ANOMALIAS CROMOSOMICAS NUMERICAS

1. Introduccin

2. Tipos

3. Aneuploidas autosmicas

3.1 Prevalencia, Causas

3.2 Aneuploidas en RNV humanos:

a) Trisoma del cromosoma 21 (Sndrome de Down)

b) Trisoma del cromosoma 18 (Sndrome de Edwards)

c) Trisoma del cromosoma 13 (Sndrome de Patau)

4. Aneuploidas de los cromosomas sexuales

4.1 Prevalencia, Causas

4.2 Aneuploidas en humanos:

a) Monosoma del cromosoma X (Sndrome de Turner)

b) Trisoma del cromosoma X

c) Tetrasoma del cromosoma X

d) Cariotipo 47, XXY (Sndrome de Klinelfelter)

e) Cariotipo 48, XXXY

f) Cariotipo 47, XYY

Jorde (4 Ed.): Cap. 6; Emery (13 Ed.): Cap. 18; Thompson (5 Ed.) Cap. 10; Pierce (3 Ed.): Cap.9

1. Introduccin

Las anomalas cromosmicas pueden ser:- Numricas- Estructurales

Las anomalas cromosmicas pueden afectar a:- Uno o ms autosomas- Cromosomas sexuales- Ambos simultneamente

Se pueden dar:

. En todas las clulas del individuo: debido a que en la meiosis que dio lugar a uno de los gametos de los que ste procede, no se separ bien algn par de cromosomas (no disyuncin en Anafase I) o algn par de cromtidas (en Anafase II).

. En mosaicismo (slo en parte de las clulas): la no disyuncin sucedi en una mitosis temprana del embrin, afectando slo a las clulas descendientes de la que sufri el error. En la frmula del cariotipo se indica mediante una lnea inclinada.

Ejemplo: 46,XX/47,XX,+21 Sndrome de Down en mosaico.

2.Tipos de anomalas citogenticas numricas.

3n= 9

2.1 EUPLOIDAS: Nmero de cromosomas mltiplo exacto del nmero haploide (n)

- 3n=triploidas (no viables):69,XXY 69,XXX 69,XYY17% abortos con cromosomopatas2% embarazos2 espermatozoides fecundan al vuloo la meiosis es anmala y gameto 2n

- 4n=tetraploidas (no viables):92,XXXX 92,XXYY5% abortos con cromosomopatasFallo en la primera mitosis del cigotoo unin de dos cigotos

Pierce Fig. 9-3

Pierce Fig. 9-3

2.2 ANEUPLOIDAS: Nmero de cromosomas mltiplo inexacto del nmero haploide (n)

Trisomas: 2n+1 (3 cromosomas del mismo par, viables en RNV humanos cromosomas X, Y, 21,18 y 13)

Monosomas:2n-1 (falta 1 de un par, solo es viable en RNV humanos la del X)

Doble trisoma: 2n+1+1 (3 cromosomas de dos pares)

Polisoma: 2n+z (ms de 3 del mismo par)

*Las aneuploidas autosmicas son las anomalas cromosmicas ms frecuentes clnicamente (Slo pacientes con trisomas autosmicas porque las monosomas autosmicas son incompatibles con la supervivencia).

De los abortos espontneos con cromosomopatas:50% son trismicos (1/3 trisoma 16, 1/3 trisoma 21

13 y 1/3 trisomas de otros cromosomas). 20% monosomas15% triploidas15% tetraploidas y anomalas estructurales

En RNV las nicas trisomas autosmicas encontradas son las de los cromosomas 21,18 y 13.

3.Aneuploidas autosmicas 3.1 Prevalencia

3.2 Causa de aneuploida: la no disyuncin

Fig. 6-7 Jorde 4 Ed.Normal Normal

No-disyuncin y edad materna Existe una estrecha asociacin entre la edad materna y la prevalencia de algunas trisomas humanas ( la explicacin ms aceptada es el efecto del envejecimiento del ovocito primario).

Prevalencia

Fig. 6-11 Jorde 4 Ed.

CONCEPTO DE SNDROME EN GENTICA

Un sndrome es un conjunto de anomalas que normalmente afectan a ms de un tejido y que generan un patrn de sntomas en un individuo. El origen es una alteracin gentica que ocasiona cambios morfolgicos en el sujeto que los padece.

Los cambios o anomalas morfolgicas asociadas a un sndrome concreto no son nunca exclusivas de ste, aunque sea ms frecuente encontrarlas en l. La presencia de estas anomalas morfolgicas hacen que los individuos afectados suelan parecerse ms entre s de lo que se parecen a sus propios hermanos. Por lo general cada paciente no presenta todos los rasgos tpicos del sndrome, pero s algunos de ellos, que orientan al mdico en su posible diagnstico.

