ARTHROTESTEl primer test genético

clínicamente validado para predecir la progresión de la predecir la progresión de la

artrosis de rodilla

Ingrid Möller Parera

Instituto Poal de Reumatología

Universidad de BarcelonaGINEP, octubre 2013

ARTROSIS

NOS INTERESA SABER QUE PACIENTE PROGRESARÁDESDE UNA ARTROSIS INCIPIENTE?DESDE UNA ARTROSIS INCIPIENTE?

• La aparición y progresión de numerosasenfermedades, entre ellas OA, está influida porinteracciones genéticas (40% riesgo en rodilla)

• Se han identificado genes relacionados con laprogresión de la artrosis de rodilla :ADAM12, GRP22,

RIESGO DE ARTROSIS Y GENÉTICA

progresión de la artrosis de rodilla :ADAM12, GRP22,VDR , CILP, OPG, TNA

• Intervienen además otros factores : ambientales oestilo de vida

Spector and McGregor, Osteoarthritis Cartilage. 2004

Valdés et al. Arthritis Rheum. 2004

Felson D, et al. NEJM 2006,

Zhai et al. Osteoarthritis Cartilage .2007;

Fernández-Moreno et al. Current genomics. 2008;

Kerna et al. Osteoarthritis Cartilage. 2009

Kerkhof HJ et al. Arthritis Rheum 2010

Valdes et al. Rheum Dis Clin N Am. 2010;

CABEZA FEMORAL

ACETABULO

LIG ILIOINGUINAL

MARGENESECOTEXTURAGROSOR

SNPSingle Nucleotide Polymorphism

• Pequeño cambio genético que puede ocurrir en la secuenciadel DNA

• SNP´́́́s ocurren en el DNA humano en 1/300 nucleotidos loque implica que hay > 10.000.000 de SNP´s en el genomahumanohumano

• Material genético de 1 persona contiene un único patrón deSNP´́́́s compuesto de diferentes variaciones genéticas

• SNP´́́́s puede no producir cambios físicos pero tambiénpredisponer a enfermedad, influir en las respuestas a losfármacos

Historia natural de la artrosis

El curso clínico y radiológico de la artrosis derodilla es variable

2000

2008

Felson. Arthritis Res Ther. 2009Lohmander LS et al. Osteoarthritis Cartilage. 2004

Predecir el curso de la artrosis de rodilla supone :

-OptimizarEl manejo de la OAInversión de recursos

Por qué SNP´s?

Inversión de recursosSeguimiento

-Elegir la estrategia terapéutica más adecuada desde lasprimeras etapas de la OA.

Estudio retrospectivo multicéntrico NACIONAL 32 centros paradesarrollar un modelo de predicción para el pronóstico de la OA derodilla primaria sobre la base de las variables genéticas : SNP´́́́,s.

OBJETIVO

Dr. Francisco J Blanco, Principal Investigator

CHU Juan Canalejo (A Coruña)Instituto Poal de Barcelona

Dra. Ingrid Möller

Hospital Platón de Barcelona

Dra. Ingrid Möller, Dra. Carme Moragues

Hospital del Mar de Barcelona

Dr. Jordi Monfort

Hospital José María Morales Messeguer de Murcia

Dr. José Gálvez

Hospital General de Castellón

Dr. Miguel Belmonte

Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín

Hospital de Basurto de Bilbao

Dr. Eduardo Úcar

Clinica Traumasalut de Sabadell

Dr. Miguel Ángel Pérez

CAP Cornellà de Llobregat

Dr. Daniel Roig

CAP el Limonar de Málaga

Dr. Sergio Giménez

Hospital de Palamòs

Dra. Teresa Clavaguera

Hospital Río Hortega de Valladolid

Dr. Manuel García Alonso

Hospital Nuestra Señora de Sonsoles de Ávila

Dr. Álvaro de la Rubia

Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona

Dr. Josep Maria Soler Minoves

Hospital de Amposta

Dr. Carlos Tomàs

Proyecto Proyecto ArthrosisChipArthrosisChip::

32 centros32 centros

Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín

Dr. Carlos Rodríguez, Dra. Soledad Ojeda

Hospital Clínic de Barcelona

Dr. Joaquim Forés

Centro Médico Teknon de Barcelona

Dr. Josep Pous

Complejo Asistencial de León

Dr. Jaime Sánchez

Hospital Reina Sofía de Córdoba

Dr. Miguel A Caracuel

Hospital de Sant Pau de Barcelona

Dr. Arturo Rodríguez de la Serna

Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelona)

Dr. Antoni Rozadilla, Dra. Montse Romera

Hospital del Parc Taulí de Sabadell

Dr. Cristobal Orellana

ITRT, Centro Médico Teknon de Barcelona

Dr. Robert Soler, Dr. Lluis Orozco

Dr. Carlos Tomàs

CAPs Semergen Madrid:

C.S. Miraflores (Alcobendas)

Dra. Carmen Valdés Llorca

C.S. Marqués de la Valdavia (Alcobendas)

Dra. Pilar Quiles Guardia

C.S Soto del Real

Dra. M. Florentina Martín Rodríguez

C.S El Molar

Dr. Ángel Cacho Calvo

C.S. Rosa de Luxemburgo (S. Sebastián de los Reyes)

Dr. José Luis Segovia de Pablo

C.S. Moraleja (Alcobendas)

Dra. M. del Pilar Perez Perez

C.S Miraflores (Alcobendas)

Dra. Margarita Tutor Ovejero

C. S. Barrio del Pilar (Madrid)

Dra. Begoña Berriatua Ena

� Pacientes caucásicos con artrosis primaria de rodilla (criterios dela ACR).

� 2 RXs, correspondientes a los puntos de tiempo inicial y final.

� 8 años de seguimiento radiográfico.

MATERIAL Y MÉTODOS

� 8 años de seguimiento radiográfico.

� Evaluación radiográfica por un solo lector, escala de Kellgren-Lawrence (KL).

� Pacientes de evolución rápida: pacientes con Kellgren-Lawrence (KL) de grado IV o necesidad de prótesis en 8años o menos desde el inicio.

� Paciente de evolución lenta: pacientes que no handesarrollado un grado radiológico Kellgren-Lawrence (KL)

MATERIAL Y MÉTODOS

desarrollado un grado radiológico Kellgren-Lawrence (KL)de grado IV y no han necesitado prótesis en 8 años omenos desde el inicio.

Inicio FinalRayos-X Rayos-X

Evolución lenta

Evolución rápida

pacientespacientes

� Genotipado de todos los pacientes > 700 SNPs

- Anteriormente conocidos por estar asociados ala artrosis

MATERIAL Y MÉTODOS

la artrosis-Mutaciones en nuevos genes candidatos

Genotipado utilizando tecnología Illumina Golden Gate

88

Cohorte exploratoria (N = 220 pacientes)

�287 Total pacientes incluidos

RESULTADOS

132

88

2938

Cohorte de validación externa (N = 67 pacientes)

Buen pronóstico

Buen pronóstico

Mal pronóstico

Mal pronóstico

� Se han encontrado varios SNPs significativamente asociados alpronóstico de la artrosis de rodilla.

� Se ha desarrollado un modelo predictivo con una combinación deSNP para el pronóstico de la OA de rodilla.

� AUC = Precisión> 75%

RESULTADOS

� AUC = Precisión> 75%

Elevados valores de:

�Precisión - Reproducibilidad�Especificidad

Elevados valores de:

�Precisión - Reproducibilidad�Especificidad

ROC -

Sensitiv

ity

1- Specificity

82%

N=220

�Validación clínica externa de la Cohorte de validación N = 67

�No se observaron diferencias entre las curvas ROC de lascohortes exploratoria y de validación

ROC ROC

RESULTADOS

ROC curve

Sensitiv

ity

1- Specificity

ROC curve

Sensitiv

ity

1- Specificity

Validationcohort

Exploratorycohort

N=220 N=67 Z-test: p>0.05

� Se ha desarrollado un modelo matemático parapredecir el pronóstico de artrosis primaria de la rodilla

�El modelo predictivo para el pronóstico de la OA derodilla ha sido validado internamente y en una cohorte

ARTHROSISCHIP: CONCLUSIÓNARTHROSISCHIP: CONCLUSIÓN

rodilla ha sido validado internamente y en una cohorteindependiente.

�El estudio realizado cumple con los estandares decalidad de NIH para estudios geneticos

Agradecimientos

Unidad de GenómicaIgnacio Rego, PhDMercedes Moreno, PhDAngel Soto Hermida MSc

División PharmascienceÁrea de Medicina PersonalizadaJosep Vergés, MD, MSc, PhD

Marta Herrero, MScHelena Martínez, MSc

Bringing ideas to life

Hospital Universitario A Coruña

División de Reumatología

Carlos Fernández-López, MDNatividad Oreiro-Villar, MDMercedes Freire-Gonzalez, MDAna Cecilia Raga, MD

División de Traumatología

Alicia FrerireLourdes SanjurjoDolores Velo

Investigación y DesarrolloDiego Tejedor, PhD

Marta Artieda, PhD

Nerea Bartolomé, PhDRute Rodrigues, PhD

Instituto Poal de ReumatologíaIngrid Möller, MD PhD

David Bong MDJosefina Sanchez MD