Toxicologia Genetica

Toxicologia Genetica

Antonio Ferriol Alonso


• Genotóxicos• Celulas – germinales – somaticas

• Dano genetico depende– Nivel de exposicion– Distribucion y Retencion– Detoxificacion– Reactividad de

metabolitos


• Daño genético produzca enfermedad depende de– naturaleza del daño– capacidad celular de

reparar o amplificar el daño

– capacidad del cuerpo de reconocer y suprimir

– multiplicación de células aberrantes

• La gran mayoría de los agentes genotóxicos son inertes en los seres vivos– es a través de las enzimas

metabólicas que las genotoxinas son transformadas a productos más reactivos, capaces de interactuar con diversas macromoléculas celulares• proteínas y ácidos nucleicos


• El compuesto electrofílico interactua con los átomos nucleofílicos del ADN – nitrógeno 7 y oxígeno 6

de guanina

• Los productos reactivos generados a través del metabolismo interactúan con el ADN– lesiones premutagénicas

que en muchos casos se fijan• producen mutaciones

puntuales en el ADN• son eficientemente

reparadas

Los agentes genotóxicos y el daño genético inducido


• Los mecanismos de reparación pueden funcionar antes o después de la replicación del ADN – Reparan eficientemente

a dosis bajas– Reparan de

ineficientemente a dosis altas

• Ambos mecanismos dependen de – la estructura química del

mutágeno (toxico)– la cantidad de daño

inducido

Reparacion Defectuosa

Sustancias Genotoxicas


• 1927 Herman Muller – radiaciones alteran genes

• Drosophila melanogaster

– mutaciones son cambios en la cantidad, cualidad y arreglo de los genes

– técnicas para medir la proporción de mutaciones

• 1942 Charlotte Auerbach– gas mostaza es mutagénico– uretano induce mutaciones

• 1962 genetista Joshua Lederberg– estudios genéticos para

determinar si sustancias químicas producen mutaciones en las células germinales

– pruebas toxicológicas se incluyeran ensayos de mutagénesis, antes de que los productos salieran al mercado y se emplearan masivamente

Teratogenesis

• 1962 talidomida– provocó el nacimiento de 10 000 niños malformados en

Alemania, Japón y otros países– droga sedativa que hace sus efectos nocivos entre los días

35 y 50 del embarazo• La exposición a radiaciones, las enfermedades virales

(rubeola) y a diversos agentes químicos han mostrado ser teratógenos durante la organogénesis

• El número de teratógenos químicos conocidos para los seres humanos es muy reducido– la mayoría pertenece al grupo utilizado en la quimioterapia

Origenes de malformaciones embrionarias

Carcinogenesis

• 1775 Perci val Pott– inducción de cáncer

provocado por la exposición crónica a sustancias químicas

– cáncer de escroto en limpiadores de chimeneas

– comprobó la sensibilidad individual, ya que no todos los deshollinadores desarrollaban cáncer de escroto

• Siglo XX – experimentos demostraron que el

alquitrán, que contiene grandes cantidades de hidrocarburos aromáticos policíclicos, genera tumores

– Se demostró que las aminas aromáticas producen cáncer de vejiga

– Otros compuestos con gran potencia carcinogénica fueron descubiertos durante los experimentos realizados para provocar cáncer experimentalmente• nitrosaminas

Carcinogenesis

• La característica más importante de los carcinógenos químicos es que al llegar al tejido blanco reaccionan con receptores específicos y dejan una mutacion o pemutacion duradera, de manera que una sola dosis puede alterar a largo plazo algunas células

• Dosis sucesivas se suman a los efectos iniciales, provocando la multiplicación desordenada de las células y el desarrollo de un tumor

• Un rasgo común de las células cancerosas es que tienen alterados los mecanismos de división celular

Radiaciones

• 1895 Röetgen– descubre los rayos X

• 1896 Becquerel– cristales de uranio

emiten radiaciones

• En 1898 los Curie – aislaron de la

pechblenda el radio• emite partículas alfa, beta

y gamma

Radiaciones

• Las radiaciones de longitud de onda corta no visibles, como los rayos X y los rayos gamma, tienen la propiedad de penetrar las células, ponerse en contacto con los átomos y provocar la emisión de electrones, convirtiéndolos en átomos ionizados, como los radicales

• Al atravesar las células, las radiaciones ionizantes se ponen en contacto con los átomos y moléculas nucleofílicas y les arrancan electrones, de modo que las moléculas así ionizadas son incapaces de realizar sus funciones normales

Radiaciones

• Los efectos biológicos de las radiaciones están relacionados con el tipo de radiación y con la dosis

• Las radiaciones son agentes directos, ya que son capaces de interactuar con las macromoléculas celulares en general y con los ácidos nucleicos en particular, provocando roturas en la doble hélice y en los cromosomas, lo cual altera la estructura original

Radiaciones

• Las fuentes naturales de radiaciones ionizantes– radiaciones cósmicas– radionúclidos en la corteza terrestre– radioisótopos

• Los minerales radiactivos constituyen la fuente principal de radiaciones naturales, y entre ellos los más importantes son– potasio 40; vida media 1.3 x 10 9 años– uranio 238; vida media 4.5 x 109 años

• significa que estos minerales han estado siempre presentes en la Tierra

Radiaciones

• El radón es la fuente principal de radiación natural– gas producto del decaimiento de materiales radiactivos

• es inestable por tanto emite rayos alfa

– este gas se encuentra en grandes cantidades en los hogares mal ventilados en los cuales se emplea calefacción o aire acondicionado