COEFICIENTE DE INTELIGENCIA

3.3 Trisomas autosmicas en RNV

Anomalas congnitas, Retraso del crecimiento y Retraso mental.

Estas anomalas estn determinadas por la dosis extra de los genes presentes en el cromosoma adicional.

Cada trisoma va a tener un fenotipo distinguible (un patrn de sntomas). En cada paciente se observa un fenotipo variable.

Trisomas autosmicas en RNV

Sndrome de Down o Trisoma 21

47,XX,+21 47,XY,+21

Sndrome de Edwards o Trisoma 18

47,XX,+18 47,XY,+18

Sndrome de Patau o Trisoma 13

47,XX,+13 47,XY,+13

Recursos en Internet para saber ms: http://www.trisomy.org/

Trisoma 21Descrito por J. L. Down en 1866 en Londres. En 1959, Lejeune y col. determinaron que la causa era un cromosoma 21 extra.

. Sndrome de Down (alta incidencia 1/750 RNV).

. Es la alteracin cromosmica ms comn y la mejor conocida.

. Constituye la causa gentica ms frecuente de retraso mental.

. Presentan un fenotipo caracterstico que facilitan el diagnstico en el momento del nacimiento. IMPRESCINDIBLE HACER UN CARIOTIPO.

. (95%) Trisoma 21 libre: 47,XX, +21 47, XY, +21

. (3%) Anomalas estructurales del cromosoma 2146, XX, t(rob)(14;21)(q;q), +21

. (2%) Mosaicos 47, XX, +21/46,XX 47, XY, +21/46,XY

causas

Fig. 6-8 Jorde 4 Ed.Frmula del cariotipo: 47,XY, +21

Sndrome de Down: fenotipo

OJOS CON EPICANTUS EN EL SNDROME DE DOWN

OJO EUROPEO

OJO S.DOWN

OJO ORIENTAL

PLIEGUE EPICANTAL

SNDROME DE DOWN: OJOS Y PLIEGUES OCULARES

PLIEGUE EPICANTAL

MANCHAS EN EL IRIS

Con frecuencia tienen estrabismo y desarrollan cataratas a edades prematuras

Sndrome de Down: fenotipo

Con estimulacin precoz >80% consiguen leer y escribir

CI que puede oscilar entre 75 y 25

Origen del cromosoma 21 extra

Alrededor del 95% presenta una trisoma libre, es decir se produce por una no-disyuncin que afecta al cromosoma 21.

Las tcnicas moleculares confirman que en ms del 90% de las veces el cromosoma 21 extra es de origen materno (75% la no-disyuncin es en la meiosis I)

Adems en los casos de trisoma libre (95%) existe una fuerte correlacin entre la edad materna avanzada y el riesgo de tener un hijo con S. de Down.

Sndrome de Down: efecto edad materna

Fig. 6-11 Jorde 4 Ed.

Cromosoma 21. En la zona distal del brazo largo del cromosoma 21 se localizan ms de 100 genes implicados en el Sndrome de Down.

. Alguno de estos genes codifican para factores de transcripcin que actan modulando la expresin de otros genes. Ello contribuyea explicar las anomalas del desarrollo que definenel sndrome.

RETRA

SO M

ENTAL

ESTENOSIS DUODENAL

CARA

CORAZON

http://www.down21.org/22.3

22.2

22.1

21.3

21.2

21.1

11.2

11.1

12.1

p

q

Diagnstico y seguimiento del Sndrome de Down(COMENTARIO CLINICO 6-1 del Jorde)

. El S. de Down se diagnostica generalmente con claridad en recin nacidos. No obstante, es imprescindible hacer cariotipo para darconsejo gentico a la familia.

. Est indicado hacer un ecocardiograma en el primer ao para detectar posibles defectos cardiacos.

. Primera audiometra a los 6-8 meses, con seguimiento si se detectan defectos.

. Examen oftalmolgico antes de los 4 aos.

. Determinacin anual de niveles de hormona tiroidea en la adolescencia.

. Contactar desde el principio a la familia con asociaciones de familiares de Down.

Trisoma 18: Sndrome de EdwardsLa mayora mueren en el primer mes de vida. Menos del 5% llegan a vivir 1 ao.

