este reemplazo aumente la interacción si se

trataba de un problema de distancia.

Dentro de los no planares el ácido hidroxámico es uno de los más

populares, también tenemos fosfonatos, sulfonatos, etc.

Reemplazos de amidas y péptidos

Es uno de los más comunes.

Tiene que ver con la Síntesis de peptidomiméticos: compuestos que

imitar a un péptido y bloquear un determinado efecto biológico.

Tienen mejor biodisponibilidad oral. Aquí vemos sólo cuatro

Tioamidas, cambia carbonilo por tiocarbonilo.

Depsipétido (éster)

Doble enlace olefínico

azapéptido

Pero hay varios más

Luego tenemos:

Inversión de grupos funcionales

La inversión de la unión peptídica conduce a retropéptidos más

resistentes a la hidrólisis enzimática. (es otro caso de

peptidomiméticos)

La inversión de la función éster en meperidina da un compuesto 5

veces más potente

PERO NO SIEMPRE FUNCIONA BIEN…

En la década del 90 se empezaron a ver casos de jóvenes drogadictos que

desarrollaban síntomas relacionados con el Parkinson, lo que, hasta ese

momento se consideraba una enfermedad de la vejez. La investigación

rebeló que estos jóvenes consumían una droga sintética diseñada para

eludir las restricciones legales. Los “diseñadores” modificaron un análogo

de una droga prohibida, el demerol o meperidina (ANALGÉSICO

NARCÓTICO), transformándola en un su “ester reverso” que no era

prohibido. De esta manera cambiaron una funcionalidad estable como la

etoxicarbonil por un grupo propionoxi que es un buen grupo saliente. La

eliminación del propionato da el producto MPTP que es oxidado bajo

catálisis de la MAO B a 5.134. Estudios posteriores demostraron que 5.134

es un potente neurotóxico. A partir de allí se ha hipotetizado que el

Parkinson es una enfermedad ambiental que se produce por la lenta

degradación de las neuronas dopaminérgicas a causa de la ingestión o

inhalación de neurotoxinas similares al MPTP. Como para producir

Parkinson, entre el 60-80% de estas neuronas deben haber sido destruidas,

esta enfermedad aparece en los adultos mayores. Selegilina, por ser un

inhibidor de la MAO B, es importante tanto para evitar la oxidación del

MPTP como para mantener la concentración de dopamina.

Meperidine (es un narcótico analgésico que actúa sobre el CNS). ES

anticolinérgico antimuscarínico, antagonista de la acetilcolinesterasa

Las modificaciones isostéricas pueden alterar una variedad de

parámetros moleculares:

Parámetros estructurales:

Importantes cuando la parte de la molécula involucrada en el cambio

isostérico contribuye a una orientación geométrica específica de otros

grupos, estos cambios modifican la interacción con el receptor, por

ejemplo: Estos sistema en que los dos anillos aromáticos están unidos

por un anillo de 7 miembros y un sistema biciclico tienen un ángulo

dihedro (alfa) de 60°, mientras que aquellos fusionados a través de

anillo de 6 miembros heterocíclicos tienen ese mismo ángulo de 25°, eso

cambia la actividad de antidepresiva a neuroléptica.

Parámetros electrónicos

Importantes cuando la parte de la molécula involucrada en el cambio

isostérico participa en interacciones con el receptor (electrostáticas,

transferencia de carga, puente de hidrógeno, etc). Pueden afectar pKa,

grado de ionización, etc.

Propiedades Farmacocinéticas:

Los parámetros hidrofílicos-lipofílicos, pKa, formación de puentes

hidrógeno, etc., son importantes cuando el grupo involucrado en el

cambio isostérico participa en la absorción, distribución o excreción de

la molécula

CF3

CN

CN

R R= Pr, i-Pr, c-Pr

EEjjeemmppllooss ddee ddeessaarrrroolllloo ddee ffáárrmmaaccooss ppoorr rreeeemmppllaazzooss iissoossttéérriiccooss

FLUOURACILO

DISEÑO DE DROGAS Y ESTEREOQUÍMICA

Es bien conocido que la forma de una molécula y la distribución

tridimensional de sus grupos funcionales, es uno de los factores más

importantes que afectan la actividad de una droga y debe tenerse muy en

cuenta en el diseño de análogos.

Por ello la conformación es un aspecto importante en la optimización de

compuesto líder.

Ya dijimos que las estructuras flexibles pueden hacer que un mismo

fármaco se una a más de un objetivo biológico.

Muchas veces se rigidiza buscando especificidad.

ADEMAS, Los sistemas rígidos se pueden utilizar también para

determinar la conformación asumida por el ligando cuando se une a

ese blanco

CONFIGURACIÓN

La presencia de centros estereogénicos en un fármaco genera

variaciones farmacológicas entre los correspondientes estereoisómeros

Las biomoléculas (proteínas, enzimas) son quirales,

Por lo tanto, para drogas quirales:

De1 R De2 RyDe1 = enantiómero 1 del fármaco

R = receptor

Para cada enantiómero habrá una unión con el receptor que formarán

dos diasterómeros diferentes, por lo tanto tienen diferentes

propiedades.

TALIDOMIDA

CONCLUSIONES

Dijimos que el camino a la aparición de un nuevo fármaco es largo y

complicado y que requiere de mucho esfuerzo en todas las etapas. De

hecho, son muy pocos los compuestos que llegan al final, es realmente

una carrera de “la supervivencia del más apto”, el tiempo y gasto son

enormes (pirámide)

Los productos naturales, la síntesis química, la q. combinatoria y el diseño

racional nos permiten hallar un líder que será luego ajusta a través del

SAR, QSAR, CADD. Técnicas que vemos en una clase aparte, sin dejar de

tener en cuenta que la síntesis y la síntesis combinatoria siguen

interviniendo ya que las información obtenida aquí debe traducirse en

compuestos que deben ser sintetizados….

No existe la herramienta perfecta para el desarrollo de nuevos fármacos,

tanto los métodos más tradicionales como aquellos más modernos han

probado su utilidad y son complementarios para lograr el objetivo final de

encontrar un nuevo producto que ayude a paliar alguna de las tantas

enfermedades que siguen aquejando las ser humano