• Las radiaciones ionizantes artificiales es producto de actividades humanas– se incluyen las que resultan de los ensayos nucleares– las radiaciones producto del manejo de material radiactivo– las recibidas con fines médicos y terapéuticos

Radiaciones

• Rayos X con fines diagnosticos

• La exposición a radiaciones ionizantes puede producir cáncer– más frecuente la

leucemia• exposición a dosis altas

• Las anomalías más frecuentes que se inducen al irradiar embriones in útero están – la microcefalia– las cataratas– la hidrocefalia

Radiaciones

• 1945 y 1983 - 1 500 explosiones nucleares– produciéndose grandes cantidades de sustancias

radiactivas– Se depositarán en la superficie de la Tierra y

entrarán a la cadena alimenticia a través de los moluscos, de las raíces de las plantas, se depositarán…

• La fuente natural de luz ultravioleta es el Sol– la mayor parte no entra a la Tierra

• es absorbida en la estratosfera por el ozono

Radiaciones

• Los rayos ultravioleta interactúan con las proteínas y los ácidos nucleicos

• Producen dimerizacion de pirimidinas– este efecto se repara eficientemente

• La alta incidencia de cáncer de piel se ha asociado a exposiciones prolongadas a la luz ultravioleta– suntan– destrucción de la capa de ozono

• Reducción del 5% del ozono incrementaría un 20% la frecuencia de cáncer de piel

Efectos geneticos de la luz ultravioleta

La Mutacion UV se Repara

• Los efectos genéticos de la luz ultravioleta permitió descubrir los procesos enzimáticos de reparación del DNA

• Fotoreactivacion– La enzima reparadora depende de la luz• repara el dímero en ADN

• El proceso de corrección de dímeros también se logra por enzimas que operan en la oscuridad

Xeroderma Pigmentosa

Compuestos Quimicos Genotoxicos

• Siglo XVIII Revolución Industrial – produccion masiva de maquinaria, productos

químicos• Se calcula que la industria ha generado alrededor

de 100 000 productos y que ingresan al mercado cada año cerca de 2 000 productos nuevos

• Muchas de estas sustancias tienen un potencial toxico al ponerse en contacto con los seres vivos

Genotoxicidad de Pesticidas

• Piretreno• Sales de diversos metales

para controlar plagas• Aunque los pesticidas suelen

ser selectivos para el organismo que combaten– son toxicos (menor grado)

para otras especies

• En el humano son tóxicos por – envenenamiento accidental

agudo– por exposiciones crónicas

• Nicotina• Trabajadores expuestos

ocupacionalmente• Los humanos estamos

expuestos a los pesticidas– residuos en los alimentos

• Hay diversas clases de pesticidas, y entre éstos están – Insecticidas– Raticidas– Acaricidas– Herbicidas

Genotoxicidad de Pesticidas

• Muchos insecticidas, tanto organoclorados como organofosforados, son mutagénicos ya que inducen micro y macro lesiones en el ADN

• DDT (diclorodifeniletilico) • Los pesticidas organofosforados, como el

paratión, son mucho más tóxicos que los organoclorados– Sus efectos suelen acumularse en los organismos

sometidos a exposiciones agudas y crónicas

Genotoxicidad de Metales

• La exposición a diversos metales en dosis altas, por fuente alimenticia, por inhalación o por el agua, se debe a las altas concentraciones naturales, a la contaminación de las fuentes, al empleo de utensilios de cocina metálicos, a la persistencia y bioconcentración de metales empleados como pesticidas


• La exposición ocupacional de los obreros metalúrgicos correlaciona con el desarrollo de neoplasmas

• Relacion entre los niveles elevados de metales en la atmósfera (residuos industriales) con el desarrollo de enfermedades crónicas y degenerativas


Cadmio• Mutagénicos y carcinogénicos • Usado en la industria durante la

elaboración de • Pigmentos• Insecticidas

• Emisiones de los motores • Humo del cigarro

Cromo• A dosis altas interactúa con

el ADN produciendo– micro y macro lesiones– sarcomas– carcinomas – adenocarcinomas


Plomo• Se encuentra en la atmósfera

en cantidades elevadas– zonas urbanas

• El tetraetilo de plomo es un antidetonante de gasolina en los carros

• Interfiere con la biosíntesis del grupo hemo de las hemoglobinas– compite con el hierro

Mercurio• Eficientemente

transformado en los seres vivos

• Se conocen varios casos de intoxicación en humanos por metil-mercurio, – consumo de pescados

contaminados

Metal Efecto genotóxico

• Arsénico

• Cadmio

• Cromo

• Niquel

• Plomo

• Cáncer de piel, efectos sobre la reproducción, mutagénico

• Mutagénico, sarcomas.• Cancer pulmonar,

mutagénico• Carcinoma nasal,

mutagénico• Anemia, linfomas,

carcinomas y sarcomas renales, mutagénico

Genotoxinas Naturales

• Los alcaloides son quizá las toxinas vegetales naturales más potentes que se conocen desde el punto de vista genotóxico

• Cantidades tales como micromoles producen mutaciones puntuales y cromosómicas

• Las aflatoxinas son micotoxinas producidas por el hongo Aspergillus flavus – hongo que crece en los granos almacenados

Genotoxinas Naturales

• La aflatoxina B1 es un potente carcinógeno del hígado• En la dieta de algunos países africanos llegan a

encontrarse mayor concentracion de la micotoxina– lo que explica la alta incidencia de cáncer hepático en esos

países

• La aflatoxina B1 requiere ser metabolizada; el producto intermedio, un epóxido, se une covalentemente a proteínas y ácidos nucleicos– este metabolito intermedio es el responsable de la necrosis

del hígado

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