Cardiopata, malformaciones mltiples, retraso fsico y psquico muy severos. Hipertona

47,XY, +18

90% trisoma 18 libre (90% cromosoma extra materno)

10% Mosaicos y translocaciones

EXCEPCION

Trisoma 18: Sndrome de Edwards

Jorde Cap. 6Pies en mecedora

defecto del crecimiento prenatal

superposicin del dedo ndice

rasgos faciales caractersticos

Trisoma 13: Sndrome de Patau

Malformaciones generales (cardiacas, del SNC y renales, etc,,). Hendiduras en la boca y en la cara, ojos formados anormalmente.Ms del 95% mueren antes de 1 ao.

47,XX,+13

80% presentan trisoma completa

20% trisoma del brazo largo del

cromosoma 13 (trisoma parcial

por translocacin)

Las aneuploidas de los cromosomas sexuales causan alteraciones fenotpicas menos graves que las de los autosomas. Son compatibles con una supervivencia normal y pueden pasar desapercibidas en el nacimiento.

. Las del X, porque se inactiva parcialmente (hiptesis de Lyon), lo que reduce la diferencia entre el nmero de genes que se expresan en los individuos aneuploides y en los normales.

. Respecto al cromosoma Y, porque tiene relativamente pocos genes codificantes, ya que los 2/3 distales del Yq son de heterocromatina constitutiva que no se transcribe.

4. Aneuploidas de los cromosomas sexuales

4.1 Causa de las aneuploidas de los cromosomas sexuales

1/400 varones RNV

1/650 mujeres RNV

Prevalencia

Monosoma del X o Sndrome de Turner 1/5000 nias RNV; 15-20% abortos; 1% embarazos

Trisoma X (47,XXX) 1/1000 nias RNV

Tetrasoma X (48,XXXX) muy rara

Sndrome de Klinefelter (47,XXY) 1/1000 nios RNV

Cariotipo 47,XYY 1/1000 nios RNV

4.2 Prevalencia de aneuploidas cromosomassexuales

Sndrome de TurnerCI normal y con frecuencia no se detecta al nacer

Figura 6-18A Thompson 7 Ed.

50% Monosoma del X en todas las clulas 45, X

15% Mosaicismo 45,X/46,XX

35% Anomalas estructurales del X

Sndrome de Turner: Talla menor a la mediaen los 45,X

En el 80% no disyuncin en meiosis paterna

El gen shox, que se localiza en la regin seudoautosmicade los cromosomas X e Y, codifica por un factor de transcripcion relacionado con la altura.

Sndrome de Turner: fenotipo y tratamiento

Shulman D., Beru B. [2000]. Atlas of clinical endocrinology: Neuroendocrinology and pituitary disease.

- Talla baja. Hormona de crecimiento.

- Ausencia de desarrollo de caracteres sexuales secundarios. Estrgenos para desarrollo sexual y prevencin de osteoporosis.

- Esterilidad, excepto si son mosaicos.

- Cuello ancho. Trax en escudo con mamilas muy separadas.

- Cardiopatas (alrededor del 40% de los casos).

- Defectos renales.

Trisoma X: 47,XXXEstatura alta

fenotipo puede ser normal

CI normal

A veces son estriles pero otras veces tienendescendencia normal y no llegar a ser diagnosticadas...

En el 95% de los casos el cromosoma X adicional es de origen materno y suele

originarse por un error durante la meiosis I (Efecto de la edad materna).

Tetrasoma X: 48,XXXX

Estatura alta,

retraso mental

esterilidad

Sndrome de Klinefelter: 47,XXY85% caritopio 47,XXY (no-disyuncin: 50% paterna y 50% materno)

15% Mosaicismo 47,XXY/46,XY (pueden tener descendencia)

Sndrome de Klinefelter: fenotipo- Altos y delgados, con brazos y piernas largas.

- Testculos pequeos con atrofia de tubos seminferos (esterilidad primaria).

- Testosterona baja: caracteres sexuales secundarios feminizados (30% con ginecomastia). Casi siempre son infrtiles. La administracin de testosterona normaliza los caracteres sexuales secundarios y previene la osteoporosis.

- Pueden tener dificultades moderadas de aprendizaje y/o destreza verbal, no retraso mental.

Cariotipo 48,XXXY

Estatura ms alta de lo normal con retraso mental

Cariotipo 47,XYY

Cases J. 2009 Sep 1;2:8404.Embryo with XYY syndrome presenting with clubfoot: a case report.

Estatura alta, CI normal pero pueden tener una ligera dificultad de aprendizaje.

Lo ms frecuente es que nunca lleguen a saber cul es su cariotipo.

Testosterona normalNo es cierto que sean ms agresivos.

Su origen es una no-disyuncin paterna